TAFINLAR 75 MG CAPSULE RIGIDA

Melanoma

Dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib è indicato per il trattamento di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Trattamento adiuvante del melanoma

Dabrafenib in associazione con trametinib è indicato nel trattamento adiuvante di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma in Stadio III positivo alla mutazione BRAF V600, dopo resezione completa.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non small cell lung cancer, NSCLC)

Dabrafenib in associazione con trametinib è indicato per il trattamento di adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato positivo alla mutazione BRAF V600.

Carcinoma differenziato della tiroide (Differentiated thyroid cancer, DTC)

Dabrafenib in associazione con trametinib è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma differenziato della tiroide localmente avanzato o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600E, refrattario o non eleggibile allo iodio radioattivo (radioactive iodine, RAI) che sono progrediti durante o dopo una precedente terapia sistemica (per la selezione dei pazienti basata sui biomarcatori, vedere il paragrafo 4.2).

Il trattamento con dabrafenib deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato esperto

nell’uso di medicinali antitumorali. Selezione del paziente

Prima di iniziare la terapia con dabrafenib, si deve accertare la presenza della mutazione BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un dispositivo medico-diagnostico in vitro (IVD) con marchio CE con il corrispondente scopo previsto. Se un IVD con il marchio CE non è disponibile, deve essere usato un test validato alternativo.

Posologia

Negli adulti la dose raccomandata di dabrafenib è di 150 mg (due capsule da 75 mg) due volte al giorno indipendentemente dal peso corporeo.

Negli adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni) con melanoma, la dose raccomandata di dabrafenib è basata sul peso corporeo (vedere anche Tabella 1):

• 75 mg di dabrafenib due volte al giorno per un peso corporeo da 26 a 37 kg

• 100 mg di dabrafenib due volte al giorno per un peso corporeo da 38 a 50 kg

• 150 mg di dabrafenib due volte al giorno per un peso corporeo di 51 kg o più

La dose raccomandata di capsule di dabrafenib per pazienti con peso corporeo inferiore a 26 kg non è stata stabilita.

Si prega di fare riferimento alle informazioni sul medicinale (RCP) del trametinib per informazioni sulla dose raccomandata di trametinib, quando utilizzato in combinazione con dabrafenib.

Durata del trattamento

Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente non ne trae più beneficio o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile (vedere Tabella 2). Nel setting adiuvante del melanoma, i pazienti devono essere trattati per un periodo di 12 mesi a meno che non si verifichi una recidiva della malattia o una tossicità inaccettabile.

Dose dimenticata

Se una dose di dabrafenib viene dimenticata, non deve essere assunta se mancano meno di 6 ore alla dose successiva prevista.

Se una dose di trametinib viene dimenticata, quando dabrafenib viene somministrato in associazione con trametinib, la dose di trametinib deve essere assunta solo se mancano più di 12 ore alla successiva dose prevista.

Modifiche della dose

Le capsule con i due dosaggi di dabrafenib, 50 mg e 75 mg, sono disponibili per gestire in modo efficace le necessità di modifica della dose.

La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione del trattamento, la riduzione della dose, o l’interruzione del trattamento (vedere Tabelle 1 e 2).

Non sono raccomandate la modifica o la sospensione della dose in caso di reazioni avverse come il carcinoma cutaneo a cellule squamose (Cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) o un nuovo melanoma primitivo (vedere paragrafo 4.4).

Non sono necessari aggiustamenti della dose in caso di uveite fino a quando la terapia locale è in grado di controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non dovesse rispondere alla terapia oculare locale, il trattamento con dabrafenib deve essere sospeso fino a risoluzione dell’infiammazione oculare e poi ripreso ad una dose ridotta di un livello (vedere paragrafo 4.4).

Le riduzioni dei livelli di dose raccomandate e le raccomandazioni per la modifica della dose sono riportati nelle Tabelle 1 e 2, rispettivamente.

Tabella 1 Livelli di riduzione di dose raccomandati

Tabella 2 Schema di modifica della dose in base al Grado di qualsiasi reazione avversa (esclusa la piressia)

Quando le reazioni avverse individuali sono gestite in modo efficace, può essere preso in considerazione l’aumento della dose seguendo gli stessi intervalli di dose usati nella riduzione. La dose di dabrafenib non deve superare la dose iniziale raccomandata indicata in Tabella 1.

Piressia

Se la temperatura di un paziente è ≥°38ºC la terapia deve essere sospesa (sia quando dabrafenib è usato in monoterapia, sia quando dabrafenib e trametinib sono usati in associazione). In caso di recidiva, la terapia può essere sospesa anche al primo sintomo di piressia. Deve essere iniziato un trattamento con antipiretici come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Deve essere preso in considerazione l’uso di corticosteroidi orali nei casi in cui gli antipiretici sono insufficienti.

I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione e se necessario, trattati come da pratica clinica locale (vedere paragrafo 4.4). Dabrafenib, o dabrafenib e trametinib se usati in associazione, devono essere ricominciati se il paziente non presenta sintomi da almeno 24 ore o

(1) allo stesso livello di dose, o (2) con un livello di dose ridotto se la piressia è ricorrente e/o è stato accompagnata da altri sintomi severi tra cui disidratazione, ipotensione o insufficienza renale.

Se si manifesta tossicità correlata al trattamento quando dabrafenib viene usato in associazione con trametinib, entrambi i trattamenti devono essere poi contemporaneamente ridotti nella dose, sospesi o interrotti. Le eccezioni in cui sono necessarie modifiche della dose per uno solo dei due trattamenti vengono di seguito dettagliate per uveite, neoplasie maligne non cutanee positive per mutazioni di RAS (principalmente correlate al dabrafenib), riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), occlusione venosa retinica (OVR), distacco dell’epitelio pigmentato retinico (RPED) e malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (principalmente correlate al trametinib).

