Theralugand è un precursore radiofarmaceutico. Non è destinato all’uso diretto nei pazienti. Deve essere utilizzato esclusivamente per la marcatura radioattiva di molecole carrier che siano state specificamente sviluppate e autorizzate per la marcatura con lutezio (¹⁷⁷Lu) cloruro.

Theralugand deve essere utilizzato esclusivamente da specialisti con esperienza nella marcatura radioattiva in vitro.

Posologia

La quantità di Theralugand necessaria per la marcatura radioattiva e la quantità di medicinale marcato con lutezio (¹⁷⁷Lu) che sarà successivamente somministrato dipenderanno dal medicinale da marcare e dall’uso cui è destinato. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto/foglio illustrativo dello specifico medicinale da marcare.

Popolazione pediatrica

Per maggiori informazioni sull’uso pediatrico dei medicinali marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu) si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto/foglio illustrativo del medicinale da marcare.

Modo di somministrazione

Theralugand è destinato alla marcatura radioattiva in vitro di medicinali che saranno in seguito somministrati attraverso la via approvata.

Theralugand non deve essere somministrato direttamente al paziente.

Per le istruzioni sulla preparazione della soluzione di precursore radiofarmaceutico prima della somministrazione, vedere paragrafo 12.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Gravidanza accertata o sospetta o nel caso in cui la gravidanza non sia stata esclusa (vedere paragrafo 4.6).

Per informazioni sulle controindicazioni relative a specifici medicinali marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu) preparati attraverso la marcatura radioattiva con Theralugand, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto/foglio illustrativo dello specifico medicinale da marcare.

Giustificazione del rapporto beneficio/rischio individuale

Per ogni paziente l’esposizione alle radiazioni deve essere giustificata sulla base del possibile beneficio. L’attività somministrata deve in ogni caso essere tale da garantire la dose di radiazione più bassa ragionevolmente possibile per ottenere l’effetto terapeutico richiesto.

Theralugand non deve essere somministrato direttamente al paziente ma deve essere utilizzato per la marcatura radioattiva di molecole carrier, quali anticorpi monoclonali, peptidi, vitamine o altri substrati.

Compromissione renale e disturbi ematologici

In questi pazienti si richiede un’attenta considerazione del rapporto beneficio/rischio, data la possibilità di una maggiore esposizione alle radiazioni. Si raccomanda di eseguire valutazioni individuali per quanto concerne la dosimetria delle radiazioni di organi specifici che possono non essere gli organi target della terapia.

Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta

In seguito al trattamento di tumori neuroendocrini con la terapia recettoriale con peptide marcato con il radionuclide lutezio (¹⁷⁷Lu) sono stati osservati casi di sindrome mielodisplastica (SMD) e leucemia mieloide acuta (LMA) (vedere paragrafo 4.8). Questo deve essere tenuto in considerazione nella valutazione del rapporto beneficio/rischio, particolarmente in pazienti con possibili fattori di rischio come precedente esposizione ad agenti chemioterapici (come agenti alchilanti).

Mielosoppressione

Anemia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia e, con minore frequenza, neutropenia possono verificarsi durante la terapia con il radioligando lutezio (¹⁷⁷Lu). Gli eventi sono per la maggior parte lievi e transitori, ma in alcuni casi, i pazienti hanno avuto bisogno di trasfusioni di sangue e piastrine. In alcuni pazienti può essere coinvolta più di una linea cellulare ed è stata riferita pancitopenia che ha richiesto l’interruzione del trattamento. In conformità con le linee guida cliniche, un emocromo deve essere effettuato al basale, e monitorato regolarmente durante il trattamento.

Irradiazione renale

L’escrezione degli analoghi marcati della somatostatina avviene per via renale. In seguito al trattamento di tumori neuroendocrini con la terapia recettoriale con peptide marcato con altri isotopi è stata segnalata nefropatia da radiazioni. In conformità con le linee guida cliniche relative ai medicinali radiomarcati, la funzione renale, inclusa la velocità di filtrazione glomerulare (GRF), deve essere valutata al basale e durante il trattamento, e si deve prendere in considerazione una protezione renale.

Epatotossicità

Casi di epatotossicità sono stati segnalati dopo la commercializzazione e in letteratura in pazienti con metastasi epatiche sottoposti al trattamento con la terapia recettoriale con peptide marcato con il radionuclide lutezio (¹⁷⁷Lu) per tumori neuroendocrini. La funzionalità epatica deve essere monitorata regolarmente durante il trattamento. Nei pazienti colpiti può essere necessario ridurre la dose.

