IMCIVREE 10 MG / ML SOLUZIONE INIETTABILE

Categoria farmacoterapeutica: preparati anti-obesità, esclusi i prodotti per la dieta, prodotti anti-obesità con azione a livello centrale, codice ATC: A08AA12

Meccanismo d’azione

Setmelanotide è un agonista selettivo del recettore MC4. I recettori MC4 del cervello sono coinvolti nella regolazione della fame, della sazietà e del dispendio energetico. Nelle malattie correlate al percorso del recettore MC4 associate a un’attivazione insufficiente del recettore MC4, si ritiene che setmelanotide ristabilisca l’attività del percorso del recettore MC4 per ridurre la fame e favorire il calo ponderale attraverso una diminuzione dell’apporto calorico e un aumento del dispendio energetico.

Effetti farmacodinamici

Pigmentazione cutanea

Setmelanotide è un agonista selettivo del recettore MC4 con un’attività inferiore sul recettore MC1. Il recettore MC1 è espresso sui melanociti, e l’attivazione di questo recettore determina un accumulo di melanina e un aumento della pigmentazione cutanea indipendentemente dalla luce ultravioletta (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Immunogenicità

Gli anticorpi anti-farmaco (ADA) sono stati rilevati raramente. Inoltre, sono stati rilevati comunemente anticorpi contro l’ormone stimolante gli alfa-melanociti (alfa-MSH). Si dispone di dati limitati per i pazienti con BBS o deficit di POMC, PCSK1 o LEPR. Non è stata osservata alcuna evidenza dell’impatto di questi anticorpi su farmacocinetica, efficacia o sicurezza.

Efficacia e sicurezza clinica

Obesità ipotalamica acquisita

Studio 1 (RM-493-040)

La sicurezza e l’efficacia di setmelanotide sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (di massimo 70 settimane) in pazienti di età pari o superiore ai 4 anni con diagnosi di aHO dovuta a danno o compromissione dell’ipotalamo (indice di massa corporea [BMI]

≥30 kg/m² negli adulti; ≥ 95^º percentile nei pazienti pediatrici).

Le analisi di efficacia sono state condotte su 120 pazienti principali con aHO. Dopo 52 settimane, è stato segnalato un calo statisticamente significativo e clinicamente rilevante del BMI e del z score del BMI dal basale per setmelanotide rispetto al placebo (Tabella 14 e Figura 1).

Tabella 14 Riduzione del BMI dal basale dopo 52 settimane (coorte principale, serie di analisi mITT)

Parametro Indice statistico Setmelanotide N=81

Placebo N=39

Variazione percentuale media del BMI

Basale Media (DS) 35,73 (9,17) 36,78 (9,33)

Variazione percentuale (%)

Media (DS) -16,46 (14,03) 3,29 (6,82)

IC al 95% (-19,56; -13,37) (1,11; 5,47)

ANCOVA LSM (ES) -16,51 (1,401) 3,32 (1,984)

IC al 95% per la LSM (-19,26; -13,76) (-0,57; 7,20)

Differenza LSM (ES) -19,83 (2,411)

IC al 95% della differenza LSM

-24,55, -15,10

Valore p <0,0001

Analisi dei soggetti responsivi per quanto riguarda la riduzione del BMI

Pazienti adulti con riduzione del BMI ≥5% o pazienti pediatrici con riduzione del z score del BMI ≥0,2

Pazienti con riduzione del BMI ≥5% rispetto al basale dopo 52 settimane

% stimata IC al 95%

Differenza di rischio (ES) IC al 95% per la differenza di rischio

Valore p

% stimata IC al 95%

Differenza di rischio (ES) IC al 95% per la differenza di rischio

Valore p

82,73

74,13; 91,33

79,53

70,60; 88,47

20,90

8,01; 33,78

62,53 (7,393)

48,04; 77,02

<0,0001

10,41

0,75; 20,07

69,07 (6,695)

55,95; 82,19

<0,0001

Abbreviazioni: ANCOVA = analisi della covarianza; DS = deviazione standard; ES = errore standard; IC = intervallo di confidenza; LSM = media dei minimi quadrati; mITT = intention-to-treat modificata.

