AMIODARONE EG 200 MG COMPRESSE

Il trattamento deve essere iniziato e normalmente monitorato solo in ambiente ospedaliero o sotto la supervisione di uno specialista.

Amiodarone EG per uso orale è indicato solo per il trattamento di disturbi del ritmo gravi che non rispondono ad altre terapie o quando non possono essere impiegati altri trattamenti.

Tachiaritmie associate alla sindrome di Wolff-Parkinson-White, quando non possono essere impiegati altri trattamenti.

Flutter e fibrillazione atriale quando non possono essere usati altri medicinali.

Tutti i tipi di tachiaritmia di natura parossistica, incluso: tachicardie sopraventricolari, nodali e ventricolari, fibrillazione ventricolare: quando non possono essere usati altri medicinali.

L’amiodarone ha peculiari caratteristiche farmacologiche (assorbimento orale del 50%, estesa distribuzione tissutale, lenta eliminazione, ritardata risposta terapeutica per via orale) ampiamente variabili da individuo ad individuo; per questo la via di somministrazione, il dosaggio iniziale e quello di mantenimento debbono essere valutati caso per caso, adattandoli alla gravità dell’affezione e alla risposta clinica.

Posologia

Dosaggio

La dose iniziale raccomandata è di 600 mg al giorno da suddividere in 3 somministrazioni, fino ad ottenere una buona risposta terapeutica, in media entro due settimane.

Dose di mantenimento

Quando è stato raggiunto l’effetto desiderato, deve essere usata la dose più bassa possibile, ovvero

nell’intervallo 100-400 mg al giorno, a volte sono necessari 600 mg al giorno. Tuttavia, in questo caso, la possibilità di insorgenza di effetti indesiderati aumenta. Amiodarone alla dose di 200 mg può essere somministrato ogni due giorni (200 mg ogni 2 giorni è equivalente a 100 mg al giorno).

Quando sia difficile stabilire una soddisfacente dose giornaliera di mantenimento, si può ricorrere ad una terapia discontinua (es. 2/3 settimane al mese o 5 giorni a settimana).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di amiodarone nei bambini non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2.

Modo di somministrazione

Amiodarone 200 mg compresse deve essere assunto con un pasto o immediatamente dopo un pasto.

• Ipersensibilità allo iodio o all’amiodarone o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Bradicardia sinusale e blocco cardiaco senoatriale. Nei pazienti con gravi disturbi della conduzione (blocco atrioventricolare di grado elevato, blocco bifascicolare o trifascicolare) o con malattia del nodo del seno, Amiodarone EG deve essere usato solo congiuntamente ad un pacemaker.

• Evidenza o storia di disfunzione tiroidea. Un controllo della funzione della tiroide deve essere effettuato in tutti i pazienti prima dell’inizio della terapia.

• Preesistente prolungamento dell’intervallo QT.

• Ipopotassiemia.

• Trattamento concomitante con inibitori delle monoamino-ossidasi (IMAO).

• L’associazione di Amiodarone EG con medicinali che possono indurre una torsione di punta è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

• Gravidanza, eccetto casi eccezionali (vedere paragrafo 4.6).

• Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Avvertenze speciali

L'amiodarone può provocare manifestazioni collaterali con frequenza e gravità diverse.

Le manifestazioni osservate con maggiore frequenza non giustificano la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, sono stati segnalati effetti collaterali gravi, in particolare a carico del polmone o lesioni da epatite cronica.

L’amiodarone può causare gravi reazioni avverse che riguardano occhi, cuore, polmoni, fegato, tiroide, cute e sistema nervoso periferico (vedere paragrafo 4.8). Poiché tali reazioni possono essere ritardate, i pazienti in terapia a lungo termine devono essere attentamente monitorati. Poiché gli effetti indesiderati sono di solito dose-correlati, si deve somministrare la dose minima efficace di mantenimento.

Prima della chirurgia, l’anestesista deve essere informato che il paziente sta assumendo amiodarone (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Disturbi cardiaci (vedere paragrafo 4.8)

Un dosaggio troppo alto può provocare una grave bradicardia e disturbi della conduzione con la comparsa di un ritmo anidioventricolare, in particolare nei pazienti anziani e durante la terapia con digitale. In queste circostanze il trattamento con Amiodarone EG deve essere sospeso. In caso di necessità si possono somministrare stimolanti beta adrenergici o glucagone. A causa della prolungata emivita dell’amiodarone, se la bradicardia è grave e sintomatica deve essere considerato l’impianto di un pacemaker.

Amiodarone EG per via orale non è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca conclamata o

latente, ma si deve usare prudenza, in quanto un’insufficienza cardiaca esistente può occasionalmente venire aggravata. In tal caso, Amiodarone EG può essere usato con altre terapie adeguate.

L’azione farmacologica di amiodarone provoca alterazioni dell’ECG: prolungamento dell’intervallo QT (a fronte di prolungata ripolarizzazione) con possibile sviluppo di onde U ed onde T deformate; queste alterazioni non riflettono una tossicità.

Negli anziani la frequenza cardiaca può diminuire marcatamente.

