TOPOTECAN AHCL 1 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
Ultimo aggiornamento del RCP
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RCP - TOPOTECAN 1 MG/ML
Topotecan in monoterapia è indicato nel trattamento di:
-
pazienti affetti da carcinoma metastatizzato dell’ovaio dopo esito negativo della terapia di prima linea o delle successive terapie.
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pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante (CPPC) per i quali non è considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea (vedere paragrafo 5.1).
Topotecan in associazione con cisplatino è indicato nelle pazienti affette da carcinoma della cervice uterina recidivante dopo radioterapia e nelle pazienti allo Stadio IVB della malattia. Le pazienti con precedente esposizione a cisplatino richiedono un prolungato intervallo libero da trattamento per giustificare il trattamento con tale associazione (vedere paragrafo 5.1).
L’uso di topotecan deve essere limitato ad unità specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica e deve essere somministrato solo sotto la direzione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia (vedere paragrafo 6.6).
Posologia
Quando topotecan viene utilizzato in associazione con cisplatino, si devono consultare le informazioni complete per la prescrizione di cisplatino.
Prima della somministrazione del primo ciclo di topotecan, i pazienti devono avere un valore di base della conta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l, una conta delle piastrine ≥ 100 x 109/l ed un livello di emoglobina
≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessaria).
Carcinoma dell’ovaio e carcinoma polmonare a piccole cellule Dose iniziale
La dose raccomandata di topotecan è di 1,5 mg/m2 di superficie corporea/die, somministrata per infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti, per 5 giorni consecutivi, con un intervallo di 3 settimane tra l'inizio di ogni ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Dosi successive
Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente a meno che il valore dei neutrofili non sia ≥ 1 x 109/l, la conta delle piastrine non sia ≥ 100 x 109/l e il tasso di emoglobina non sia ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessaria).
La pratica standard in oncologia per il controllo della neutropenia prevede sia la somministrazione di topotecan con altri medicinali (ad esempio Granulocyte – Colony Stimulating Factor, G-CSF), sia la riduzione della dose per mantenere i valori della conta dei neutrofili.
Se viene scelta la riduzione della dose per i pazienti che presentano una grave neutropenia (conta dei neutrofili < 0,5 x 109/l) per 7 giorni o più, o una grave neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta di 0,25 mg/m2/die, fino a 1,25 mg/m2/die (o, successivamente, ulteriormente ridotta fino a 1,0 mg/m2/die, se necessario).
Il dosaggio deve essere analogamente ridotto se la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 x 109/l. Nelle sperimentazioni cliniche il trattamento con topotecan è stato interrotto se la dose è stata ridotta a 1,0 mg/m2/die e se è stata necessaria un’ulteriore riduzione della dose per mantenere sotto controllo gli effetti indesiderati.
Carcinoma della cervice uterina Dose iniziale
La dose raccomandata di topotecan è di 0,75 mg/ m2/die somministrata come infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1, 2 e 3. Il cisplatino è somministrato come infusione endovenosa nel giorno 1 alla dose di 50 mg/ m2/die e dopo la somministrazione della dose di topotecan. Questo schema di trattamento è ripetuto ogni 21 giorni per 6 cicli o fino alla progressione della malattia.
Dosi successive
Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore della conta dei neutrofili non è ≥ 1,5 x 109/l, la conta delle piastrine non è ≥ 100 x 109/l e il valore di emoglobina non è ≥ 9 g/dl (dopo trasfusione, se necessaria).
La pratica standard in oncologia per il controllo della neutropenia prevede sia la somministrazione di topotecan con altri medicinali (ad esempio Granulocyte – Colony Stimulating Factor, G-CSF), sia la riduzione della dose per mantenere i valori della conta dei neutrofili.
Se viene scelta la riduzione della dose per i pazienti che presentano una neutropenia grave (conta dei neutrofili < 0,5 x 109/l) per 7 o più giorni, od una neutropenia grave associata a febbre o infezione o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose nei cicli successivi deve essere ridotta del 20 % a 0,60 mg/ m2/die, (o ulteriormente ridotta fino a 0,45 mg/m2/die, se necessario).
