GAZYVARO 1000 MG CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Leucemia linfatica cronica (LLC)

Gazyvaro in associazione a clorambucile è indicato nel trattamento di pazienti adulti affetti da LLC non pretrattata e con comorbilità che li rendono non idonei a una terapia a base di fludarabina a dose piena (vedere paragrafo 5.1).

Linfoma follicolare (LF)

Gazyvaro in associazione a chemioterapia seguito da Gazyvaro come terapia di mantenimento nei soggetti che ottengono una risposta, è indicato per il trattamento di pazienti con LF avanzato non pretrattato (vedere sezione 5.1).

Gazyvaro in associazione a bendamustina seguito da Gazyvaro in mantenimento è indicato nel trattamento di pazienti con LF che non rispondono o che hanno avuto progressione di malattia durante o fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab o un regime contenente rituximab.

Nefrite lupica (NL)

Gazyvaro in associazione a micofenolato mofetile (MMF) è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da nefrite lupica (NL) attiva di Classe III o IV, con o senza concomitante Classe V.

Gazyvaro deve essere somministrato sotto l’attenta supervisione di un medico esperto e in un ambiente con immediata disponibilità di apparecchiature per la rianimazione.

Posologia

Profilassi e premedicazione della sindrome da lisi tumorale (Tumour Lysis Syndrome, TLS)

I pazienti che presentano un’elevata massa tumorale e/o un’elevata conta dei linfociti circolanti

(> 25 x 10⁹/L) e/o una compromissione renale (Cl Cr < 70 mL/min) sono considerati a rischio di TLS e devono ricevere una profilassi.

La profilassi deve consistere in un’adeguata idratazione e somministrazione di uricostatici (per

es. allopurinolo) o in un idoneo trattamento alternativo quale un urato-ossidasi (per es. rasburicase), 12-24 ore prima dell’inizio dell’infusione di Gazyvaro, secondo la pratica clinica corrente (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono continuare a ricevere la profilassi prima di ogni successiva infusione, se ritenuto opportuno.

Profilassi e premedicazione per le reazioni correlate all’infusione (Infusion-Related Reaction, IRR)

La premedicazione con medicinali da somministrare al fine di ridurre il rischio di IRR è descritta in Tabella 1 (vedere anche paragrafo 4.4). La premedicazione con corticosteroidi è raccomandata in pazienti con LF ed è obbligatoria in pazienti con LLC al primo ciclo di trattamento e in pazienti con NL (vedere Tabella 1). La premedicazione per le successive infusioni ed altre premedicazioni devono essere effettuate come di seguito descritto.

Durante il tempo in cui Gazyvaro viene somministrato per via endovenosa può verificarsi ipotensione come sintomo di una IRR. Pertanto, si deve valutare la sospensione di trattamenti antipertensivi nelle 12 ore precedenti e per tutta la durata di ciascuna infusione di Gazyvaro, nonché nella prima ora successiva alla somministrazione (vedere paragrafo 4.4).

Tabella 1 Premedicazione con medicinali da somministrare prima dell’infusione di Gazyvaro per ridurre il rischio di IRR (vedere paragrafo 4.4)

1100 mg di prednisone/prednisolone oppure 20 mg di desametasone oppure 80 mg di metilprednisolone. L’idrocortisone non deve essere utilizzato poiché non si è dimostrato efficace nel ridurre la frequenza delle IRR.

2 Per es. 1 000 mg di acetaminofene/paracetamolo.

3 Per es. 50 mg di difenidramina.

4Qualora venga somministrato un regime chemioterapico a base di corticosteroidi lo stesso giorno di Gazyvaro, il corticosteroide può essere somministrato come medicinale orale purché ciò avvenga almeno 60 minuti prima dell’infusione di Gazyvaro, nel qual caso non è necessaria alcuna premedicazione supplementare con corticosteroidi e.v.

580 mg di metilprednisolone e.v.

6650-1 000 mg di acetaminofene/paracetamolo.

Dose

Leucemia linfatica cronica (LLC, in associazione a clorambucile¹)

Per pazienti con LLC, la dose raccomandata di Gazyvaro in associazione a clorambucile è illustrata nella Tabella 2.

Ciclo 1

La dose raccomandata di Gazyvaro in associazione a clorambucile è pari a 1 000 mg somministrati complessivamente nel Giorno 1 e il Giorno 2, (o solo il Giorno 1), e 1 000 mg somministrati il Giorno 8 e il Giorno 15 del primo ciclo di trattamento della durata di 28 giorni.

Per l’infusione dei Giorni 1 e 2 devono essere preparate due sacche infusionali (100 mg per il Giorno 1 e 900 mg per il Giorno 2). Se si completa la somministrazione della prima sacca senza apportare modifiche alla velocità di infusione e senza interruzioni, è possibile somministrare la seconda sacca lo

stesso giorno (senza dover ritardare la dose o ripetere la premedicazione), a condizione che sussistano il tempo e le condizioni necessari nonché un adeguato controllo medico nell’arco dell’intera infusione. Se durante la somministrazione dei primi 100 mg si apportano modifiche alla velocità di infusione o si verificano interruzioni, la seconda sacca deve essere somministrata il giorno successivo.

Cicli 2–6

La dose raccomandata di Gazyvaro in associazione a clorambucile è pari a 1 000 mg somministrati il Giorno 1 di ogni ciclo.

Tabella 2 Dose di Gazyvaro da somministrare durante i 6 cicli di trattamento, ciascuno della durata di 28 giorni per pazienti con LLC

1Vedere paragrafo 5.1 per informazioni relative alla dose di clorambucile

Durata del trattamento

Sei cicli di trattamento, ciascuno della durata di 28 giorni. Dosi ritardate o non somministrate

Se si salta una dose programmata di Gazyvaro, questa deve essere somministrata con la massima tempestività; non attendere la successiva dose programmata. Occorre mantenere l’intervallo di trattamento tra una dose e la successiva prevista per Gazyvaro.

Linfoma follicolare

Per pazienti con LF, la dose raccomandata di Gazyvaro in associazione a chemioterapia è illustrata nella Tabella 3.

Pazienti con linfoma follicolare non pretrattato Induzione (in associazione a chemioterapia²)

Gazyvaro deve essere somministrato insieme alla chemioterapia come segue:

• Sei cicli della durata di 28 giorni in associazione a bendamustina² o,

• Sei cicli della durata di 21 giorni in associazione a ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone (CHOP), seguiti da altri 2 cicli di Gazyvaro in monoterapia o,

• Otto cicli della durata di 21 giorni in associazione a ciclofosfamide, vincristina, e prednisone/prednisolone/metilprednisolone (CVP).

Mantenimento

I pazienti che ottengono una risposta completa o parziale al trattamento di induzione con Gazyvaro in associazione a chemioterapia (CHOP o CVP o bendamustina) devono continuare a ricevere Gazyvaro

1 000 mg in monoterapia di mantenimento una volta ogni 2 mesi per 2 anni o fino a progressione della malattia (a seconda di quello che si verifica prima).

Pazienti con linfoma follicolare non responsivi o andati incontro a progressione durante o fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab o con un regime contenente rituximab

Induzione (in associazione a bendamustina²)

Gazyvaro deve essere somministrato per sei cicli della durata di 28 giorni in associazione a bendamustina².

Mantenimento

I pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o parziale al trattamento di induzione con Gazyvaro in associazione con bendamustina (primi 6 cicli di trattamento) o che hanno una malattia stabile, devono continuare a ricevere Gazyvaro 1 000 mg in monoterapia di mantenimento una volta ogni 2 mesi per 2 anni o fino a progressione della malattia (a seconda di quello che si verifica prima).

Tabella 3 Linfoma follicolare: dose di Gazyvaro da somministrare durante il trattamento di induzione, seguito dal trattamento di mantenimento

2Vedere paragrafo 5.1 per informazioni relative alla dose di bendamustina

Durata del trattamento

Trattamento di induzione della durata di circa sei mesi (sei cicli di trattamento con Gazyvaro, ciascuno della durata di 28 giorni, in associazione a bendamustina, o otto cicli di trattamento con Gazyvaro, ciascuno della durata di 21 giorni, in associazione a CHOP o CVP) seguito dal mantenimento ogni

2 mesi per 2 anni o fino a progressione della malattia (a seconda di quello che si verifica prima). Dosi ritardate o non somministrate

Se si salta una dose programmata di Gazyvaro, questa deve essere somministrata con la massima tempestività; non ometterla né attendere la successiva dose programmata.

Se prima del giorno 8 o 15 del ciclo 1 si manifestano tossicità per le quali è necessario posticipare il trattamento, le dosi corrispondenti a tali giorni devono essere somministrate dopo la loro risoluzione. In tal caso, tutte le visite successive e l’inizio del ciclo 2 verranno posticipati in funzione del ritardo accumulato nel ciclo 1.

