GLIPRESSINA 0,1 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE

Emorragie da varici esofagee. Prevenzione delle emorragie da sclerotizzazione intravaricosa esofagea. Trattamento della sindrome epatorenale in pazienti con cirrosi epatica, in associazione alla somministrazione di albumina umana.

Emorragie da varici esofagee

2 mg di terlipressina acetato (2 fiale) come bolo lento endovena ogni 4-6 ore fino al controllo dell’emorragia. Dopo l’arresto dell’emorragia, il trattamento dovrebbe essere continuato fino ad un massimo di 24 ore, eventualmente riducendo il dosaggio.

Glipressina può essere impiegata anche in associazione a sonde esofagee quali la sonda di Sengstaken-Blakemore e di Linton-Nachlas.

Prevenzione delle emorragie da sclerotizzazione intravaricosa esofagea

2 mg di terlipressina acetato (2 fiale) come bolo lento endovena, 30-60 minuti prima dell’intervento sclerosante.

Trattamento della sindrome epatorenale in pazienti con cirrosi epatica, in associazione alla somministrazione di albumina umana

Dose iniziale 2-3 mg di terlipressina acetato (2-3 fiale) /24 ore in infusione continua endovenosa (si raccomanda di diluire la dose giornaliera di terlipressina in 50 ml di soluzione fisiologica 0,9% e di somministrarla successivamente con pompa infusionale alla velocità di 2,1 ml/h) o in boli endovenosi di 0,5 mg di terlipressina acetato (metà fiala) ogni 4-6 ore. La risposta terapeutica deve essere valutata ogni 48 ore dall’avvio della terapia. Se la creatinina sierica aumenta o si riduce meno del 25% rispetto al valore basale pre-trattamento, la dose di terlipressina può essere aumentata gradualmente di 2-3 mg di terlipressina acetato (2-3 fiale)/24 ore sino ad un dosaggio massimo di 12 mg di terlipessina acetato (12 fiale)/24 ore. Il trattamento con terlipressina deve essere mantenuto almeno per 24 ore dopo il recupero della funzione renale. Non ci sono dati precisi sulle modalità di interruzione della terapia ma si consiglia una riduzione graduale della dose giornaliera di terlipressina, specie in caso di alti dosaggi.

Nei pazienti che rispondono parzialmente o non rispondono al trattamento, la durata massima del

trattamento è di 14 giorni.

Studi favorevoli a supporto dell’uso della terlipressina per il trattamento della sindrome epatorenale prevedono in associazione anche la somministrazione di albumina umana alla dose di 1g/kg di peso corporeo il primo giorno e successivamente alla dose di 20-40 g/die.

In seguito all’utilizzo parziale della fiala (metà fiala), il cui prelievo deve avvenire in condizioni asettiche e controllate, i tempi e le modalità di conservazione della soluzione residua rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e comunque non devono superare le 4-6 ore tra 2°C – 8 °C (in frigorifero).

Popolazioni speciali Sindrome epatorenale di tipo 1 Compromissione renale

La terlipressina deve essere evitata nei pazienti con disfunzioni renali avanzate, ad esempio, con livelli basali di creatinina ≥ 442µmol/L (5,0 mg/dL), a meno che non si ritenga che il beneficio superi i rischi (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

La terlipressina deve essere evitata nei pazienti con malattia epatica grave definita come insufficienza epatica cronica riacutizzata/Acute-on-Chronic Liver Failure (IECR/ACLF) di grado 3 e/o con modello per la valutazione di malattia epatica allo stadio terminale ≥39, a meno che non si ritenga che il beneficio superi i rischi (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Sindrome epatorenale di tipo 1: iniezione in bolo o infusione endovenosa

Come alternativa alla iniezione in bolo, la terlipressina può essere somministrata attraverso infusione endovenosa (EV) continua, con una dose iniziale di terlipressina acetato di 2 mg/24 ore e aumentata sino a un massimo di 12 mg/24 ore. La somministrazione di terlipressina attraverso infusione endovenosa (EV) continua può essere associata a tassi più bassi di eventi avversi gravi, rispetto alla somministrazione endovenosa in bolo (vedere paragrafo 5.1).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Glipressina è controindicata in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Sindrome epatorenale di tipo 1