Eccezioni alle modifiche della dose (quando è stata ridotta la dose di solo una delle due terapie) per specifiche reazioni avverse

Uveite

Non è necessaria alcuna modifica della dose in caso di uveite finché le terapie locali sono efficaci nel controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non risponde alla terapia oculare locale, sospendere dabrafenib fino alla risoluzione dell’infiammazione oculare, e quindi riprendere il trattamento con dabrafenib ridotto di un livello di dose. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.4).

Neoplasie maligne non cutanee positive per mutazione RAS

Considerare i benefici e i rischi prima di continuare il trattamento con dabrafenib in pazienti con neoplasia maligna non cutanea che presenta mutazione RAS. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib.

Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (left ventricular ejection fraction - LVEF)/disfunzione ventricolare sinistra

Se dabrafenib è usato in associazione con trametinib e si ha una diminuzione asintomatica, assoluta

> 10% nella LVEF in confronto al basale e la frazione di eiezione è al di sotto del limite inferiore della norma (LLN), si prega di fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.2) per le istruzioni sulla modifica della dose di trametinib. Non è richiesta alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib.

Occlusione venosa retinica (retinal vein occlusion - RVO) e distacco dell’epitelio pigmentato retinico

(retinal pigment epithelial detachment - RPED)

Qualora il paziente riporti nuovi disturbi visivi, quali diminuita visione centrale, visione offuscata, o perdita della vista in qualsiasi momento mentre è in terapia con l’associazione di dabrafenib e trametinib, si prega di fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.2) per le istruzioni sulla modifica della dose di trametinib. Non è richiesta alcuna modifica della dose di dabrafenib quando è assunto in associazione con trametinib in caso di RVO o RPED confermati.

Malattia interstiziale polmonare (interstitial lung disease - ILD)/Polmonite

Per i pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib con sospetta ILD o polmonite, compresi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici, si prega fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.2) per le istruzioni sulla modifica della dose di trametinib. Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib nei casi di ILD o polmonite.

Popolazioni speciali Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Non vi sono dati clinici nei soggetti con compromissione renale severa e la necessità potenziale di un aggiustamento della dose non può essere determinata (vedere paragrafo 5.2).

Dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa quando somministrato in monoterapia o in associazione con trametinib.

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve. Non vi sono dati clinici nei soggetti con compromissione epatica da moderata a severa e la necessità potenziale di un aggiustamento della dose non può essere determinata (vedere paragrafo 5.2). Il metabolismo epatico e la secrezione biliare sono le vie principali di eliminazione di dabrafenib e dei suoi metaboliti e i pazienti con compromissione epatica da moderata a severa possono presentare un aumento della esposizione al medicinale. Dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa quando somministrato in monoterapia o in associazione con trametinib.

Etnia

Ci sono dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia di dabrafenib nei pazienti non-caucasici. L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato differenze significative nella farmacocinetica di dabrafenib tra i pazienti asiatici e caucasici. Nei pazienti asiatici non è necessario nessun aggiustamento della dose di dabrafenib.

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti di età > 65 anni.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di dabrafenib capsule nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non sono state stabilite, eccetto negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma. Non ci sono dati clinici disponibili. Gli studi condotti in animali giovani hanno mostrato eventi avversi di dabrafenib che non sono stati osservati negli animali adulti (vedere paragrafo 5.3).

Modo di somministrazione

Tafinlar è per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere con acqua. Le stesse non devono essere masticate o aperte e non devono essere mescolate con cibo o liquidi a causa dell’instabilità chimica di dabrafenib.

Si raccomanda di assumere le dosi di dabrafenib alla stessa ora ogni giorno, con un intervallo di circa 12 ore tra le dosi. Quando dabrafenib e trametinib sono assunti in associazione, la dose singola giornaliera di trametinib deve essere presa alla stessa ora ogni giorno insieme o alla dose del mattino o della sera di dabrafenib.

Dabrafenib deve essere assunto almeno un’ora prima, o almeno 2 ore dopo un pasto.

Se un paziente vomita dopo l’assunzione di dabrafenib, il paziente non deve riprendere la dose ma

deve prendere la successiva dose prevista.

Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib per informazioni sul modo di somministrazione quando assunto in associazione con dabrafenib.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Quando dabrafenib è somministrato in associazione con trametinib, il RCP di trametinib deve essere consultato prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con trametinib, si prega di fare riferimento al RCP di trametinib.

Test per la presenza della mutazione BRAF V600

L’efficacia e la sicurezza di dabrafenib non sono state stabilite nei pazienti con melanoma BRAF wild-type, con NSCLC BRAF wild-type, o con DTC BRAF wild-type pertanto dabrafenib non deve essere usato nei pazienti con melanoma BRAF wild-type, con NSCLC BRAF wild-type o con DTC BRAF wild-type (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Dabrafenib in associazione con trametinib in pazienti con melanoma che sono andati incontro a progressione con un inibitore di BRAF

Ci sono dati limitati sui pazienti che ricevevano l’associazione di dabrafenib con trametinib che sono andati incontro a progressione ad una precedente terapia con un inibitore di BRAF. Questi dati mostrano che l’efficacia dell’associazione sarà minore in tali pazienti (vedere paragrafo 5.1). Quindi in questa popolazione precedentemente trattata con un inibitore BRAF dovrebbero venir prese in considerazione altre opzioni terapeutiche prima del trattamento con l’associazione. Non è stata ancora stabilita la sequenza dei trattamenti a seguito della progressione di malattia ad una terapia con un inibitore di BRAF.

Nuove neoplasie maligne

Nuove neoplasie maligne, cutanee e non cutanee, possono verificarsi quando dabrafenib è utilizzato in monoterapia o in associazione con trametinib.

