FABRAZYME 35 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE ENDOVENOSA

Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, enzimi. Codice ATC: A16AB04

Malattia di Fabry

La malattia di Fabry è una patologia progressiva, ereditaria, eterogenea e multisistemica, che colpisce sia uomini che donne. È caratterizzata da un deficit di α-galattosidasi. La riduzione o l’assenza di attività dell’α-galattosidasi determina la presenza di elevate concentrazioni di GL-3 e della sua forma solubile associata lyso-GL-3 nel plasma e l’accumulo di GL-3 nei lisosomi di varie tipologie cellulari, comprese le cellule endoteliali e parenchimali, portando in definitiva a un deterioramento clinico potenzialmente fatale in conseguenza di complicanze renali, cardiache e cerebrovascolari.

Meccanismo di azione

La base logica della terapia enzimatica sostitutiva consiste nel ripristinare un livello di attività enzimatica sufficiente a eliminare il substrato accumulatosi nei tessuti degli organi prevenendo, stabilizzando o invertendo pertanto il processo di declino funzionale di questi organi prima che si verifichino danni irreversibili.

A seguito dell’infusione endovenosa, agalsidasi beta viene rapidamente rimosso dal circolo e captato dall'endotelio vascolare e dalle cellule parenchimali all’interno dei lisosomi, probabilmente attraverso i recettori del mannosio-6 fosfato, mannosio e delle asialoglicoproteine.

Efficacia clinica e sicurezza

L’efficacia e la sicurezza di Fabrazyme sono state esaminate in due studi pediatrici, uno studio per la determinazione del regime posologico, in due studi in doppio cieco controllati con placebo, uno studio di estensione in aperto, in pazienti sia maschi che femmine e nella letteratura scientifica pubblicata.

Nello studio per la determinazione del regime posologico sono stati valutati gli effetti di 0,3, 1,0 e

3,0 mg/kg somministrati ogni 2 settimane e di 1,0 e 3,0 mg/kg somministrati ogni 2 giorni. Con tutte le dosi si è osservata una riduzione di GL-3 in sede renale, cardiaca, cutanea e plasmatica. La clearance plasmatica di GL-3 è avvenuta in modo dose-dipendente, ma risultava meno uniforme alla dose di 0,3 mg/kg. Anche le reazioni connesse all’infusione erano dose-dipendenti.

Nel primo studio clinico controllato con placebo su 58 pazienti con malattia di Fabry con fenotipo classico (56 maschi e 2 femmine), Fabrazyme si è dimostrato efficace nell’eliminazione del GL-3 dall’endotelio vascolare dei reni dopo 20 settimane di trattamento. Questa eliminazione è stata ottenuta nel 69 % dei pazienti trattati con Fabrazyme (20/29) ma in nessuno dei pazienti cui è stato somministrato il placebo (p < 0,001). Questo dato è stato supportato dal riscontro di una riduzione statisticamente significativa dell’accumulo di GL-3 all’interno del rene, cuore e cute nel loro insieme e nei singoli organi in pazienti trattati con agalsidasi beta rispetto a quelli del gruppo placebo (p < 0,001). La clearance persistente nel tempo di GL-3 dall’endotelio vascolare renale, durante il trattamento con agalsidasi beta, è stata ulteriormente dimostrata nell’estensione in aperto del suddetto studio. Essa è stata ottenuta in 47 dei 49 pazienti (96 %) per i quali si disponeva di informazioni al mese 6, e in tutti gli 8 pazienti (100 %) per i quali si disponeva di informazioni al termine dello studio (fino a un totale di 5 anni di trattamento). Vi è stata clearance di GL-3 anche in svariate altre tipologie

cellulari in sede renale. I livelli plasmatici di GL-3 si sono rapidamente normalizzati con il trattamento e sono rimasti nella norma nell’arco di 5 anni.

La funzione renale, misurata tramite la velocità di filtrazione glomerulare e la creatinina sierica, nonché con la proteinuria, si è mantenuta stabile nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, l’effetto del trattamento con Fabrazyme sulla funzione renale era limitato in alcuni pazienti con patologia renale in stadio avanzato.

Malgrado non siano stati effettuati studi specifici per valutare l’effetto sui segni e sintomi di natura neurologica, i risultati indicano inoltre che i pazienti possono avere una riduzione del dolore e migliore qualità della vita grazie alla terapia enzimatica sostitutiva.