Il trattamento deve essere sospeso nei casi di blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, blocco senoatriale o blocco bifascicolare. L’amiodarone ha un basso effetto proaritmico. Sono stati segnalati

insorgenze di nuove aritmie o peggioramento di aritmie trattate, talvolta ad esito fatale. È importante, ma difficile, differenziare tra una mancanza di efficacia del medicinale ed un effetto proaritmico, che ciò sia connesso o meno con un peggioramento della condizione cardiaca. Effetti proaritmici sono segnalati più raramente con amiodarone che con altri antiaritmici e in genere compaiono nel contesto di fattori che

prolungano l’intervallo QT quali interazioni farmacologiche e/o disturbi elettrolitici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In caso di contemporanea prescrizione di altri farmaci cardiologici, assicurarsi che non esistano interazioni medicamentose note (vedere paragrafo 4.5).

In relazione al ridotto effetto inotropo negativo, l’amiodarone può venire utilizzato per via orale in caso di insufficienza cardiaca. Nonostante il prolungamento dell’intervallo QT, amiodarone mostra una bassa attività torsadogenica.

Prima di iniziare una terapia con amiodarone, si raccomanda di effettuare un ECG e la determinazione del potassio sierico. Si raccomanda un monitoraggio dell’ECG durante il trattamento.

L’amiodarone può aumentare la soglia di defibrillazione e/o di stimolazione in pazienti con defibrillatore cardioversore impiantabile o pacemaker, e ciò può avere effetti avversi sull’efficacia del dispositivo. Si raccomandano ripetute verifiche per assicurare il corretto funzionamento del dispositivo dopo l’inizio del trattamento o la modifica della posologia.

Bradicardia severa e blocco cardiaco

Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco, con esito potenzialmente fatale, sono stati osservati quando amiodarone è usato in associazione con sofosbuvir e/o daclatasvir, sofosbuvir/ledipasvir, con o senza altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca. Il meccanismo non è stato stabilito. L’uso concomitante di amiodarone è stato limitato mediante lo sviluppo clinico di sofosbuvir più antivirali ad azione diretta (DAA).

La bradicardia si è generalmente manifestata entro ore o giorni, ma nuovi casi sono stati osservati anche per periodi più lunghi, per lo più fino a 2 settimane dopo l’inizio del trattamento per l’HCV.

L’amiodarone deve essere usato nei pazienti in regime contenente sofosbuvir quando le altre terapie antiaritmiche non sono tollerate o sono controindicate.

Nel caso in cui si consideri necessario l’uso concomitante con amiodarone, si raccomanda il monitoraggio cardiaco dei pazienti in contesto ospedaliero per le prime 48 ore di co-somministrazione, successivamente il monitoraggio ambulatoriale o l’autovalutazione della frequenza cardiaca devono essere effettuati tutti i giorni per almeno le prime 2 settimane di trattamento.

A causa della lunga emivita di amiodarone, il monitoraggio cardiaco secondo le indicazioni sopra riportate deve essere previsto anche per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone negli ultimi mesi e devono iniziare il trattamento con sofosbuvir.

Tutti i pazienti che assumono amiodarone in combinazione con un regime contenente sofosbuvir, devono essere avvertiti dei sintomi di bradicardia e di blocco cardiaco e avvisati di rivolgersi al medico con urgenza nel caso in cui compaiano (vedere paragrafo 4.5).

Disfunzione del trapianto primario (PGD - primary graft dysfunction)

In studi retrospettivi, l’uso di amiodarone nel paziente destinatario del trapianto prima del trapianto cardiaco è stato associato ad un aumentato rischio di disfunzione del trapianto primario (PGD).

La PGD è una complicanza potenzialmente letale del trapianto cardiaco che si presenta come disfunzione

sinistra, destra o biventricolare e che si verifica entro le prime 24 ore dall’intervento chirurgico di trapianto per il quale non esiste una causa secondaria identificabile (vedere paragrafo 4.8). Una PGD grave può essere irreversibile.

Per i pazienti che sono in lista d’attesa per il trapianto di cuore, si deve prendere in considerazione l’uso di un farmaco antiaritmico alternativo il prima possibile prima del trapianto.

Disturbi endocrini (vedere paragrafo 4.8)

Amiodarone può indurre ipotiroidismo o ipertiroidismo, particolarmente in pazienti con anamnesi personale di disturbi della tiroide. Si deve eseguire un monitoraggio clinico e biologico [(incluso TSH ultrasensibile (usTSH)] prima dell’inizio dell’amiodarone in tutti i pazienti. Il monitoraggio deve essere eseguito durante il trattamento, ad intervalli di 6 mesi e per diversi mesi dopo la sospensione. Questo è particolarmente importante nei pazienti anziani. Nei pazienti la cui anamnesi indica un rischio elevato di disfunzioni tiroidee, si raccomanda una regolare valutazione. I livelli sierici del usTSH devono essere misurati quando si sospetta una disfunzione tiroidea.

L’amiodarone contiene iodio e pertanto può interferire con la fissazione dello iodio radioattivo.