Neoplasie maligne cutanee

Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC)

Casi di cuSCC (che includono cheratoacantomi) sono stati segnalati in pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici di Fase III MEK115306 e MEK116513 in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, si è verificato cuSCC rispettivamente nel 10% (22/211) di pazienti che hanno ricevuto dabrafenib in monoterapia e nel 18% (63/349) di pazienti che hanno ricevuto vemurafenib in monoterapia. Attraverso gli studi pivotali sulla terapia in associazione nel melanoma e NSCLC avanzato, si è verificato cuSCC nel 2% dei pazienti che hanno ricevuto dabrafenib in associazione con trametinib. Il tempo mediano alla diagnosi della prima occorrenza di cuSCC nello studio MEK115306 è stato di 223 giorni (range da 56 a 510 giorni) nel braccio di terapia di associazione e di 60 giorni (range da 9 a 653 giorni) nel braccio di dabrafenib in monoterapia. Nello studio di fase III BRF115532 (COMBI-AD) nel trattamento adiuvante del melanoma, l’1% (6/435) dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib rispetto all’1% (5/432) dei pazienti trattati con placebo aveva sviluppato cuSCC al momento dell’analisi primaria. Durante il follow-up a lungo termine (fino a 10 anni) senza trattamento, altri 2 pazienti hanno riportato cuSCC in ciascun braccio di trattamento. Nel braccio di associazione per il trattamento in adiuvante, complessivamente il tempo mediano di comparsa della prima occorrenza di cuSCC era di circa 21 settimane ed era di 34 settimane nel braccio placebo.

Si raccomanda di effettuare un esame della cute, prima dell’inizio della terapia e mensilmente durante

il trattamento, e fino a sei mesi dopo il trattamento del cuSCC. Il monitoraggio deve continuare per 6 mesi dopo l’interruzione di dabrafenib o fino all’inizio di un’altra terapia anti-neoplastica.

I casi di cuSCC devono essere trattati con escissione dermatologica e il trattamento con dabrafenib o, se assunto in associazione, dabrafenib e trametinib deve essere continuato senza alcun aggiustamento della dose. I pazienti devono essere istruiti ad informare immediatamente il medico se sviluppano nuove lesioni.

Nuovo melanoma primitivo

Negli studi clinici sono stati riportati nuovi melanomi primitivi nei pazienti trattati con dabrafenib. Negli studi clinici nel melanoma non resecabile o metastatico, questi casi sono stati identificati entro i primi 5 mesi di monoterapia con dabrafenib. Casi di nuovo melanoma primitivo possono essere trattati con l’escissione e non richiedono modifiche del trattamento. Il monitoraggio delle lesioni della cute deve avvenire come descritto per i cuSCC.

Neoplasie maligne non cutanee

Test in vitro hanno dimostrato l’attivazione paradossa del segnale delle proteine chinasi attivate da mitogeni (MAP chinasi) nelle cellule BRAF wild-type con mutazioni RAS quando esposte a inibitori di BRAF. Questo può portare ad un aumento del rischio di neoplasie maligne non cutanee durante l’esposizione a dabrafenib (vedere paragrafo 4.8) quando sono presenti mutazioni RAS. Sono state segnalate negli studi clinici neoplasie maligne RAS-associate, sia con un altro inibitore di BRAF (leucemia mielomonocitica cronica e SCC non cutanei della testa e del collo) sia con dabrafenib in monoterapia (adenocarcinoma pancreatico, adenocarcinoma del dotto biliare) e con dabrafenib in associazione con l’inibitore di MEK, trametinib (tumore del colon-retto, tumore pancreatico).

Prima dell’inizio del trattamento, i pazienti devono essere sottoposti ad un esame della testa e del collo con ispezione almeno visiva della mucosa orale e palpazione dei linfonodi, nonché scansione con tomografia computerizzata (CT) di torace/addome. Durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati come clinicamente appropriato; ciò può includere un esame della testa e del collo ogni

3 mesi ed una CT di torace/addome ogni 6 mesi. Sono raccomandate ispezioni anali e pelviche prima e alla fine del trattamento o quando considerato clinicamente indicato. Deve essere eseguita la conta ematica completa e le analisi chimiche del sangue come clinicamente indicato.

I benefici e i rischi devono essere considerati prima della somministrazione di dabrafenib nei pazienti con precedente o concomitante neoplasia maligna associata a mutazioni RAS. Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib.

A seguito dell’interruzione di dabrafenib, il monitoraggio per neoplasie maligne non-cutanee secondarie/recidivanti deve continuare fino a 6 mesi o fino all’inizio di un’altra terapia

anti-neoplastica. Esiti anomali devono essere trattati in base alla pratica clinica. Emorragia

Eventi emorragici, tra cui eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali, si sono verificati in pazienti che assumevano l’associazione di dabrafenib con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.4) per ulteriori informazioni.

Compromissione della vista

Negli studi clinici sono state riportate reazioni oftalmologiche, comprese uveite, iridociclite e irite nei pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib. Mentre sono in terapia, i pazienti devono essere monitorati regolarmente per segni e sintomi visivi (quali alterazioni della vista, fotofobia e dolore all’occhio).

Non sono necessari aggiustamenti della dose fino a quando la terapia locale è in grado di controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non dovesse rispondere alla terapia oculare locale, il trattamento con dabrafenib deve essere sospeso fino a risoluzione dell’infiammazione oculare e poi ripreso con dose ridotta di un livello. Non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib a seguito della diagnosi di uveite.

Casi di panuveite bioculare o iridociclite bioculare indicativi di malattia di Vogt-Koyanagi-Harada sono stati riportati in pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib. Sospendere dabrafenib fino alla risoluzione dell’infiammazione oculare e prendere in considerazione la possibilità di consultare un oftalmologo. Può essere necessario un trattamento sistemico con corticosteroidi.

Possono verificarsi RPED e RVO quando dabrafenib è assunto in associazione a trametinib. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.4). Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib a seguito di diagnosi di RVO o RPED.

Piressia

La febbre è stata osservata negli studi clinici con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Nell’1% dei pazienti negli studi clinici con dabrafenib in monoterapia, sono stati identificati eventi febbrili gravi non-infettivi (definiti come febbre accompagnata da brividi severi, disidratazione, ipotensione e/o insufficienza renale acuta di origine pre-renale in pazienti con funzione renale normale al basale) (vedere paragrafo 4.8). L’insorgenza di questi eventi febbrili gravi non-infettivi si è verificata tipicamente nel primo mese di monoterapia con dabrafenib. I pazienti con eventi febbrili gravi non-infettivi hanno risposto bene alla sospensione e/o alla riduzione della dose ed al trattamento di supporto.