Durante il trattamento di mantenimento, occorre mantenere il dosaggio iniziale per le dosi successive.

Nefrite lupica

La dose raccomandata di Gazyvaro è pari a 1 000 mg somministrati per via endovenosa (vedere Tabella 4).

Gazyvaro deve essere utilizzato in associazione con micofenolato mofetile.

Tabella 4 Dose di Gazyvaro per pazienti con nefrite lupica

*La Dose 5 deve essere somministrata sei mesi dopo la Dose 4.

Le condizioni e la risposta del paziente devono essere valutate a partire dalla Settimana 76, e deve essere effettuata un’adeguata analisi del rischio-beneficio per la continuazione della terapia.

Dosi ritardate o non somministrate

Se si salta una dose programmata di Gazyvaro, questa deve essere somministrata prima possibile - non attendere fino alla successiva dose programmata. Il regime posologico deve essere corretto in modo da mantenere un intervallo appropriato tra le dosi.

Modifiche della dose durante il trattamento (tutte le indicazioni)

Non sono raccomandate riduzioni della dose di Gazyvaro.

Per la gestione degli eventi avversi sintomatici (compresi IRR), vedere paragrafo successivo (Gestione delle IRR o paragrafo 4.4).

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). La sicurezza e l’efficacia di Gazyvaro nei pazienti con NL di età superiore a 65 anni non sono state stabilite.

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina [Cl Cr] 30-89 mL/min) (vedere paragrafo 5.2). La sicurezza e l'efficacia di Gazyvaro in pazienti con severa compromissione renale non sono state ancora stabilite (Cl Cr < 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia di Gazyvaro in pazienti con compromissione epatica non sono state ancora stabilite. Non è possibile fornire specifiche raccomandazioni per la dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Gazyvaro nei bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Gazyvaro è per uso endovenoso e deve essere somministrato dopo la diluizione mediante infusione attraverso una linea dedicata (vedere paragrafo 6.6). Gazyvaro non deve essere somministrato come push o bolo endovenoso.

Per le istruzioni sulla diluizione di Gazyvaro prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6. Le istruzioni sulla velocità di infusione sono illustrate nelle Tabelle 5-8.

Leucemia linfatica cronica (LLC)

Tabella 5 Leucemia linfatica cronica: velocità di infusione standard in assenza di IRR/ipersensibilità e raccomandazioni nel caso si manifesti una IRR (Reazione Correlata a Infusione) correlata alla precedente infusione

Linfoma follicolare (LF)

Nel Ciclo 1, Gazyvaro deve essere somministrato alla velocità di infusione standard (vedere

Tabella 6). Nei pazienti che durante il Ciclo 1 non manifestano reazioni correlate all’infusione (IRR) di Grado ≥ 3, Gazyvaro può essere somministrato attraverso infusione di breve durata (circa

90 minuti) (short duration infusion, SDI) a partire dal Ciclo 2 (vedere Tabella 7).

Tabella 6 Linfoma follicolare: velocità di infusione standard e raccomandazioni nel caso si manifesti una IRR (Reazione Correlata a Infusione) correlata alla precedente infusione

Tabella 7 Linfoma follicolare: velocità di infusione di breve durata (SDI) e raccomandazioni nel caso si manifesti una IRR (Reazione Correlata a Infusione) correlata alla precedente infusione

Nefrite lupica

L’infusione iniziale di Gazyvaro deve essere somministrata alla velocità di infusione standard (vedere Tabella 8).

I pazienti che durante l’infusione precedente non manifestano reazioni correlate a infusione di Grado ≥ 3 possono ricevere Gazyvaro attraverso una infusione di breve durata (circa 90 minuti) a partire dalla Dose 2 (vedere Tabella 9), con continuazione della premedicazione.

Tabella 8 Nefrite lupica: velocità di infusione standard

*La Dose 5 deve essere somministrata sei mesi dopo la Dose 4.

Tabella 9 Nefrite lupica: velocità di infusione di breve durata (SDI) e raccomandazioni nel caso si manifesti una IRR (Reazione Correlata a Infusione) correlata alla precedente infusione

Gestione delle IRR

La gestione delle IRR può richiedere l’interruzione temporanea della somministrazione, la riduzione della velocità di infusione o l’interruzione del trattamento con Gazyvaro come indicato di seguito (vedere anche paragrafo 4.4).

Leucemia linfatica cronica (LLC) e linfoma follicolare (LF)

• Grado 4 (rischioso per la vita): l’infusione deve essere bloccata e la terapia definitivamente interrotta.

• Grado 3 (severo): l’infusione deve essere temporaneamente sospesa e i sintomi devono essere trattati. L’infusione può essere ripresa alla risoluzione dei sintomi, a una velocità ridotta non più della metà rispetto a quella precedentemente adottata (ovvero la velocità utilizzata nel momento in cui si è verificata la IRR) e, se il paziente non manifesta alcun sintomo indicativo di una IRR, è possibile ripristinare l’aumento graduale della velocità di infusione in base agli incrementi e intervalli appropriati per la dose terapeutica (vedere Tabelle 5-7). Per pazienti con LLC che ricevono la dose al Giorno 1 (Ciclo 1) suddivisa nei primi due giorni, la velocità dell’infusione del Giorno 1 (Ciclo 1) può essere riportata fino a 25 mg/h dopo un’ora, senza però essere ulteriormente incrementata.

  Se il paziente manifesta per la seconda volta una IRR di Grado 3, l’infusione deve essere bloccata e la terapia definitivamente interrotta.

• Grado 1-2 (da lieve a moderato): la velocità di infusione deve essere ridotta e i sintomi devono essere trattati. L’infusione può essere ripresa alla risoluzione dei sintomi e, se il paziente non manifesta alcun sintomo indicativo di una IRR, è possibile ripristinare l’aumento graduale della velocità di infusione in base agli incrementi e intervalli appropriati per la dose terapeutica (vedere Tabelle 5-7). Per pazienti con LLC che ricevono la dose al Giorno 1 (Ciclo 1) suddivisa nei primi due giorni, la velocità dell’infusione del Giorno 1 può essere aumentata fino a 25 mg/h dopo un’ora, senza però essere ulteriormente incrementata.

  IRR che si manifestano durante la SDI:

• Grado 4 (rischioso per la vita): l’infusione deve essere bloccata e la terapia definitivamente interrotta.

• Grado 3 (severo): l’infusione deve essere temporaneamente interrotta e i sintomi devono essere trattati. L’infusione potrà essere ripresa alla risoluzione dei sintomi, ma ad una velocità ridotta e non superiore alla metà di quella adottata in precedenza (ovvero la velocità utilizzata nel momento in cui si è verificata la IRR) e non superiore a 400 mg/h.

  Se dopo aver ripreso l’infusione il paziente manifesta una seconda IRR di Grado 3, questa deve essere bloccata e la terapia definitivamente interrotta. Se il paziente è in grado di portare a termine l’infusione senza altre IRR di Grado 3, l’infusione successiva deve essere somministrata a una velocità non superiore a quella standard.

• Grado 1-2 (da lieve a moderato): la velocità di infusione deve essere ridotta e i sintomi devono essere trattati. L’infusione potrà essere ripresa alla risoluzione dei sintomi e, se il paziente non manifesta alcun sintomo indicativo di una IRR, è possibile ripristinare l’aumento graduale della velocità di infusione sulla base di incrementi e intervalli appropriati per la dose terapeutica (vedere Tabelle 6-7).

Nefrite lupica (NL)

• Grado 4 (rischioso per la vita): l’infusione deve essere bloccata e la terapia definitivamente interrotta.

• Grado 3 (severo): l’infusione deve essere temporaneamente sospesa e i sintomi devono essere trattati. L’infusione può essere ripresa alla risoluzione dei sintomi, ad una velocità non superiore alla metà di quella adottata in precedenza (ovvero la velocità utilizzata nel momento in cui si è verificata la IRR) e, se il paziente non manifesta ulteriori sintomi di IRR, è possibile ripristinare l’aumento graduale della velocità di infusione sulla base di incrementi e intervalli appropriati per la dose terapeutica (vedere Tabella 8).

  Se il paziente manifesta per la seconda volta una IRR di Grado 3, l’infusione deve essere bloccata e la terapia definitivamente interrotta.

• Grado 1-2 (da lieve a moderato): la velocità di infusione deve essere ridotta alla metà di quella adottata al momento della reazione e i sintomi devono essere trattati. L’infusione può proseguire alla risoluzione dei sintomi, a una velocità ridotta, per altri 30 minuti. Se il paziente non manifesta ulteriori sintomi indicativi di una IRR, è possibile ripristinare l’aumento graduale della velocità di infusione sulla base di incrementi e intervalli appropriati per la dose terapeutica (vedere Tabelle 8 e 9).