Comunque i test di funzionalità tiroidea (T3 libero, T4 libero, TSH ultrasensibile) rimangono interpretabili. Amiodarone inibisce la conversione periferica di L-tiroxina (T4) a triiodotironina (T3) e può causare isolate alterazioni biochimiche (aumento sierico di T4 libero, mentre T3 libero diminuisce leggermente o anche rimane a livelli normali) nei pazienti clinicamente eutiroidei. In tali casi non c’è motivo di interrompere il trattamento con amiodarone se non c’è evidenza clinica o biologica (usTSH) di malattia tiroidea.

Ipotiroidismo

Si deve sospettare ipotiroidismo se si verificano i seguenti segni clinici: aumento di peso, intolleranza al freddo, ridotta attività, eccessiva bradicardia. La diagnosi può essere confermata dalla presenza di un livello di usTSH elevato nel siero e da una risposta esagerata del TSH al TRH. I livelli di T3 e T4 possono essere bassi. Una ipofunzione tiroidea in genere si risolve entro tre mesi dalla sospensione del trattamento. In situazioni di pericolo per la vita amiodarone può essere continuato in associazione con L-tiroxina. Il dosaggio di L-tiroxina deve essere aggiustato in base ai livelli di TSH.

Ipertiroidismo

L’ipertiroidismo può comparire durante il trattamento con amiodarone o fino a diversi mesi dopo la sua sospensione. Segni clinici, come una perdita di peso, astenia, irrequietezza, aumento del ritmo cardiaco, insorgenza di aritmia, angina o insufficienza cardiaca congestizia devono mettere in allarme il medico. La diagnosi può essere confermata da una riduzione del livello di usTSH, da T3 elevato e da una ridotta risposta all’ormone di rilascio della tireotropina (TRH). Si può anche riscontrare un aumento della T3 inversa (r.T3).

In caso di ipertiroidismo il trattamento deve essere sospeso. La remissione clinica si verifica solitamente entro pochi mesi, anche se sono stati segnalati casi gravi, talvolta con esito fatale. La guarigione clinica precede la normalizzazione degli esami di funzionalità tiroidea.

Casi gravi, con manifestazione clinica di tireotossicità, talvolta fatali, richiedono un intervento terapeutico di emergenza. Il trattamento deve essere adattato al singolo caso: sono stati impiegati cicli di farmaci antitiroidei per il trattamento di grave iperfunzionalità della tiroide; all’inizio possono essere necessari alti dosaggi. Questi non sempre possono rivelarsi efficaci e può rendersi necessaria una terapia concomitante con corticosteroidi ad alto dosaggio (cioè 1 mg/kg di prednisolone) per diverse settimane.

Patologie dell’occhio (vedere paragrafo 4.8)

Se compare offuscamento o diminuzione della visione, deve essere prontamente eseguito un esame oftalmologico completo, comprendente l’esame del fundus. La comparsa di neuropatia ottica e/o di neurite ottica richiede la sospensione dell’amiodarone a causa della potenziale evoluzione verso la cecità. A meno che non compaiano offuscamento o diminuzione della visione, si raccomanda un esame oftalmologico annuale.

Disturbi epatobiliari (vedere paragrafo 4.8)

Si raccomanda uno stretto monitoraggio della funzionalità epatica (transaminasi) all’inizio della terapia con amiodarone, e con regolarità durante il trattamento.

Si possono verificare una varietà di disordini epatici, cronici inclusa la cirrosi o acuti, inclusi epatite, ittero, grave insufficienza epatocellulare o insufficienza epatica, a volte fatale con amiodarone per via orale e endovenosa e entro le prime 24 ore dalla somministrazione EV. Pertanto, la dose di amiodarone deve essere ridotta o il trattamento interrotto se l’aumento delle transaminasi è superiore a 3 volte il limite superiore della norma.

Possono insorgere casi isolati di disturbi epatici acuti con transaminasi sieriche elevate e/o ittero. In questi casi il trattamento deve essere sospeso.

Vi sono state segnalazioni di malattia epatica cronica. Alterazioni nei test di laboratorio, che possono essere minime (transaminasi elevate da 1,5 a 5 volte il normale) o segni clinici (possibile epatomegalia) durante il trattamento per più di 6 mesi possono suggerire questa diagnosi. Si consiglia pertanto un monitoraggio di routine della funzione epatica. I risultati clinici e dei test di laboratorio anormali regrediscono normalmente dopo la sospensione del trattamento, ma sono stati segnalati casi fatali. I riscontri istologici possono

assomigliare ad un’epatite pseudoalcolica, ma possono essere variabili e comprendere una cirrosi.

In caso di epatomegalia o sospetta colestasi il farmaco dovrebbe essere tempestivamente interrotto ed il paziente sottoposto a controllo ecografico. Il farmaco non può essere utilizzato nei pazienti con evidenti segni clinici e di laboratorio di epatopatia in atto; nei casi più lievi esso potrà essere impiegato solo quando indispensabile e dovrà essere sospeso allorché si manifesti un peggioramento del danno epatico.