L’incidenza e la severità della piressia sono aumentate con la terapia in associazione. Nel braccio della terapia di associazione dello studio MEK115306 in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, la piressia è stata riportata nel 57% (119/209) dei pazienti di cui il 7% di Grado 3, rispetto al braccio di dabrafenib in monoterapia con il 33% (69/211) dei pazienti che hanno riportato piressia, di cui il 2% di Grado 3. Nello studio di fase II BRF113928 in pazienti con NSCLC avanzato, l’incidenza e la severità della piressia sono leggermente aumentate quando dabrafenib è stato utilizzato in associazione con trametinib (48%, 3% grado 3) rispetto a dabrafenib in monoterapia (39%, 2% grado 3). Nello studio di fase III BRF115532 sul trattamento adiuvante del melanoma, l’incidenza e la severità della piressia erano più elevate nel braccio di associazione dabrafenib più trametinib (67%; 6% di grado 3/4) rispetto al braccio placebo (15%; < 1% Grado 3).

Per i pazienti con melanoma non resecabile o metastatico che ricevevano dabrafenib in associazione con trametinib e sviluppavano piressia, approssimativamente la metà dei primi episodi di piressia si è verificata entro il primo mese di terapia ed approssimativamente un terzo dei pazienti aveva 3 o più eventi.

La terapia con dabrafenib quando usato in monoterapia o in associazione con trametinib deve essere sospesa se la temperatura del paziente è ≥ 38°C (vedere paragrafo 5.1). In caso di recidiva, la terapia può essere sospesa anche al primo sintomo di piressia. Deve essere iniziato un trattamento con antipiretici come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Deve essere preso in considerazione l’uso di corticosteroidi orali nei casi in cui gli antipiretici sono insufficienti. I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione. La terapia può essere ripresa una volta che la febbre si è risolta. Se la febbre è associata con altri segni o sintomi severi, la terapia deve essere ripresa come clinicamente appropriato con una dose ridotta una volta che la febbre si è risolta (vedere paragrafo 4.2).

Riduzione della LVEF/Disfunzione ventricolare sinistra

Con dabrafenib in associazione con trametinib è stata riportata una riduzione della LVEF (vedere paragrafo 4.8). Si prega fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni (vedere paragrafo 4.4). Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando dabrafenib è assunto in associazione con trametinib.

Insufficienza renale

È stata identificata insufficienza renale in < 1% dei pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia e in 1% dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib negli studi clinici. I casi osservati sono stati generalmente associati a piressia e disidratazione ed hanno risposto bene alla sospensione della dose ed a misure di supporto generali. È stata riportata nefrite granulomatosa (vedere paragrafo 4.8). I livelli di creatinina sierica devono essere monitorati regolarmente durante il trattamento. Se la creatinina aumenta, può essere necessario sospendere dabrafenib come clinicamente indicato. Dabrafenib non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale (definita come creatinina

> 1,5 x ULN) pertanto si raccomanda cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Eventi epatici

Negli studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati eventi avversi epatici (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica dei pazienti in trattamento con dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib ogni quattro settimane per 6 mesi dopo l’inizio del trattamento con trametinib. Il controllo epatico può essere continuato in seguito se clinicamente richiesto. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni.

Ipertensione

Aumenti della pressione del sangue sono stati riportati con dabrafenib in associazione con trametinib, nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente (vedere paragrafo 4.8). Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni.

Malattia interstiziale polmonare (Interstitial lung disease - ILD)/Polmonite

Negli studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati casi di polmonite o ILD. Si prega fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di trametinib per ulteriori informazioni. Se dabrafenib viene usato in associazione con trametinib, la terapia con dabrafenib può essere continuata alla stessa dose.

Eruzione cutanea

Negli studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib è stata osservata eruzione cutanea in circa il 27% dei pazienti (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di questi casi era di grado 1 o 2 e non ha richiesto nessuna sospensione o riduzione della dose. Si prega fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di trametinib per ulteriori informazioni.

Rabdomiolisi

Rabdomiolisi è stata riportata nei pazienti che assumono dabrafenib in associazione con trametinib (vedere paragrafo 4.8). Si prega di fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di trametinib per ulteriori informazioni.

Pancreatite

È stata segnalata pancreatite in < 1% dei pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia e in associazione con trametinib negli studi clinici per melanoma non resecabile o metastatico e all’incirca nel 4% dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib nello studio clinico per NSCLC. Uno degli eventi si è verificato il primo giorno di trattamento con dabrafenib in un paziente con melanoma metastatico e si è ripresentato a seguito del ri-trattamento alla dose ridotta. Nello studio sul trattamento adiuvante del melanoma, la pancreatite è stata riportata in < 1% (1/435) dei pazienti in trattamento con dabrafenib in associazione con trametinib e in nessun paziente trattato con placebo.

Un dolore addominale inspiegabile deve essere immediatamente valutato, includendo la misurazione di amilasi e lipasi sieriche. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando iniziano nuovamente dabrafenib dopo un episodio di pancreatite.

Trombosi venosa profonda/embolia polmonare

Possono verificarsi embolia polmonare o trombosi venosa profonda quando dabrafenib è utilizzato in associazione con trametinib. Se i pazienti sviluppano sintomi correlabili ad embolia polmonare o trombosi venosa profonda come respiro affannoso, dolore toracico, o gonfiore di braccia o gambe, devono immediatamente cercare assistenza medica. Interrompere permanentemente il trattamento con trametinib e dabrafenib in caso di embolia polmonare pericolosa per la vita.

Reazioni avverse cutanee severe

Durante il trattamento con la terapia di associazione di dabrafenib/trametinib, sono stati segnalati casi di reazioni avverse cutanee severe (SCAR), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco, con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere a rischio la vita o essere anche fatali. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di SCAR, la somministrazione di dabrafenib e trametinib deve essere interrotta.