È stato eseguito un altro studio in doppio cieco controllato con placebo su 82 pazienti con malattia di Fabry con un fenotipo classico (72 maschi e 10 femmine) per determinare se Fabrazyme riduce il tasso di incidenza di patologie renali, cardiache o cerebrovascolari o di decesso. Il tasso degli eventi clinici è stato notevolmente inferiore nel caso dei pazienti trattati con Fabrazyme rispetto a quelli trattati con placebo (riduzione del rischio = 53 % nella popolazione intenzione al trattamento (p = 0,0577); riduzione del rischio = 61 % nella popolazione per protocollo (p = 0,0341). Questo risultato era comune agli eventi renali, cardiaci e cerebrovascolari.

Due ampi studi osservazionali hanno seguito un gruppo di pazienti (n = da 89 a 105) che hanno ricevuto una dose standard di Fabrazyme (1,0 mg/kg ogni 2 settimane) o una dose ridotta di Fabrazyme (0,3 - 0,5 mg/kg ogni 2 settimane) seguita da un passaggio ad agalsidasi alfa (0,2 mg/kg ogni 2 settimane) o sono passati direttamente ad agalsidasi alfa (0,2 mg/kg ogni 2 settimane). A causa del disegno osservazionale, multicentrico di questi studi basati su un contesto clinico real-world, sono presenti fattori confondenti che influenzano l'interpretazione dei risultati, inclusa la selezione dei pazienti e l'assegnazione dei gruppi di trattamento e i parametri disponibili tra i centri nel tempo. A causa della rarità della malattia di Fabry, le popolazioni prese in esame negli studi osservazionali si sono sovrapposte e i gruppi di trattamento nei rispettivi studi erano poco numerosi. Inoltre, la maggior parte dei pazienti con forme più gravi della malattia, in particolare gli uomini, ha mantenuto la dose standard di Fabrazyme, mentre si è verificata più frequentemente una modifica nel trattamento nei pazienti con forme meno gravi della malattia e nelle donne. I confronti tra i gruppi devono essere quindi interpretati con cautela.

Il gruppo trattato con la dose standard di Fabrazyme non ha mostrato cambiamenti significativi nella funzione cardiaca, renale o neurologica o nei sintomi correlati alla malattia di Fabry. Allo stesso modo, non sono stati osservati cambiamenti significativi nella funzione cardiaca o neurologica nei pazienti del gruppo trattato con una dose ridotta di Fabrazyme. Tuttavia, è stato osservato il deterioramento dei parametri renali, misurato come la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), nei pazienti trattati con una dose inferiore (p < 0,05). Le riduzioni annuali dell'eGFR erano attenuate nei pazienti che sono tornati in trattamento con la dose standard di Fabrazyme. Questi risultati sono coerenti con i dati di follow-up a 10 anni del Canadian Fabry Disease Initiative Registry.

Negli studi osservazionali è stato osservato un aumento dei sintomi correlati alla malattia di Fabry (ad es. dolore gastrointestinale, diarrea) in pazienti che avevano ricevuto una riduzione della dose di agalsidasi beta.

Anche nell’ambito postmarketing è stata acquisita esperienza in pazienti che hanno iniziato il trattamento con Fabrazyme a una dose di 1 mg/kg ogni 2 settimane e successivamente hanno ricevuto una dose ridotta per un periodo prolungato. Alcuni di questi pazienti hanno riportato spontaneamente l’aumento di alcuni dei seguenti sintomi: dolore, parestesia e diarrea, come pure manifestazioni a livello cardiaco, del sistema nervoso centrale e renale. Questi sintomi riportati sono sovrapponibili al naturale decorso della malattia di Fabry.

In un'analisi condotta sul registro Fabry, i tassi di incidenza (intervallo di confidenza al 95 %) del primo evento clinico grave nei pazienti maschi classici trattati con Fabrazyme, che presentavano anticorpi IgG anti-agalsidasi beta confermati, erano 43,98 (18,99, 86,66), 48,60 (32,03; 70,70) e 56,07

(30,65; 94,07) per 1 000 anni-persona rispettivamente nei gruppi di titoli con picco basso, medio e alto. Queste differenze osservate non erano statisticamente significative.

Popolazione pediatrica

In uno studio pediatrico in aperto, sedici pazienti con malattia di Fabry (fra 8 e 16 anni; 14 maschi e 2 femmine) hanno ricevuto il trattamento con 1,0 mg/kg ogni 2 settimane per un anno. L’eliminazione di GL-3 dall’endotelio vascolare superficiale della cute è stata ottenuta nella totalità dei pazienti che presentavano accumulo di GL-3 al basale. Le 2 pazienti femmine presentavano accumulo basale di

GL-3 nell’endotelio vascolare superficiale della cute scarso o nullo e ciò rende questa conclusione applicabile solo ai pazienti di sesso maschile.