Benché non vi siano in letteratura casi di potenziamento degli effetti avversi epatici dell’alcol, si devono consigliare i pazienti di moderare l’assunzione di alcol durante l’assunzione di Amiodarone EG.

Disturbi del sistema nervoso (vedere paragrafo 4.8)

L’amiodarone può indurre una neuropatia periferica senso-motoria e/o miopatia. Entrambe queste condizioni possono essere gravi, la remissione avviene generalmente entro numerosi mesi dalla sospensione

dell’amiodarone, e può essere talvolta incompleta.

Tossicità polmonare

La tossicità polmonare correlata all’assunzione di amiodarone è una frequente e grave reazione avversa che si può manifestare fin nel 10% dei pazienti e che può essere fatale in circa l’8% dei pazienti affetti, soprattutto a causa di una mancata diagnosi. Il tempo d’insorgenza della reazione durante la terapia varia da pochi giorni ad alcuni mesi o anni di assunzione; in alcuni casi l’insorgenza può avvenire anche dopo un certo periodo di tempo dalla sospensione del trattamento.

Il rischio di tossicità non rende tuttavia sfavorevole il rapporto rischio/beneficio dell’amiodarone che mantiene la sua utilità.

Occorre comunque prestare la massima attenzione per individuare immediatamente i primi segni di tossicità polmonare, in particolare nei pazienti affetti da cardiomiopatia e gravi malattie coronariche nei quali tale individuazione può essere più problematica.

Il rischio di tossicità polmonare da amiodarone aumenta con dosaggi superiori a 400 mg/die, ma può presentarsi anche a bassi dosaggi assunti per periodi inferiori a 2 anni.

La comparsa di dispnea o di tosse non produttiva può essere associata a tossicità polmonare (polmonite da ipersensibilità, polmonite alveolare/interstiziale o fibrosi, pleurite, bronchiolite obliterante-polmonite in organizzazione, asma bronchiale). I caratteri distintivi possono comprendere dispnea (che può essere grave e non spiegabile partendo dalla condizione cardiaca presente), tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). La comparsa è normalmente lenta, ma può avere una progressione rapida. Sebbene la maggior parte dei casi sia stata segnalata con una terapia a lungo termine, alcuni si sono verificati a breve dopo l’inizio del trattamento. Tutti questi sintomi possono essere mascherati dalla patologia per la quale è indicato l’amiodarone, e possono essere considerevolmente gravi in pazienti oltre i 70 anni di età, i quali di norma presentano ridotte capacità funzionali o pre-esistenti patologie a carico dell’apparato cardio-respiratorio.

Pertanto, prima di iniziare il trattamento con amiodarone i pazienti devono essere valutati attentamente a livello clinico e deve essere eseguita una radiografia del torace ed un test di funzionalità polmonare. Tali esami devono essere ripetuti durante il trattamento ad intervalli di circa 3 - 6 mesi.

Durante il trattamento, nel caso si sospetti una tossicità polmonare, essa va ripetuta ed associata ad un esame della funzione polmonare, comprendendo, se possibile, la determinazione del fattore di trasferimento. Può essere difficoltoso distinguere alterazioni radiologiche iniziali da una congestione venosa polmonare. La diagnosi precoce mediante controllo radiografico polmonare ed eventualmente i necessari accertamenti clinici e strumentali, è di cruciale importanza in quanto la tossicità polmonare è altamente reversibile, soprattutto nelle forme di bronchiolite obliterante e polmonite. La sintomatologia e la obiettività polmonare devono essere quindi controllate periodicamente, e la terapia deve essere sospesa in caso di sospetta tossicità polmonare, prendendo in considerazione la terapia cortisonica: la sintomatologia regredisce di norma entro 2-4 settimane dalla sospensione dell’amiodarone, seguita da un più lento miglioramento radiologico e della funzione polmonare.

Alcuni pazienti possono peggiorare nonostante la sospensione di Amiodarone EG.

In taluni casi la tossicità polmonare può manifestarsi tardivamente, anche dopo settimane dalla sospensione della terapia: i soggetti con funzionalità organiche non ottimali, che potrebbero eliminare il farmaco più lentamente debbono essere quindi monitorati attentamente.

In ogni caso la riduzione della posologia o la sospensione del trattamento dovranno venire considerate in funzione sia della potenziale gravità dell’effetto collaterale sia della gravità della forma cardiaca in atto.

Il farmaco quindi deve essere utilizzato solo dopo aver valutato accuratamente le condizioni del paziente al fine di valutare se i benefici attesi compensano gli ipotetici svantaggi; inoltre il paziente dovrà essere attentamente sorvegliato dal punto di vista clinico e di laboratorio per poter cogliere le manifestazioni avverse ai loro primi segni ed adottare le misure idonee.

Patologie cutanee e del tessuto sottocutaneo (vedere paragrafo 4.8)

I pazienti devono esser istruiti ad evitare l’esposizione al sole e ad usare misure protettive durante la terapia perché i pazienti che assumono Amiodarone EG possono diventare eccessivamente sensibili alla luce solare; questo può persistere per diversi mesi dopo la sospensione di Amiodarone EG. Nella maggior parte dei casi i sintomi sono limitati a formicolii, bruciore ed eritema della cute esposta al sole, ma possono essere osservate reazioni gravi da fototossicità con formazione di vescicole.