Patologie gastrointestinali

In pazienti che assumevano dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati colite e perforazione gastrointestinale, inclusi esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib per ulteriori informazioni (vedere paragrafo 4.4).

Sarcoidosi

In pazienti trattati con dabrafenib in associazione a trametinib sono stati osservati casi di sarcoidosi, che ha colpito soprattutto la pelle, i polmoni, gli occhi e i linfonodi. Nella maggior parte dei casi, il trattamento con dabrafenib e trametinib è stato mantenuto. In caso di diagnosi di sarcoidosi, deve essere considerato un trattamento mirato. È importante non confondere la sarcoidosi con una progressione della malattia.

Linfoistiocitosi emofagocitica

Nell’esperienza post-marketing, è stata osservata linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) in pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib. Si deve usare cautela quando dabrafenib è somministrato in associazione con trametinib. In caso di conferma di HLH, deve essere interrotta la somministrazione di dabrafenib e trametinib e deve essere avviato il trattamento per la HLH.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

La comparsa di TLS, che può essere fatale, è stata associata all'uso di dabrafenib in associazione a trametinib (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio per la TLS comprendono un elevato carico tumorale, un’insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione e acidità urinaria. I pazienti con fattori di rischio per la TSL devono essere attentamente monitorati e deve essere considerata un’idratazione profilattica. La TSL deve essere trattata immediatamente come clinicamente indicato.

Potenziamento della tossicità da radiazioni

In pazienti trattati con radiazioni, prima, durante o successivamente al trattamento con dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib, sono stati osservati casi di reazioni da richiamo e di sensibilizzazione da radiazioni. La maggior parte dei casi era di natura cutanea, ma alcuni casi hanno coinvolto altri siti incluso il midollo spinale (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Dabrafenib deve essere usato con cautela quando somministrato in concomitanza o successivamente a radioterapia.

Effetti di altri medicinali su dabrafenib

Dabrafenib è un substrato di CYP2C8 e CYP3A4. Quando possibile, devono essere evitati i potenti induttori di questi enzimi, in quanto questi agenti possono ridurre l’efficacia di dabrafenib (vedere paragrafo 4.5).

Effetti di dabrafenib su altri medicinali

Dabrafenib è un induttore di enzimi metabolizzanti che può portare a perdita di efficacia di molti medicinali comunemente usati (vedere esempi nel paragrafo 4.5). Una revisione dell’utilizzazione del farmaco (drug utilisation review - DUR) è pertanto essenziale quando si inizia il trattamento con dabrafenib. L’uso concomitante di dabrafenib con medicinali che sono substrati sensibili di alcuni enzimi metabolizzanti o trasportatori (vedere paragrafo 4.5) deve essere generalmente evitato se non è possibile il monitoraggio dell’efficacia e l’aggiustamento della dose.

La somministrazione concomitante di dabrafenib con warfarin determina una riduzione dell’esposizione a warfarin. Si deve esercitare cautela e si raccomanda un monitoraggio addizionale dell’International Normalised Ratio (INR) quando dabrafenib è usato in concomitanza con warfarin e quando dabrafenib viene interrotto (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di dabrafenib con digossina può determinare una riduzione dell’esposizione a digossina. Si deve esercitare cautela e si raccomanda un monitoraggio addizionale della digossinemia quando la digossina (un substrato trasportatore) è usata in concomitanza con dabrafenib e quando dabrafenib viene interrotto (vedere paragrafo 4.5).

Effetti di altri medicinali su dabrafenib

Dabrafenib è un substrato degli enzimi metabolizzanti CYP2C8 e CYP3A4, mentre i metaboliti attivi idrossi-dabrafenib e desmetil-dabrafenib sono substrati di CYP3A4. Pertanto i medicinali che sono forti inibitori o induttori di CYP2C8 o CYP3A4 probabilmente aumentano o riducono, rispettivamente, le concentrazioni di dabrafenib. Quando possibile, durante la somministrazione di dabrafenib devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi. Dabrafenib deve essere usato con cautela se forti inibitori (ad esempio ketoconazolo, gemfibrozil, nefazodone, claritromicina, ritonavir, saquinavir, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, atazanavir) sono somministrati in concomitanza con dabrafenib. La somministrazione concomitante di dabrafenib con potenti induttori (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, o erba di san Giovanni (Hypericum perforatum)) di CYP2C8 o CYP3A4 deve essere evitata.

La somministrazione di ketoconazolo (un inibitore di CYP3A4) 400 mg una volta al giorno, con dabrafenib 75 mg due volte al giorno, ha determinato un aumento del 71% della AUC di dabrafenib e un aumento del 33% della C^max di dabrafenib rispetto alla somministrazione di dabrafenib 75 mg due volte al giorno da solo. La co-somministrazione ha determinato un aumento della AUC di idrossi- e desmetil-dabrafenib (aumenti dell’82% e del 68%, rispettivamente). Una riduzione del 16% della AUC è stata osservata per carbossi-dabrafenib.

La somministrazione di gemfibrozil (un inibitore di CYP2C8) 600 mg due volte al giorno, con dabrafenib 75 mg due volte al giorno, ha determinato un aumento del 47% della AUC di dabrafenib ma non ha modificato la C^max di dabrafenib rispetto alla somministrazione di dabrafenib 75 mg due volte al giorno da solo. Gemfibrozil non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla esposizione sistemica ai metaboliti di dabrafenib (≤ 13%).

La somministrazione di rifampina (un induttore CYP3A4/CYP2C8) 600 mg una volta al giorno con dabrafenib 150 mg due volte al giorno ha determinato una diminuzione della C^max (27%) e della AUC (34%) della dose ripetuta di dabrafenib. Non è stata osservata nessuna alterazione rilevante dell'AUC dell’idrossi-dabrafenib. C’è stato un aumento della AUC del 73% per il carbossi-dabrafenib e una diminuzione della AUC del 30% per il desmetil-dabrafenib.