Le dosi devono essere ridotte in modo simile se la conta piastrinica si riduce al di sotto di 25 x 109/l. Popolazioni speciali
Pazienti con danno renale
Monoterapia (carcinoma dell’ovaio e carcinoma polmonare a piccole cellule)
Non sono disponibili informazioni sufficienti con l’uso di topotecan nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina < 20 ml/min). L'uso di topotecan in questo gruppo di pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Un numero ridotto di dati indica che la dose dovrebbe essere diminuita in pazienti con compromissione renale di grado moderato. Nei pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio o carcinoma polmonare a piccole cellule con clearance della creatinina compresa tra 20 e 39 ml/min la dose in monoterapia raccomandata è di 0,75 mg/m2/die per 5 giorni consecutivi.
Terapia in associazione (carcinoma della cervice uterina)
Negli studi clinici con topotecan in associazione con cisplatino per il trattamento del carcinoma della cervice uterina, la terapia è stata iniziata solo in pazienti con creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 mg/dL. Se, durante la terapia in associazione topotecan/cisplatino la creatinina sierica supera 1,5 mg/dL, si raccomanda di consultare le informazioni complete per la prescrizione per eventuali indicazioni relative alla riduzione/continuazione del cisplatino. Se viene sospeso il cisplatino, ci sono dati insufficienti relativamente alla possibile continuazione del topotecan in monoterapia in pazienti con carcinoma della cervice uterina.
Pazienti con compromissione epatica
A un ridotto numero di pazienti con compromissione epatica (bilirubina sierica tra 1,5 e 10 mg/dl) è stato somministrato topotecan per via endovenosa a 1,5 mg/m2/die per cinque giorni ogni tre settimane. È stata osservata una riduzione della clearance di topotecan. Tuttavia, non sono disponibili dati sufficienti per fare una raccomandazione per il dosaggio per questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Non sono disponibili informazioni sufficienti con l'uso di topotecan nei pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (bilirubina sierica ≥ 10 mg/dl) a causa della cirrosi. Il topotecan non è raccomandato per essere utilizzato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Metodo di somministrazione
Topotecan deve essere ulteriormente diluito prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6).
− Ipersensibilità grave al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
− Allattamento (vedere paragrafo 4.6)
− Grave depressione midollare prima dell'inizio del primo ciclo, evidenziata da un valore basale dei neutrofili < 1,5 x 109/l e/o da una conta delle piastrine < 100 x 109/l.
La tossicità ematologica è correlata al dosaggio e deve essere determinata periodicamente la conta ematica totale inclusa la conta piastrinica, (vedere paragrafo 4.2).
Come con altri medicinali citotossici, topotecan può causare una grave mielosoppressione.
La mielosoppressione porta a sepsi e sono stati riportati casi di decesso dovuto a sepsi in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.8).
La neutropenia indotta da topotecan può causare colite neutropenica. Negli studi clinici con topotecan sono stati riportati casi di decesso causati da colite neutropenica. Nei pazienti che presentano febbre, neutropenia ed un tipo di dolore addominale compatibile, deve essere presa in considerazione la possibilità di colite neutropenica.
Topotecan è stato associato a casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio pre-esistenti includono anamnesi positiva per malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare, tumore polmonare, esposizione del torace a radiazioni ed uso di sostanze pneumotossiche e/o di fattori di crescita granulocitari.
I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi polmonari indicativi di ILD (ad esempio tosse, febbre, dispnea e/o ipossia), e topotecan deve essere interrotto se la nuova diagnosi di malattia polmonare interstiziale è confermata.
Topotecan in monoterapia e topotecan in associazione con cisplatino sono comunemente associati a trombocitopenia clinicamente rilevante. Ciò deve essere tenuto presente quando viene prescritto topotecan, ad esempio se vengano considerati per la terapia pazienti con un rischio aumentato di sanguinamento tumorale.
Come atteso, pazienti con performance status scarso (PS > 1) presentano una percentuale di risposta inferiore ed una maggiore incidenza di complicazioni quali febbre, infezione e sepsi (vedere paragrafo 4.8). È importante una valutazione accurata del performance status al momento di somministrare la terapia, per assicurarsi che i pazienti non siano peggiorati, sino al PS 3.