Gravi reazioni bollose

Reazioni cutanee pericolose per la vita o addirittura fatali, Sindrome di Stevens-Johnson (SJS), Necrolisi Epidermica Tossica (TEN) (vedere paragrafo 4.8). Se sono presenti segni o sintomi di SJS, TEN (ad es. eruzione cutanea progressiva spesso con vesciche o lesioni della mucosa) il trattamento con amiodarone deve essere immediatamente interrotto.

Interazioni con farmaci (vedere paragrafo 4.5)

L’uso concomitante di amiodarone non è raccomandato con i seguenti farmaci: beta-bloccanti, calcio- antagonisti che abbassano la frequenza cardiaca (verapamil, diltiazem), agenti lassativi stimolanti che possono causare ipopotassiemia.

Sono stati segnalati aumenti dei livelli plasmatici di flecainide in somministrazione concomitante con amiodarone. I livelli di flecainide devono essere ridotti di conseguenza e il paziente deve essere attentamente monitorato.

Associazione con statine

Si raccomanda di usare una statina non metabolizzata dal CYP 3A4 quando co-somministrata con amiodarone (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica

In questi pazienti la sicurezza e l’efficacia di amiodarone non sono state dimostrate. Pertanto, non è raccomandato l’uso in questi pazienti.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti Questo medicinale contiene lattosio e sodio:

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni farmacodinamiche

• Farmaci che inducono torsione di punta o che prolungano l’intervallo QT

  • Farmaci che inducono torsione di punta

    Una terapia associata con i seguenti medicinali che prolungano l’intervallo QT è controindicata (vedere paragrafo 4.3) a causa dell’incremento del rischio di torsione di punta; per esempio:

• farmaci antiaritmici di classe Ia, per es. chinidina, procainamide, disopiramide;

• farmaci antiaritmici di classe III, per es. sotalolo, bretilio;

• farmaci non antiaritmici come vincamina, alcuni farmaci neurolettici tra cui sultopride, cisapride, eritromicina endovenosa, cotrimoxazolo, pentamidina (per somministrazione parenterale), poiché si può avere un aumento del rischio di torsione di punta potenzialmente letale;

• alcuni farmaci antipsicotici, ad es. clorpromazina, tioridazina, flufenazina, pimozide, aloperidolo, amisulpride e sertindolo;

• litio ed antidepressivi triciclici, per es. doxepina, maprotilina, amitriptilina;

• certi antistaminici, per es. terfenadina, astemizolo, mizolastina;

• farmaci antimalarici, per es. chinina, meflochina, clorochina, alofantrina;

• moxifloxacina;

• farmaci IMAO (inibitori delle monoaminoossidasi).

  • Farmaci che prolungano l’intervallo QT

  La somministrazione concomitante di amiodarone con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (come claritromicina) deve basarsi su un’attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici per singolo paziente poiché il rischio di torsioni di punta può aumentare e i pazienti devono essere monitorati per il

  prolungamento dell’intervallo QT.

  L’uso concomitante di amiodarone con i fluorochinoloni deve essere evitato (l’uso concomitante con

  moxifloxacina è controindicato). Ci sono state rare segnalazioni di prolungamento dell’intervallo QTc, con o senza torsioni di punta, in pazienti che assumono amiodarone con fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.3).

• Farmaci che riducono la frequenza cardiaca o causano disturbi dell’automatismo e/o della conduzione Una terapia associata con i seguenti farmaci non è raccomandata:

• beta-bloccanti e calcioantagonisti (diltiazem, verapamil) che riducono la frequenza cardiaca per la possibilità di disturbi di automatismo (bradicardia eccessiva) e di conduzione;

• fattori che possono indurre ipopotassiemia:

  Una terapia associata con i seguenti farmaci che possono indurre ipopotassiemia non è raccomandata:

• lassativi stimolanti che possono causare ipopotassiemia aumentando di conseguenza il rischio di torsione di punta; si devono quindi utilizzare altri tipi di lassativi.

  Si deve usare prudenza a fronte di una terapia di associazione con i seguenti farmaci, potenzialmente responsabili di ipopotassiemia e/o ipomagnesiemia: ad es. diuretici in grado di dare ipopotassiemia da soli o in associazione, glucocorticoidi e mineralcorticoidi sistemici, tetracosactide, amfotericina B endovenosa.

  È necessario prevenire l’ipopotassiemia (e correggerla), si deve monitorare l’intervallo QT e, in caso di torsione di punta, non somministrare antiaritmici; si deve iniziare una stimolazione ventricolare mediante cardioversione elettrica ed usare magnesio per via endovenosa.

• Anestesia generale

  Si raccomanda prudenza nei pazienti che devono subire un’anestesia generale o che sono sottoposti ad ossigenoterapia ad alte dosi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

  Sono state segnalate complicanze potenzialmente gravi in pazienti che assumono amiodarone e che sono sottoposti ad anestesia generale: bradicardia non responsiva all’atropina, ipotensione, disturbi della conduzione, gittata cardiaca ridotta.