Compromissione renale

L’uso di terlipressina deve essere evitato nei pazienti con disfunzione renale avanzata, cioè con livelli basali di creatinina sierica ≥ 442µmol/L (5,0 mg/dL), quando trattati con terlipressina per la sindrome epatorenale di tipo 1, a meno che non si ritenga che il beneficio superi i rischi. In questo gruppo di pazienti, durante gli studi clinici sono stati osservati ridotta efficacia della reversione della sindrome epatorenale, aumento del rischio di eventi avversi e aumento della mortalità (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

L’uso di terlipressina deve essere evitato nei pazienti con grave malattia epatica definita come insufficienza del fegato cronica riacutizzata/Acute on Chronic Liver Failure (IFCR/ACLF) di grado

3 e/o con modello per la valutazione di malattia epatica allo stadio terminale ≥39, quando trattati con terlipressina per la sindrome epatorenale di tipo 1, a meno che non si ritenga che il beneficio superi i rischi. Durante gli studi clinici, in questo gruppo di pazienti sono stati osservati ridotta efficacia della reversione della sindrome epatorenale, aumento del rischio di insufficienza respiratoria e aumento della mortalità (vedere paragrafo 4.2).

Eventi respiratori

In pazienti con sindrome epatorenale di tipo 1, trattati con terlipressina, sono stati segnalati casi fatali di insufficienza respiratoria, inclusa l’insufficienza respiratoria causata da sovraccarico di liquidi.

I pazienti con una nuova insorgenza di difficoltà nella respirazione o un peggioramento della malattia respiratoria, devono essere stabilizzati prima di ricevere la prima dose di terlipressina.

Si deve prestare attenzione quando la terlipressina è co-somministrata con l’albumina umana come parte della cura standard della sindrome epatorenale di tipo 1. In caso di segni o sintomi di insufficienza respiratoria o sovraccarico di liquidi, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose di albumina umana. Se i sintomi respiratori sono gravi o permangono, il trattamento con terlipressina deve essere interrotto.

Sepsi/Shock settico

In pazienti con sindrome epatorenale di tipo 1, trattati con terlipressina, sono stati segnalati casi di sepsi/shock settico, inclusi casi fatali. I pazienti devono essere monitorati quotidianamente per rilevare eventuali segni o sintomi indicativi di un’infezione.

Avvertenze e precauzioni per tutte le indicazioni

L’esperienza d’uso di Glipressina in pazienti con sindrome epatorenale di tipo 2 è limitata. Pertanto, Glipressina deve essere utilizzata con cautela in questi pazienti, attenendosi strettamente ai protocolli previsti dalle linee guida specifiche per questa patologia.

Monitoraggio durante il trattamento

Durante il trattamento, è richiesto un monitoraggio regolare di pressione arteriosa, frequenza cardiaca, saturazione d’ossigeno, livelli di sodio e potassio sierici, così come dell’equilibrio dei fluidi.

Pazienti con malattie cardiovascolari e polmonari

Tenuto conto che la terlipressina può causare ischemia e congestione vascolare polmonare, è richiesta particolare attenzione nella gestione dei pazienti con malattia cardiovascolare o polmonare.

Pazienti con shock settico

Glipressina non deve essere utilizzata in pazienti con shock settico con bassa gittata cardiaca. Reazioni al sito di iniezione

Per evitare necrosi locale in corrispondenza della sede dell’iniezione, l’iniezione deve essere fatta per via endovenosa.

Necrosi cutanea

Durante l'esperienza post-marketing con terlipressina si sono verificati diversi casi di ischemia cutanea e sono state segnalate necrosi non correlate al sito di iniezione (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con diabete mellito e obesità sembrano avere una maggiore tendenza a questa reazione.

Pertanto, dovrebbe essere cautela esercitato durante la somministrazione di terlipressina in questi pazienti.