Non vi è esperienza sufficiente nell’uso di topotecan in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 20 ml/min) o con grave compromissione della funzionalità epatica (bilirubina sierica ≥ 10 mg/dl) a causa di cirrosi. L’uso di topotecan non è raccomandato in questi gruppi di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
In un numero limitato di pazienti con compromissione epatica (valori di bilirubina sierica compresi tra 1,5 e 10 mg/dl), è stato somministrato topotecan per via endovenosa alla dose di 1,5 mg/m2/die per cinque giorni ogni tre settimane. È stata osservata una riduzione della clearance di topotecan. Tuttavia i dati disponibili sono insufficienti per suggerire una posologia in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Topotecan AHCL contiene sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”. Tuttavia, se viene utilizzata una soluzione di sale comune (soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% p/v) per la diluizione di Topotecan AHCL prima della somministrazione, la dose di sodio ricevuta potrebbe essere maggiore.
Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica di interazione in vivo nell’uomo.
Topotecan non inibisce gli enzimi P450 umani (vedere paragrafo 5.2). In uno studio di popolazione usando la via endovenosa, la somministrazione concomitante di granisetron, ondansetron, morfina o corticosteroidi non ha evidenziato effetti significativi sulla farmacocinetica di topotecan totale (forma attiva e inattiva).
Quando si associa topotecan con altri agenti chemioterapici, può essere richiesta la riduzione delle dosi di ciascun medicinale al fine di migliorare la tollerabilità. Tuttavia, quando si associa con composti a base di platino, esiste una diversa interazione dipendente dalla sequenza di
somministrazione del composto a base di platino, se somministrato al giorno 1 o 5 del trattamento con topotecan Se cisplatino o carboplatino sono somministrati al giorno 1 del trattamento con topotecan, per migliorare la tollerabilità deve essere somministrata una dose più bassa di entrambi gli agenti, rispetto alle dosi che possono essere somministrate se i composti a base di platino sono somministrati al giorno 5 del trattamento con topotecan.
Quando topotecan (0,75 mg/m2/die per 5 giorni consecutivi) e cisplatino (60 mg/ m2/die al giorno 1) sono stati somministrati a 13 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio, è stato notato un lieve incremento della AUC (12 %, n=9) e della Cmax (23 %, n=11) al giorno 5. E’ improbabile che tale incremento abbia rilevanza clinica.
Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne
Negli studi preclinici è risultato che topotecan causa letalità embrio-fetale e malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Come altri medicinali citotossici, topotecan può causare danno fetale e pertanto si deve raccomandare alle donne potenzialmente fertili di evitare una gravidanza durante la terapia con topotecan.
Come per tutta la chemioterapia citotossica, i pazienti trattati con topotecan devono essere avvisati che devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace.
Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con topotecan e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.
Agli uomini si raccomanda di utilizzare misure contraccettive efficaci e di non concepire un figlio durante il trattamento con topotecan e per 3 mesi dopo la fine del trattamento.
Gravidanza
Se topotecan è utilizzato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza durante la terapia con topotecan, la paziente deve essere avvertita riguardo al potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Topotecan è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia noto se topotecan venga escreto nel latte umano, l'allattamento al seno deve essere sospeso all’inizio della terapia.
Fertilità
Negli studi di tossicità sulla riproduzione nei ratti non sono stati osservati effetti sulla fertilità nel maschio o nella femmina (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia non si può escludere che, come altri medicinali citotossici, topotecan sia genotossico ed abbia effetti sulla fertilità, compresa la fertilità maschile.
Non sono stati effettuati studi sull’effetto di topotecan sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia se persistono sintomi di affaticamento e astenia, occorre prestare attenzione durante la guida o l'uso di macchinari.
Negli studi di dose-finding, comprendenti 523 pazienti affetti da carcinoma dell’ovaio recidivante e 631 pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, il fenomeno limitante la dose di topotecan in monoterapia è stata la tossicità ematologica. La tossicità è risultata prevedibile e reversibile. Non sono stati evidenziati segni di tossicità cumulativa, ematologica o non ematologica.