  Sono stati osservati casi molto rari di complicazioni respiratorie gravi (sindrome da distress respiratorio acuto nell’adulto), a volte fatali, generalmente subito dopo interventi chirurgici. Ciò può essere correlato ad una possibile interazione con un’alta concentrazione di ossigeno.

  Effetto di Amiodarone EG su altri medicinali

  Amiodarone e/o il suo metabolita, desetilamiodarone, inibiscono il CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e la glicoproteina P e possono aumentare l’esposizione dei loro substrati.

  A causa della lunga emivita di amiodarone, possono essere osservate interazioni per diversi mesi dopo l’interruzione di amiodarone.

  Substrati delle P-gP

  Amiodarone è un inibitore delle P-glicoproteine (P-gp). Ci si attende che la somministrazione concomitante con substrati P-gp aumenti la loro esposizione.

  Digitale

  Possono presentarsi disturbi nell’automatismo (eccessiva bradicardia) e nella conduzione atrio-ventricolare (azione sinergica); inoltre è possibile un aumento delle concentrazioni plasmatiche di digossina dovuto ad una diminuzione della clearance della digossina. Deve quindi essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico e dei livelli plasmatici di digossina; e si devono monitorare i pazienti osservando i segni clinici relativi alla tossicità della digitale. Può essere necessario aggiustare la posologia della digitale.

  Dabigatran

  Occorre cautela quando amiodarone viene somministrato con dabigatran a causa del rischio di sanguinamento. Può essere necessario aggiustare il dosaggio di dabigatran secondo quanto riportato nelle informazioni del prodotto autorizzate.

• Substrati del CYP2C9

  Amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti orali (cumarinici) come warfarin e della fenitoina tramite inibizione di CYP2C9.

  • Warfarin

    L’associazione di warfarin e amiodarone può potenziare l’effetto dell’anticoagulante orale, aumentando così il rischio di sanguinamento. È necessario monitorare i livelli di protrombina (INR) in modo più regolare ed aggiustare la posologia degli

    anticoagulanti sia durante il trattamento con amiodarone che dopo la sua interruzione.

  • Fenitoina

  L’associazione di fenitoina con amiodarone può portare a sovradosaggio di fenitoina che si manifesta con sintomi neurologici. Si deve effettuare un monitoraggio clinico e non appena appaiono sintomi da sovradosaggio si deve ridurre il dosaggio della fenitoina; si devono determinare i livelli plasmatici della fenitoina.

• Substrati del CYP P4503A4

  L’uso concomitante di questi medicinali con l’amiodarone, un inibitore del CYP3A4, può portare a concentrazioni plasmatiche più alte, che possono risolversi in un possibile aumento della loro tossicità:

• Ciclosporina: i livelli plasmatici di ciclosporina possono aumentare del doppio, quando utilizzata in associazione. Una riduzione della dose di ciclosporina può essere necessaria per mantenere la concentrazione plasmatica entro la finestra terapeutica.

• Statine: il rischio di tossicità muscolare (ad es. rabdomiolisi) è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con le statine metabolizzate dal CYP3A4, come simvastatina, atorvastatina e lovastatina. Si raccomanda l’uso di statine non metabolizzate dal CYP3A4 durante la terapia con amiodarone (vedere paragrafo 4.4).

• Fentanil: l’associazione con amiodarone può accrescere gli effetti farmacologici di fentanil e aumentare il rischio di tossicità.

• Altri farmaci metabolizzati dal citocromo P450 3A4: esempi di tali farmaci sono lidocaina, sirolimus, tacrolimus, sildenafil, midazolam, triazolam, diidroergotamina, ergotamina e colchicina.

• Substrati del CYP2D6 Flecainide

  Dato che la flecainide è metabolizzata principalmente da CYP2D6, inibendo questo isoenzima, l’amiodarone può aumentare le concentrazioni plasmatiche di flecainide; si consiglia di ridurre la dose di flecainide del 50% e di monitorare attentamente il paziente a causa di effetti indesiderati. Si raccomanda fortemente il monitoraggio dei livelli plasmatici di flecainide in tali circostanze.

  Altre interazioni farmacologiche con Amiodarone EG (vedere paragrafo 4.4)

  La somministrazione concomitante di amiodarone con regimi terapeutici contenenti sofosbuvir in associazione (ad esempio con daclatasvir, simeprevir o ledipasvir), può portare a grave bradicardia sintomatica.

  Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda il monitoraggio cardiaco (vedere paragrafo 4.4).

  Effetti di altri medicinali su Amiodarone EG

  Gli inibitori del CYP3A4 e CYP2C8 possono avere un’inibizione potenziale del metabolismo di amiodarone e aumentarne l’esposizione.

  Si raccomanda di evitare gli inibitori del CYP3A4 durante il trattamento con amiodarone.

  Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P4503A4 e può aumentare le concentrazioni plasmatiche di amiodarone. Il succo di pompelmo deve essere evitato durante il trattamento orale con amiodarone.