  IRR che si manifestano durante la SDI:

• Grado 4 (rischioso per la vita): l’infusione deve essere bloccata e la terapia definitivamente interrotta.

• Grado 3 (severo): l’infusione deve essere temporaneamente sospesa e i sintomi devono essere trattati. L’infusione può essere ripresa dopo risoluzione dei sintomi, ad una velocità non superiore alla metà di quella adottata in precedenza (ovvero la velocità utilizzata nel momento in cui si è verificata la IRR) e non superiore a 400 mg/h.

  Se dopo la ripresa dell’infusione il paziente manifesta una seconda IRR di Grado 3, l’infusione deve essere bloccata e la terapia definitivamente interrotta. Se il paziente è in grado di portare a termine l’infusione senza altre IRR di Grado 3, la successiva infusione deve essere somministrata a una velocità non superiore a quella standard (vedere Tabella 8).

  • Grado 1-2 (da lieve a moderato): la velocità di infusione deve essere ridotta e i sintomi devono essere trattati. L’infusione può proseguire alla risoluzione dei sintomi e, se il paziente non manifesta alcun sintomo indicativo di una IRR, è possibile ripristinare l’aumento graduale della velocità di infusione sulla base di incrementi e intervalli appropriati per la dose terapeutica (vedere Tabelle 8-9). Se il paziente manifesta sintomi persistenti o se durante la precedente infusione di 90 minuti si è manifestata una IRR di Grado 3 o superiore, somministrare tutte le successive infusioni di Gazyvaro alla velocità di infusione standard (vedere Tabella 8).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Le avvertenze speciali e le precauzioni d’impiego sono presentate separatamente per le indicazioni in oncologia (leucemia linfatica cronica e linfoma follicolare) e per la nefrite lupica.

Leucemia linfatica cronica (LLC) e linfoma follicolare (LF)

Sulla base di un’analisi condotta in un sottogruppo di pazienti con LF precedentemente non trattato, l’efficacia nei pazienti di un basso rischio di FLIPI (0-1) è ad oggi non conclusiva (vedere

paragrafo 5.1). La scelta della terapia per questi pazienti deve essere considerata con cautela sulla base del profilo di sicurezza totale del Gazyvaro più chemioterapia e la specifica situazione del paziente.

Reazioni correlate a infusione

Nei pazienti in terapia con Gazyvaro le reazioni avverse da farmaco (Adverse Drug Reaction, ADR) più frequentemente osservate sono state le IRR, verificatesi prevalentemente durante l’infusione dei primi 1 000 mg. Le IRR possono essere correlate alla sindrome da rilascio di citochine, segnalata anche in pazienti trattati con Gazyvaro. Nei pazienti con LLC trattati con terapie combinate volte alla prevenzione delle IRR (corticosteroidi, analgesici/antistaminici orali, sospensione di trattamenti antipertensivi durante la mattina della prima infusione e somministrazione nell’arco di due giorni della dose relativa al Giorno 1 del Ciclo 1), descritte nel paragrafo 4.2, è stata riscontrata una diminuzione dell’incidenza delle IRR di qualsiasi Grado. I tassi delle IRR di Grado 3-4 (basati su un numero relativamente esiguo di pazienti) si sono rivelati simili prima e dopo l’adozione delle misure di mitigazione, a cui occorre attenersi al fine di ridurre le IRR (vedere paragrafo 4.2). L’incidenza e la severità dei sintomi correlati all’infusione sono sensibilmente diminuite dopo i primi 1 000 mg somministrati, e la maggior parte dei pazienti non ha sviluppato IRR durante le successive somministrazioni di Gazyvaro (vedere paragrafo 4.8).

Benché nella maggioranza dei pazienti, indipendentemente dall’indicazione, le IRR siano state di intensità da lieve a moderata e gestibili interrompendo temporaneamente la prima infusione o rallentandone la velocità, sono state segnalate anche IRR severe e pericolose per la vita che hanno richiesto un trattamento sintomatico. Le IRR possono essere clinicamente indistinguibili dalle reazioni allergiche immunoglobuline E (IgE)-mediate (per es. anafilassi). I pazienti con elevato carico tumorale e/o elevata conta linfocitaria circolante [> 25 x 10⁹/L] con LLC possono essere esposti a un rischio maggiore di IRR severe. I pazienti con compromissione renale (Cl Cr < 50 mL/min) e i pazienti con indice di comorbilità (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) > 6 e Cl Cr < 70 mL/min sono esposti a un rischio maggiore di IRR, incluse IRR severe (vedere paragrafo 4.8). Per la gestione delle IRR, vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione.

Ai pazienti non devono essere somministrate ulteriori infusioni di Gazyvaro nel caso in cui questi manifestino:

• sintomi respiratori acuti pericolosi per la vita,

• una IRR di Grado 4 (ossia rischiosa per la vita), oppure

• una IRR di Grado 3 per la seconda volta (prolungata/ricorrente) (successivamente alla ripresa della prima infusione o durante un’infusione successiva).

I pazienti che presentano una patologia cardiaca o polmonare pre-esistente devono essere attentamente monitorati per l’intera durata dell’infusione e nel periodo successivo ad essa. Durante il tempo in cui Gazyvaro viene somministrato per via endovenosa può verificarsi ipotensione. Pertanto, si deve valutare la sospensione di trattamenti antipertensivi nelle 12 ore precedenti e per tutta la durata di ciascuna infusione di Gazyvaro, nonché nella prima ora successiva alla somministrazione. Per i pazienti esposti a un rischio acuto di crisi ipertensiva devono essere valutati i rischi e i benefici connessi alla sospensione della terapia antipertensiva assunta.

Reazioni da ipersensibilità

Reazioni da ipersensibilità a esordio immediato (ad es. anafilassi) e tardivo (ad es. malattia da siero) sono state riscontrate in pazienti trattati con Gazyvaro. Le reazioni di ipersensibilità possono essere difficili da distinguere clinicamente dalle IRR. I sintomi di ipersensibilità possono manifestarsi dopo una precedente esposizione e molto raramente con la prima infusione. Se si sospetta l’insorgenza di una reazione di ipersensibilità durante o dopo un’infusione, l’infusione deve essere bloccata e il trattamento deve essere definitivamente interrotto. I pazienti con ipersensibilità nota a obinutuzumab non devono essere trattati (vedere paragrafo 4.3).

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Con l’uso di Gazyvaro è stata segnalata TLS. I pazienti ritenuti a rischio di TLS (ovvero pazienti che presentano una elevata massa tumorale e/o un’elevata conta dei linfociti circolanti [> 25 x 10⁹/L]) e/o una compromissione renale (Cl Cr < 70 mL/min) devono ricevere una profilassi. La profilassi deve

consistere in un’adeguata idratazione e somministrazione di uricostatici (per es. allopurinolo) o in un idoneo trattamento alternativo quale un urato-ossidasi (per e.s. rasburicase), 12-24 ore prima dell’infusione di Gazyvaro, secondo la pratica clinica corrente (vedere paragrafo 4.2).

Tutti i pazienti considerati a rischio devono essere attentamente monitorati durante i giorni iniziali del trattamento in particolare in relazione alla funzionalità renale, ai valori di potassio e acido urico.

Eventuali ulteriori trattamenti come da linee guida, in accordo alla pratica clinica corrente, devono essere seguiti. Il trattamento della TLS include la correzione delle anomalie elettrolitiche, il monitoraggio della funzionalità renale, il mantenimento del bilancio idrico e la somministrazione di trattamenti di supporto, compresa dialisi, se indicata.

Neutropenia

Durante il trattamento con Gazyvaro è stata segnalata neutropenia severa e pericolosa per la vita, compresa neutropenia febbrile. I pazienti che manifestano neutropenia devono essere attentamente monitorati con esami di laboratorio periodici fino alla risoluzione. Nel caso in cui si riveli necessario il trattamento, questo deve essere somministrato in base alle linee guida locali e deve essere valutata la somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF). Qualsiasi segno di infezione concomitante deve essere trattato in modo appropriato. Nell’eventualità in cui si manifesti neutropenia severa o pericolosa per la vita si deve valutare la possibilità di ritardare la dose.

È fortemente raccomandato che pazienti con neutropenia severa della durata superiore a 1 settimana debbano ricevere profilassi antimicrobica per tutto il periodo di trattamento fino al raggiungimento al Grado 1 o 2. Deve essere considerata anche una profilassi antivirale e antifungina (vedere

paragrafo 4.2). Può manifestarsi neutropenia a insorgenza tardiva (verificatasi > 28 giorni dopo la fine del trattamento) o neutropenia prolungata (durata oltre 28 giorni dopo il completamento/l’interruzione del trattamento). I pazienti con compromissione renale (Cl Cr < 50 mL/min) sono esposti a un rischio maggiore di neutropenia (vedere paragrafo 4.8).