Sindromi da rilascio ormonale

Vi sono state segnalazioni di crisi carcinoide e altre sindromi associate al rilascio di ormoni da tumori neuroendocrini funzionanti in seguito a terapia recettoriale con peptide marcato con il radionuclide lutezio (¹⁷⁷Lu), che possono essere correlate all’irradiazione delle cellule tumorali. I sintomi segnalati includono rossore e diarrea associati a ipotensione. In alcuni casi si deve prendere in considerazione l’osservazione dei pazienti con ricovero ospedaliero fino al giorno successivo (es. pazienti con scarso controllo farmacologico dei sintomi). In caso di crisi ormonali, i trattamenti possono includere: analoghi della somatostatina per via endovenosa ad alte dosi, liquidi per via endovenosa, corticosteroidi e correzione delle alterazioni elettrolitiche in pazienti con diarrea e/o vomito.

Sindrome da lisi tumorale

In seguito alla terapia con il radioligando lutezio (¹⁷⁷Lu) è stata segnalata la sindrome da lisi tumorale. I pazienti con precedente insufficienza renale e con una massa tumorale elevata possono essere più a rischio e devono essere trattati con maggiore cautela. È necessario valutare la funzione renale e il bilancio elettrolitico al basale e durante il trattamento.

Stravaso

Sono stati segnalati casi di stravaso di ligandi marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu) dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio. In caso di stravaso, l’infusione del medicinale marcato con lutezio (¹⁷⁷Lu) deve essere interrotta immediatamente e devono essere informati il medico specialista in medicina nucleare e il radiofarmacista. La gestione deve seguire i protocolli locali.

Protezione dalle radiazioni

L’approssimazione di sorgente puntiforme mostra che l’intensità di dose media, sperimentata 20 ore dopo la somministrazione di una dose di 7,4 GBq di un medicinale marcato con lutezio (¹⁷⁷Lu) (radioattività residua 1,5 GBq) da una persona a 1 m di distanza dal centro del corpo del paziente con un’area addominale del raggio di 15 cm, è pari a 3,5 µSv/h. Se si raddoppia a 2 metri la distanza dal paziente, l’intensità di dose si riduce di un fattore 4, passando a 0,9 µSv/h. La stessa dose in un paziente con un’area addominale del raggio di 25 cm produce un’intensità di dose di 2,6 µSv/h a 1 m di distanza. La soglia generalmente accettata per la dimissione dall’ospedale del paziente trattato è di 20 µSv/h. Nella maggior parte dei paesi il valore limite di esposizione per il personale ospedaliero è lo stesso fissato per il pubblico (1 mSv/anno). Se si prendesse come valore medio un’intensità di dose pari a 3,5 µSv/h, ciò consentirebbe al personale ospedaliero di lavorare circa 300 ore all’anno nelle immediate vicinanze dei pazienti trattati con medicinali marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu) senza indossare indumenti protettivi anti-radiazioni. Naturalmente il personale medico-nucleare dovrebbe indossare indumenti protettivi standard anti-radiazioni.

Tutte le altre persone nelle immediate vicinanze del paziente trattato devono essere informate in merito alla possibilità di ridurre la loro esposizione dovuta alle radiazioni emesse dal paziente.

Avvertenze speciali

Per le informazioni riguardanti le avvertenze speciali e le specifiche precauzioni d’impiego di medicinali marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu), consultare anche il riassunto delle caratteristiche del prodotto/foglio illustrativo del medicinale da marcare.

Ulteriori precauzioni per parenti, assistenti e personale ospedaliero sono riportate nel paragrafo 6.6.

Non sono stati effettuati studi d’interazione di lutezio (¹⁷⁷Lu) cloruro con altri medicinali.

Per informazioni riguardanti le interazioni associate con l’uso di medicinali marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu), vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto/foglio illustrativo del prodotto da marcare.

Donne in età fertile

Quando è necessario somministrare radiofarmaci a donne potenzialmente fertili, è importante verificare l’eventuale stato di gravidanza. Ove non sia provato il contrario, qualsiasi donna che abbia saltato un ciclo mestruale deve essere considerata in stato di gravidanza. In caso di dubbi riguardo ad una possibile gravidanza (se la donna ha saltato un ciclo mestruale, se il ciclo mestruale è molto irregolare, ecc.), devono essere proposte alla paziente tecniche alternative che non utilizzino radiazioni ionizzanti (se disponibili). Prima di utilizzare medicinali marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu), si deve escludere una gravidanza mediante un test adeguato/convalidato.

Gravidanza

L’uso di medicinali marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu) è controindicato durante la gravidanza accertata o sospetta o nel caso in cui la gravidanza non sia stata esclusa, a causa del rischio di radiazioni ionizzanti sul feto (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Prima di somministrare radiofarmaci a una donna che sta allattando con latte materno, deve essere considerata la possibilità di posticipare la somministrazione del radionuclide fino al termine dell’allattamento e verificare che sia stato scelto il radiofarmaco più appropriato tenendo conto della secrezione di attività nel latte materno. Se la somministrazione è ritenuta necessaria, l’allattamento deve essere interrotto e il latte estratto deve essere eliminato.