Gravidanza

Vi è una mancanza di esperienza rispetto alla sicurezza della somministrazione durante la gravidanza. Amiodarone e N-desmetilamiodarone attraversano la barriera placentare e nel bambino raggiungono il 10- 25% della concentrazione plasmatica materna. Le complicanze più comuni includono ritardo della crescita, nascita prematura e ridotta funzione tiroidea nei neonati. Nei neonati sono stati osservati ipotiroidismo, bradicardia e intervalli QT prolungati. In alcuni casi, sono stati segnalati ingrossamento della tiroide o soffio cardiaco. Il grado di deformazioni non sembra aumentato. Deve essere tuttavia presa in considerazione la possibilità di difetti cardiaci. A causa della quantità di iodio presente in amiodarone, sono possibili effetti sulla tiroide fetale. Studi animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Amiodarone 200 mg compresse non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia considerato assolutamente necessario, ad es. durante l’insorgenza di aritmie pericolose per la vita.

Donne in età fertile

A causa della lunga emivita di amiodarone, le donne in età fertile devono attendere almeno 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento per pianificare una gravidanza per evitare che il bambino sia esposto al farmaco nelle prime fasi della gravidanza.

Allattamento

È stato dimostrato che il principio attivo e il metabolita attivo passano nel latte materno. Se il trattamento è necessario durante l’allattamento, o se amiodarone è stato usato durante la gravidanza, l’allattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Il trattamento con amiodarone è stato associato a epididimite negli uomini. In studi nel ratto è stata osservata ridotta fertilità.

La capacità di guidare veicoli o di usare macchinari può essere compromessa in pazienti con sintomi clinici di disturbi visivi indotti da amiodarone.

Le seguenti reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi ed elencate in base alla loro frequenza usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000,

< 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Molto raro:

• Anemia emolitica.

• Anemia aplastica.

• Trombocitopenia.

  Non nota:

• Neutropenia.

• Agranulocitosi.

• Granuloma del midollo osseo.

  Patologie cardiache:

  Comune:

• Bradicardia, in genere moderata e dose-dipendente.

  Non comune:

• Insorgenza o peggioramento di aritmia, a volte seguita da arresto cardiaco (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

• Disturbi della conduzione (blocco senoatriale, blocco atrioventricolare di vario grado) (vedere paragrafo 4.4).

  Molto raro:

• Bradicardia marcata o arresto sinusale in pazienti con disfunzione del nodo del seno e/o in pazienti anziani.

  Non nota:

• Torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5), sono stati osservati casi isolati di fibrillazione/flutter ventricolare.

  Patologie endocrine (vedere paragrafo 4.4)

  Comune:

• Ipotiroidismo.

• Ipertiroidismo, a volte fatale.

  Molto raro:

• Sindrome della secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH).

  Patologie dell’occhio

  Molto comune:

• Microdepositi corneali solitamente limitati all’area sotto la pupilla, che solitamente possono essere individuati solo tramite esame con la lampada a fessura. Possono accompagnarsi alla percezione di aloni colorati in luce abbagliante o a visione offuscata. I microdepositi corneali consistono di depositi lipidici complessi e sono reversibili dopo sospensione del trattamento. I depositi sono considerati

  essenzialmente benigni e non richiedono la sospensione dell’amiodarone.

  Molto raro:

• Neuropatia/neurite ottica che può progredire a cecità (vedere paragrafo 4.4).

  Patologie gastrointestinali

  Molto comune:

• Disturbi gastrointestinali benigni (nausea, vomito, disgeusia), di solito con comparsa dopo dose di carico e che si risolvono con la riduzione della dose.

  Comune:

• Stipsi.

  Non comune:

• Secchezza della bocca.

  Non nota:

• Pancreatite (acuta).

• Dolore addominale.

  Patologie epatobiliari (vedere paragrafo 4.4)

  Molto comune:

• Aumenti isolati delle transaminasi sieriche, solitamente moderati (da 1,5 a 3 volte l’intervallo normale), che si verificano all’inizio della terapia. Possono tornare al livello normale con la riduzione della dose o anche spontaneamente.

  Comune:

• Epatopatia acuta con elevati livelli sierici di transaminasi e/o ittero, inclusa insufficienza epatica talvolta fatale.

  Molto raro:

• Epatopatie croniche (epatite pseudo alcolica, cirrosi), a volte fatali.

  Non nota:

• Granuloma epatico.

  Patologie del sistema immunitario

  Non nota:

• Edema angioneurotico (edema di Quincke), reazione anafilattica, shock anafilattico.

  Esami diagnostici

  Molto raro:

• Aumento della creatinina nel sangue.

  Patologie del sistema nervoso:

  Comune

• Tremore extrapiramidale, per il quale si verifica regressione dopo la riduzione della dose o la sospensione.

• Incubi.

• Disturbi del sonno.

  Non comune:

• Neuropatia senso-motoria periferica e/o miopatia, solitamente reversibili con la sospensione del farmaco (vedere paragrafo 4.4).

  Molto raro:

• Atassia cerebellare, per la quale si verifica regressione solitamente dopo la riduzione della dose o la sospensione.