Piastrinopenia

Durante il trattamento con Gazyvaro è stata osservata piastrinopenia severa e pericolosa per la vita, compresa piastrinopenia acuta (verificatasi nelle 24 ore successive all’infusione). I pazienti con compromissione renale (Cl Cr < 50 mL/min) sono esposti a un rischio maggiore di piastrinopenia (vedere paragrafo 4.8). Durante il Ciclo 1, nei pazienti trattati con Gazyvaro sono stati altresì segnalati eventi emorragici con esito fatale. Tuttavia, non è stata stabilita alcuna correlazione tra la piastrinopenia e gli eventi emorragici.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di piastrinopenia, in particolare durante il primo ciclo di trattamento; devono essere eseguiti esami di laboratorio con cadenza periodica fino alla completa risoluzione dell’evento e, nel caso di piastrinopenia severa o pericolosa per la vita, deve essere ritardata la somministrazione della dose. La trasfusione di prodotti ematici (ossia trasfusione piastrinica) secondo la prassi sanitaria è a discrezione del medico. Inoltre, si deve valutare, in particolare durante il primo ciclo di trattamento, l’uso di qualsiasi terapia concomitante potenzialmente in grado di peggiorare gli eventi correlati alla piastrinopenia, quali inibitori piastrinici e anticoagulanti.

Anomalie della coagulazione, inclusa coagulazione intravascolare disseminata (CID)

Nell’ambito di studi clinici e di sorveglianza post-marketing in pazienti trattati con Gazyvaro è stata segnalata CID, inclusi eventi fatali. La maggior parte dei casi riguardava CID non evidente, con alterazioni subcliniche (asintomatiche) delle piastrine e dei parametri di coagulazione di laboratorio che si sono manifestate entro 1-2 giorni dalla prima infusione e si sono risolte spontaneamente, in genere entro una o due settimane, senza richiedere l’interruzione del farmaco o un intervento specifico. In alcuni casi gli eventi sono stati associati a IRR e/o TLS. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio di base per la CID. I pazienti con sospetta CID non evidente devono essere attentamente monitorati con la valutazione dei parametri di coagulazione, comprese le piastrine, e l’osservazione clinica finalizzata a rilevare segni o sintomi di CID evidente. Gazyvaro deve essere

interrotto alla prima insorgenza di sospetta CID evidente e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Peggioramento della malattia cardiaca pre-esistente

Nei pazienti affetti da malattia cardiaca pre-esistente in terapia con Gazyvaro si sono verificati aritmie (quali fibrillazione atriale e tachiaritmia), angina pectoris, sindrome coronarica acuta, infarto del miocardio e insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.8). Tali eventi possono verificarsi nell’ambito di una reazione correlata all’infusione e avere esito fatale. Pertanto i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca devono essere attentamente monitorati, nonché idratati con cautela al fine di prevenire un possibile sovraccarico di liquidi.

Infezioni

Gazyvaro non deve essere somministrato in presenza di un’infezione attiva e si deve prestare attenzione nel valutare l’uso di questo medicinale in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche. Possono verificarsi gravi infezioni batteriche, fungine e infezioni virali di nuova insorgenza o riattivate durante la terapia con Gazyvaro e dopo il suo completamento. Sono state segnalate infezioni con esito fatale.

I pazienti (LLC) con indice CIRS > 6 e Cl Cr < 70 mL/min sono esposti a un rischio maggiore di infezioni, incluse infezioni severe (vedere paragrafo 4.8). In tutte le fasi degli studi sul linfoma follicolare, compreso il follow-up, è stata osservata un’alta incidenza di infezioni, la più elevata nella fase di mantenimento. Durante la fase di follow-up vengono riscontrate infezioni di Grado 3-5 con maggiore frequenza nei pazienti trattati con Gazyvaro più bendamustina nella fase di induzione.

Riattivazione dell’epatite B

Nei pazienti trattati con anticorpi anti-CD20, compreso Gazyvaro, può verificarsi riattivazione del virus dell’epatite B (Hepatitis B virus, HBV), che in alcuni casi può comportare epatite fulminante, insufficienza epatica e decesso (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento con Gazyvaro deve essere eseguito in tutti i pazienti lo screening per HBV e deve almeno includere la determinazione dell’antigene di superficie dell’epatite B (Hepatitis B surface Antigen, HBsAg) e dell’anticorpo anti-core dell’epatite B (Hepatitis B core Antibody, HBcAb). Questi test possono poi essere integrati con altri marcatori appropriati secondo le linee guida locali. I pazienti con infezione attiva da epatite B non devono essere trattati con Gazyvaro. I pazienti con sierologia positiva per epatite B devono essere valutati da un epatologo prima dell’inizio del trattamento e devono essere monitorati e seguiti secondo gli standard clinici locali al fine di prevenire la riattivazione dell’epatite.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML)

Nei pazienti trattati con Gazyvaro è stata segnalata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere paragrafo 4.8). Si deve considerare una diagnosi di PML in qualsiasi paziente che presenti manifestazioni neurologiche di nuova insorgenza o alterazioni delle manifestazioni neurologiche pre-esistenti. I sintomi indicativi di PML sono aspecifici e possono variare a seconda della regione cerebrale interessata. Sintomi motori con manifestazioni del tratto corticospinale (per es. debolezza muscolare, paralisi e disturbi sensoriali), anomalie sensoriali, sintomi cerebellari e difetti del campo visivo sono comuni. È possibile che si verifichino alcuni segni/sintomi considerati “corticali” (per es. afasia o disorientamento visuo-spaziale). La diagnosi di PML include, tra l’altro, un consulto neurologico e la conferma con RM cerebrale e rachicentesi (analisi del liquido cerebrospinale per il rilevamento del DNA del virus John Cunningham). Durante l’esecuzione degli accertamenti per possibile PML la terapia con Gazyvaro deve essere sospesa e in caso di conferma di PML definitivamente interrotta. Si deve inoltre considerare l’interruzione o la riduzione di qualsiasi chemioterapia o trattamento immunosoppressivo concomitante. Il paziente deve essere indirizzato a un neurologo per la valutazione e il trattamento della PML.

Immunizzazione

Non è stata studiata la sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi o attenuati a seguito della terapia con Gazyvaro e la vaccinazione con vaccini con virus vivo non è raccomandata durante il trattamento e fino al recupero dei linfociti B.

Esposizione in utero a obinutuzumab e vaccinazione di lattanti con vaccini con virus vivo

A causa della potenziale deplezione dei linfociti B in lattanti di madri che sono state esposte a Gazyvaro durante la gravidanza, i lattanti devono essere monitorati per l’insorgenza di deplezione dei linfociti B e la vaccinazione con vaccini con virus vivo deve essere posticipata fino a quando la conta dei linfociti B del lattante non si sia ristabilita. La sicurezza e la tempistica con cui effettuare la vaccinazione devono essere valutate con il medico del lattante (vedere paragrafo 4.6).

Nefrite lupica (NL)

Infezioni

Gazyvaro non deve essere somministrato in presenza di un’infezione attiva e si deve prestare attenzione nel valutare l’uso di Gazyvaro in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche. Possono verificarsi gravi infezioni batteriche, fungine e infezioni virali di nuova insorgenza o riattivate durante la terapia con Gazyvaro e dopo il suo completamento. Sono state segnalate infezioni con esito fatale.

Prima di iniziare il trattamento con Gazyvaro deve essere eseguito in tutti i pazienti lo screening per il virus dell’epatite B (HBV) e deve almeno includere la determinazione dell’HBsAg e dell’HBcAb.

Questi test possono essere integrati con altri marcatori appropriati secondo le linee guida locali. I pazienti con infezione attiva da epatite B non devono essere trattati con Gazyvaro. I pazienti con sierologia positiva per epatite B devono essere monitorati e gestiti secondo gli standard clinici locali al fine di evitare la riattivazione dell’epatite.

Neutropenia

Durante il trattamento con Gazyvaro è stata segnalata neutropenia severa e pericolosa per la vita, compresa neutropenia febbrile. I pazienti che manifestano neutropenia devono essere attentamente monitorati con esami di laboratorio periodici fino alla risoluzione. Nel caso in cui si riveli necessario il trattamento, questo deve essere somministrato in base alle linee guida locali e deve essere valutata la somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF). Qualsiasi segno di infezione concomitante deve essere trattato in modo appropriato.

Reazioni correlate a infusione

Nei pazienti con NL, le reazioni correlate all’infusione (IRR) si sono verificate prevalentemente durante l’infusione dei primi 1 000 mg. Le IRR sono state generalmente di intensità da lieve (Grado 1) a moderata (Grado 2) e gestibili rallentando o interrompendo temporaneamente l’infusione (vedere Gestione delle IRR). Tuttavia, sono state segnalate anche IRR severe (Grado 3) e pericolose per la vita (Grado 4) che hanno richiesto un trattamento sintomatico. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sulla profilassi.

