RYBREVANT 3520 MG SOLUZIONE INIETTABILE

La formulazione sottocutanea di Rybrevant è indicata:

• in associazione con lazertinib per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con delezioni nell’esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R nell’esone 21 dell’EGFR.

• in associazione con carboplatino e pemetrexed per il trattamento di pazienti adulti affetti da NSCLC avanzato con delezioni nell’esone 19 o mutazioni di sostituzione L858R nell’esone 21 dell’EGFR dopo fallimento di una precedente terapia comprendente un inibitore della

  tirosin-chinasi (TKI) dell’EGFR.

• in associazione con carboplatino e pemetrexed per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da NSCLC avanzato con mutazioni da inserzione nell’esone 20 attivanti dell’EGFR.

• in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da NSCLC avanzato con mutazioni da inserzione nell’esone 20 attivanti dell’EGFR, dopo il fallimento della chemioterapia a base di platino.

Il trattamento con la formulazione sottocutanea di Rybrevant deve essere iniziato e supervisionato da un medico con esperienza nell’uso di medicinali oncologici.

Prima di iniziare la terapia con la formulazione sottocutanea di Rybrevant, deve essere stabilito lo stato mutazionale dell’EGFR nei campioni di tessuto tumorale o di plasma utilizzando un metodo di analisi validato. Se non viene rilevata alcuna mutazione in un campione di plasma, il tessuto tumorale deve essere testato, se disponibile in quantità e qualità sufficienti, a causa del rischio di risultati falsi negativi utilizzando un test sul plasma. Una volta stabilito lo stato mutazionale dell’EGFR, non è necessario ripetere il test (vedere paragrafo 5.1).

La formulazione sottocutanea di Rybrevant deve essere somministrata da un operatore sanitario con accesso a supporto medico appropriato per gestire le reazioni correlate alla somministrazione in caso si verifichino.

Per i pazienti che attualmente stanno assumendo la formulazione endovenosa di amivantamab, la formulazione sottocutanea di Rybrevant può essere usata come alternativa alla formulazione endovenosa di amivantamab a partire dalla dose programmata successiva.

Per i pazienti che attualmente stanno assumendo la formulazione sottocutanea di Rybrevant con un regime posologico ogni 2 settimane, può essere usato come alternativa un regime posologico ogni 4 settimane a partire dalla dose programmata successiva.

Posologia

Devono essere somministrate premedicazioni per ridurre il rischio di reazioni correlate alla somministrazione con la formulazione sottocutanea di Rybrevant (vedere di seguito “Modifiche della dose” e “Medicinali concomitanti raccomandati”).

Formulazione sottocutanea di Rybrevant in associazione con lazertinib o in monoterapia

Le dosi raccomandate della formulazione sottocutanea di Rybrevant in associazione con lazertinib o in monoterapia, in base al peso corporeo al basale, sono indicate nella Tabella 1 (posologia ogni

4 settimane) e nella Tabella 2 (posologia ogni 2 settimane).

Tabella 1. Dose raccomandata della formulazione sottocutanea di Rybrevant in associazione con lazertinib o in monoterapia (posologia ogni 4 settimane)

• Settimanale (totale di 4 dosi) dalla Settimana 1 alla 4

• Ogni 4 settimane a partire dalla Settimana 5 in poi

• Settimanale (totale di 4 dosi) dalla Settimana 1 alla 4

• Ogni 4 settimane a partire dalla Settimana 5 in poi

* Non sono necessari aggiustamenti della dose per successive variazioni del peso corporeo.

Tabella 2. Dose raccomandata della formulazione sottocutanea di Rybrevant in associazione con lazertinib o in monoterapia (posologia ogni 2 settimane)

• Settimanale (totale di 4 dosi) dalla Settimana 1 alla 4

• Ogni 2 settimane a partire dalla Settimana 5 in poi

• Settimanale (totale di 4 dosi) dalla Settimana 1 alla 4

• Ogni 2 settimane a partire dalla Settimana 5 in poi

* Non sono necessari aggiustamenti della dose per successive variazioni del peso corporeo.

Quando utilizzato in associazione con lazertinib, si raccomanda di somministrare la formulazione sottocutanea di Rybrevant in qualsiasi momento dopo lazertinib, se viene somministrato lo stesso giorno. Fare riferimento al paragrafo 4.2 del Riassunto delle caratteristiche del prodotto di lazertinib per le informazioni sul dosaggio raccomandato.

Formulazione sottocutanea di Rybrevant in associazione con carboplatino e pemetrexed

Le dosi raccomandate della formulazione sottocutanea di Rybrevant quando utilizzata in associazione con carboplatino e pemetrexed, in base al peso corporeo al basale, sono indicate nella Tabella 3.

Tabella 3. Dose raccomandata della formulazione sottocutanea di Rybrevant in associazione con carboplatino e pemetrexed (posologia ogni 3 settimane)

• Settimanale (totale di 3 dosi) dalla Settimana 2 alla 4

• Ogni 3 settimane a partire dalla Settimana 7 in poi

• Settimanale (totale di 3 dosi) dalla Settimana 2 alla 4

• Ogni 3 settimane a partire dalla Settimana 7 in poi

* Non sono necessari aggiustamenti della dose per successive variazioni del peso corporeo.