Il profilo di sicurezza di topotecan quando associato con cisplatino negli studi clinici nel carcinoma della cervice uterina è coerente con quello osservato con topotecan in monoterapia. La tossicità ematologica complessiva è più bassa nei pazienti trattati con topotecan in associazione con cisplatino in confronto a topotecan in monoterapia, ma più elevata rispetto a cisplatino da solo.
Sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati quando topotecan è stato somministrato in associazione con cisplatino, tuttavia, tali eventi sono stati osservati con cisplatino in monoterapia e non sono stati attribuibili a topotecan. E’ necessario consultare le informazioni per la prescrizione di cisplatino per un elenco completo degli effetti indesiderati associati all’impiego di cisplatino.
I dati integrati di sicurezza per topotecan in monoterapia sono presentati di seguito.
Le reazioni avverse sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza assoluta (tutti gli eventi riportati). La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e frequenza non nota (non è possibile stimarla dai dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Infezioni e infestazioni | |
| Molto comune | Infezione |
| Comune | Sepsi1 |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Molto comune | Neutropenia febbrile, neutropenia (vedere “Patologie gastrointestinali”), trombocitopenia, anemia, leucopenia |
| Comune | Pancitopenia |
| Non nota | Sanguinamento grave (associato a trombocitopenia) |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Comune | Reazioni di ipersensibilità compresa eruzione cutanea |
| Raro | Reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune | Anoressia (che può essere grave) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Raro | Malattia polmonare interstiziale (alcuni casi sono stati fatali) |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune. | Nausea, vomito e diarrea (tutte queste possono essere gravi), costipazione, dolore addominale2, mucosite |
| Non nota | Perforazione gastrointestinale |
| Patologie epatobiliari | |
| Comune | Iperbilirubinemia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune | Alopecia |
| Comune | Prurito |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Molto comune | Piressia, astenia, affaticamento |
| Comune | Malessere |
| Molto raro | Stravaso ematico3 |
| Non nota | Infiammazione delle mucose |
| 1 Decessi dovuti a sepsi sono stati riportati in pazienti trattati con topotecan (vedere paragrafo 4.4)2 E’ stata riportata, come complicazione della neutropenia indotta da topotecan, colite neutropenica, compresi casi fatali di colite neutropenica (vedere paragrafo 4.4).3 Le reazioni sono state lievi e non hanno in genere richiesto una terapia specifica. | |
Gli eventi avversi elencati sopra possono essere più elevati nei pazienti che hanno uno scarso performance status (vedere paragrafo 4.4).
Le frequenze associate ad eventi avversi ematologici e non-ematologici elencati di seguito sono relative alle segnalazioni di eventi avversi considerati correlati/possibilmente correlati alla terapia con topotecan.
Ematologici
Neutropenia: Grave (conta dei neutrofili < 0,5 x 109/l) durante il ciclo 1 nel 55% dei pazienti e con durata ≥ 7 giorni nel 20 % dei pazienti, e, globalmente, nel 77% dei pazienti (39% dei cicli). In associazione con una grave neutropenia, è stata riscontrata febbre o infezione nel 16% dei pazienti durante il primo ciclo e, globalmente, nel 23% dei pazienti (6% dei cicli). Il tempo mediano di comparsa di una grave neutropenia è stato di 9 giorni e la durata mediana di 7 giorni. Una grave neutropenia è durata, globalmente, più di 7 giorni nel 11% dei cicli.
Tra tutti i pazienti trattati negli studi clinici (inclusi sia quelli affetti da grave neutropenia sia quelli che non hanno sviluppato gravi neutropenie), nell’11% (4% dei cicli) ha manifestato febbre e il 26% (9% dei cicli) ha contratto infezioni. Inoltre il 5% di tutti i pazienti trattati (1% dei cicli) ha sviluppato sepsi (vedere paragrafo 4.4).
Trombocitopenia: grave (conta delle piastrine < 25 x 109/l) nel 25% dei pazienti (8% dei cicli); moderata (conta delle piastrine tra 25,0 e 50,0 x 109/l) nel 25% dei pazienti (15% dei cicli).