Ai pazienti non devono essere somministrate ulteriori infusioni di Gazyvaro nel caso in cui questi manifestino:

• sintomi respiratori acuti pericolosi per la vita,

• una IRR di Grado 4 (ossia rischiosa per la vita), oppure

• una IRR di Grado 3 per la seconda volta (prolungata/ricorrente) (successivamente alla ripresa della prima infusione o durante un’infusione successiva).

I pazienti che presentano una patologia cardiaca o polmonare pre-esistente devono essere attentamente monitorati per l’intera durata dell’infusione e nel periodo successivo ad essa. Durante il tempo in cui Gazyvaro viene somministrato per via endovenosa può verificarsi ipotensione. Pertanto, si deve valutare la sospensione di trattamenti antipertensivi nelle 12 ore precedenti e per tutta la durata di ciascuna infusione di Gazyvaro, nonché nella prima ora successiva alla somministrazione. Per i pazienti esposti a un rischio acuto di crisi ipertensiva devono essere valutati i rischi e i benefici connessi alla sospensione della terapia antipertensiva assunta.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML)

PML è stata segnalata nei pazienti trattati con Gazyvaro per LLC e/o LF (vedere paragrafo 4.8) e non in pazienti trattati con Gazyvaro durante gli studi controllati con placebo nella NL. Si deve considerare una diagnosi di PML in qualsiasi paziente che presenti manifestazioni neurologiche di nuova insorgenza o alterazioni delle manifestazioni neurologiche pre-esistenti. I sintomi indicativi di PML sono aspecifici e possono variare a seconda della regione cerebrale interessata. Sintomi motori con manifestazioni del tratto corticospinale (per es. debolezza muscolare, paralisi e disturbi sensoriali), anomalie sensoriali, sintomi cerebellari e difetti del campo visivo sono comuni. È possibile che si verifichino alcuni segni/sintomi considerati “corticali” (per es. afasia o disorientamento visuo-spaziale). La diagnosi di PML include, tra l’altro, un consulto neurologico e la conferma con RM cerebrale e rachicentesi (analisi del liquido cerebrospinale per il rilevamento del DNA del virus John Cunningham). Durante l’esecuzione degli accertamenti per possibile PML la terapia con Gazyvaro deve essere sospesa e, in caso di conferma di PML, definitivamente interrotta. Si deve inoltre considerare l’interruzione o la riduzione di qualsiasi chemioterapia o trattamento immunosoppressivo concomitante. Il paziente deve essere indirizzato ad un neurologo per la valutazione e il trattamento della PML.

Immunizzazione

Non è stata studiata la sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi o attenuati a seguito della terapia con Gazyvaro e la vaccinazione con vaccini con virus vivo non è raccomandata durante il trattamento e fino al recupero dei linfociti B.

Esposizione in utero a obinutuzumab e vaccinazione di lattanti con vaccini con virus vivo

A causa della potenziale deplezione dei linfociti B in lattanti di madri che sono state esposte a Gazyvaro durante la gravidanza, i lattanti devono essere monitorati per l’insorgenza di deplezione dei linfociti B e la vaccinazione con vaccini con virus vivo deve essere posticipata fino a quando la conta dei linfociti B del lattante non si sia ristabilita. La sicurezza e la tempistica con cui effettuare la vaccinazione devono essere valutate con il medico del lattante (vedere paragrafo 4.6).

Anziani

La sicurezza e l’efficacia di Gazyvaro nei pazienti con NL di età superiore a 65 anni non sono state stabilite.

Compromissione renale

La sicurezza e l’efficacia di Gazyvaro non sono state stabilite nei pazienti con compromissione renale severa (CrCl < 30 mL/min).

Non sono stati formalmente condotti studi di interazione tra medicinali, tuttavia sono stati condotti limitati sotto-studi di interazione tra Gazyvaro con bendamustina, CHOP, fludarabina e ciclofosfamide (FC), e clorambucile.

Il rischio di interazioni con altri medicinali concomitanti non può essere escluso.

Interazioni farmacocinetiche

Poiché obinutuzumab non è un substrato, un inibitore o un induttore del citocromo P450 (CYP450), degli enzimi uridina difosfato glucuroniltransferasi (UGT) e di trasportatori quali la P-glicoproteina, non è prevista alcuna interazione farmacocinetica con medicinali notoriamente metabolizzati da tali sistemi enzimatici.

La co-somministrazione con Gazyvaro non ha effetto sulla farmacocinetica di bendamustina, FC, clorambucile o ognuno dei componenti di CHOP. In aggiunta non ci sono stati apparentemente effetti di bendamustina, FC, clorambucile o CHOP sulla farmacocinetica di Gazyvaro.

Interazioni farmacodinamiche

A causa dell’effetto immunosoppressivo di obinutuzumab la vaccinazione con vaccini con virus vivo non è raccomandata durante il trattamento e fino al ripristino dei linfociti B (vedere paragrafo 4.4).

L’associazione di obinutuzumab con clorambucile, bendamustina, CHOP o CVP può incrementare il rischio di neutropenia (vedere paragrafo 4.4).

Donne potenzialmente fertili

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante e nei 18 mesi successivi al trattamento con Gazyvaro.

Gravidanza

Uno studio sulla riproduzione condotto sulle scimmie cynomolgus non ha mostrato alcuna evidenza di tossicità embriofetale o effetti teratogeni, ma ha comportato nella progenie la completa deplezione dei linfociti B. Nei 6 mesi successivi alla nascita, nella progenie la conta linfocitaria B si è normalizzata e si è verificato il ripristino della funzionalità immunologica. Le concentrazioni sieriche di obinutuzumab nella progenie si sono rivelate analoghe a quelle osservate nelle madri il ventottesimo giorno dopo il parto, mentre le concentrazioni nel latte materno rilevate lo stesso giorno sono state molto basse, suggerendo che obinutuzumab attraversa la placenta (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati sull’uso di obinutuzumab nelle donne in gravidanza. Gazyvaro non deve essere somministrato alle donne in gravidanza a meno che il possibile beneficio superi il potenziale rischio.

In caso di esposizione durante la gravidanza, è possibile che nei lattanti si manifesti deplezione dei linfociti B dovuta alle proprietà farmacologiche del medicinale. Nei lattanti nati da madri esposte a Gazyvaro durante la gravidanza, occorre considerare di posticipare la vaccinazione con virus vivo fino a quando la conta dei linfociti B del lattante non si sia ristabilita. (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento

Studi condotti sugli animali hanno mostrato la secrezione di obinutuzumab nel latte materno (vedere paragrafo 5.3).

Poiché le immunoglobuline G (IgG) umane sono secrete nel latte materno umano e non è noto il potenziale assorbimento e il rischio di danno per il lattante, si deve consigliare alle donne di non allattare con latte materno durante la terapia con Gazyvaro e durante i 18 mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose di Gazyvaro.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi specifici sugli animali per valutare l’effetto di obinutuzumab sulla fertilità. Negli studi di tossicità a dose ripetuta condotti nelle scimmie cynomolgus non sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi dei soggetti di entrambi i sessi (vedere paragrafo 5.3).

Gazyvaro non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Le IRR sono molto comuni durante la prima infusione di Gazyvaro e ai pazienti che manifestano sintomi correlati all’infusione si deve consigliare di non guidare veicoli e di non usare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.

Gli effetti indesiderati sono presentati separatamente per le indicazioni in oncologia (leucemia linfatica cronica e linfoma follicolare) e per la nefrite lupica.

Leucemia linfatica cronica (LLC) e linfoma follicolare (LF)

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici le reazioni avverse da farmaco (ADRs) sono state individuate durante l’induzione, il mantenimento e il follow-up per il linfoma non Hodgkin indolente (iLNH), ivi incluso il LF; il trattamento e il periodo di follow-up per la LLC nei tre studi clinici registrativi:

• BO21004/CLL11 (N=781): pazienti con LLC non pretrattata

• BO21223/GALLIUM (N=1390): pazienti con iLNH non pretrattato (di cui l’86% era affetto da LF)

• GAO4753g/GADOLIN (N=409): pazienti con iLNH (di cui l’81% era affetto da LF), che non avevano risposto o che avevano progredito durante o fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab o un regime contenente rituximab.

  Questi studi hanno valutato la somministrazione di Gazyvaro in associazione con clorambucile per la LLC e con bendamustina, CHOP o CVP seguiti da Gazyvaro come terapia di mantenimento per il iLNH. Gli studi BO21223/GALLIUM e GAO4753g/GADOLIN hanno arruolato pazienti affetti da iLNH, inclusi i pazienti con LF. Inoltre, al fine di fornire informazioni di sicurezza più comprensive, l’analisi delle ADR descritte successivamente è stata effettuata sull’intera popolazione in studio (iLNH).