Quando utilizzata in associazione con carboplatino e pemetrexed, la formulazione sottocutanea di Rybrevant deve essere somministrata dopo carboplatino e pemetrexed nel seguente ordine:

pemetrexed, carboplatino e poi Rybrevant. Vedere il paragrafo 5.1 e le informazioni prescrittive del produttore per le istruzioni sul dosaggio di carboplatino e pemetrexed.

Durata del trattamento

Si raccomanda di trattare i pazienti con la formulazione sottocutanea di Rybrevant fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Dose mancata

Posologia ogni 4 settimane oppure ogni 2 settimane: se una dose della formulazione sottocutanea di Rybrevant viene saltata tra le Settimane da 1 a 4, deve essere somministrata entro 24 ore. Se una dose della formulazione sottocutanea di Rybrevant viene saltata dalla Settimana 5 in poi, deve essere somministrata entro 7 giorni.

Posologia ogni 3 settimane: se una dose della formulazione sottocutanea di Rybrevant viene saltata tra le Settimane da 1 a 3, deve essere somministrata entro 24 ore. Se una dose della formulazione sottocutanea di Rybrevant viene saltata dalla Settimana 4 in poi, deve essere somministrata entro

7 giorni.

Se la dose saltata non viene somministrata in conformità con queste indicazioni, la dose saltata non deve essere somministrata e la dose successiva deve essere somministrata secondo lo schema posologico abituale.

Modifiche della dose

La somministrazione deve essere interrotta in caso di reazioni avverse di Grado 3 o 4 fino alla risoluzione della reazione avversa al Grado ≤ 1 o al basale. Se l’interruzione è di 7 giorni o più breve, riprendere la somministrazione alla dose corrente. Se l’interruzione supera i 7 giorni, si raccomanda di riprendere il trattamento a una dose ridotta, come indicato nella Tabella 4. Vedere anche le modifiche specifiche della dose per reazioni avverse specifiche nella Tabella 4 di seguito riportata.

Se utilizzato in associazione con lazertinib, fare riferimento al paragrafo 4.2 del Riassunto delle caratteristiche del prodotto di lazertinib per le informazioni sulle modifiche della dose.

Tabella 4. Modifiche della dose raccomandata in caso di reazioni avverse

* Dose alla quale si è verificata la reazione avversa

Reazioni correlate alla somministrazione

Devono essere somministrate premedicazioni per ridurre il rischio di reazioni correlate alla somministrazione con la formulazione sottocutanea di Rybrevant (vedere “Medicinali concomitanti raccomandati”). Le iniezioni devono essere interrotte al primo segno di reazioni correlate alla somministrazione. Devono essere somministrati medicinali di supporto aggiuntivi (ad es. glucocorticoidi, antistaminici, antipiretici e antiemetici aggiuntivi) come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).

• Grado 1-3 (lieve- grave): Al recupero dei sintomi, riprendere le iniezioni della formulazione sottocutanea di Rybrevant. I medicinali concomitanti devono essere somministrati alla dose successiva, compreso desametasone (20 mg) o equivalente (vedere Tabella 5).

• Grado 3 ricorrenti o Grado 4 (potenzialmente pericolose per la vita): interrompere definitivamente Rybrevant.

  Eventi tromboembolici venosi (TEV) con l’uso concomitante di lazertinib

  Nei pazienti che ricevono la formulazione sottocutanea di Rybrevant in associazione con lazertinib somministrare all’inizio del trattamento una profilassi anticoagulante per prevenire gli eventi di TEV. Coerentemente con le linee guida cliniche, i pazienti devono ricevere la somministrazione profilattica di un anticoagulante orale ad azione diretta (direct acting oral anticoagulant, DOAC) oppure di un’eparina a basso peso molecolare (low-molecular weight heparin, LMWH). L’uso di antagonisti della vitamina K non è raccomandato.

  In caso di eventi di TEV associati a instabilità clinica (ad es. insufficienza respiratoria o disfunzione cardiaca), entrambi i medicinali devono essere sospesi fino a quando il paziente non sia clinicamente stabile. Successivamente, entrambi i medicinali possono essere ripresi alla stessa dose. In caso di recidiva nonostante un’adeguata terapia anticoagulante, Rybrevant deve essere interrotto. Il trattamento può continuare con lazertinib alla stessa dose (vedere paragrafo 4.4).

  Reazioni cutanee e ungueali

  Si raccomanda una terapia profilattica con antibiotici per via orale e topica per ridurre il rischio e la severità delle reazioni cutanee e ungueali nei pazienti trattati con Rybrevant. Si raccomanda, inoltre, l’uso di una crema idratante non comedogena (preferibilmente a base di ceramidi o altre formulazioni che forniscono un’idratazione duratura della pelle e che non contengano agenti essiccanti) sul viso e su tutto il corpo (ad eccezione del cuoio capelluto) e la soluzione di clorexidina per lavarsi mani e piedi. I pazienti devono essere istruiti a limitare l’esposizione al sole durante e per 2 mesi dopo la terapia con Rybrevant. Per ulteriori informazioni sulla profilassi per le reazioni cutanee e ungueali, vedere il paragrafo 4.4.