Il tempo mediano di comparsa delle trombocitopenie severe è stato il 15°giorno e la durata mediana è risultata di 5 giorni. La trasfusione di piastrine è stata effettuata nel 4% dei cicli. Segnalazioni di sequele significative associate alla trombocitopenia, compresi casi fatali dovuti a sanguinamento tumorale, non sono state frequenti.
Anemia: da moderata a grave (Hb ≤8,0 g/dl) nel 37% dei pazienti (14% dei cicli). La trasfusione di globuli rossi è stata effettuata nel 52% dei pazienti (21% dei cicli).
Non ematologici
Gli effetti non ematologici riportati frequentemente sono stati quelli gastrointestinali come nausea (52%), vomito (32%), diarrea (18%), stipsi (9%) e mucosite (14%). L'incidenza grave (Grado 3 o 4) di nausea vomito, diarrea e mucosite è stata rispettivamente del 4%, 3%, 2%, e 1%.
E’ stato riscontrato dolore addominale di grado lieve nel 4% dei pazienti.
E’ stata osservata la comparsa di affaticamento nel 25% circa dei pazienti che ricevono topotecan e di astenia nel 16% circa dei pazienti. L'’affaticamento e l'astenia grave (Grado 3 o 4) si verificano entrambe con un’incidenza del 3%.
Nel 30% dei pazienti è stata osservata alopecia totale o marcata, e nel 15% dei pazienti alopecia parziale.
Altri effetti gravi indesiderati erano ritenuti correlati o possibilmente correlati con il trattamento con topotecan, sono stati: anoressia (12%), malessere (3%) e iperbilirubinemia (1%).
Raramente sono state segnalate reazioni di ipersensibilità comprendenti eruzioni cutanea, orticaria, angioedema e reazioni anafilattiche. Negli studi clinici, rash sono stati riportati nel 4% dei pazienti e prurito nel 1,5% dei pazienti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.
Sono stati segnalati casi di sovradosaggio in pazienti trattati con topotecan per via endovenosa (fino a 10 volte la dose raccomandata) e con topotecan capsule (fino a 5 volte la dose raccomandata). I segni e sintomi osservati dopo sovradosaggio sono risultati essere congruenti con gli eventi indesiderati noti associati al topotecan (vedere paragrafo 4.8). Le principali complicazioni del sovradosaggio sono la depressione midollare e la mucosite. Elevati livelli degli enzimi epatici sono inoltre stati segnalati nel sovradosaggio con topotecan per via endovenosa.
Non è noto alcun antidoto per il sovradosaggio di topotecan. Ulteriori trattamenti devono essere conformi alle indicazioni cliniche o alle raccomandazioni del centro nazionale antiveleni, ove disponibile.
Proprietà farmacologiche - TOPOTECAN 1 MG/ML
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, alcaloidi derivati dalle piante e altri prodotti naturali, codice ATC: L01CE01.
Meccanismo d’azione
L'attività antitumorale di topotecan comporta l'inibizione della topoisomerasi-I, un enzima strettamente coinvolto nella duplicazione del DNA, in quanto allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella di replicazione in movimento. Topotecan inibisce la topoisomerasi-I mediante la stabilizzazione del complesso covalente tra l’enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del processo catalitico. A livello cellulare, l’effetto dell'inibizione della topoisomerasi-I da parte di topotecan è l’induzione della rottura del DNA a singola elica associato a proteine.
Efficacia e sicurezza clinica
Carcinoma ovarico recidivante
In uno studio comparativo tra topotecan e paclitaxel in pazienti precedentemente trattati con chemioterapia a base di derivati del platino per carcinoma ovarico (n = 112 e 114, rispettivamente), la percentuale di risposta (95% IC) è stata del 20,5% (13%, 28%) e del 14% (8%, 20%) e il tempo mediano di progressione è stato di 19 settimane e 15 settimane (hazard ratio 0,7 [0,6-1,0]), rispettivamente per topotecan e paclitaxel. La sopravvivenza mediana globale è stata di 62 settimane per topotecan rispetto a 53 settimane per paclitaxel (hazard ratio 0,9 [0,6-1,3]).