  La Tabella 10 presenta un riassunto di tutte le reazioni avverse da farmaco incluse quelle osservate negli studi registrativi (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) e verificatesi con un’incidenza maggiore (differenza ≥ 2%) rispetto al pertinente braccio di confronto in almeno uno studio registrativo in:

• Pazienti con LLC trattati con Gazyvaro più clorambucile, rispetto a clorambucile in monoterapia o rituximab più clorambucile (studio BO21004/CLL11)

• Pazienti con iLNH non pretrattato sottoposti a Gazyvaro più chemioterapia (bendamustina, CHOP, CVP) seguito da Gazyvaro in mantenimento nei pazienti che ottengono una risposta rispetto a rituximab più chemioterapia seguito da rituximab in mantenimento nei pazienti che ottengono una risposta (studio BO21223/GALLIUM)

• Pazienti con iLNH non responsivi o andati incontro a progressione durante o fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab o con un regime contenente questo agente trattati con Gazyvaro più bendamustina seguito da Gazyvaro in mantenimento in alcuni pazienti rispetto a bendamustina in monoterapia (studio GAO4753g/GADOLIN).

  Le incidenze riportate nella Tabella 10 (tutti i gradi e Gradi 3-5) rappresentano le incidenze più elevate segnalate per l’ADR in uno qualunque dei tre studi.

  Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) e molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza

  non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

  Tabella delle reazioni avverse

  Tabella 10 Riassunto delle reazioni avverse da farmaco segnalate nei pazienti^# trattati con Gazyvaro + chemioterapia*

  Classificazione per sistemi e organiFrequenza	Tutti i gradi Gazyvaro + chemioterapia*(LLC, iLNH) seguito da Gazyvaro in mantenimento (iLNH)	Gradi 3-5† Gazyvaro + chemioterapia*(LLC, iLNH) seguito daGazyvaro in mantenimento (iLNH)
  Infezioni ed infestazioni
  Molto comune	Infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite§, infezione dellevie urinarie, infezione polmonare§, herpes zoster§, nasofaringite
  Comune	Herpes orale, rinite, faringite, infezione ai polmoni, influenza	Infezione delle vie urinarie, infezione polmonare, infezione ai polmoni, infezione delle vierespiratorie superiori, sinusite, herpes zoster
  Non comune	Riattivazione di epatite B	Nasofaringite, rinite, influenza,herpes orale
  Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi)
  Comune	Carcinoma a cellule squamose della cute, carcinomabasocellulare	Carcinoma a cellule squamose della cute, carcinomabasocellulare
  Patologie del sistema emolinfopoietico
  Molto comune	Neutropenia§, trombocitopenia,anemia, leucopenia	Neutropenia, trombocitopenia
  Comune	Neutropenia febbrile	Anemia, leucopenia, neutropeniafebbrile
  Non comune	Coagulazione intravascolaredisseminata##
  Disturbi del metabolismo e della nutrizione
  Comune	Sindrome da lisi tumorale, iperuricemia, ipokaliemia	Sindrome da lisi tumorale, ipokaliemia
  Non comune		Iperuricemia
  Disturbi psichiatrici
  Molto comune	Insonnia
  Comune	Depressione, ansia
  Non comune		Insonnia, depressione, ansia
  Patologie del sistema nervoso
  Molto comune	Cefalea
  Non comune		Cefalea
  Non nota	Leucoencefalopatia multifocaleprogressiva
  Patologie cardiache
  Comune	Fibrillazione atriale	Fibrillazione atriale
  Patologie vascolari
  Comune	Ipertensione	Ipertensione
  Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
  Molto comune	Tosse§
  Comune	Congestione nasale, rinorrea,dolore orofaringeo
  Non comune		Tosse, dolore orofaringeo

  Classificazione per sistemi e organiFrequenza	Tutti i gradi Gazyvaro + chemioterapia*(LLC, iLNH) seguito da Gazyvaro in mantenimento (iLNH)	Gradi 3-5† Gazyvaro + chemioterapia*(LLC, iLNH) seguito daGazyvaro in mantenimento (iLNH)
  Patologie gastrointestinali
  Molto comune	Diarrea, stipsi§
  Comune	Dispepsia, emorroidi, perforazionegastrointestinale	Diarrea
  Non comune		Stipsi, emorroidi
  Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
  Molto comune	Alopecia, prurito
  Comune	Eczema
  Non comune		Prurito
  Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
  Molto comune	Artralgia§, dolore dorsale, dolore aun arto
  Comune	Dolore toracico muscolo-scheletrico, dolore osseo	Dolore a un arto
  Non comune		Artralgia, dolore dorsale, dolore toracico muscolo-scheletrico,dolore osseo
  Patologie renali e urinarie
  Comune	Disuria, incontinenza urinaria
  Non comune		Disuria, incontinenza urinaria
  Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
  Molto comune	Piressia, astenia, stanchezza
  Comune	Dolore toracico	Piressia, astenia, stanchezza
  Non comune		Dolore toracico
  Disturbi del sistema immunitario
  Raro	Sindrome da rilascio dicitochine**
  Esami diagnostici
  Comune	Conta dei leucociti diminuita, conta dei neutrofili diminuita,peso aumentato	Conta dei leucociti diminuita, conta dei neutrofili diminuita
  Non comune	Ipogammaglobulinemia
  Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura
  Molto comune	IRR	IRR

  # Viene segnalata solo la frequenza più elevata osservata negli studi (basata sugli studi BO21004/pazienti con LLC non pretrattati, BO21223/pazienti con iLNH avanzato non pretrattati e GAO4753g/pazienti con iLNH refrattari a rituximab) ## Nell’ambito di studi clinici e di sorveglianza post-marketing in pazienti trattati con Gazyvaro è stata segnalata coagulazione intravascolare disseminata (CID), inclusi eventi fatali (vedere paragrafo 4.4).

  † Non sono state osservate reazioni avverse di Grado 5 con una differenza ≥ 2% tra i bracci di trattamento.

  * Chemioterapia: clorambucile nella LLC; bendamustina, CHOP, CVP nel iLNH, ivi incluso LF

  § Osservata anche durante il trattamento di mantenimento con un’incidenza di almeno il 2% più elevata nel braccio trattato con Gazyvaro (BO21223)

  ** Sulla base dell’esposizione negli studi clinici nel LF e nella LLC

  Il profilo delle reazioni avverse nei pazienti con LF è stato coerente con la popolazione complessiva di iLNH in entrambi gli studi.

  Descrizione di reazioni avverse selezionate

  Le incidenze riportate nei seguenti paragrafi, ove riferite al iLNH, rappresentano le incidenze più elevate segnalate per l’ADR negli studi registrativi (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).

  Lo studio MO40597 è stato disegnato al fine di caratterizzare il profilo di sicurezza delle infusioni di breve durata (circa 90 minuti), in pazienti con LF non trattato in precedenza, a partire dal Ciclo 2 (vedere paragrafo 5.1 “Proprietà farmacodinamiche”).

  Reazioni correlate all’infusione

  I sintomi correlati a una IRR riferiti con maggiore frequenza (≥ 5%) sono stati nausea, vomito, diarrea, mal di testa, capogiri, affaticamento, brividi, piressia, ipotensione, vampate, ipertensione, tachicardia, dispnea e costrizione toracica. Sono stati altresì segnalati sintomi respiratori quali broncospasmo, irritazione della laringe e della gola, respiro sibilante, edema della laringe e sintomi cardiaci come fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.4).

  Leucemia Linfatica Cronica

  L’incidenza delle IRR si è rivelata maggiore nel braccio Gazyvaro più clorambucile rispetto al braccio rituximab più clorambucile. L’incidenza delle IRR è risultata pari al 66% con l’infusione dei primi

  1 000 mg di Gazyvaro (il 20% dei pazienti ha manifestato una IRR di Grado 3-4). Nel complesso, il 7% dei pazienti ha sviluppato una IRR che ha comportato l’interruzione di Gazyvaro. Per quanto riguarda le infusioni successive, l’incidenza delle IRR è stata del 3% con la seconda dose da 1 000 mg e dell’1% con le dosi successive. Non sono state segnalate IRR di Grado 3-5 oltre a quelle associate alla prima infusione da 1 000 mg del Ciclo 1.

  È stata osservata una ridotta incidenza di IRR di tutti i gradi nei pazienti che hanno ricevuto le misure raccomandate per la prevenzione delle IRR, come descritto nella sezione 4.2.

  Il tasso di IRR di grado 3-4 (verificate in un numero relativamente ridotto di pazienti) sono state simili prima e dopo l’implementazione di misure di mitigazione.