• Ipertensione intracranica benigna (pseudo-tumor cerebri).

• Cefalea.

• Vertigini.

  Non nota:

• Parkinsonismo.

• Parosmia.

  Disturbi psichiatrici

  Comune:

• Diminuzione della libido.

  Non nota:

• Delirio (inclusa confusione).

• Allucinazioni.

  Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

  Molto raro:

• Epididimo-orchite.

• Impotenza.

  Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche (vedere paragrafo 4.4)

  Nel 10% circa dei pazienti si può manifestare grave tossicità polmonare talvolta fatale, soprattutto se non viene diagnosticata tempestivamente. Tale tossicità comprende alveolite polmonare, polmonite, sintomi asmatici, polmonite lipoide e fibrosi polmonare. La tossicità polmonare, la tosse e la dispnea possono essere accompagnate da segni radiografici e funzionali di polmonite interstiziale (alterazione della diffusione alveolo-capillare); l’emergere di questi segni clinici richiede la sospensione della terapia e la somministrazione di farmaci corticosteroidei. Tale sintomatologia può manifestarsi anche tardivamente dopo sospensione della terapia: è quindi richiesto un attento e prolungato monitoraggio del paziente al fine di individuare possibili alterazioni della funzionalità polmonare.

  • Nei pazienti che manifestano dispnea da sforzo, da sola o associata a un decadimento dello stato generale (affaticamento, diminuzione di peso, febbre) deve essere effettuato un esame radiologico del torace.

  • I disturbi polmonari sono generalmente reversibili dopo una precoce interruzione della terapia con amiodarone. Generalmente i segni clinici si risolvono entro 3-4 settimane, seguiti da un miglioramento più lento della funzionalità polmonare e del quadro radiologico (parecchi mesi). Quindi si deve sospendere la terapia con amiodarone e si deve valutare la terapia con i corticosteroidi.

  Comune:

• Tossicità polmonare [polmonite da ipersensibilità, polmonite alveolare/interstiziale o fibrosi, pleurite, bronchiolite obliterante con polmonite organizzata (BOOP)], a volte fatali (vedere paragrafo 4.4).

  Molto raro:

• Broncospasmo in pazienti con grave insufficienza respiratoria e in particolare in pazienti asmatici, sindrome da distress respiratorio acuto negli adulti, a volte fatale, più spesso subito dopo interventi

  chirurgici (possibile interazione con un’elevata concentrazione di ossigeno) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

  Non nota:

• Emorragia polmonare.

  Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

  Molto comune:

• Fotosensibilizzazione (vedere paragrafo 4.4).

  Comune:

• Può comparire una colorazione della pelle grigio ardesia o bluastra dopo esposizione alla luce, in particolare nel viso, in caso di trattamento prolungato con dosaggi giornalieri elevati; questa pigmentazione scompare lentamente dopo la sospensione del farmaco.

• Eczema.

  Molto raro:

• Eritema durante la radioterapia.

• Rash cutanei, generalmente non specifici.

• Dermatite esfoliativa.

• Alopecia.

  Non nota:

• Orticaria.

• Reazioni cutanee gravi a volte fatali come necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens- Johnson (SJS), dermatite bollosa, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

  Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

  Non nota:

• Debolezza muscolare.

  Non nota:

• Sindrome simil-lupoide.

  Disturbi vascolari

  Molto raro:

• Vasculiti.

  Patologie renali e urinarie

  Non nota:

• Diminuzione transitoria della funzione renale.

  Disturbi del metabolismo e della nutrizione

  Non nota:

• Diminuzione dell’appetito.

  Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

  Non nota:

• Disfunzione del trapianto primario dopo trapianto cardiaco (vedere paragrafo 4.4).

  Descrizione di reazioni avverse selezionate

  Aritmie cardiache

  Casi di bradicardia o blocco cardiaco gravi sono stati segnalati quando sofosbuvir in monoterapia o in associazione con ledipasvir o daclatasvir viene usato in concomitanza con amiodarone e/o altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca.

  Segnalazione delle reazioni avverse sospette

  La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di

  segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Poche informazioni sono disponibili riguardo il sovradosaggio acuto con amiodarone per via orale.

Sono stati riportati pochi casi di bradicardia sinusale, blocco cardiaco, attacchi di tachicardia ventricolare, torsioni di punta, insufficienza circolatoria e lesioni epatiche.

La bradicardia causata dall’amiodarone è atropina resistente, può essere necessario il monitoraggio temporaneo con pacemaker. In caso di sovradosaggio il trattamento deve essere sintomatico, si può far ricorso alla lavanda gastrica per ridurre l’assorbimento, in aggiunta a misure di supporto generali. Il paziente deve essere controllato e se compare bradicardia si possono somministrare stimolanti beta-adrenergici o glucagone. Possono sopravvenire anche attacchi di tachicardia ventricolare, che si risolvono spontaneamente. A causa della farmacocinetica dell’amiodarone, si raccomanda una sorveglianza appropriata e prolungata del paziente, in particolare della situazione cardiaca. Né l’amiodarone, né i suoi metaboliti sono dializzabili.