  Se il paziente sviluppa una reazione cutanea o ungueale di Grado 1-2, devono essere avviate cure di supporto come clinicamente indicato; in assenza di miglioramenti dopo 2 settimane, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose in caso di eruzione cutanea persistente di Grado 2 (vedere la Tabella 4). Se il paziente sviluppa una reazione cutanea o ungueale di Grado 3, devono essere avviate cure di supporto come clinicamente indicato e deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con la formulazione sottocutanea di Rybrevant fino al miglioramento della reazione avversa. Dopo il miglioramento della reazione cutanea o ungueale a un Grado ≤2, il trattamento con la formulazione sottocutanea di Rybrevant deve essere ripreso a una dose ridotta. Se il paziente sviluppa reazioni cutanee di Grado 4, deve interrompere definitivamente il trattamento con Rybrevant (vedere paragrafo 4.4).

  Malattia interstiziale polmonare

  La formulazione sottocutanea di Rybrevant deve essere sospesa se si sospetta una malattia polmonare interstiziale (interstitial lung disease, ILD) o reazioni avverse simili all’ILD (polmonite). Se viene confermata la presenza di ILD o reazioni avverse simili all’ILD (ad es. polmonite), il paziente deve interrompere definitivamente il trattamento con Rybrevant (vedere paragrafo 4.4).

  Medicinali concomitanti raccomandati

  Prima della dose iniziale (Settimana 1, Giorno 1), devono essere somministrati antistaminici, antipiretici e glucocorticoidi per ridurre il rischio di reazioni correlate alla somministrazione (vedere Tabella 5). Per le dosi successive è necessario somministrare antistaminici e antipiretici. I glucocorticoidi devono essere ripresi dopo interruzioni prolungate. Devono essere somministrati antiemetici, in base alle necessità.

  Tabella 5. Schema posologico delle premedicazioni

  Premedicazioni	Dose	Via di somministrazione	Intervallo di tempo raccomandato prima della somministrazione della formulazione sottocutanea diRybrevant
  Antistaminici*	Difenidramina (25-50 mg) o equivalente	Endovenosa	15-30 minuti
  		Orale	30-60 minuti
  Antipiretici*	Paracetamolo/Acetaminofen e (650-1 000 mg) oequivalente	Endovenosa	15-30 minuti
  		Orale	30-60 minuti
  Glucocorticoidi†	Desametasone (20 mg) o equivalente	Endovenosa	45-60 minuti
  		Orale	Almeno 60 minuti
  Glucocorticoidi‡	Desametasone (10 mg) o equivalente	Endovenosa	45-60 minuti
  		Orale	60-90 minuti

  * Necessari per tutte le dosi.

  † Necessari per la dose iniziale (Settimana 1, Giorno 1) o alla dose successiva in caso di reazione correlata alla somministrazione.

  ‡ Opzionali per le dosi successive.

  Popolazioni speciali

  Popolazione pediatrica

  Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di amivantamab nella popolazione pediatrica per il trattamento del NSCLC.

  Anziani

  Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.8, paragrafo 5.1 e paragrafo 5.2).

  Compromissione renale

  Non sono stati condotti studi formali su amivantamab in pazienti con compromissione renale. Sulla base delle analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione, non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata. È necessario prestare cautela nei pazienti con compromissione renale severa, in quanto amivantamab non è stato studiato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Se il trattamento viene avviato, i pazienti devono essere monitorati per reazioni avverse, con modificazioni della dose in base alle raccomandazioni di cui sopra.

  Compromissione epatica

  Non sono stati condotti studi formali su amivantamab in pazienti con compromissione epatica. In base alle analisi di farmacocinetica di popolazione, non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve. È necessario prestare cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa, in quanto amivantamab non è stato studiato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Se il trattamento viene avviato, i pazienti devono essere monitorati per reazioni avverse, con modificazioni della dose in base alle raccomandazioni di cui sopra.

  Modo di somministrazione

  Rybrevant soluzione per iniezione è solo per uso sottocutaneo.

  La formulazione sottocutanea di Rybrevant non è destinata alla somministrazione endovenosa e deve essere somministrata solo mediante iniezione sottocutanea, utilizzando le dosi specificate. Vedere paragrafo 6.6 per istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione.

  Iniettare il volume richiesto di formulazione sottocutanea di Rybrevant nel tessuto sottocutaneo dell’addome nell’arco di circa 5 minuti. Non somministrare in altre sedi del corpo in quanto non sono disponibili dati.

  Fare una pausa o rallentare la velocità di somministrazione se il paziente avverte dolore. Nel caso in cui il dolore non sia alleviato interrompendo o rallentando la velocità di somministrazione, è possibile scegliere un secondo sito di iniezione sul lato opposto dell’addome per somministrare la dose rimanente.

  In caso di somministrazione con un set per infusione sottocutanea, assicurarsi che l’intera dose sia somministrata attraverso il set per infusione. La soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) può essere utilizzata per eliminare il medicinale rimanente attraverso la linea.

  Non iniettare in tatuaggi o cicatrici oppure in zone in cui la pelle è arrossata, contusa, dolente, dura, non intatta o entro 5 cm intorno alla zona periombelicale.

  I siti di iniezione devono essere alternati per le iniezioni successive.

Ipersensibilità al(i) principio(i) attivo(i) o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Reazioni correlate alla somministrazione

Le reazioni correlate alla somministrazione si sono verificate in pazienti trattati con la formulazione sottocutanea di Rybrevant (vedere paragrafo 4.8).