In un ulteriore studio clinico pediatrico in aperto di 5 anni, 31 pazienti maschi di età compresa fra 5 e 18 anni sono stati randomizzati prima dell’insorgenza di sintomi clinici a carico degli organi maggiori e trattati con due regimi di dosaggio più basso di agalsidasi beta, 0,5 mg/kg ogni 2 settimane o 1,0 mg/kg ogni 4 settimane. I risultati sono stati simili fra i due gruppi di trattamento. I valori di GL-3 dell’endotelio capillare cutaneo superficiale sono stati ridotti a zero o mantenuti a zero in tutti gli intervalli successivi al basale dopo l’inizio del trattamento in 19/27 pazienti che hanno completato lo studio senza aumento della dose. In un sottogruppo di 6 pazienti sono state ottenute biopsie renali al basale e dopo 5 anni: in tutti, i valori di GL-3 dell’endotelio capillare renale sono stati ridotti a zero ma sono stati osservati effetti molto variabili nel GL-3 dei podociti, con una riduzione in 3 pazienti. Dieci

(10) pazienti soddisfacevano i criteri da protocollo per un incremento di dose, due (2) hanno avuto un incremento fino alla dose raccomandata di 1,0 mg/kg ogni 2 settimane.

A seguito della somministrazione di agalsidasi beta per via endovenosa a pazienti adulti, a dosi di 0,3 mg, 1 mg e 3 mg/kg di peso corporeo, si è assistito ad un innalzamento maggiore dei valori AUC rispetto alla dose, a causa di una riduzione della clearance che dimostra una saturazione. L’emivita di eliminazione era dose-indipendente e variava da 45 a 100 minuti.

A seguito della somministrazione di agalsidasi beta a pazienti adulti con un tempo di infusione di circa 300 minuti e a una dose bisettimanale di 1mg/kg di peso corporeo, le concentrazioni plasmatiche Cmax sono variate da 2 000 a 3 500 ng/mL, mentre il valore AUCinf è variato da 370 a 780 ^µg·min/mL. Il Vss è rimasto nel range 8,3 - 40,8 L, la clearance plasmatica è stata di 119 - 345 mL/min e l’emivita media di eliminazione è stata di 80 - 120 minuti.

Agalsidasi beta è una proteina e si prevede che sia degradata metabolicamente tramite l’idrolisi peptidica. Di conseguenza, anche una funzionalità epatica compromessa non dovrebbe avere effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di agalsidasi beta. Si ritiene che l’eliminazione renale di agalsidasi beta rappresenti un percorso secondario di clearance.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di Fabrazyme è stata inoltre valutata in due studi pediatrici. In uno di questi studi, 15 pazienti pediatrici con dati di farmacocinetica disponibili, di età fra 8,5 e 16 anni, con peso corporeo fra 27,1 e 64,9 kg, sono stati trattati con 1,0 mg/kg ogni 2 settimane. La clearance (CL) di agalsidasi beta non è stata influenzata dal peso corporeo in questa popolazione di pazienti. La CL basale era 77 mL/min, con volume di distribuzione allo steady-state (Vss) di 2,6 L; l’emivita era di 55 min. Dopo sieroconversione IgG, la CL calava a 35 mL/min, il Vss aumentava a 5,4 L e l’emivita aumentava a 240 min. L’effetto netto di questi cambiamenti dopo la sieroconversione era un aumento ^{di 2 - 3 volte nell’esposizione, sulla base dei valori AUC e C}max^{. Non sono stati riscontrati problemi di} sicurezza imprevisti nei pazienti con aumento dell’esposizione dopo sieroconversione.

In un altro studio su 30 pazienti pediatrici con dati di farmacocinetica disponibili, di età fra 5 e 18 anni, trattati con due regimi di dosaggio più basso, 0,5 mg/kg ogni 2 settimane e 1,0 mg/kg ogni 4 settimane, la CL media era 4,6 e 2,3 mL/min/kg, rispettivamente, il Vss era 0,27 e 0,22 L/kg, rispettivamente, e l’emivita media di eliminazione era 88 e 107 minuti, rispettivamente. Dopo

sieroconversione IgG, non vi è stato cambiamento apparente nella CL (+ 24 % e + 6 %, rispettivamente), mentre il Vss era 1,8 e 2,2 volte più alto, con l’effetto netto di un modesto decremento nella Cmax (fino a - 34 % e - 11 % rispettivamente) e nessun cambiamento nella AUC (- 19

% e - 6 %, rispettivamente).