Setmelanotide Placebo

IC al 95% per setmelanotide

IC al 95% per il placebo

Variazione % media del BMI dal basale

Figura 1. Variazione percentuale media del BMI dal basale per visita (coorte principale, serie di analisi mITT)

Basale Sett.4 Sett.12 Sett.24 Sett.32 Sett.40 Sett.48 Sett.56 EOT

Visita

Per valutare la fame nei pazienti di età pari o superiore ai 12 anni che fossero in grado di riferire in autonomia, è stato usato il questionario sulla fame giornaliera (scala a 11 punti: 0 = “per niente affamato/a”, 10 = “il più affamato/a possibile”). Dopo 52 settimane, setmelanotide ha ridotto significativamente la media settimanale del punteggio della fame giornaliera maggiore/peggiore (LSM

-2,73 rispetto a -1,45; p = 0,0086) e il punteggio della fame giornaliera medio (LSM -2,85 rispetto a - 1,40; p = 0,0016) rispetto al placebo. Nei colloqui qualitativi, i pazienti di età inferiore ai 12 anni trattati con setmelanotide (o coloro che li assistono) hanno riferito uniformemente una riduzione della fame.

A sostegno dell’effetto di setmelanotide sul calo ponderale e sui livelli di fame, il trattamento con setmelanotide ha indotto miglioramenti miglioramenti numerici generali dei parametri cardiometabolici, come pressione arteriosa, lipidi e parametri glicemici, nonché una riduzione della circonferenza della vita rispetto al placebo.

Deficit di POMC, compreso PCSK1, e deficit di LEPR

La sicurezza e l’efficacia di setmelanotide per il trattamento del deficit di POMC e LEPR sono state stabilite in 2 studi principali in aperto di 1 anno dal disegno sperimentale identico, ciascuno con un periodo di sospensione in doppio cieco e controllato con placebo:

• lo Studio 2 (RM-493-012) ha arruolato pazienti di età pari o superiore ai 6 anni con deficit di POMC (compreso PCSK1) confermato geneticamente;

• lo Studio 3 (RM-493-015) ha arruolato pazienti di età pari o superiore ai 6 anni con deficit di LEPR confermato geneticamente.

In entrambi gli studi, i pazienti adulti avevano un BMI ≥30 kg/m². Nei bambini, il peso è risultato

≥95º percentile in base a una valutazione con i grafici di crescita.

La modifica graduale della dose è avvenuta nell’arco di un periodo di 2-12 settimane, seguita da un periodo di trattamento in aperto di 10 settimane. I pazienti che hanno ottenuto un calo ponderale di almeno 5 kg (o un calo ponderale almeno del 5% se il peso corporeo al basale era <100 kg) alla fine del periodo di trattamento in aperto hanno continuato in un periodo di sospensione in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 8 settimane (4 settimane di trattamento con placebo e

4 settimane di trattamento con setmelanotide). Dopo la serie di sospensioni, i pazienti hanno ricominciato il trattamento attivo con setmelanotide alla dose terapeutica per un massimo di

32 settimane. Ventuno pazienti (10 nello Studio 2 e 11 nello Studio 3) sono stati in trattamento per almeno 1 anno e sono inclusi nelle analisi di efficacia.

Ulteriori dati di supporto sono stati raccolti in uno studio condotto dallo sperimentatore e in uno studio di estensione.

Studio 2 (RM-493-012)

Nello Studio 2, l’80% dei pazienti con deficit di POMC ha raggiunto l’endpoint primario, ottenendo un calo ponderale ≥10% dopo 1 anno di trattamento con setmelanotide e il 50% dei pazienti con deficit di POMC ha raggiunto un miglioramento predefinito clinicamente significativo ≥25% nel punteggio dei livelli di fame dal basale a 1 anno (Tabella 15).

Nello Studio 2, sono state riportate diminuzioni percentuali medie statisticamente significative e clinicamente rilevanti dal basale per il peso corporeo pari al 25,6%. Le variazioni nei livelli di fame sono state valutate utilizzando un questionario per i pazienti e per chi li assiste, compilato quotidianamente, riguardante i “massimi livelli di fame nelle ultime 24 ore” a 1 anno per i pazienti

≥12 anni di età. In riferimento allo Studio 2 (Tabella 16), sono state riportate diminuzioni percentuali medie statisticamente significative e clinicamente rilevanti dal basale per i livelli di fame come media settimanale nelle ultime 24 ore pari al 27,1%.