Prima dell’iniezione iniziale (Settimana 1, Giorno 1), devono essere somministrati antistaminici, antipiretici e glucocorticoidi per ridurre il rischio di reazioni correlate alla somministrazione. Per le dosi successive devono essere somministrati antistaminici e antipiretici.

I pazienti devono essere trattati in un ambiente con adeguato supporto medico per trattare le reazioni correlate alla somministrazione. Al primo segno di reazioni correlate alla somministrazione di qualsiasi severità, le iniezioni devono essere interrotte, se in corso, e i medicinali post-iniezione devono essere somministrati come clinicamente indicato. Dopo la risoluzione dei sintomi, l’iniezione deve essere ripresa. Per le reazioni correlate alla somministrazione di Grado 4 o di Grado 3 ricorrenti, Rybrevant deve essere interrotto definitivamente (vedere paragrafo 4.2).

Malattia interstiziale polmonare

Sono state riportate malattia interstiziale polmonare (interstitial lung disease, ILD) o reazioni avverse simili all’ILD (ad es. polmonite) nei pazienti trattati con amivantamab, inclusi eventi fatali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per sintomi indicativi di ILD/polmonite (ad es. dispnea, tosse, febbre). Se dovessero insorgere sintomi, il trattamento con Rybrevant deve essere interrotto in attesa che tali sintomi siano indagati. Una sospetta ILD o reazioni avverse simili all’ILD devono essere valutate e deve essere avviato un trattamento adeguato secondo necessità. Il trattamento con Rybrevant deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con ILD confermata o reazioni avverse simili all’ILD (vedere paragrafo 4.2).

Eventi tromboembolici venosi (TEV) con l’uso concomitante di lazertinib

Eventi TEV, tra cui trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP), sono stati segnalati in pazienti trattati con amivantamab in associazione con lazertinib (vedere paragrafo 4.8). Sono stati osservati eventi fatali con la formulazione endovenosa di amivantamab.

Coerentemente con le linee guida cliniche, i pazienti devono ricevere la somministrazione profilattica di un anticoagulante orale ad azione diretta (DOAC) o di un’eparina a basso peso molecolare (LMWH). L’uso di antagonisti della vitamina K non è raccomandato.

I segni ed i sintomi di TEV devono essere monitorati. I pazienti con eventi di TEV devono essere trattati con anticoagulanti come clinicamente indicato. Per gli eventi di TEV associati a instabilità clinica, il trattamento deve essere sospeso fino a quando il paziente non sia clinicamente stabile. Successivamente, entrambi i medicinali possono essere ripresi alla stessa dose.

In caso di recidiva nonostante un’adeguata terapia anticoagulante, Rybrevant deve essere interrotto. Il trattamento può continuare con lazertinib alla stessa dose (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni cutanee e ungueali

Nei pazienti trattati con amivantamab sono state osservate eruzioni cutanee (compresa dermatite acneiforme), prurito, cute secca e ulcera cutanea (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere istruiti a limitare l’esposizione al sole durante e per 2 mesi dopo la terapia con Rybrevant. È consigliabile l’uso di indumenti protettivi e di creme solari ad ampio spettro UVA/UVB. Si raccomanda un approccio profilattico per la prevenzione dell’eruzione cutanea. Questo include la terapia profilattica, all’avvio del trattamento, con un antibiotico orale (ad es. doxiciclina o minociclina, 100 mg due volte al giorno) cominciando il Giorno 1 per le prime 12 settimane di trattamento e, al completamento della terapia antibiotica orale, l’applicazione di una lozione antibiotica topica sul cuoio capelluto (ad es. clindamicina 1%) per i successivi 9 mesi di trattamento. Si raccomanda l’uso di una crema idratante non comedogena (preferibilmente a base di ceramidi o altre formulazioni che forniscono un’idratazione duratura della pelle e non contengano agenti essiccanti) sul viso e su tutto il corpo (a eccezione del cuoio capelluto) e la soluzione di clorexidina per lavarsi mani e piedi a partire dal Giorno 1 e continuando per l’intera durata del trattamento.

Si raccomanda che le prescrizioni per antibiotici topici e/o orali e corticosteroidi topici siano disponibili al momento della somministrazione iniziale per ridurre al minimo qualsiasi ritardo nella gestione reattiva, qualora si sviluppasse l’eruzione cutanea nonostante il trattamento profilattico. Se si sviluppano reazioni cutanee, devono essere somministrati la terapia di supporto, corticosteroidi per uso topico e antibiotici per uso topico e/o per via orale. In caso di eventi di Grado 3 o di

Grado 2 scarsamente tollerati, devono essere somministrati antibiotici sistemici e steroidi per via orale. I pazienti che presentano un’eruzione cutanea severa di aspetto o distribuzione atipici o che non migliora entro 2 settimane devono consultare immediatamente un dermatologo. Il trattamento con Rybrevant deve essere ridotto nel dosaggio, sospeso o interrotto definitivamente in base alla severità (vedere paragrafo 4.2).

È stata segnalata necrolisi epidermica tossica (toxic epydermal necrolysis, TEN). Il trattamento con questo medicinale deve essere interrotto in caso la TEN sia confermata.