  Linfoma non-Hodgkin Indolente incluso Linfoma Follicolare

  Nel 12% dei pazienti si sono manifestate IRR di Grado 3-4. Nel Ciclo 1, l'incidenza complessiva di IRR è stata più alta nei pazienti trattati con Gazyvaro più chemioterapia rispetto ai pazienti del braccio di confronto. Nei pazienti trattati con Gazyvaro più chemioterapia, l'incidenza di IRR è stata più alta il Giorno 1 ed è diminuita gradualmente con le infusioni successive. Questa tendenza decrescente è proseguita durante il trattamento di mantenimento con Gazyvaro in monoterapia. Dopo il Ciclo 1, l'incidenza di IRR durante le infusioni successive è stata paragonabile tra il braccio trattato con Gazyvaro e quello pertinente di confronto. Complessivamente, nel 4% dei pazienti che hanno riportato una reazione correlata all’infusione il trattamento con Gazyvaro è stato sospeso.

  Infusione di breve durata in pazienti con linfoma follicolare

  Nello studio MO40597, disegnato per valutare la sicurezza della SDI, è stata registrata una più elevata percentuale di pazienti che, al Ciclo 2, hanno manifestato IRR di qualsiasi grado, rispetto alla percentuale di pazienti che, nello studio BO21223, al Ciclo 2, hanno manifestato IRR dopo infusione standard (rispettivamente, 10/99 [10,1%] contro 23/529 [4,3%]; IRR attribuite dallo sperimentatore a qualsiasi componente della terapia in studio). Nello studio MO40597, al Ciclo 2, nessun paziente ha manifestato IRR di Grado ≥ 3 dopo SDI, mentre, nello studio BO21223, al Ciclo 2, 3/529 (0,6%) pazienti hanno manifestato IRR di Grado ≥ 3. I sintomi e i segni delle IRR sono risultati simili in entrambi gli studi. Nello studio MO40597/GAZELLE, le reazioni correlate all’infusione osservate nello studio, sono riassunte nella Tabella 11.

  Tabella 11 Studio MO40597/GAZELLE sull’infusione di breve durata: reazioni correlate all’infusione^a per Ciclo (popolazione valutabile per la sicurezza)

  Grado CTC AE	C1comples sivo(infusio ne standar d)	C1b per giorno				C2C	C3	C4	C5	C6	C7	Cicli di induzio ne comples sivi
  		Giorno 1	Giorno 2d	Giorno 8	Giorn o 15
  Tutti i	65/113	57/113	4/51	6/112	5/111	13/110	9/108	7/108	6/107	5/105	2/55	71/113
  gradi	(57,5%)	(50,4%	(7,8%)	(5,4%)	(4,5%)	(11,8%	(8,3	(6,5	(5,6	(4,8	(3,6	(62,8%)
  		)				)	%)	%)	%)	%)	%)
  Grado	6/113	5/113	1/51	0	0	0	0	0	1/107	0	0	7/113
  ≥ 3	(5,3%)	(4,4%)	(2,0%)						(0,9			(6,2%)
  									%)

  C = ciclo; CTCAE = Comuni criteri terminologici per gli eventi avversi; IRR = reazione correlata all’infusione

  a Per reazione correlata all’infusione si intende qualsiasi evento manifestatosi durante o entro 24 ore dalla fine dell’infusione del trattamento in studio che, a giudizio dello sperimentatore, sia correlato a uno qualsiasi dei componenti della terapia.

  b Il C1 comprendeva tre infusioni alla velocità di infusione standard, somministrate a intervalli settimanali.

  c Ai pazienti è stata somministrata l’infusione di breve durata a partire dal C2. Il denominatore al C2 e ai cicli successivi rappresenta il numero di pazienti che hanno ricevuto la SDI in quel ciclo.

  d Pazienti trattati con bendamustina il Giorno 2 del Ciclo 1.

  Neutropenia e infezioni

  Leucemia Linfatica Cronica

  L’incidenza della neutropenia è risultata maggiore nel braccio trattato con Gazyvaro più clorambucile (41%) rispetto al braccio trattato con rituximab più clorambucile; questa condizione si è risolta spontaneamente o grazie alla somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (G-CSF). L’incidenza delle infezioni è stata pari al 38% nel braccio trattato con Gazyvaro più clorambucile e al 37% nel braccio trattato con rituximab più clorambucile (con eventi di Grado 3-5 segnalati rispettivamente nel 12% e nel 14% dei pazienti, ed eventi con esito fatale segnalati in < 1% dei pazienti in entrambi i bracci di trattamento). Sono stati inoltre riferiti casi di neutropenia prolungata (2% nel braccio trattato con Gazyvaro più clorambucile e 4% nel braccio trattato con rituximab più clorambucile) e di neutropenia a insorgenza tardiva (16% nel braccio trattato con Gazyvaro più clorambucile e 12% nel braccio trattato con rituximab più clorambucile) (vedere paragrafo 4.4).

  Linfoma non-Hodgkin Indolente incluso Linfoma Follicolare

  Nel braccio trattato con Gazyvaro più chemioterapia, l’incidenza della neutropenia di Grado 1-4 (50%) è risultata maggiore rispetto al braccio di confronto, con un aumento del rischio durante il periodo di induzione. L’incidenza di neutropenia prolungata e a insorgenza tardiva si è attestata rispettivamente al 3% e all’8%. L’incidenza di infezioni è stata del 81% nel braccio trattato con Gazyvaro + chemioterapia (con eventi di Grado 3-5 segnalati nel 22% dei pazienti ed eventi con esito fatale segnalati nel 3% dei pazienti). I pazienti sottoposti a profilassi con G-CSF hanno presentato un tasso inferiore di infezioni di Grado 3-5 (vedere paragrafo 4.4).

  Infusione di breve durata in pazienti con linfoma follicolare

  Nello studio MO40597, disegnato per valutare la sicurezza della SDI, la neutropenia è stata osservata quale evento avverso in una percentuale di pazienti più elevata rispetto allo studio BO21223, nel quale i pazienti hanno ricevuto l’infusione di durata standard (rispettivamente 69/113 [61,1%] contro 247/595 [41.5%], nel corso di tutta l’induzione). Ad ogni rilevazione, la mediana e l’intervallo di valori relativo alla conta dei neutrofili, sono risultati simili in entrambi gli studi. Negli studi MO40597 e BO21223, la neutropenia febbrile è stata osservata in una percentuale simile di pazienti (rispettivamente, 6/113 [5,3%] contro 31/595 [5,2%]). Nello studio MO40597, le infezioni sono state osservate con frequenza inferiore rispetto allo studio BO21223 (rispettivamente, 45/113 [39,8%] contro 284/595 [47,7%]).

  Piastrinopenia ed eventi emorragici

  Leucemia Linfatica Cronica

  L’incidenza della piastrinopenia è risultata maggiore nel braccio trattato con Gazyvaro più clorambucile rispetto al braccio trattato con rituximab più clorambucile (16% vs. 7%) in particolare durante il primo ciclo. Il 4% dei pazienti trattati con Gazyvaro più clorambucile ha manifestato piastrinopenia acuta (verificatasi nelle 24 ore successive all’infusione di Gazyvaro) (vedere paragrafo 4.4). L’incidenza complessiva degli eventi emorragici è risultata simile nel braccio trattato

  con Gazyvaro e nel braccio trattato con rituximab. Il numero degli eventi emorragici con esito fatale si è dimostrato equilibrato tra i bracci di trattamento; tuttavia, tutti gli eventi verificatisi nei pazienti trattati con Gazyvaro sono stati segnalati nel Ciclo 1. Non sono stati riportati eventi di trombocitopenia di Grado 5. Non è stata stabilita una correlazione chiara tra piastrinopenia ed eventi emorragici.

  Linfoma non-Hodgkin Indolente incluso Linfoma Follicolare

  L’incidenza della piastrinopenia si è attestata al 15%. La piastrinopenia si è manifestata con maggiore frequenza durante il Ciclo 1 nel braccio trattato con Gazyvaro più chemioterapia. La piastrinopenia con insorgenza durante l’infusione o 24 ore dopo la fine della stessa (piastrinopenia acuta) è stata osservata più spesso nei pazienti trattati con Gazyvaro più chemioterapia rispetto al braccio di confronto. L’incidenza di eventi emorragici è risultata simile in tutti i bracci di trattamento. Gli eventi emorragici e gli eventi emorragici di Grado 3-5 si sono manifestati rispettivamente nell’12% e nel 4% dei pazienti. Gli eventi emorragici fatali hanno interessato meno dell’1% dei pazienti e nessuno degli eventi avversi letali si è verificato nel Ciclo 1.

  Infusione di breve durata in pazienti con linfoma follicolare

  Nello studio MO40597, disegnato per valutare la sicurezza dellaSDI, la trombocitopenia è stata osservata quale evento avverso in una percentuale di pazienti più elevata, rispetto allo studio BO21223, nel quale i pazienti hanno ricevuto l’infusione di durata standard (rispettivamente 21/113 [28,6%] contro 63/595 [10,6%], nel corso di tutta l’induzione). Ad ogni rilevazione, la mediana e l’intervallo di valori della conta delle piastrine sono risultati simili in entrambi gli studi. Nessun evento di trombocitopenia segnalato nello studio MO40597 è stato associato a sanguinamento.