Quando il trattamento con setmelanotide è stato sospeso nei pazienti che mostravano un calo ponderale durante le 10 settimane del periodo in aperto, questi pazienti sono aumentati di

peso (Figura 2) e i punteggi medi dei livelli di fame sono aumentati rispetto alle 4 settimane di trattamento con placebo.

Tabella 15. Percentuale di pazienti che hanno ottenuto almeno il 10% di calo ponderale e percentuale di pazienti che hanno raggiunto almeno il 25% di miglioramento dei livelli di fame quotidiana dal basale a 1 anno nello Studio 2

Nota: la serie di analisi comprende i pazienti che hanno ricevuto almeno 1 dose del medicinale in studio e hanno avuto almeno 1 valutazione al basale.

1 Ottenuto col metodo (esatto) Clopper-Pearson

2 Test dell’ipotesi nulla: proporzione = 5%

Tabella 16. Variazione percentuale dal basale nel peso e nei livelli di fame a 1 anno nello Studio 2

Nota: questa analisi include i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale in studio, hanno avuto almeno una valutazione al basale e hanno dimostrato un calo ponderale ≥5 kg (o il 5% del peso corporeo se il peso era <100 kg al basale) durante il periodo di trattamento in aperto di 12 settimane e sono passati al periodo di sospensione in doppio cieco e controllato con placebo.

1 I livelli di fame oscillano da 0 a 10 su una scala di tipo Likert: 0 = per niente fame e 10 = tantissima fame. Il punteggio dei livelli di fame è stato acquisito in un diario giornaliero ed è stata fatta una media per calcolare un punteggio settimanale per l’analisi.

Figura 2. Variazione percentuale del peso corporeo per visita dal basale (Studio 2 [N = 9])

Studio 2 (POMC)

0

-5

Variazione % del peso corporeo

-10

-15

-20

-25

-30

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56

Tempo (settimane)

Studio 3 (RM-493-015)

Nello Studio 3, il 46% dei pazienti con deficit di LEPR ha raggiunto l’endpoint primario, ottenendo un calo ponderale ≥10% dopo 1 anno di trattamento con setmelanotide e il 73% dei pazienti con deficit di LEPR ha raggiunto un miglioramento predefinito clinicamente significativo ≥25% nel punteggio dei livelli di fame dal basale a 1 anno (Tabella 17).

Nello Studio 3, sono state riportate diminuzioni percentuali medie statisticamente significative e clinicamente rilevanti dal basale per il peso corporeo pari al 12,5%. Le variazioni nei livelli di fame sono state valutate utilizzando un questionario per i pazienti e per chi li assiste, compilato quotidianamente, riguardante i “massimi livelli di fame nelle ultime 24 ore” a 1 anno per i pazienti

≥12 anni di età. In riferimento allo Studio 3 (Tabella 18), sono state riportate diminuzioni percentuali medie statisticamente significative e clinicamente rilevanti dal basale per i livelli di fame come media settimanale nelle ultime 24 ore pari al 43,7%.

Quando il trattamento con setmelanotide è stato sospeso nei pazienti che mostravano un calo ponderale durante le 10 settimane del periodo in aperto, questi pazienti sono aumentati di

peso (Figura 3) e i punteggi medi dei livelli di fame sono aumentati rispetto alle 4 settimane di trattamento con placebo.

Tabella 17. Percentuale di pazienti che hanno ottenuto almeno il 10% di calo ponderale e percentuale di pazienti che hanno raggiunto almeno il 25% di miglioramento dei livelli di fame quotidiana dal basale a 1 anno nello Studio 3

Nota: la serie di analisi comprende i pazienti che hanno ricevuto almeno 1 dose del medicinale in studio e hanno avuto almeno 1 valutazione al basale.

1. Ottenuto col metodo (esatto) Clopper-Pearson

2. Test dell’ipotesi nulla: proporzione = 5%

Tabella 18. Variazione percentuale dal basale nel peso e nei livelli di fame a 1 anno nello Studio 3

Nota: questa analisi include i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale in studio, hanno avuto almeno una valutazione al basale e hanno dimostrato un calo ponderale ≥5 kg (o il 5% del peso corporeo se il peso era <100 kg al basale) durante il periodo di trattamento in aperto di 12 settimane e sono passati al periodo di sospensione in doppio cieco e controllato con placebo.

1 I livelli di fame oscillano da 0 a 10 su una scala di tipo Likert: 0 = per niente fame e 10 = tantissima fame. Il punteggio dei livelli di fame è stato acquisito in un diario giornaliero ed è stata fatta una media per calcolare un punteggio settimanale per l’analisi.

Figura 3. Variazione percentuale del peso corporeo per visita dal basale (Studio 3 [N = 7])

Studio 3 (LEPR)

0

-2

Variazione % del peso corporeo

-4

-6

-8

-10

-12

-14

Tempo (settimane)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56

Sindrome di Bardet-Biedl

Studio 4 (RM-493-023)

La sicurezza e l’efficacia di setmelanotide per il trattamento di pazienti di età pari o superiore ai 6 anni con obesità dovuta a BBS sono state valutate in uno studio clinico di 1 anno con periodo controllato con placebo di 14 settimane (Studio 4 [RM-493-023]). Lo studio ha arruolato pazienti di età pari o superiore ai 6 anni con obesità e BBS. I pazienti adulti presentavano un indice di massa corporea (BMI) ≥30 kg/m². I pazienti pediatrici presentavano invece un BMI ≥97° percentile per età e sesso in base a valutazioni con i grafici di crescita.

I pazienti idonei sono entrati in un periodo di trattamento randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo di 14 settimane (Periodo 1), seguito da un periodo di trattamento in aperto di 38 settimane (Periodo 2) in cui tutti i pazienti hanno ricevuto setmelanotide. Per mantenere la cecità nel corso di tutto il Periodo 2, durante le prime 2 settimane sia del Periodo 1 che 2 sono state apportate modifiche graduali della dose fino a una dose fissa di 3 mg. Trentadue pazienti sono stati trattati per almeno

1 anno e sono inclusi nelle analisi di efficacia.

Nello Studio 4, il 35,7% dei pazienti con BBS di età ≥12 anni e il 46,7% dei pazienti con BBS di età

≥18 anni hanno raggiunto l’obiettivo primario, ottenendo un calo ponderale ≥10% dopo 1 anno di trattamento con setmelanotide (Tabella 19). L’effetto di setmelanotide sul peso corporeo nei pazienti con compromissione cognitiva secondo la valutazione dello sperimentatore è risultato simile a quello nei pazienti senza compromissione cognitiva.

Nello Studio 4, ~52 settimane di trattamento con setmelanotide hanno prodotto riduzioni clinicamente significative dei z score del BMI nel 100% dei pazienti con BBS di età inferiore ai 12 anni, con risultati omogenei osservati nei pazienti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni. Nei pazienti di età inferiore ai 18 anni, la riduzione media del z score del BMI rispetto al basale è stata di 0,75 e la riduzione percentuale media del 95° percentile del BMI per età e sesso rispetto al basale è stata del 17,3%.

I pazienti di età pari o superiore ai 12 anni in grado di riferire in autonomia la propria fame hanno registrato la fame massima giornaliera in un diario, la quale è stata successivamente valutata tramite l’item 2 del questionario sulla fame giornaliera. La fame è stata valutata su una scala a 11 punti, da 0 (“per niente affamato/a”) a 10 (“il più affamato/a possibile”). Nello Studio 4 sono state riferite riduzioni percentuali medie statisticamente significative e clinicamente rilevanti del punteggio relativo a fame massima/peggiore dal basale a 1 anno pari al 30,5% (Tabella 20).

Tabella 19. Peso corporeo (kg) – percentuale di tutti i pazienti, di pazienti con BBS di età

≥12 anni e di pazienti con BBS di età ≥18 anni che hanno ottenuto un calo ponderale almeno del 10% dal basale a 1 anno (Studio 4 [Full Analysis Set])

1 Le % stimate, l’intervallo di confidenza al 95% e il valore p si basano sulla regola di Rubin. Il valore p è a una coda, confrontato a un valore alfa = 0,025.

Tabella 20. Punteggi relativi alla fame giornaliera – variazione dal basale a 1 anno in tutti i pazienti e nei pazienti con BBS di età ≥12 anni (Studio 4 [Full Analysis Set])

Abbreviazioni: DS = deviazione standard; IC = intervallo di confidenza; max = valore massimo; min = valore minimo.

1 IC al 95% e valore p si basano sulla regola di Rubin; il valore p è a una coda.

Nota: il basale è l’ultima valutazione prima dell’inizio del trattamento con setmelanotide in entrambi gli studi. Nota: il questionario sulla fame giornaliera non viene somministrato ai pazienti di età <12 anni né ai pazienti con compromissione cognitiva secondo la valutazione dello sperimentatore.

A sostegno dell’effetto di setmelanotide sul calo ponderale, sono stati registrati miglioramenti numerici generali dei parametri cardiometabolici, come pressione arteriosa, lipidi, parametri glicemici e circonferenza della vita.

Popolazione pediatrica

Studio 5 (RM-493-033)

La sicurezza e l’efficacia di setmelanotide per il trattamento di pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni con obesità da deficit di POMC o LEPR oppure con BBS sono state valutate in uno studio in aperto, non controllato, di 1 anno (Studio 5 [RM-493-033]). Lo studio ha arruolato pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni con BMI ≥97° percentile per età e sesso in base a valutazioni con i grafici di crescita e peso corporeo di almeno 15 kg al basale.

I pazienti idonei sono entrati nello studio e hanno ricevuto setmelanotide. Dodici pazienti sono stati arruolati nello studio e sono inclusi nelle analisi di efficacia. Dato il disegno dello studio e la dimensione ridotta del campione, i risultati di efficacia devono essere valutati attentamente.

Nello Studio 5, l’85,7% dei pazienti con deficit di POMC o LEPR e l’80,0% dei pazienti con BBS hanno raggiunto l’obiettivo primario, ottenendo una riduzione del z score del BMI ≥0,2 dopo 1 anno di trattamento con setmelanotide (Tabella 21). La variazione percentuale media del BMI dal basale alla Settimana 52 è stata del -25,597% nei pazienti con deficit di POMC o LEPR e del -9,719% nei pazienti con BBS (Tabella 22).

Tabella 21. Z score del BMI – percentuale di tutti i pazienti, dei pazienti con deficit di POMC o LEPR, dei pazienti con BBS di età compresa tra 2 e meno di 6 anni che hanno ottenuto una riduzione del z score del BMI rispetto al basale di almeno 0,2 dopo 1 anno (Studio 5 [popolazione di sicurezza])

1 L’IC al 95% a due code è stato calcolato con il metodo di Clopper-Pearson.

Tabella 22. Variazione percentuale del BMI rispetto al basale a 1 anno (Studio 5 [popolazione di sicurezza])

1 L’IC al 95% a due code è calcolato con la distribuzione t di Student.

Nello Studio 5, ~52 settimane di trattamento con setmelanotide hanno prodotto una riduzione clinicamente significativa del z score del BMI di -5,185 nei pazienti con deficit di POMC o LEPR e di -1,331 nei pazienti con BBS. La riduzione percentuale media del 95° percentile del BMI per età e sesso rispetto al basale è stata del -47,595% nei pazienti con deficit di POMC o LEPR e del -14,462% nei pazienti con BBS.

Negli studi clinici, 116 dei pazienti trattati con setmelanotide avevano un’età compresa tra 2 e meno di 18 anni al basale (21 pazienti con deficit di POMC, PCSK1 o LEPR, 33 pazienti con BBS e

62 pazienti con aHO). Nel complesso, l’efficacia e la sicurezza in questi pazienti più giovani hanno evidenziato tendenze simili a quelle osservate nei pazienti più anziani studiati, dimostrando diminuzioni apparentemente significative del BMI nei pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni con deficit di POMC, PCSK1 o LEPR oppure BBS. Nei pazienti che non avevano ancora completato la crescita, durante il periodo di studio è stata osservata una tendenza a una progressione nello sviluppo puberale e ad aumenti dell’altezza adeguati.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con setmelanotide in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dei disturbi dell’appetito e della nutrizione generale (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

La Cmax,ss media di setmelanotide allo stato stazionario, l’AUCtau e la concentrazione pre-dose per una dose di 3 mg somministrata per via sottocutanea a volontari con obesità altrimenti sani (N = 6) una volta al giorno per 12 settimane sono state, rispettivamente, 37,9 ng/mL, 495 h *ng/mL, e 6,77 ng/mL. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di setmelanotide sono state raggiunte nell’arco di 2 giorni con una somministrazione giornaliera di 1-3 mg di setmelanotide. L’accumulo di setmelanotide nella circolazione sistemica durante la somministrazione singola giornaliera per

12 settimane è stato di circa il 30%. L’AUC e la Cmax di setmelanotide sono aumentate proporzionalmente dopo la somministrazione sottocutanea di dosi multiple nell’intervallo di dosi proposto (1-3 mg).

La serie di dati dell’analisi di farmacocinetica (PK) includeva 513 soggetti aggregati di 12 studi. La popolazione comprendeva 330 soggetti con malattie correlate al percorso del recettore MC4,

102 soggetti con aHO e 81 soggetti che non presentavano né malattie correlate al percorso del recettore MC4 né aHO. Questi soggetti hanno apportato 8 837 osservazioni, di cui 8 501 campioni con concentrazioni quantificabili di setmelanotide. I dati farmacocinetici provenivano principalmente da 314 adulti (di età pari o superiore ai 18 anni, 5 332 osservazioni quantificabili) e 122 adolescenti (di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, 2 258 osservazioni quantificabili). La serie di dati includeva anche 64 bambini di età compresa tra 6 e meno di 12 anni e 13 bambini di età compresa tra 2 e meno di 6 anni (rispettivamente 778 e 133 osservazioni quantificabili).

Assorbimento

A seguito di un’iniezione sottocutanea di setmelanotide, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di setmelanotide sono aumentate lentamente, raggiungendo le concentrazioni massime a un tmax mediano di 8,0 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta dopo una somministrazione sottocutanea di setmelanotide non è stata studiata nell’uomo. La stima della

variabilità interindividuale (CV %) tratta dal modello PK di popolazione finale è stata del 28,6% (clearance orale apparente, CL/F).

Tra gli adulti con funzione renale nella norma, le simulazioni hanno mostrato un’esposizione leggermente maggiore nei pazienti con aHO rispetto ai pazienti con altre malattie correlate al percorso del recettore MC4 quando ricevevano la stessa dose. Tuttavia, questa differenza in termini di esposizione è stata mediata soprattutto da differenze nel peso; nei pazienti con lo stesso peso è stata osservata essenzialmente la stessa esposizione a setmelanotide indipendentemente dall’eziologia della malattia.

Distribuzione

Il volume medio apparente di distribuzione di setmelanotide dopo una somministrazione sottocutanea di 3 mg una volta al giorno è stato stimato dal modello PK di popolazione in 75,2 L. Il legame di setmelanotide alle proteine plasmatiche umane è pari al 79,1%.

Gli esperimenti in vitro indicano che setmelanotide non è un substrato di OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 o OCT2.

I dati in vitro indicano che è molto improbabile che setmelanotide sia un substrato di P-gp o di BCRP. Biotrasformazione

Non è stato riscontrato che setmelanotide sia metabolizzato da microsomi epatici, epatociti o microsomi renali di ratto, scimmia o uomo.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione effettiva (t½) di setmelanotide è stata di circa 11 ore. La clearance totale apparente allo stato stazionario di setmelanotide dopo una somministrazione sottocutanea di 3 mg una volta al giorno è stata stimata dal modello PK di popolazione in 7,19 L/h.

Circa il 39% della dose somministrata di setmelanotide è stato escreto non modificato nelle urine nell’intervallo di dosaggio di 24 ore a seguito di una somministrazione sottocutanea di 3 mg una volta al giorno.

Linearità/Non linearità

L’AUC e la Cmax di setmelanotide sono aumentate in modo approssimativamente lineare con la dose

dopo la somministrazione sottocutanea di dosi multiple nell’intervallo compreso tra 0,5 mg e 7 mg. Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Setmelanotide è stato esaminato in pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 e meno di 18 anni). Le simulazioni tratte dalle analisi PK della popolazione suggeriscono un’esposizione leggermente più elevata nei pazienti più giovani (che hanno anche un peso corporeo inferiore) e offrono supporto al regime posologico nei pazienti di età pari o superiore a 2 anni.