Patologie dell’occhio

Nei pazienti trattati con amivantamab sono state osservate patologie dell’occhio, tra cui cheratite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che presentano un peggioramento di sintomi oculari devono consultare tempestivamente un oculista e devono interrompere l’uso di lenti a contatto fino alla valutazione dei sintomi. Per le modifiche della dose dovute alle patologie dell’occhio di Grado 3 o 4, vedere paragrafo 4.2.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’ (vedere paragrafo 6.6).

Contenuto di polisorbato

Questo medicinale contiene 0,6 mg di polisorbato 80 in ogni mL, che è equivalente a 6 mg per flaconcino da 10 mL, 8,4 mg per flaconcino da 14 mL, 9 mg per flaconcino da 15 mL, o 13,2 mg per flaconcino da 22 mL. I polisorbati possono causare reazioni di ipersensibilità.

Non sono stati effettuati studi d’interazione. In quanto anticorpo monoclonale IgG1, è improbabile che l’escrezione renale e il metabolismo mediato dagli enzimi epatici di amivantamab intatto siano le principali vie di eliminazione. Pertanto, non si prevede che variazioni negli enzimi che metabolizzano i farmaci influenzino l’eliminazione di amivantamab. A causa dell’elevata affinità con un epitopo unico su EGFR e MET, non si prevede che amivantamab alteri gli enzimi che metabolizzano i farmaci.

Vaccini

Non sono disponibili dati clinici sull’efficacia e la sicurezza delle vaccinazioni in pazienti che assumono amivantamab. Evitare l’uso di vaccini vivi o vivi attenuati finché i pazienti assumono amivantamab.

Donne in età fertile/Contraccezione

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento con amivantamab.

Gravidanza

Non esistono dati sull’uomo che permettano di valutare il rischio dell’uso di amivantamab in gravidanza. Non sono stati condotti studi di riproduzione sugli animali per valutare il rischio associato al farmaco. La somministrazione di molecole che inibiscono EGFR e MET in animali in gravidanza ha determinato un aumento dell’incidenza di compromissione dello sviluppo embrio-fetale, letalità embrionale e aborti. Pertanto, in base al suo meccanismo d’azione e ai risultati in modelli animali, amivantamab potrebbe causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza.

Amivantamab non deve essere somministrato durante la gravidanza a meno che non si ritenga che il beneficio del trattamento della donna superi i potenziali rischi per il feto. Se una paziente rimanesse incinta mentre assume questo medicinale, deve essere informata del potenziale rischio per il feto (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Non è noto se amivantamab sia escreto nel latte materno. È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno durante i primi giorni dopo la nascita, per poi ridursi a basse concentrazioni subito dopo. Un rischio per il bambino allattato al seno non può essere escluso durante questo breve periodo subito dopo la nascita, anche se è probabile che le IgG siano degradate nel tratto gastrointestinale del bambino allattato al seno e non assorbite. Deve essere presa una decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con amivantamab tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di amivantamab sulla fertilità umana. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli studi sugli animali.

Rybrevant può alterare moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Vedere il paragrafo 4.8 (ad es. capogiro, stanchezza, compromissione della visione). Se i pazienti sviluppano sintomi correlati al trattamento, comprese reazioni avverse relative alla vista, che influenzano la capacità di concentrazione e di reazione, si raccomanda di non guidare veicoli o utilizzare macchinari fino alla risoluzione di tali effetti.

Riassunto del profilo di sicurezza

Rybrevant in monoterapia

Nel set di dati della formulazione endovenosa di Rybrevant in monoterapia (N=380), le reazioni avverse più frequenti di tutti i gradi sono state eruzione cutanea (76%), reazioni correlate all’infusione (67%), tossicità ungueale (47%), ipoalbuminemia (31%), edema (26%), stanchezza (26%), stomatite

(24%), nausea (23%) e stipsi (23%). Le reazioni avverse gravi hanno incluso ILD (1,3%), IRR (1,1%) ed eruzione cutanea (1,1%). Il tre percento dei pazienti ha interrotto il trattamento con Rybrevant a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato all’interruzione del trattamento sono state IRR (1,1%), ILD (0,5%) e tossicità ungueale (0,5%).

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 6 riassume le reazioni avverse al farmaco osservate nei pazienti trattati con Rybrevant in monoterapia.

I dati riflettono l’esposizione alla formulazione endovenosa di Rybrevant di 380 pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico dopo il fallimento della chemioterapia a base di platino. I pazienti hanno ricevuto amivantamab 1 050 mg (pazienti di

peso <80 kg) o 1 400 mg (pazienti di peso ≥80 kg). L’esposizione mediana ad amivantamab è stata di 4,1 mesi (intervallo: da 0,0 a 39,7 mesi).

Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici sono elencate di seguito per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate nell’ordine decrescente di gravità.

Tabella 6. Reazioni avverse nei pazienti trattati con Rybrevant in monoterapia (N=380)

* Termini raggruppati

† Solo di Grado 3

Rybrevant in associazione con lazertinib

Complessivamente, il profilo di sicurezza della formulazione sottocutanea di Rybrevant era coerente con il profilo di sicurezza stabilito della formulazione endovenosa di Rybrevant, con una minore incidenza di reazioni correlate alla somministrazione e TEV osservati con la formulazione sottocutanea rispetto alla formulazione endovenosa.