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di dabrafenib 150 mg due volte al giorno con rabeprazolo, medicinale che aumenta il pH, 40 mg una volta al giorno ha determinato un aumento del 3% della AUC e una diminuzione del 12% della C^max del dabrafenib. Questi cambiamenti AUC e C^max del dabrafenib non sono considerati clinicamente significativi. Non si prevede che i medicinali che alterano il pH del tratto gastrointestinale superiore (GI) (ad esempio inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H², antiacidi) riducano la biodisponibilità del dabrafenib.

Effetti di dabrafenib su altri medicinali

Dabrafenib è un induttore di enzimi e aumenta la sintesi di enzimi metabolizzanti i farmaci inclusi CYP3A4, CYP2C e CYP2B6 e può aumentare la sintesi dei trasportatori. Questo determina la riduzione dei livelli plasmatici dei medicinali metabolizzati da questi enzimi e può influenzare alcuni medicinali trasportati. La riduzione delle concentrazioni plasmatiche può portare a perdita o riduzione degli effetti clinici di questi medicinali. Vi è anche un rischio di aumento della formazione di metaboliti attivi di questi medicinali. Gli enzimi che possono essere indotti includono CYP3A nel fegato e nell’intestino, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, e UGT (enzimi coniuganti la glucuronide). La proteina di trasporto P-gp può essere anche indotta come gli altri trasportatori, ad esempio MRP-2. L’induzione di OATP1B1/1B3 e BCRP non è probabilmente basata sulle osservazioni da uno studio clinico con rosuvastatina.

In vitro, dabrafenib produce aumenti dose-dipendenti di CYP2B6 e CYP3A4. In uno studio clinico di interazione farmacologica, la C^max e la AUC di midazolam (un substrato di CYP3A4) per via orale si sono ridotte del 47% e del 65%, rispettivamente, con la somministrazione concomitante di dosi ripetute di dabrafenib.

La somministrazione di dabrafenib 150 mg due volte al giorno e warfarin ha determinato una riduzione della AUC di S- e R- warfarin e del 37% e 33% rispettivamente in confronto alla somministrazione di warfarin da solo. La C^max di S- e R- warfarin è aumentata del 18% e del 19%.

Sono attese interazioni con molti medicinali eliminati attraverso il metabolismo e per trasporto attivo. Se il loro effetto terapeutico è di grande importanza per il paziente e l’aggiustamento della dose non è così facilmente eseguibile sulla base del monitoraggio dell’efficacia o delle concentrazioni plasmatiche, questi medicinali devono essere evitati o usati con cautela. Il rischio di danno epatico dopo somministrazione di paracetamolo, si sospetta sia maggiore nei pazienti trattati in concomitanza con induttori enzimatici.

È atteso che il numero dei medicinali interessati sia elevato, sebbene l’entità dell’interazione possa variare. Gruppi di medicinali che possono essere interessati includono, ma non sono limitati a:

• Analgesici (ad esempio fentanyl, metadone)

• Antibiotici (ad esempio claritromicina, doxiciclina)

• Agenti antitumorali (ad esempio cabazitaxel)

• Anticoagulanti (ad esempio acenocumarolo, warfarin, vedere paragrafo 4.4)

• Antiepilettici (ad esempio carbamazepina, fenitoina, primidone, acido valproico)

• Antipsicotici (ad esempio aloperidolo)

• Bloccanti i canali del calcio (ad esempio diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamil)

• Glicosidi cardiaci (ad esempio digossina, vedere paragrafo 4.4)

• Corticosteroidi (ad esempio desametasone, metilprednisolone)

• Antivirali HIV (ad esempio amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdina, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir)

• Contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6)

• Ipnotici (ad esempio diazepam, midazolam, zolpidem)

• Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)

• Statine metabolizzate da CYP3A4 (ad esempio atorvastatina, simvastatina)

È probabile che l’insorgenza dell’induzione avvenga dopo 3 giorni di dosi ripetute di dabrafenib. Al momento dell’interruzione di dabrafenib, la compensazione dell’induzione è graduale, le concentrazioni di substrati sensibili di CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, UDP glucuronosil transferasi (UGT) e trasportatori (ad esempio P-gp o MRP-2) possono aumentare ed i pazienti devono essere monitorati per la tossicità e può esserenecessario aggiustare la dose di questi agenti.

In vitro, dabrafenib è un inibitore basato sul meccanismo di CYP3A4. Pertanto, durante i primi giorni di trattamento, si può osservare l’inibizione transitoria di CYP3A4.

Effetti di dabrafenib sui sistemi di trasporto delle sostanze

Dabrafenib in vitro è un inibitore del polipeptide che trasporta l’anione organico umano (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 e BCRP. Dopo la somministrazione concomitante di una singola dose di rosuvastatina (substrato di OATP1B1, OATP1B3 e BCRP) con dosi ripetute di dabrafenib 150 mg due volte al giorno in 16 pazienti, la C^max della rosuvastatina è aumentata di 2,6 volte mentre l’AUC era solo minimamente cambiata (aumento del 7%). E’ improbabile che l’aumento della C^max della rosuvastatina abbia una rilevanza clinica.

Associazione con trametinib

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di trametinib 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno ha comportato modifiche non clinicamente significative della C^max e dell’AUC di trametinib o dabrafenib con aumenti del 16 e 23%, rispettivamente, della C^max e dell’AUC di dabrafenib. È stata stimata una lieve diminuzione della biodisponibilità di trametinib, che corrisponde ad una diminuzione dell’AUC del 12%, quando trametinib viene somministrato in associazione con dabrafenib, un induttore del CYP3A4, utilizzando un’analisi farmacocinetica della popolazione.

Quando dabrafenib è usato in associazione con trametinib, si faccia riferimento alle linee guida sulle interazioni con altri medicinali presenti ai paragrafi 4.4 e 4.5 dei RCP di dabrafenib e trametinib.