Fertilità

Gli effetti di lutezio (¹⁷⁷Lu) cloruro sulla fertilità maschile e femminile non sono stati studiati negli animali. Potrebbero essere dimostrati bassi livelli di esposizione per gli organi sessuali maschili e femminili. Non è possibile escludere che i medicinali marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu) comportino una tossicità riproduttiva, incluso danno spermatogenetico nei testicoli o danno genetico nei testicoli o nelle ovaie.

Ulteriori informazioni riguardanti la fertilità e l’uso di medicinali marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu) nelle donne potenzialmente fertili, durante la gravidanza e l’allattamento sono riportate nel riassunto delle caratteristiche/foglio illustrativo del prodotto del medicinale da marcare.

Gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari dopo il trattamento con medicinali marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu) sono riportati nel riassunto delle caratteristiche del prodotto/foglio illustrativo del prodotto da marcare.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse dopo la somministrazione di medicinali marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu) preparati attraverso la marcatura radioattiva con Theralugand dipendono dallo specifico medicinale utilizzato. Le informazioni sono fornite nel riassunto delle caratteristiche del prodotto/foglio illustrativo del medicinale da marcare.

L’esposizione a radiazioni ionizzanti è legata all’induzione del cancro e alla potenziale insorgenza di difetti ereditari. La dose di radiazioni risultante dall’esposizione terapeutica può comportare una più elevata incidenza di cancro e mutazioni. In tutti i casi, è necessario assicurare che i rischi della radiazione siano minori di quelli derivati dalla malattia stessa.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono divise in gruppi conformemente alle frequenze della convenzione MedDRA:

molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000,

< 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2: Elenco delle reazioni averse

Descrizione di una selezione delle reazioni avverse

Bocca secca

Secchezza transitoria della bocca è stata segnalata tra i pazienti con carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione che assumevano medicinali marcati con lutezio (¹⁷⁷Lu) ad azione mirata sul PSMA (prostate-specific membrane antigen, antigene di membrana specifico della prostata).

Alopecia

L’alopecia, descritta come leggera e temporanea, è stata osservata tra pazienti che venivano trattati per tumori neuroendocrini con la terapia recettoriale con peptide marcato con il radionuclide lutezio (¹⁷⁷Lu).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

La presenza di lutezio (¹⁷⁷Lu) cloruro libero nell’organismo, dopo una somministrazione accidentale di Theralugand, provoca un aumento della tossicità a livello del midollo osseo e un danno alle cellule staminali ematopoietiche.

Pertanto, in caso di somministrazione accidentale di Theralugand, la radiotossicità nel paziente deve essere ridotta con l’immediata (ovvero entro 1 ora) somministrazione di preparati contenenti chelanti come Ca-DTPA o Ca-EDTA, al fine di accelerare l’eliminazione del radionuclide dall’organismo.

Nelle strutture mediche che utilizzano Theralugand per la marcatura radioattiva di molecole carrier a scopo terapeutico devono essere disponibili i seguenti preparati:

• Ca-DTPA (calcio trisodio dietilen-triamin-pentacetato) oppure

• Ca-EDTA (calcio disodio etilen-diamin-tetracetato)

Questi agenti chelanti agevolano l’eliminazione della radiotossicità di lutezio (¹⁷⁷Lu) mediante uno scambio tra lo ione calcio nel complesso e lo ione lutezio (¹⁷⁷Lu). Grazie alla capacità dei ligandi chelanti (DTPA, EDTA) di formare complessi idrosolubili, i complessi e il lutezio (¹⁷⁷Lu) legato vengono eliminati rapidamente per via renale.

Deve essere somministrato 1 g di agente chelante tramite iniezione endovenosa lenta nell’arco di 3-4 minuti o tramite infusione (1 g in 100-250 mL di glucosio o di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%)).

L’efficacia chelante è massima immediatamente dopo o entro un’ora dall’esposizione, quando il radionuclide è in circolo o è disponibile nei fluidi tissutali e nel plasma. Tuttavia, un intervallo post-esposizione superiore a un’ora non preclude la somministrazione e l’azione efficace di un

chelante con ridotta efficienza. La somministrazione endovenosa non deve protrarsi per più di 2 ore.

In qualsiasi caso, i parametri ematici del paziente devono essere monitorati e, nel caso vi sia evidenza di radiotossicità, devono essere immediatamente adottate misure adeguate.

La tossicità del lutezio (¹⁷⁷Lu) libero dovuta al rilascio in vivo dalla biomolecola marcata nell’organismo durante la terapia può essere ridotta dalla successiva somministrazione di agenti chelanti.