Nel set di dati di Rybrevant (formulazioni per via endovenosa o sottocutanea) in associazione con lazertinib (N=829), le reazioni avverse più frequenti di tutti i gradi (≥20% pazienti) sono state eruzione cutanea (87%), tossicità ungueale (68%), ipoalbuminemia (49%), epatotossicità (43%), stomatite

(43%), edema (42%), stanchezza (34%), parestesia (29%), diarrea (26%), stipsi (25%), cute secca

(25%), nausea (24%), prurito (24%) e appetito ridotto (23%).

Sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra le formulazioni per via endovenosa e sottocutanea, quando somministrate in associazione con lazertinib, per le reazioni correlate alla somministrazione (63% per via endovenosa rispetto al 14% per via sottocutanea) e per il TEV (37% per via endovenosa rispetto all’11% per via sottocutanea).

Sono state segnalate reazioni avverse gravi nel 14% dei pazienti che hanno ricevuto la formulazione sottocutanea di Rybrevant in associazione con lazertinib, tra cui ILD (4,2%), TEV (2,2%), epatotossicità (2,2%) e stanchezza (1,5%). Il sette per cento dei pazienti ha interrotto la formulazione sottocutanea di Rybrevant a causa di reazioni avverse. Nei pazienti trattati con la formulazione sottocutanea di Rybrevant in associazione con lazertinib, le reazioni avverse più frequenti di tutti i gradi (≥1% dei pazienti) che hanno portato all’interruzione della formulazione sottocutanea di Rybrevant sono state ILD (3,7%), eruzione cutanea (1,2%) e tossicità ungueale (1,0%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse per Rybrevant (sia per formulazione endovenosa o sottocutanea) quando ricevuto in associazione con lazertinib sono riassunte nella Tabella 7.

I dati di sicurezza riportati di seguito riflettono l’esposizione a Rybrevant (sia per formulazione endovenosa o sottocutanea) in associazione con lazertinib in 829 pazienti con NSCLC localmente

avanzato o metastatico, compresi 421 pazienti nello studio MARIPOSA, 202 pazienti nelle coorti 1, 5 e 6 dello studio PALOMA-2 e 206 pazienti nel braccio sottocutaneo dello studio PALOMA-3. I pazienti hanno ricevuto Rybrevant (formulazione endovenosa o sottocutanea) fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La durata mediana del trattamento con amivantamab, complessivamente, per le formulazioni sia per via endovenosa che sottocutanea è stata di 9,1 mesi (intervallo: da 0,1 a 31,4 mesi). La durata mediana del trattamento per la formulazione sottocutanea era di 6,1 mesi (intervallo: da 0,1 a 13,2 mesi), mentre la durata mediana del trattamento per la formulazione endovenosa era di 18,5 mesi (intervallo: da 0,2 a 31,4 mesi).

Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici sono elencate di seguito per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 7. Reazioni avverse per Rybrevant (formulazione endovenosa o sottocutanea) quando ricevuto in associazione con lazertinib (N=829)

* Termini raggruppati.

1. Applicabile solo a lazertinib.

2. Frequenza basata solo sugli studi su amivantamab per via endovenosa (MARIPOSA [N=421]).

3. Frequenza basata solo sugli studi su amivantamab per via sottocutanea (coorti 1 e 6 [N=125] e coorte 5 [N=77] dello studio PALOMA-2 e braccio sottocutaneo dello studio PALOMA-3 [N=206]).

4. Le reazioni in sede di iniezione sono segni e sintomi locali associati alla modalità di somministrazione sottocutanea.

5. Le reazioni correlate all’infusione sono segni e sintomi sistemici associati all’infusione endovenosa di amivantamab.

6. Le reazioni correlate alla somministrazione sono segni e sintomi sistemici associati alla somministrazione sottocutanea di amivantamab.

Rybrevant in associazione con carboplatino e pemetrexed

Nel set di dati di Rybrevant (per formulazione endovenosa o sottocutanea) in associazione con carboplatino e pemetrexed (N=444), le reazioni avverse più frequenti di tutti i gradi (≥20% dei pazienti) sono state eruzione cutanea (83%), tossicità ungueale (57%), neutropenia (56%), stanchezza (46%), nausea (44%), stomatite (42%), edema (41%), trombocitopenia (40%), stipsi (39%), ipoalbuminemia (36%), appetito ridotto (32%), alanina aminotransferasi aumentata (28%), aspartato aminotransferasi aumentata (24%) e vomito (23%).

Sono state segnalate reazioni avverse gravi nel 19% dei pazienti che hanno ricevuto la formulazione sottocutanea di Rybrevant in associazione con carboplatino e pemetrexed, tra cui vomito (2,8%), ILD (2,8%), nausea (2,1%), stanchezza (2,1%), TEV (2,1%), neutropenia (2,1%), diarrea (1,4%) e ipocalcemia (1,4%). Il 6% dei pazienti ha interrotto la formulazione sottocutanea di Rybrevant a causa di reazioni avverse. Nei pazienti trattati con la formulazione sottocutanea di Rybrevant in associazione con carboplatino e pemetrexed, le reazioni avverse più frequenti di tutti i gradi (≥1% dei pazienti) che hanno portato all’interruzione della formulazione sottocutanea di Rybrevant sono state ILD (2,8%) ed eruzione cutanea (1,4%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse per Rybrevant (formulazione endovenosa o sottocutanea) quando ricevuto in associazione con carboplatino e pemetrexed sono riassunte nella Tabella 8.