Effetto del cibo su dabrafenib

I pazienti devono assumere dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib almeno un’ora prima o due ore dopo un pasto a causa dell’effetto del cibo sull’assorbimento di dabrafenib (vedere paragrafo 5.2).

Radioterapia

In pazienti trattati con dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib, è stato osservato un potenziamento della tossicità da radioterapia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante la terapia e per

2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con dabrafenib e 16 settimane dopo l’ultima dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib. Dabrafenib può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali orali o sistemici e si deve utilizzare un metodo contraccettivo alternativo efficace (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

Non vi sono dati sull’utilizzo di dabrafenib in donne in gravidanza. Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva e tossicità dello sviluppo embriofetale, inclusi effetti teratogeni (vedere

paragrafo 5.3). Dabrafenib non deve essere somministrato a donne in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre superi il possibile rischio per il feto. Se la paziente inizia una gravidanza mentre sta assumendo dabrafenib, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Si prega fare riferimento al RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.6) quando assunto in associazione con trametinib.

Allattamento

Non è noto se dabrafenib sia escreto nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte materno, non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno. Si deve prendere la decisione se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere dabrafenib, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non vi sono dati nell’uomo su dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib. Dabrafenib può alterare la fertilità maschile e femminile, in quanto negli animali sono stati osservati effetti avversi negli organi riproduttivi del maschio e della femmina (vedere paragrafo 5.3). I pazienti maschi che assumono dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib devono essere informati del potenziale rischio di alterazione della spermatogenesi, che può essere irreversibile. Si prega di consultare l’RCP di trametinib (vedere paragrafo 4.6) se usato in associazione con trametinib.

Dabrafenib altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di dabrafenib devono essere tenuti presenti quando si considera l’abilità del paziente a svolgere attività che richiedono capacità motorie, cognitive o di giudizio. I pazienti devono essere informati della possibilità che stanchezza e problemi agli occhi influenzino queste attività.

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di dabrafenib in monoterapia si basa sui dati della popolazione complessiva valutata per la sicurezza di cinque studi clinici, BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220, and BRF112680 che includevano 578 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 trattati con dabrafenib 150 mg due volte al giorno. Le reazioni avverse più frequenti (incidenza ≥ 15%) che segnalate con dabrafenib sono state ipercheratosi, cefalea, piressia, artralgia, stanchezza, nausea, papilloma, alopecia, eruzione cutanea e vomito.

La sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib è stata valutata nella popolazione complessiva ovvero 1 188 pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600, melanoma in Stadio III positivo alla mutazione BRAF V600 dopo resezione completa (trattamento adiuvante), NSCLC in stadio avanzato e DTC in stadio avanzato positivi alla mutazione BRAF V600 trattati con dabrafenib 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno. La durata media del trattamento è stata di 16 mesi (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥ 20%) per dabrafenib in associazione con trametinib sono state piressia, stanchezza, nausea, eruzione cutanea, brividi, diarrea, cefalea, artralgia, vomito, tosse, emorragia e edema periferico.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse associate a dabrafenib ottenute da studi clinici e dalla sorveglianza post-immissione in commercio sono riportate nella tabella sottostante per dabrafenib in monoterapia (Tabella 3) e dabrafenib in associazione con trametinib (Tabella 4). Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la categoria di frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000,

< 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3 Reazioni avverse di dabrafenib in monoterapia

Tabella 4 Reazioni avverse di dabrafenib in associazione con trametinib

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Carcinoma cutaneo a cellule squamose

Per dabrafenib in monoterapia nello studio MEK115306, casi di carcinoma cutaneo a cellule squamose (che includono quelli classificati come cheratoacantoma o cheratoacantoma sottotipo misto) si sono verificati nel 10% dei pazienti e approssimativamente il 70% degli eventi si era verificato entro le prime 12 settimane di trattamento con un tempo mediano all’insorgenza di 8 settimane. Attraverso gli studi pivotali sulla terapia di associazione nel melanoma e nel NSCLC, il 2% dei pazienti ha sviluppato cuCCS e gli eventi si verificavano più tardi rispetto al dabrafenib in monoterapia con un tempo mediano di insorgenza di 18 - 31 settimane. Tutti i pazienti in trattamento con dabrafenib in monoterapia o in associazione con trametinib che hanno sviluppato cuSCC hanno continuato il trattamento senza modificare la dose.

Nuovo melanoma primitivo

Negli studi clinici sul melanoma con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib sono stati riportati nuovi melanomi primitivi. I casi sono stati trattati con l’escissione e non hanno richiesto modifiche del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati riportati nuovi melanomi primitivi nello studio di fase II NSCLC (BRF113928).

Neoplasie maligne non cutanee

L’attivazione del segnale MAP chinasi nelle cellule BRAF wild type che sono esposte agli inibitori del BRAF può portare ad un aumento del rischio di neoplasie maligne non cutanee, incluse quelle con mutazioni RAS (vedere paragrafo 4.4). Sono state riportate neoplasie maligne non cutanee nell’1% (6/58) dei pazienti nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza trattata con dabrafenib in monoterapia, e nel < 1% dei pazienti negli studi pivotali sulla terapia di associazione nel melanoma e nel NSCLC. Nello studio di Fase III BRF115532 (COMBI-AD) nel trattamento adiuvante del melanoma, 1% (5/435) dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione con trametinib rispetto a

< 1% (3/432) dei pazienti trattati con placebo ha sviluppato neoplasie maligne non cutanee. Durante il follow-up a lungo termine (fino a 10 anni) senza trattamento, altri 9 pazienti hanno riportato neoplasie maligne non cutanee nel braccio in associazione e 4 nel braccio placebo. Casi di neoplasie maligne con mutazioni RAS sono state osservate con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib. I pazienti devono essere monitorati come clinicamente indicato.

Emorragia

Eventi emorragici, inclusi eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali, si sono verificati in pazienti che assumevano dabrafenib in associazione con trametinib. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib.