Torsione di punta

Durante gli studi clinici e nell'esperienza post-marketing, sono stati segnalati diversi casi di prolungamento dell'intervallo QT e aritmie ventricolari, tra cui la "torsione di punta" (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei casi, i pazienti presentavano fattori predisponenti come il prolungamento basale dell'intervallo QT, alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia, ipomagnesiemia) o farmaci con concomitante effetto sul prolungamento dell'intervallo QT. Pertanto, si deve usare estrema cautela nell'uso della terlipressina in pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT, anomalie elettrolitiche o trattati con farmaci concomitanti che possono prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica e anziani

Particolare cautela deve essere usata nel trattamento nei bambini e nei pazienti anziani, dato che l'esperienza in questi gruppi è limitata.

Non ci sono dati disponibili relativi alla dose raccomandata in queste categorie di pazienti.

Contenuto di sodioQuesto medicinale contiene 1,33 mmol di sodio per fiala. Da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

L'effetto ipotensivo dei farmaci beta-bloccanti non-selettivi sulla vena porta è aumentato dall’uso contemporaneo di terlipressina. Il trattamento concomitante con medicinali con noto effetto bradicardizzante (es. propofol, sufentanil) può abbassare la frequenza cardiaca e la gittata cardiaca. Questi effetti sono dovuti all’inibizione riflessa dell'attività cardiaca attraverso il nervo vago a causa della pressione arteriosa elevata.

La terlipressina può innescare una "torsione di punta" (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Pertanto, si deve usare estrema cautela nell'uso della terlipressina in pazienti trattati con farmaci concomitanti che possono prolungare l'intervallo QT, come gli antiaritmici di classe IA e III, eritromicina, alcuni antistaminici e antidepressivi triciclici o farmaci che possono causare ipokaliemia o ipomagnesiemia (ad es. alcuni diuretici).

Gravidanza

Il trattamento con Glipressina durante la gravidanza è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). E’ stato dimostrato che Glipressina provoca contrazioni uterine e aumento della pressione intrauterina all'inizio della gravidanza e può causare la riduzione del flusso ematico uterino. Glipressina può avere effetti nocivi sulla gravidanza e sul feto. Aborto spontaneo e malformazioni si sono verificati nei conigli dopo trattamento con Glipressina.

Allattamento

Non è noto se terlipressina viene escreta nel latte materno. L’escrezione di terlipressina nel latte non è stata studiata negli animali. Non è possibile escludere rischi per il bambino in allattamento. La decisione di proseguire/interrompere l’allattamento o di continuare/sospendere la terapia con terlipressina deve essere presa tenendo conto dei benefici dell’allattamento per il bambino e dei

benefici della terlipressina per la donna.

Non sono stati effettuati studi degli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati negli studi clinici sono dolore addominale, nausea, diarrea, pallore, dispnea (per Sindrome epatorenale di tipo 1), insufficienza respiratoria (per sindrome epatorenale di tipo 1), vomito e bradicardia. .

L'effetto antidiuretico della Glipressina può causare iponatriemia a meno che il bilancio idrico venga mantenuto sotto controllo.

Ci sono reazioni avverse che compaiono due volte nella tabella, poiché le differenze stimate differiscono tra le indicazioni (come da note in tabella).

Le frequenze sono calcolate sulla base dei dati aggregati di sicurezza di popolazione negli studi clinici OT-0401, REVERSE e CONFIRM

Sicurezza correlata al metodo di somministrazione

Sulla base dei risultati ottenuti da uno specifico studio clinico multicentrico controllato e randomizzato, la somministrazione di terlipressina per infusione continua endovenosa può essere associata a più bassi tassi di eventi avversi gravi rispetto alla somministrazione in bolo endovenoso (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

La dose raccomandata (2 mg di terlipressina acetato (2 fiale)/4 ore) non deve essere superata, in quanto il rischio di gravi effetti indesiderati a carico del sistema circolatorio è dose-dipendente.

L’eventuale incremento della pressione ematica da sovradosaggio del farmaco o in pazienti già ipertesi può essere controllato con clonidina: 150 µg per via endovenosa.

L’insorgenza di bradicardia che richieda trattamento deve essere trattata con atropina.