I dati di sicurezza riportati di seguito riflettono l’esposizione a Rybrevant (formulazione endovenosa o sottocutanea) in associazione con carboplatino e pemetrexed in 444 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico, compresi 151 pazienti nello studio PAPILLON, 130 pazienti nello studio MARIPOSA-2, 20 pazienti nello studio CHRYSALIS e 143 pazienti nelle coorti 2 e 3b dello studio PALOMA-2. I pazienti hanno ricevuto Rybrevant (formulazione endovenosa o sottocutanea) fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

La durata mediana del trattamento con amivantamab, complessivamente, per le formulazioni sia per via endovenosa che sottocutanea è stata di 7,4 mesi (intervallo: da 0,0 a 28,1 mesi). La durata mediana del trattamento per la formulazione sottocutanea era di 6,9 mesi (intervallo: da 0,0 a 15,4 mesi), mentre la durata mediana del trattamento per la formulazione endovenosa era di 7,7 mesi (intervallo: da 0,0 a 28,1 mesi).

Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici sono elencate di seguito per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Table 8. Reazioni avverse per Rybrevant (formulazione endovenosa o sottocutanea) quando ricevuto in associazione con carboplatino e pemetrexed (N=444)

* Termini raggruppati.

1. Frequenza basata solo sugli studi su amivantamab per via endovenosa (CHRYSALIS [N=20], PAPILLON [N=151], MARIPOSA-2 [N=130]).

2. Frequenza basata solo sugli studi su amivantamab per via sottocutanea (coorti 2 e 3B dello studio PALOMA-2 [N=143]).

3. Le reazioni in sede di iniezione sono segni e sintomi locali associati alla modalità di somministrazione sottocutanea.

4. Le reazioni correlate all’infusione sono segni e sintomi sistemici associati all’infusione endovenosa di amivantamab.

5. Le reazioni correlate alla somministrazione sono segni e sintomi sistemici associati alla somministrazione sottocutanea di amivantamab.

Gli eventi avversi sono codificati utilizzando la versione MedDRA 25.1.

Categoria di frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000)

Nota: i soggetti vengono contati solo una volta per ogni evento indicato, indipendentemente dal numero di volte in cui hanno effettivamente subito l’evento.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni correlate alla somministrazione

Sono state segnalate reazioni correlate alla somministrazione nel 14% dei pazienti trattati con la formulazione sottocutanea di Rybrevant in associazione con lazertinib e nel 7% dei pazienti trattati con la formulazione sottocutanea di Rybrevant in associazione con carboplatino e pemetrexed. I segni e sintomi più frequenti di reazioni correlate alla somministrazione includono dispnea, rossore, febbre, brividi, nausea e fastidio al torace. Nei pazienti trattati con la formulazione sottocutanea di Rybrevant in associazione con lazertinib, il tempo mediano all’insorgenza delle reazioni correlate alla prima somministrazione era di 1,9 ore (intervallo: da 0,0 a 176,5 ore), con la maggior parte delle reazioni correlate alla somministrazione (96%) che è stata di Grado 1 o 2 come severità. Nei pazienti trattati con la formulazione sottocutanea di Rybrevant in associazione con carboplatino e pemetrexed, il tempo mediano all’insorgenza delle reazioni correlate alla prima somministrazione era di 2,1 ore (intervallo: da 0,7 a 3,1 ore), con tutte le reazioni correlate alla somministrazione che sono state di Grado 1 o 2 come severità. Nello studio PALOMA-3, sono state segnalate reazioni correlate alla somministrazione nel 13% dei pazienti trattati con la formulazione sottocutanea di Rybrevant in associazione con lazertinib rispetto al 66% dei pazienti trattati con la formulazione endovenosa di Rybrevant in associazione con lazertinib.

Reazioni in sede di iniezione

Reazioni in sede di iniezione si sono verificate nel 6% dei pazienti trattati con la formulazione sottocutanea di Rybrevant in associazione con lazertinib e nel 3,5% dei pazienti trattati con la formulazione sottocutanea di Rybrevant in associazione con carboplatino e pemetrexed. Tutte le reazioni al sito di iniezione sono state di Grado 1 o 2 come severità. Il sintomo più frequente delle reazioni in sede di iniezione è stato l’eritema.

Malattia interstiziale polmonare

Con l’uso di amivantamab e con altri inibitori dell’EGFR sono state segnalate malattia polmonare interstiziale (interstitial lung disease, ILD) o reazioni avverse simili all’ILD. L’ILD è stata segnalata nel 3,6% dei pazienti trattati con Rybrevant (sia formulazione endovenosa o sottocutanea) in associazione con lazertinib, compresi 2 (0,2%) pazienti con una reazione fatale, e nel 2,5% dei pazienti trattati con Rybrevant (formulazione endovenosa o sottocutanea) in combinazione con carboplatino e pemetrexed. I pazienti con anamnesi medica di ILD, tra cui ILD indotta da farmaci o polmonite da radiazioni, sono stati esclusi dagli studi PALOMA-2 e PALOMA-3.