  Nefrite lupica

  Riassunto del profilo di sicurezza

  Nei dati aggregati ricavati da studi controllati con placebo in 200 pazienti con nefrite lupica trattati con Gazyvaro, le reazioni avverse da farmaco osservate con maggiore frequenza sono state infezione delle vie respiratorie superiori (29%), COVID-19 (22,5%) e infezione delle vie urinarie (21%).

  Tabella delle reazioni avverse

  Le ADR elencate nella Tabella 12 si basano sui dati di sicurezza aggregati di due studi clinici in pazienti con nefrite lupica di Classe III o IV ISN/RPS 2003, con o senza concomitante Classe V, fino alla settimana 76:

  • REGENCY (CA41705): uno studio di Fase III che ha arruolato 136 pazienti trattati con Gazyvaro più terapia standard costituita da micofenolato mofetile (MMF) e corticosteroidi.

  • NOBILITY (WA29748): uno studio di Fase II che ha arruolato 64 pazienti trattati con Gazyvaro più terapia standard con MMF/acido micofenolico e corticosteroidi.

  Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune

  (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

  Tabella 12 ADR riportate in pazienti trattati con Gazyvaro + terapia standard* per la NL

  Classificazione per sistemi e organiFrequenza	Tutti i gradi	Gradi 3-5
  Infezioni ed infestazioni
  Molto comune	Infezione delle vie respiratoriesuperiori, COVID-19, infezione delle vie urinarie, bronchite
  Comune	Infezione polmonare, herpessimplex	COVID-19, infezione delle vieurinarie, infezione polmonare
  Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura
  Molto comune	IRR
  Comune		IRR
  Patologie del sistema emolinfopoietico
  Molto comune	Neutropenia
  Comune		Neutropenia
  Esami diagnostici
  Molto comune	Immunoglobuline M ematicheridotte**

  *micofenolato mofetile (MMF) e corticosteroidi

  **Categoria di frequenza ricavata dai valori di laboratorio raccolti nell’ambito del monitoraggio di laboratorio di routine negli studi clinici.

  Descrizione di reazioni avverse selezionate

  Infezioni

  Infezioni sono state segnalate nel 72,0% dei pazienti nel braccio Gazyvaro rispetto al 61,7% dei pazienti nel braccio placebo. Le infezioni segnalate con maggiore frequenza sono state quelle a carico delle vie aeree superiori e inferiori. Eventi di infezioni di Grado 3-5 sono stati riportati nell’11,5% dei pazienti nel braccio Gazyvaro rispetto al 9,8% dei pazienti nel braccio placebo. Eventi di infezioni fatali sono stati riportati nell’1% dei pazienti nel braccio Gazyvaro rispetto allo 0,5% dei pazienti nel braccio placebo (vedere paragrafo 4.4).

  Neutropenia

  Neutropenia ed eventi correlati sono stati segnalati nel 14,0% dei pazienti nel braccio Gazyvaro rispetto al 6,2% dei pazienti nel braccio placebo. Neutropenia di Grado 3-4 è stata riportata nel 7% dei pazienti trattati con Gazyvaro rispetto allo 0,5% dei pazienti nel braccio placebo. La maggior parte delle neutropenie e degli eventi correlati si è risolta/migliorata spontaneamente o con l’uso di fattori stimolanti le colonie granulocitarie (vedere paragrafo 4.4).

  Reazioni correlate all’infusione

  IRR sono state segnalate nel 13,5% dei pazienti nel braccio Gazyvaro rispetto al 10,4% dei pazienti nel braccio placebo. In entrambi i bracci, le IRR sono state prevalentemente di Grado 1-2 e si sono manifestate durante/dopo la prima infusione. Sono state segnalate IRR di Grado 3-4 nell’1,5% dei pazienti nel braccio Gazyvaro rispetto allo 0,5% dei pazienti nel braccio placebo. Tutti gli eventi di Grado 3-4 si sono verificati durante/dopo la prima o la seconda infusione. L’incidenza e la severità delle IRR sono diminuite con le infusioni successive (vedere paragrafo 4.4).

  Nello studio REGENCY, i segni/sintomi più comuni di IRR sono stati cefalea, nausea e vomito. Nello studio NOBILITY, i sintomi di IRR più comuni sono stati piressia e tachicardia.

  Popolazioni speciali

  Pazienti anziani

  Leucemia Linfatica Cronica

  Nello studio registrativo BO21004/CLL11 il 46% (156 su 336) dei pazienti affetti da LLC trattati con Gazyvaro più clorambucile erano di età pari o superiore a 75 anni (l’età mediana era pari a 74 anni). Questi pazienti hanno manifestato un maggior numero di eventi avversi gravi ed eventi avversi che hanno portato al decesso rispetto ai pazienti con età inferiore a 75 anni.

  Linfoma non-Hodgkin Indolente incluso Linfoma Follicolare

  Negli studi registrativi (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) nel iLNH, i pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno manifestato un maggior numero di eventi avversi gravi ed eventi avversi che hanno determinato l’interruzione del trattamento o il decesso rispetto ai pazienti di età < 65 anni.

  Compromissione renale

  Leucemia Linfatica Cronica

  Nello studio registrativo BO21004/CLL11 il 27% (90 su 336) dei pazienti trattati con Gazyvaro più clorambucile ha presentato compromissione renale di intensità moderata (Cl Cr < 50 mL/min). Questi pazienti hanno manifestato un maggior numero di eventi avversi gravi ed eventi avversi che hanno portato al decesso rispetto ai pazienti con Cl Cr ≥ 50 mL/min (vedere paragrafo 4.2, 4.4 e 5.2).

  Pazienti con una CrCl < 30 mL/min sono stati esclusi dallo studio (vedere paragrafo 5.1).

  Linfoma non-Hodgkin Indolente incluso Linfoma Follicolare

  Negli studi registrativi (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) nel iLNH, rispettivamente il 5% (35 su 698) e il 7% (14 su 204) dei pazienti trattati con Gazyvaro aveva compromissione renale moderata (CrCl < 50 mL/min). Questi pazienti hanno manifestato un maggior numero di eventi avversi gravi, eventi avversi di Grado 3-5 ed eventi avversi che hanno determinato l’interruzione del trattamento (solo pazienti nello studio BO21223) rispetto ai pazienti con una CrCl ≥ 50 mL/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I pazienti con una CrCl < 40 mL / min sono stati esclusi dagli studi (vedere paragrafo 5.1).

  Nefrite lupica

  L’analisi farmacocinetica di popolazione (n = 196) di Gazyvaro ha mostrato che la clearance della creatinina non influisce sulla farmacocinetica di obinutuzumab nei pazienti affetti da NL. La farmacocinetica di obinutuzumab osservata nei pazienti con compromissione renale lieve (CrCl da 60 a < 90 mL/min, n = 45) o moderata (CrCl da 30 a < 60 mL/min, n = 17) è risultata simile a quella riscontrata nei pazienti con funzionalità renale normale. La sicurezza e l’efficacia di Gazyvaro nei pazienti con compromissione renale severa non sono state formalmente studiate.

  Ulteriori informazioni di sicurezza ottenute dall’esperienza relativa agli studi clinici

  Peggioramento delle condizioni cardiache pre-esistenti

  Sono stati riferiti casi di aritmia (quali fibrillazione atriale e tachiaritmia), angina pectoris, sindrome coronarica acuta, infarto miocardico e insufficienza cardiaca verificatisi durante il trattamento con Gazyvaro nella LLC e nel LNH (vedere paragrafo 4.4). Tali eventi possono manifestarsi come parte di una IRR e possono essere letali.

  Anomalie di laboratorio

  Nella LLC, subito dopo la somministrazione della prima infusione di Gazyvaro sono stati osservati rialzi transitori degli enzimi epatici (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina).

  Il trattamento con obinutuzumab ha determinato una riduzione delle immunoglobuline totali nei dati aggregati relativi alla NL ricavati da studi controllati con placebo, principalmente dovuta alla riduzione delle IgM.

  Segnalazione delle reazioni avverse sospette

  La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Dagli studi clinici condotti sull’uomo non è disponibile alcuna esperienza relativa al sovradosaggio. Negli studi clinici condotti con Gazyvaro sono state somministrate tramite infusione dosi da 50 mg fino a 2 000 mg inclusi. L’incidenza e l’intensità delle reazioni avverse riportate in questi studi non sono sembrate essere dipendenti dalla dose.

I pazienti che manifestano sintomi di sovradosaggio devono interrompere immediatamente o ridurre l’infusione ed essere sottoposti a un attento monitoraggio. Si deve valutare la necessità di un monitoraggio periodico della conta ematica e del possibile aumento del rischio di infezioni fintantoché i pazienti presentano deplezione dei linfociti B.