Mannitolo (E421)

Sodio diidrogeno fosfato monoidrato (E 339) Disodio fosfato eptaidrato (E339)

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali nella stessa infusione.

3 anni.

Soluzioni ricostituite e diluite

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto medicinale deve essere usato immediatamente. Se il prodotto non viene usato immediatamente, la conservazione e le condizioni del prodotto medicinale vigenti prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore. La soluzione ricostituita non può essere conservata e deve essere diluita immediatamente. Soltanto la soluzione diluita può essere conservata per un massimo di 24 ore a 2 ºC – 8 ºC.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

Fabrazyme 35 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Fabrazyme 35 mg è contenuto in flaconcini di vetro trasparente Tipo I da 20 mL. Il sistema di chiusura consiste in un tappo di butile siliconato con un sigillo in alluminio con copertura in plastica e apertura a scatto.

Dimensioni delle confezioni: 1, 5 e 10 flaconcini in ciascuna scatola. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Fabrazyme 5 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Fabrazyme 5 mg è contenuto in flaconcini di vetro trasparente Tipo I da 5 mL. Il sistema di chiusura consiste in un tappo di butile siliconato con un sigillo in alluminio con copertura in plastica e apertura a scatto.

Dimensioni delle confezioni: 1, 5 e 10 flaconcini in ciascuna scatola. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

La polvere per concentrato per soluzione per infusione deve essere ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili, diluita ulteriormente con soluzione di cloruro di sodio per iniezioni allo 0,9 % e infine somministrata con infusione endovenosa. Deve essere utilizzata una tecnica asettica.

Il numero di flaconcini che occorre ricostituire deve essere determinato, sulla base del peso del singolo paziente, e il necessario numero di flaconcini deve essere tolto dal frigorifero, affinché raggiungano la temperatura ambiente (nel giro di circa 30 minuti). Ciascun flaconcino di Fabrazyme è esclusivamente monouso.

Ricostituzione

Fabrazyme 35 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Ciascun flaconcino di Fabrazyme 35 mg deve essere ricostituito con 7,2 mL di acqua per preparazioni iniettabili. Devono essere evitati un impatto energico dell’acqua per iniezioni sulla polvere e la formazione di schiuma. Questo si ottiene attraverso una lenta aggiunta per gocciolamento dell’acqua per iniezioni lungo la superficie interna del flaconcino e non direttamente sul liofilizzato. Ciascun flaconcino deve essere ruotato ed inclinato delicatamente. Il flaconcino non deve essere capovolto, ruotato né agitato forte.

Fabrazyme 5 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Ciascun flaconcino di Fabrazyme 5 mg deve essere ricostituito con 1,1 mL di acqua per preparazioni iniettabili. Devono essere evitati un impatto energico dell’acqua per iniezioni sulla polvere e la formazione di schiuma. Questo si ottiene attraverso una lenta aggiunta per gocciolamento dell’acqua per iniezioni lungo la superficie interna del flaconcino e non direttamente sul liofilizzato. Ciascun flaconcino deve essere ruotato ed inclinato delicatamente. Il flaconcino non deve essere capovolto, ruotato né agitato forte.

La soluzione ricostituita contiene 5 mg di agalsidasi beta per ogni mL ed ha l’aspetto di una soluzione trasparente ed incolore. Il pH della soluzione ricostituita è di circa 7,0. Prima dell’ulteriore diluizione, la soluzione ricostituita all’interno di ciascun flaconcino deve essere ispezionata a vista per escludere la presenza di materiale particellare e di alterazioni del colore. La soluzione non deve essere utilizzata se presenta particelle estranee o se è alterata nel colore.

Dopo la ricostituzione, si consiglia di diluire tempestivamente i flaconcini, per minimizzare la formazione di particelle col passare del tempo.

Diluizione

Fabrazyme 35 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Prima di aggiungere il volume ricostituito di Fabrazyme necessario per la dose da somministrare al paziente, si consiglia di asportare un volume equivalente di soluzione di cloruro di sodio per iniezioni allo 0,9 % dalla sacca per infusione.

L’aria presente nella sacca per infusione deve essere aspirata, per minimizzare l’interfaccia aria/liquido.