Eventi tromboembolici venosi (TEV) con l’uso concomitante di lazertinib

Eventi di TEV, tra cui trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP), sono stati segnalati nell’11% dei pazienti che hanno ricevuto la formulazione sottocutanea di Rybrevant in associazione con lazertinib negli studi PALOMA-2 e PALOMA-3. La maggior parte dei casi era di Grado 1 o 2, con eventi di Grado 3 che si sono verificati in 3 pazienti (0,7%). Inoltre, 336 (82%) di questi 408 pazienti trattati con la formulazione sottocutanea di Rybrevant hanno assunto la profilassi anticoagulante con un anticoagulante orale diretto o eparina a basso peso molecolare nei primi quattro mesi di trattamento dello studio.

Nello studio PALOMA-3, per il confronto diretto tra i bracci, l’incidenza di eventi di TEV è stata del 9% per i pazienti trattati con la formulazione sottocutanea di Rybrevant in associazione con lazertinib, rispetto al 14% quando trattati con la formulazione endovenosa di Rybrevant in associazione con lazertinib, con tassi simili di uso profilattico di anticoagulanti in entrambi i bracci di trattamento (80% nel braccio sottocutaneo rispetto all’81% nel braccio endovenoso). Per i pazienti che non hanno ricevuto la profilassi anticoagulante, l’incidenza complessiva di eventi di TEV è stata del 17% per i pazienti trattati con la formulazione sottocutanea di Rybrevant in associazione con lazertinib con tutti gli eventi di TEV segnalati come reazioni di Grado 1-2 ed eventi di TEV gravi segnalati nel 4,8% di questi pazienti, rispetto a un’incidenza complessiva del 26% per i pazienti trattati con la formulazione endovenosa di Rybrevant in associazione con lazertinib con eventi di TEV di Grado 3 e Grado 4 segnalati rispettivamente nel 10% e nel 2,6% dei pazienti, ed eventi di TEV gravi segnalati nel 10% di questi pazienti.

Reazioni cutanee e ungueali

Eruzione cutanea (compresa dermatite acneiforme), prurito e cute secca si sono verificate in pazienti trattati con Rybrevant (sia formulazione endovenosa o sottocutanea). L’eruzione cutanea si è verificata nell’87% dei pazienti trattati con Rybrevant in associazione con lazertinib, portando all’interruzione di Rybrevant nello 0,6% dei pazienti; e nell’83% dei pazienti trattati con Rybrevant in associazione con carboplatino e pemetrexed, portanto all’interruzione di Rybrevant nello 0,5% dei pazienti. Tra i pazienti trattati con Rybrevant in associazione con lazertinib, la maggior parte dei casi era di Grado 1 o 2, con reazioni di Grado 3 e Grado 4 che si sono verificate rispettivamente nel 22% e nello 0,1% dei pazienti. Tra i pazienti trattati con Rybrevant in associazione con carboplatino e pemetrexed, la maggior parte dei casi era di Grado 1 o 2, con reazioni di Grado 3 che si sono verificate nel 14% dei pazienti.

È stato condotto uno studio di Fase 2 in pazienti trattati con Rybrevant in combinazione con lazertinib per valutare l’uso della terapia profilattica con un antibiotico orale, un antibiotico topico sul cuoio capelluto, un idratante sul viso e su tutto il corpo (ad eccezione del cuoio capelluto) e un antisettico su mani e piedi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). È stata dimostrata una riduzione dell’incidenza di eventi avversi dermatologici di Grado ≥ 2 durante le prime 12 settimane di trattamento, rispetto alla gestione dermatologica standard utilizzata nella pratica clinica (38,6% rispetto a 76,5%, p<0,0001). Inoltre, si è osservata una riduzione degli eventi avversi di Grado ≥ 2 a carico del cuoio capelluto nelle prime

12 settimane di trattamento (8,6% rispetto a 29,4%) insieme a una minore incidenza di riduzioni della dose (7,1% rispetto a 19,1%), interruzioni (15,7% rispetto a 33,8%) ed interruzioni definitive del trattamento (1,4% rispetto a 4,4%) dovute a eventi avversi dermatologici.

Patologie dell’occhio

Nei pazienti trattati con Rybrevant (formulazione endovenosa o sottocutanea) sono state osservate patologie dell’occhio, tra cui cheratite nell’1,9% dei pazienti trattati con Rybrevant in associazione con lazertinib e nello 0,2% dei pazienti trattati con Rybrevant in associazione con carboplatino e pemetrexed. Altre reazioni avverse segnalate includevano crescita delle ciglia, compromissione della visione e altre patologie dell’occhio.

Popolazioni speciali

Anziani

Sono disponibili dati clinici limitati con amivantamab in pazienti di età pari o superiore a 75 anni (vedere paragrafo 5.1). Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza tra i pazienti di età ≥ 65 anni e i pazienti di età < 65 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Non vi sono informazioni sul sovradosaggio con la formulazione sottocutanea di Rybrevant e non esiste un antidoto noto specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il trattamento con Rybrevant deve essere interrotto, il paziente deve essere monitorato per eventuali segni o sintomi di eventi avversi e devono essere istituite immediatamente misure generali di supporto fino alla riduzione o alla risoluzione della tossicità clinica.