Popolazione anziana

I dati disponibili relativi a un piccolo campione di pazienti anziani di età pari o superiore a 65 anni non suggeriscono variazioni di rilievo nell’esposizione a setmelanotide con l’avanzare dell’età. Questi dati sono tuttavia troppo limitati per trarre conclusioni definitive.

Compromissione renale

L’analisi farmacocinetica ha evidenziato una clearance (CL/F) di setmelanotide inferiore del 12%, del 26% e del 49% nei pazienti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e severa in confronto ai pazienti con funzione renale nella norma.

Deficit di POMC, compreso PCSK1, deficit di LEPR o BBS

Non sono necessari modifiche della dose per i pazienti con compromissione renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] di 60-89 mL/min/1,73 m²) o moderata (eGFR di

30-59 mL/min/1,73 m²). Per i pazienti con compromissione renale severa (eGFR di

15-29 mL/min/1,73 m²) si raccomandano modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2). Setmelanotide non deve essere somministrato ai pazienti con malattia renale in stadio terminale (eGFR

<15 mL/min/1,73 m²) (vedere paragrafo 4.2).

Obesità ipotalamica acquisita

Per i pazienti con compromissione renale lieve (eGFR pari a 60-89 mL/min/1,73 m²) non sono necessarie modifiche della dose. Le modifiche della dose sono raccomandate per i pazienti con compromissione renale moderata (eGFR pari a 30-59 mL/min/1,73 m²) o severa (eGFR pari a 15-

29 mL/min/1,73 m²) (vedere paragrafo 4.2). Setmelanotide non deve essere somministrato ai pazienti con malattia renale in stadio terminale (eGFR <15 mL/min/1,73 m²) (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Setmelanotide è stabile negli epatociti umani, di ratto e di scimmia; pertanto, non è stato condotto uno studio in pazienti affetti da compromissione epatica. Setmelanotide non deve essere usato in pazienti affetti da compromissione epatica severa.

Peso corporeo

La CL/F di setmelanotide variava con il peso corporeo secondo un rapporto allometrico fisso.

Genere

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di setmelanotide in base al sesso.

N-(carbonil-metossipolietilenglicole-2000)-1,2-distearoil-glicero-3-fosfoetanolamina sale sodico (mPEG-2000-DSPE)

Carmellosio sodico Mannitolo

Fenolo

Alcol benzilico Disodio edetato

Acqua per preparazioni iniettabili

Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

3 anni

Dopo la prima apertura

28 giorni o fino alla data di scadenza (se precedente). Non conservare a temperatura superiore a 30 °C.

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 28 giorni a 2 °C – 30 °C.

Dal punto di vista microbiologico, una volta aperto, il prodotto può essere conservato per un massimo di 28 giorni a 2 °C – 30 °C. Altri tempi e condizioni di conservazione durante l’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.

Conservare in frigorifero (da 2 °C a 8 °C). Non congelare. Conservare nella scatola originale per proteggere il medicinale dalla luce.

I flaconcini chiusi possono essere tenuti a temperatura ambiente, non oltre i 30 °C, per un massimo di

30 giorni.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

Flaconcino multidose 2R in vetro trasparente di tipo I con tappo in bromobutile e capsula di alluminio. Confezioni:

• 1 flaconcino multidose.

• 10 flaconcini multidose.

  È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

IMCIVREE deve essere tolto dal frigorifero circa 15 minuti prima della somministrazione. In alternativa, i pazienti possono scaldare il prodotto prima della somministrazione facendo ruotare delicatamente il flaconcino tra i palmi delle mani per 60 secondi.

IMCIVREE deve essere ispezionato prima di ogni iniezione e la soluzione non deve essere usata se è torbida o contiene particelle.

Nel caso in cui IMCIVREE sia esposto a temperature >30 °C, deve essere gettato via e non deve essere utilizzato.

Utilizzare sempre una siringa nuova a ogni somministrazione per evitare contaminazioni.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.