Devono essere lentamente aspirati 7,0 mL di soluzione ricostituita da ogni flaconcino (pari a 35 mg), fino a giungere al volume totale richiesto per la dose da somministrare al paziente. Non devono essere utilizzati aghi provvisti di filtro e deve essere evitata la formazione di schiuma.

In seguito, la soluzione ricostituita deve essere lentamente iniettata direttamente nella soluzione di cloruro di sodio per iniezioni allo 0,9 % (non nell’eventuale spazio vuoto rimasto), sino ad ottenere una concentrazione finale tra 0,05 mg/mL e 0,7 mg/mL. Il volume totale di soluzione di cloruro di sodio 0,9 % per infusione (tra 50 e 500 mL) deve essere determinato sulla base della dose individuale. Per dosi inferiori a 35 mg, deve essere usato un minimo di 50 mL; per dosi fra 35 e 70 mg, deve essere usato un minimo di 100 mL; per dosi fra 70 e 100 mg deve essere usato un minimo di 250 mL; per dosi oltre 100 mg, deve essere usato solo 500 mL. La sacca per infusione deve essere capovolta piano o frizionata, per miscelare la soluzione diluita. La sacca per infusione non deve essere scossa né agitata eccessivamente.

Fabrazyme 5 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Prima di aggiungere il volume ricostituito di Fabrazyme necessario per la dose da somministrare al paziente, si consiglia di asportare un volume equivalente di soluzione di cloruro di sodio per iniezioni allo 0,9 % dalla sacca per infusione.

L’aria presente nella sacca per infusione deve essere aspirata, per minimizzare l’interfaccia aria/liquido.

Devono essere lentamente aspirati 1,0 mL di soluzione ricostituita da ogni flaconcino (pari a 5 mg), fino a giungere al volume totale richiesto per la dose da somministrare al paziente. Non devono essere usati aghi provvisti di filtro e deve essere evitata la formazione di schiuma.

In seguito, la soluzione ricostituita deve essere lentamente iniettata direttamente nella soluzione di cloruro di sodio per iniezioni allo 0,9 % (non nell’eventuale spazio vuoto rimasto), sino ad ottenere una concentrazione finale tra 0,05 mg/mL e 0,7 mg/mL. Il volume totale di soluzione di cloruro di sodio 0,9 % per infusione (tra 50 e 500 mL) deve essere determinato sulla base della dose individuale. Per dosi inferiori a 35 mg, deve essere usato un minimo di 50 mL; per dosi fra 35 e 70 mg, deve essere usato un minimo di 100 mL; per dosi fra 70 e 100 mg deve essere usato un minimo di 250 mL; per dosi oltre 100 mg, deve essere usato solo 500 mL. La sacca per infusione deve essere capovolta piano o frizionata leggermente, per miscelare la soluzione diluita. Non scuotere né agitare eccessivamente La sacca per infusione non deve essere scossa né agitata eccessivamente.

Somministrazione

Si raccomanda di somministrare la soluzione diluita attraverso un filtro in linea a basso legame proteico di 0,2 μm, per asportare qualunque particella proteica, che non causerà alcuna perdita di attività di agalsidasi beta. L’iniziale velocità di infusione EV non deve superare 0,25 mg/min (15 mg/ora).

La velocità di infusione può essere rallentata in caso di reazioni associate all’infusione (IAR).

Una volta ben stabilita la tolleranza del paziente, la velocità di infusione può essere aumentata con incrementi da 0,05 a 0,083 mg/min (incrementi da 3 a 5 mg/h) ad ogni infusione successiva. In studi clinici con pazienti classici, la velocità di infusione è stata aumentata in modo incrementale fino a raggiungere una durata minima di 2 ore. Ciò è stato ottenuto dopo le iniziali 8 infusioni effettuate alla velocità di 0,25 mg/min (15 mg/h), senza alcuna IAR, variazione della velocità di infusione o interruzione dell’infusione. È stata consentita un’ulteriore riduzione del tempo di infusione a 1,5 ore per i pazienti che non avevano presentato nuove IAR durante le ultime 10 infusioni o eventi avversi gravi segnalati nelle ultime 5 infusioni. Ciascun incremento della velocità di 0,083 mg/min (~ 5 mg/h) è stato mantenuto per 3 infusioni consecutive, senza nuove IAR, variazioni della velocità di infusione o interruzioni dell’infusione, prima dei successivi aumenti della velocità.

Per i pazienti di peso < 30 kg, la velocità di infusione massima deve rimanere di 0,25 mg/min (15 mg/h).

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente