ZUBSOLV 0.7 MG , 0.18 MG COMPRESSE SUBLINGUALE

Trattamento sostitutivo per dipendenza da farmaci oppioidi, entro un quadro di trattamento clinico medico, sociale e psicologico. Lo scopo del componente naloxone è scoraggiare l'uso improprio per via endovenosa. Zubsolv è indicato negli adulti e negli adolescenti di età superiore a 15 anni che hanno accettato di essere trattati per la dipendenza.

Il trattamento deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione di dipendenza/assuefazione da oppioidi.

Zubsolv non è intercambiabile con altri prodotti a base di buprenorfina, in quanto prodotti diversia base di questo principio presentano biodisponibilità differenti. Pertanto, la dose in mg può variare tra i prodotti. Una volta identificata la dose appropriata per un paziente con uno specifico prodotto a base di buprenorfina, tale prodotto non deve essere cambiato con un altro prodotto.

Se un paziente ha cambiato tra prodotti a base di buprenorfina o prodotti contenenti buprenorfina e naloxone, possono essere necessari aggiustamenti della dose a causa delle potenziali differenze nella biodisponibilità (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

L’utilizzo di multipli delle tre presentazioni delle dosi di Zubsolv più basse per sostituire una qualsiasi delle tre presentazioni delle dosi più alte (ad es. nei casi in cui le presentazioni delle dosi più alte non sono temporaneamente disponibili) non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Precauzioni che devono essere prese prima del trattamento

Prima dell’inizio del trattamento, è necessario considerare il tipo di dipendenza da oppioidi (ad es. se si tratta di oppioidi a breve o a lunga durata), il tempo trascorso dall’ultima somministrazione e il grado di dipendenza. Per evitare di accelerare la sindrome da astinenza, il trattamento con buprenorfina/naloxone o buprenorfina deve essere intrapreso solo quando sono evidenti chiari e obiettivi segni di astinenza (ad es., dimostrati da un punteggio che indica astinenza da lieve a moderata entità, in base alla scala clinica sull’astinenza da oppioidi (Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS)).

• Per i pazienti con dipendenza da eroina o da oppioidi ad azione breve, la prima dose di buprenorfina/naloxone deve essere assunta quando compaiono segni di astinenza, ma non meno di 6 ore dopo che il paziente ha assunto l’ultima dose di oppiacei.

• Per i pazienti che ricevono metadone, la dose di metadone deve essere ridotta a un massimo di 30 mg/die prima di iniziare la terapia con buprenorfina/naloxone. La lunga emivita del metadone deve essere presa in considerazione quando si inizia il trattamento con buprenorfina/naloxone. La prima dose di buprenorfina/naloxone deve essere assunta solo quando compaiono segni di astinenza, ma non meno di 24 ore dopo che il paziente ha assunto il metadone per l’ultima volta. La buprenorfina può far peggiorare i sintomi di astinenza in pazienti con dipendenza da metadone.

Posologia

Terapia iniziale (induzione)

La dose iniziale raccomandata negli adulti e negli adolescenti di età superiore a 15 anni è una

compressa di Zubsolv da 1,4 mg /0,36 mg o da 2,9 mg/0,71 mg al giorno. Un’ulteriore compressa di Zubsolv da 1,4 mg / 0,36 mg o 2,9 mg/0,71 mg può essere somministrata il giorno 1 a seconda del requisito del singolo paziente.

Durante l’inizio del trattamento, è raccomandata la supervisione giornaliera dellasomministrazione per garantire il corretto posizionamento sublinguale della dose e per osservare la risposta del paziente al trattamento come guida per la titolazione efficace della dose in base all’effetto clinico.

Dose di stabilizzazione della terapia dimantenimento

Dopo il trattamento di induzione al giorno 1, il paziente deve essere rapidamente stabilizzato a una dose di mantenimentoadeguata, mediante titolazione per raggiungere una dose che mantenga il paziente in trattamento e che sopprima gli effetti di astinenza da oppioidi, sulla base di una nuova valutazionedello stato clinico e psicologico del paziente e non deve superare la singola dose giornaliera massima di 17,2 mg di buprenorfina (ad es., somministrata come 11,4 + 5,7 mg, 2 x 8,6 mg o 3 x 5,7 mg).

Durante la terapia di mantenimento, può essere necessario ristabilizzare periodicamente il paziente con una nuova terapia dose di mantenimento in risposta alle mutevoli esigenze del paziente.

La concentrazione di 0,7mg /0,18 mg è destinata a essere utilizzata per aggiustare la dose nei pazienti in particolare durante la riduzione graduale del trattamento o in caso di problemi di tollerabilità durante la titolazione.

I medici sono incoraggiati a prescrivere il regime di una singola compressa una volta al giorno, ove possibile, per ridurre al minimo il rischio di diversione.

Somministrazione con frequenza meno che giornaliera

Una volta raggiunta una stabilizzazione soddisfacente, la frequenza di somministrazione dello Zubsolv puòessere ridotta a una volta ogni due giorni e al doppio della dose giornaliera individualmente titolata.In alcuni pazienti, una volta raggiunta una stabilizzazione soddisfacente, la frequenza di somministrazione può essere ridotta a 3 volte a settimana (per esempio il lunedì, mercoledì e il venerdì). La dose del lunedì e del mercoledì deve essere due volte la dose giornaliera individualmente titolata, mentre la dose del venerdì deve essere 3 volte la dose giornaliera individualmente titolata, con nessuna dose neigiorni intercorrenti). Tuttavia, la dose somministrata in un giorno qualsiasi non deve superare 17,2 mgdi buprenorfina. I pazienti che richiedono la titolazione giornaliera > 5,7 mg di buprenorfina possono trovare questo regime non adeguato.

Interruzione della terapia

Una volta raggiunta una stabilizzazione soddisfacente, ove il paziente acconsenta, il dosaggio può essere ridotto gradualmente a una dose di mantenimento inferiore; in alcuni casi favorevoli, il trattamento può essere interrotto La disponibilità di 6 diverse concentrazioni delle compresse facilita la titolazione della singola dose e la riduzione graduale. I pazienti devono essere monitorati dopo l’interruzione, a causa della possibilità di recidive.

Popolazioni speciali

Anziani

La sicurezza e l’efficacia di buprenorfina/naloxone in pazienti anziani con età superiore a 65 anni non sono state stabilite. Non può essere effettuata alcuna raccomandazione sulla posologia.

Insufficienza epatica

Poiché la farmacocinetica di buprenorfina/naloxone può essere alterata in pazienti con insufficienza epatica, sono raccomandati la riduzione delle dosi iniziali e l’attenta titolazione della dose in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). La buprenorfina/naloxone è controindicata in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Insufficienza renale

La modifica della dose di buprenorfina/naloxone non è richiesta nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela nel dosaggio per i pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di buprenorfina/naloxone in bambini di età inferiore ai 15 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

I medici devono avvisare i pazienti che la via di somministrazione sublinguale è l’unica efficace e sicura via di somministrazione per questo medicinale (vedere paragrafo 4.4). La compressa deve essere collocata sotto la lingua fino alla completa dissoluzione. I pazienti non devono inghiottire o consumare cibo o bevande fino a quando la compressa non è completamente dissolta.

In genere la compressa di Zubsolv disgrega entro 40 secondi, tuttavia possono essere necessari 5-10 minuti affinché il paziente possa avvertire una totale scomparsa della compressa dalla bocca.

Se sono necessarie più compresse, queste possono essere assunte tutte alla stessa ora oppure suddivise in due porzioni; la seconda porzione deve essere assunta direttamente dopo che la prima porzione si è dissolta.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Grave insufficienza respiratoria.

Insufficienza epatica grave. Alcolismo acuto o delirium tremens.

Somministrazione concomitante di antagonisti dei recettori oppioidi (naltrexone, nalmefene) per il

trattamento dell’abuso di alcol o della dipendenza daoppioidi.

Uso improprio, abuso e diversione

La buprenorfina può essere utilizzata in modo improprio o assunta in modo eccessivo analogamente ad altri oppioidi, legali o illegali. Alcuni rischi per le persone che usano in modo improprio o che abusano di oppioidi includono il sovradosaggio, la diffusione di infezioni virali trasportate dal sangue o localizzate nonché infezioni sistemiche, depressione respiratoria e lesione epatica. L’uso improprio di buprenorfina da parte di una persona diversa dal paziente a cui è destinata pone l'ulteriore rischiodi nuove persone con dipendenza dal farmaco che utilizzano la buprenorfina come farmaco di abuso primario; questo può verificarsi se il farmaco è distribuito per l’uso illegale direttamente dal paziente a cui è destinato o se il medicinale non è protetto contro furti.

Il trattamento subottimale con buprenorfina/naloxone può facilitare l’uso improprio del farmaco da parte del paziente, determinando il sovradosaggio o l’abbandono del trattamento. Un paziente a cui viene fornita una dose bassa di buprenorfina/naloxone può continuare rispondendo a sintomi di astinenza non controllata mediante l'automedicazione con oppioidi, alcool o altri sedativiipnotici come le benzodiazepine.

Per ridurre al minimo il rischio di uso improprio, di abuso e di diversione, dovranno essere prese le opportune precauzioni quando prescrivono e dispensano la buprenorfina, per es. evitare la prescrizione di altri farmaci nella fase iniziale del trattamento e condurre il paziente alle visite di follow-up con monitoraggio clinico appropriato alle sue esigenze.

La combinazione di buprenorfina con naloxone in Zubsolv è volta a scoraggiare l’uso improprio e l’abuso di buprenorfina. Si prevede che l’uso improprio di Zubsolv per via endovenosa o intranasale sarà inferiore rispetto alla buprenorfina in monoterapia, poiché il naloxone in Zubsolv può accelerare l’effetto di astinenza in individui con dipendenza da eroina, metadone o altri agonisti oppioidi.

Disturbi respiratori legati al sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, incluse l’apnea centrale del sonno (CSA) e l’ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi.

Depressione respiratoria

È stato segnalato un numero di casi di decesso a causa di depressione respiratoria, in particolare quando la buprenorfina è stata usata in combinazione con le benzodiazepine (vedere paragrafo 4.5) o quando la buprenorfina non è stata usata in base alle informazioni prescrittive. I decessi sono stati riportati anche in associazione alla somministrazione concomitante di buprenorfina e di altre sostanza sedative come alcol o altri oppioidi.

Se la buprenorfina viene somministrata a persone che non presentano dipendenza da oppioidi, che non tollerano gli effetti degli oppioidi, può verificarsi una depressione respiratoria potenzialmente letale.

Questo prodotto deve essere utilizzato con attenzione nei pazienti con asma o insufficienza respiratoria (ad esempio, malattia polmonare ostruttiva cronica, cuore polmonare, diminuzione della riserva respiratoria, ipossia, ipercapnia, depressione respiratoria preesistente o cifoscoliosi (curvatura della colonna vertebrale che porta al potenziale respiro affannoso).

La buprenorfina/naloxone può causare depressione respiratoria grave, potenzialmente fatale, nei bambini e nelle persone che non soffrono di dipendenza in caso di ingestione accidentale o intenzionale. I pazienti devono essere avvisati di conservare i blister in modo sicuro, di non aprire mai i blister in anticipo, di tenerli fuori dalla portata dei bambini e dagli altri membri della famiglia, e di non assumere questo medicinale davanti ai bambini. Un'unità di emergenza deve essere contattata immediatamente in caso di ingestione accidentale o sospetta.

Depressione del Sistema Nervoso Centrale (SNC)

La buprenorfina/naloxone può causare sonnolenza, in particolare quando assunta insieme ad alcol o a sedativi del sistema nervoso centrale (come benzodiazepine, tranquillanti, sedativi o ipnotici) (vedere paragrafi 4.5 e 4.7).

Rischio derivante dall’uso concomitante di medicinali sedativi quali benzodiazepine o farmaci correlati

L’uso concomitante di buprenorfina/naloxone e medicinali sedativi, quali benzodiazepine o farmaci

correlati, può provocare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di tali rischi, la prescrizione concomitante di questi medicinali sedativi deve essere riservata a pazienti per i quali non sono possibili opzioni di trattamento alternative. Qualora si decida di prescrivere buprenorfina/naloxone in concomitanza con medicinali sedativi, si deve utilizzare la dose efficace più bassa dei sedativi, e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere osservati attentamente per rilevare segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e chi si prende cura di loro di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).

Sindrome da serotonina

La somministrazione concomitante di Zubsolv e di altri agenti serotoninergici, come gli inibitori delle monoaminossidasi (anti-MAO), gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici può provocare la sindrome serotoninergica, un’affezione potenzialmente rischiosa per la vita (vedere paragrafo 4.5).

Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con altri agenti

serotoninergici, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del

trattamento e agli incrementi di dose.

I sintomi della sindrome serotoninergica possono comprendere alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Se si sospetta la sindrome serotoninergica, è necessario considerare una riduzione della dose o una sospensione della terapia, a seconda della severità dei sintomi.

Dipendenza

La buprenorfina è un agonista parziale del recettore per gli oppioidi μ (mu) e lasomministrazione cronica produce la dipendenza dal tipo di oppioidi. Gli studi condotti sugli animali, nonché

l’esperienza clinica, hanno dimostrato che la buprenorfina può produrre dipendenza, ma a un livello inferiore rispetto a quella di un agonista completo come, ad es. lamorfina.

Una brusca interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto potrebbe comportare sindrome da astinenza con insorgenza ritardata.

Epatite ed eventi epatici

Sono stati segnalati casi di lesione epatica acuta nelle persone con dipendenza da oppioidi siain sperimentazioni cliniche che in segnalazioni di reazioni avverse post-commercializzazione. Lo spettro di anomalie varia da aumenti asintomatici transitori delle transaminasi epatiche a casi di insufficienza epatica, necrosi epatica, sindrome epato-renale, encefalopatia epatica e decesso. In molti casi, la presenzadi disfunzione mitocondriale preesistente (malattia genetica, anomalie degli enzimi epatici, infezioneda virus dell’epatite B o C, abuso di alcol, anoressia, uso concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici) e l’iniezione continua del farmaco possono essere causa o contribuire alle reazioni avverse. Questi fattori sottostanti devono essere presi in considerazione prima di prescrivere buprenorfina/naloxone e durante il trattamento. Quando si sospetta un evento epatico, è richiesta ulteriore valutazione biologica ed eziologica. In base ai risultati, l’assunzione del medicinale può essere interrotta con cautela, al fine di prevenire sintomi di astinenza e impedire un ritorno all’uso di sostanze stupefacenti illegali. Se il trattamento è continuo, la funzionalità epatica deve essere monitorata attentamente.

Peggioramento della sindrome di astinenza da oppioidi

Quando si inizia il trattamento con buprenorfina/naloxone, il medico deve essere a conoscenza del profilo di agonista parziale della buprenorfina e che essa può peggiorare la crisi di astinenza nei

pazienti con dipendenza da oppioidi, in particolare se somministrata meno di 6 ore dopo l’ultima assunzione di eroina o di altri oppioidi ad azione breve o meno di 24 ore dopo l’ultima dose di metadone. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il periodo di transizione dalla buprenorfina o dal metadone alla buprenorfina/naloxone, in quanto sono stati segnalati sintomi di astinenza.Per evitare di peggiorare l’astinenza, l’induzione con buprenorfina/naloxone deve essere intrapresa quando sono evidenti obiettivi segni di astinenza (vedere paragrafo 4.2).

I sintomi dell’astinenza possono essere anche associati a una somministrazione subottimale. Insufficienza epatica

L’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica della buprenorfina e del naloxone è stato valutato in uno studio post-commercializzazione. Dal momento che entrambi buprenorfina e naloxone sono ampiamente metabolizzati nel fegato, i livelli plasmatici sono stati riscontrati essere più elevati per entrambi i principi in pazienti con insufficienza epatica moderata e grave rispetto al soggetto sano. I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza di segni e sintomi di astinenza percepita da oppioidi, tossicità o sovradosaggio causati da un aumento dei livelli di naloxone e/o di buprenorfina.

Prima di iniziare la terapia si raccomanda l’esecuzione di prove di funzionalità epatica basale e la documentazione dello stato dell’epatite virale. I pazienti positivi per epatite virale, sottoposti a

trattamento concomitante con altri medicinali (vedere paragrafo 4.5) e/o affetti da disfunzione epatica presentano un maggiore rischio di danno epatico. Si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4).

Buprenorfina/naloxone deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). In pazienti con insufficienza epatica severa l’uso di buprenorfina/naloxone è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Insufficienza renale

L’eliminazione tramite i reni può risultare prolungata, poiché il 30% della dose somministrata viene eliminato per via renale. I metaboliti di buprenorfina si accumulano nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela per il dosaggio nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafi 4.2 e5.2).

Inibitori degli enzimi CYP3A4

Medicinali che inibiscono l’enzima CYP3A4 possono provocare l’aumento delle concentrazioni di buprenorfina. Può essere necessaria una riduzione della dose di buprenorfina/naloxone. La titolazione della dose di buprenorfina/naloxone nei pazienti già trattati con inibitori di CYP3A4 deve essere effettuata con attenzione poiché una dose ridotta può essere sufficiente in questi pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Effetti di classe

Gli oppioidi possono provocare ipotensione ortostatica nei pazienti a regime ambulatoriale.

Gli oppioidi possono aumentare la pressione del liquido cerebrospinale, che può provocare convulsioni, pertanto gli oppioidi devono essere utilizzati con cautela in pazienti con lesione alla testa, lesioni intracraniche e in altre circostanze dove la pressione cerebrospinale può aumentare o nel caso di pazienti con anamnesi di convulsioni.

Gli oppioidi devono essere utilizzati con cautela in pazienti con ipotensione, ipertrofia prostatica o stenosi uretrale.

La miosi indotta da oppioidi, i cambiamenti nel livello di coscienza o i cambiamenti nella percezione del dolore come un sintomo della malattia possono interferire con la valutazione del paziente o

nascondere la diagnosi o il decorso clinico della malattia concomitante.

Gli oppioidi devono essere utilizzati con cautela in pazienti con mixedema, ipotiroidismo o insufficienza corticale surrenale (ad es. malattia di Addison).

Gli oppioidi hanno dimostrato di aumentare la pressione sanguigna intracoledocale e devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con disfunzione del tratto biliare.

Gli oppioidi devono essere somministrati con cautela in pazienti anziani o debilitati.

L’uso concomitante di inibitori delle monoamino-ossidasi (MAO) può produrre un’esagerazione degli effetti degli oppioidi, sulla base dell’esperienza con morfina (vedere paragrafo 4.5).

Passaggio tra prodotti contenenti buprenorfina

La dose in mg può differire tra i prodotti a base di buprenorfina e i prodotti non sono direttamente intercambiabili. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati quando passano da un prodotto all'altro contenente buprenorfina poiché in alcuni casi possono essere evidenti differenze nella biodisponibilità (vedere paragrafo 5.2). Potrebbero pertanto essere necessari aggiustamenti della dose.

Popolazione pediatrica:

Uso negli adolescenti (età 15-< 18)

A causa della mancanza di dati relativi agli adolescenti (età 15-< 18), i pazienti in questa fascia d’età

devono essere monitorati più attentamente durante il trattamento.

Eccipienti:

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente

‘senza sodio’.

Zubsolv non deve essere assunto insieme a:

• Bevande alcoliche o medicinali contenenti alcol, in quanto l’alcol aumenta l’effetto sedativo della buprenorfina (vedere paragrafo 4.7)

  Zubsolv deve essere usato con cautela quando co-somministrato con:

• Sedativi quali benzodiazepine o farmaci correlati L’uso concomitante di oppioidi con medicinali sedativi, quali benzodiazepine o farmaci correlati, aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa di un effetto depressivo additivo sul SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante dei medicinali sedativi devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere avvisati dell’estremo pericolo legato

  all’autosomministrazione di benzodiazepine non prescritte durante l’assunzione di questo prodotto e sarà inoltre opportuno rammentare che l’uso di benzodiazepine in concomitanza con questo prodotto dovrà avvenire unicamente in base alle indicazioni del proprio medico (vedere paragrafo 4.4).

  • L’uso concomitante di Zubsolv con gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) può provocare

    depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda, coma o morte (vedere paragrafo 4.4).

• Altri sedativi del sistema nervoso centrale, altri derivati da oppioidi (ad es., metadone, analgesici e sedativi della tosse), alcuni antidepressivi, agonisti del recettore H1 dei sedativi, barbiturici, ansiolitici diversi dalle benzodiazepine, neurolettici, clonidina e sostanze correlate: queste combinazioni aumentano la depressione del sistema nervoso centrale. Il ridotto livello di vigilanza può rendere pericoloso guidare veicoli e utilizzare macchinari

• Inoltre,: un’analgesia adeguata può essere difficile da raggiungere quando si somministra un agonista oppioide completo nei pazienti che ricevono buprenorfina/naloxone. Pertanto, esiste la possibilità di sovradosaggio con un agonista completo, specialmente quando si sta tentando di

  superare gli effetti dell’agonista parziale della buprenorfina o quando i livelli plasmatici di buprenorfina sono in diminuzione.

• Medicinali serotoninergici, come gli inibitori delle monoaminossidasi (anti-MAO), gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici in quanto aumenta il rischio di

  sindrome serotoninergica, un’affezione potenzialmente rischiosa per la vita (vedere paragrafo

  4.4).

• Naltrexone e nalmefene sono antagonisti degli oppioidi in grado di bloccare gli effetti farmacologici della buprenorfina. La somministrazione concomitante durante il trattamento con buprenorfina/naloxone è controindicata, a causa dell’interazione potenzialmente pericolosa che può scatenare l’improvvisa comparsa di sintomi intensi e prolungati di astinenza da oppioidi (vedere paragrafo 4.3).

• Inibitori di CYP3A4: uno studio di interazione su buprenorfina con ketoconazolo (un potente ^{inibitore di CYP3A4) ha comportato un aumento di C}max ^{e dell’AUC (area sotto la curva)} della buprenorfina (circa 50 % e 70 % rispettivamente) e, in misura minore, della norbuprenorfina. I pazienti che ricevono Zubsolv devono essere attentamente monitorati e possono richiedere una riduzione della dose se combinato con potenti inibitori di CYP3A4 (ad es., inibitori della proteasi come ritonavir, nelfinavir o indinavir, antimicotici azolici come ad esempio ketoconazolo o itraconazolo o, antibiotici macrolidi o antibiotici)

• Induttori di CYP3A4: l’uso concomitante di induttori di CYP3A4 con buprenorfina può diminuire le concentrazioni di buprenorfina nel plasma provocando, potenzialmente, un trattamento della dipendenza da oppioidi con buprenorfina. Si raccomanda che i pazienti che ricevono buprenorfina/naloxone devono essere attentamente monitorati, se vengono co-somministrati induttori enzimatici (ad es., fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, rifampicina). La dose di buprenorfina o di un induttore di CYP3A4 può dover essere aggiustata di conseguenza

• L’uso concomitante di inibitori delle MAO può produrre un’esagerazione degli effettidegli

  oppioidi, sulla base dell’esperienza con morfina

Gravidanza

Non sono disponibili dati quantità limitata sull’uso di buprenorfina/naloxone in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenzialeper l’uomo non è noto.

Verso la fine della gravidanza la buprenorfina può provocare depressione respiratoria nel neonato, anche dopo un breve periodo di somministrazione. La somministrazione di buprenorfina a lungo termine durante gli ultimi tre mesi di gravidanza può causare la sindrome da astinenza nel neonato (ad es., ipertonia, tremore neonatale, agitazione neonatale, mioclono o convulsioni). La sindrome si manifesta generalmente diverse ore o diversi giorni dopo la nascita.

Data la lunga emivita della buprenorfina, alla fine della gravidanza deve essere considerato il monitoraggio neonatale per diversi giorni, per prevenire il rischio di depressione respiratoria o di sindrome da astinenza in neonati.

Inoltre, l’uso di buprenorfina/naloxone durante la gravidanza deve essere valutato dal medico. La buprenorfina/naloxone deve essere usata durante la gravidanza, solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se naloxone sia escreto nel latte materno.. La buprenorfina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte umano. Nei ratti, è stato rilevato che buprenorfina inibisce l'allattamento.. Pertanto,

l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Zubsolv. Fertilità

Gli studi sugli animali hanno mostrato una riduzione della fertilità nelle femmine (esposizione sistemica > 2,4 volte l’esposizione umana alla dose massima raccomandata di 17.2 mg di buprenorfina, in base all’AUC) (vedere paragrafo 5.3).

La buprenorfina/naloxone altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di utilizzaremacchinari quando somministrati a pazienti con dipendenza da oppioidi. Questo prodotto può causare sonnolenza, vertigini o compromettere il pensiero, specialmente all’inizio del trattamento e durante

l’aggiustamento della dose. Se assunti in concomitanza con alcol o sedativi del sistema nervoso centrale, è probabile che l’effetto sia più accentuato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

I pazienti devono essere messi in guardia sul rischio di mettersi alla guida o di guidare macchinari pericolosi nel caso in cui la dose di buprenorfina/naloxone possa influire negativamente sulla loro capacità di impegnarsi in tali attività.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse correlate al trattamento segnalate durante le principali sperimentazioni cliniche sono state stipsi e sintomi comunemente associati all’astinenza da farmaco (ad es. insonnia, maldi testa, nausea, iperidrosi e dolore). Alcune segnalazioni di convulsioni, vomito, diarrea e di funzionalità epatica elevata ai relativi test sono state considerate gravi.

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 1 riassume le reazioni avverse segnalate nelle principali sperimentazioni cliniche, nelle quali 342 di 472 pazienti (72,5 %) hanno segnalato reazioni avverse; illustra inoltre le reazioni avverse segnalate durante il programma di sorveglianzapost-commercializzazione.

La frequenza dei possibili reazioni avverseelencati di seguito viene definita utilizzando la seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100 , <1/10), Non comune (≥1/1,000 , <1/100), Raro (≥/10,000 ,

<1/1,000), Molto raro (<1/10,000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Trattamento correlato alle reazioni avverse segnalate nelle sperimentazioni cliniche e nella sorveglianza post-commercializzazione di buprenorfina/naloxone

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Nei casi di uso improprio del farmaco per via endovenosa, alcune reazioni avverse sono state attribuite all’atto di uso improprio stesso, piuttosto che al prodotto medicinale e includono reazioni locali, talvolta settiche (ascesso, cellulite), epatite acuta potenzialmente grave e altre infezioni , quali polmonite ed endocardite (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con dipendenza da farmaco accentuata, la somministrazione iniziale di buprenorfina può produrre una sindrome di astinenza da farmaco simile a quella associata al naloxone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

Sintomi

La depressione respiratoria come conseguenza della depressione del sistema nervoso centrale è un sintomo primario che richiede l’intervento in caso di sovradosaggio, perché può portare all’arresto respiratorio e al decesso. Segni di sovradosaggio possono inoltre includere sonnolenza, ambliopia, miosi, ipotensione, nausea, vomito e/o disturbi del linguaggio.

Gestione

È necessario adottare misure di supporto generali, incluso lo stretto monitoraggio dello stato respiratorio e cardiaco del paziente. Devono essere implementati il trattamento sintomatico della depressione respiratoria e misure di cura intensiva standard. Deve essere controllato che le vie aeree del paziente siano libere e deve essere garantita ventilazione assistita o controllata. Il paziente deve essere trasferito in un ambiente in cui sono disponibili macchinari per la rianimazione completa.

Se il paziente vomita, è necessario prestare attenzione per prevenire l’aspirazione del vomito.

L’uso di un antagonista degli oppioidi (ovvero del naloxone) è raccomandato, nonostante il modesto effetto che può avere sulla regressione dei sintomi respiratori della buprenorfina rispetto ai suoi effetti sugli agenti degli agonisti completi degli oppioidi.

Se viene utilizzato il naloxone, deve essere tenuta in considerazione la lunga durata d’azione della buprenorfina nel determinare la durata del trattamento e la sorveglianza medica necessaria a far regredire gli effetti di un sovradosaggio. Il naloxone può essere eliminato più rapidamente della buprenorfina, consentendo un ritorno dei sintomi da sovradosaggio della buprenorfina controllati in precedenza, pertanto può essere necessaria l’infusione continua.

Se l’infusione non è possibile, può essere necessaria la somministrazione ripetuta di naloxone. Le velocità d’infusione continua per via endovenosa devono essere titolate in base alla risposta del paziente.