Riduzione del LVEF/disfunzione ventricolare sinistra

Una riduzione del LVEF è stata riportata nel 8% dei pazienti nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza trattata con dabrafenib in associazione con trametinib. La maggior parte degli eventi è risultata asintomatica e reversibile. I pazienti con LVEF inferiore al limite più basso dello standard normale non sono stati inclusi negli studi clinici con dabrafenib. Dabrafenib in associazione con trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con condizioni che possono compromettere la funzione ventricolare sinistra. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib.

Piressia

Negli studi clinici con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib è stata riportata febbre; l’incidenza e la severità della piressia sono aumentate con la terapia in associazione (vedere paragrafo 4.4). Per i pazienti in trattamento con dabrafenib in associazione con trametinib che sviluppavano piressia, approssimativamente la metà dei primi episodi di piressia avveniva nel primo mese di trattamento e approssimativamente un terzo dei pazienti manifestava 3 o più eventi. Nell’1% dei pazienti che ricevevano dabrafenib in monoterapia nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza, sono stati identificati eventi febbrili non infettivi gravi quali febbre accompagnata da brividi severi, disidratazione, ipotensione e/o insufficienza renale acuta o di origine pre-renale in soggetti con funzionalità renale normale al basale. L’insorgenza di questi eventi febbrili non infettivi gravi si è tipicamente verificata entro il primo mese di trattamento. I pazienti con episodi febbrili non infettivi gravi hanno risposto bene ad una sospensione e/o riduzione della dose e a cure di supporto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Eventi epatici

In studi clinici con dabrafenib in associazione con trametinib sono stati riportati eventi avversi epatici. Si prega di fare riferimento al RCP di trametinib.

Ipertensione

Aumenti della pressione del sangue sono stati riportati in associazione con dabrafenib in associazione con trametinib, nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente. La pressione del sangue deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, con controllo dell’ipertensione mediante terapia standard come appropriato.

Artralgia

Artralgia è stata riportata molto comunemente nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in monoterapia (25%) e di dabrafenib in associazione con trametinib (28%) sebbene fosse per la maggior parte di severità di Grado 1 e 2, presentandosi non comunemente di severità di Grado 3 (< 1%) e non è stato riportato nessun caso di Grado 4.

Ipofosfatemia

Ipofosfatemia è stata riportata comunemente nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in monoterapia (7%) e di dabrafenib in associazione con trametinib (4%). Si deve notare che circa la metà di questi casi è stata di severità di Grado 3.

Pancreatite

Pancreatite è stata riportata in trattamento con dabrafenib in monoterapia ed in associazione con trametinib. Un dolore addominale inspiegabile deve essere immediatamente valutato, includendo la misurazione di amilasi e lipasi sieriche. I pazienti devono essere attentamente monitorati quando iniziano nuovamente dabrafenib dopo un episodio di pancreatite (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza renale

Insufficienza renale, dovuta ad azotemia pre-renale associata a piressia o a nefrite granulomatosa, si è verificata con frequenza non comune; tuttavia, dabrafenib non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale (definita come creatinina > 1,5 volte l’ULN), pertanto deve essere usata cautela in questa condizione (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza delle capsule di dabrafenib non è stata valutata in studi clinici prospettici su pazienti adolescenti con melanoma. In uno studio retrospettivo italiano pubblicato su 6 partecipanti pediatrici con melanoma avanzato positivo alla mutazione BRAF V600 trattati con dabrafenib in associazione con trametinib (vedi paragrafo 5.1), gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati febbre e aumento della creatina fosfochinasi. Due pazienti adolescenti hanno manifestato una diminuzione asintomatica di oltre il 10% della LVEF, che si è risolta dopo una sospensione temporanea di trametinib, e entrambi i pazienti hanno ripreso trametinib a dose ridotta senza ulteriori tossicità cardiache.

In studi clinici su altre indicazioni, il profilo di sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib nei pazienti pediatrici era sostanzialmente coerente con il profilo di sicurezza precedentemente stabilito nei pazienti adulti. L’aumento di peso (aumento di peso anomalo) è stato segnalato solo nella popolazione pediatrica. È stato riportato come reazione avversa nel 15% dei pazienti adolescenti, compresi casi di Grado 3 nel 4% dei pazienti.

Altre popolazioni speciali

Anziani

Del numero totale di pazienti nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in monoterapia (n = 578), il 22% era di età pari o superiore a 65 anni, ed il 6% era di età pari o superiore a 75 anni. Rispetto ai soggetti più giovani (< 65), un maggior numero di soggetti di età ≥ 65 anni ha avuto reazioni avverse che hanno portato a riduzioni del farmaco in studio (22% versus 12%) o a sospensioni (39% versus 27%). Inoltre, i pazienti anziani hanno presentato più reazioni avverse gravi in confronto ai pazienti più giovani (41% versus 22%). Nessuna differenza complessiva nell’efficacia è stata osservata tra questi soggetti e i soggetti più giovani.

Nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib (n = 1 188), il 27% dei pazienti aveva un’età pari o superiore a 65 anni e il 6% aveva un’età pari o superiore a 75 anni. La percentuale di pazienti che ha manifestato eventi avversi è risultata simile nei soggetti di età < 65 anni ed in quelli di età ≥ 65 anni in tutti gli studi clinici. I pazienti di età ≥ 65 anni avevano una probabilità maggiore di manifestare effetti avversi gravi ed effetti avversi che hanno portato all’interruzione permanente del medicinale, alla riduzione della dose ed alla sospensione del trattamento rispetto a quelli di età < 65 anni.

Dabrafenib in associazione con trametinib in pazienti con metastasi cerebrali

La sicurezza e l’efficacia dell’associazione di dabrafenib e trametinib sono state valutate in uno studio di fase II a più coorti, in aperto, in pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600 con metastasi cerebrali. Il profilo di sicurezza osservato in questi pazienti sembra essere coerente con il profilo di sicurezza integrato dell’associazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

Non vi è uno specifico trattamento per un sovradosaggio di dabrafenib. Se si verifica un sovradosaggio, il paziente deve essere trattato con una terapia di supporto con un appropriato monitoraggio secondo necessità.