La percentuale di risposta nell’intero programma sul carcinoma ovarico (n = 392, tutti precedentemente trattati con cisplatino o cisplatino e paclitaxel) è stata del 16%. Il tempo mediano per la risposta, negli studi clinici, è stato di 7,6 – 11,6 settimane. In pazienti refrattari o recidivanti entro 3 mesi dopo la terapia con cisplatino (n = 186), la percentuale di risposta è stata del 10%.
Questi dati devono essere valutati nel contesto del profilo globale di tollerabilità del medicinale, in particolare rispetto alla tossicità ematologica significativa (vedere paragrafo 4.8).
Sui dati relativi a 523 pazienti con cancro ovarico recidivante è stata condotta un’ulteriore analisi retrospettiva. Nell’insieme sono state osservate 87 risposte totali e parziali, di cui 13 si sono verificate durante il quinto ed il sesto ciclo e 3 successivamente. Dei pazienti che hanno ricevuto più di 6 cicli di terapia, il 91% ha completato lo studio come pianificato o è stato trattato fino a progressione della malattia, mentre solo il 3% si è ritirato per eventi avversi.
Carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante (SCLC)
Uno studio di fase III (Studio 478) ha confrontato topotecan orale più Best Supportive Care (BSC) (n=71) con BSC da solo (n=70) in pazienti che avevano presentato una recidiva dopo la terapia di prima linea (tempo mediano alla progressione [TTP] dalla terapia di prima linea: 84 giorni per topotecan orale + BSC, 90 giorni per BSC da sola) e per i quali non era considerato appropriato un ulteriore trattamento con chemioterapia per via endovenosa. Nel gruppo topotecan orale più BSC c’è stato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza globale in confronto al gruppo BSC da solo (Log-rank p=0,0104). L’hazard ratio non aggiustato per il gruppo topotecan orale più BSC in confronto al gruppo BSC da solo è stato di 0,64 (95% IC; 0,45; 0,90). La mediana della sopravvivenza nei pazienti trattati con topotecan orale + BSC è stata di 25,9 settimane (95% IC 18,3; 31,6) in confronto a 13,9 settimane (95% IC 11,1; 18,6) per i pazienti che ricevevano BSC da solo (p=0,0104).
I rapporti degli stessi pazienti, utilizzando una valutazione in aperto dei sintomi, hanno mostrato una consistente tendenza da parte di topotecan orale + BSC ad avere un beneficio sulla sintomatologia.
Sono stati condotti uno studio di Fase II (Studio 065) e uno di Fase III (Studio 396) per valutare l’efficacia di topotecan orale in confronto a topotecan per via endovenosa in pazienti che avevano avuto una ricaduta dopo ≥ 90 giorni dal completamento di un precedente regime chemioterapico (vedere Tabella 1). Nei rapporti di valutazione in aperto da parte degli stessi pazienti, basati su una scala di sintomi in ciascuno dei due studi, topotecan per via orale o endovenosa è stato associato ad una palliazione dei sintomi simile nei pazienti con ricaduta di carcinoma polmonare a piccole cellule
Tabella 1. Riepilogo relativo a sopravvivenza, percentuali di risposta, tempo alla progressione nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule trattati con topotecan orale o topotecan per via endovenosa
| Studio 065 | Studio 396 | |||
| Topotecan orale | Topotecan endovenoso | Topotecan orale | Topotecan endovenoso | |
| (N = 52) | (N = 54) | (N = 153) | (N = 151) | |
| Mediana sopravvivenza (settimane)(95 % IC) | 32,3(26,3; 40,9) | 25,1(21,1; 33,0) | 33.0(29,1; 42,4) | 35,0(31,0; 37,1) |
| Hazard ratio (95% IC) | 0,88 (0,59; 1,31) | 0,88 (0,7; 1,11) | ||
| Percentuali di risposte (%)(95% IC) | 23,1(11,6; 34,5) | 14,8(5,3; 24,3) | 18,3(12,21;24,4) | 21,9(15,3; 28,5) |
| Differenza nelle percentuali di risposta (95% ICI) | 8,3 (-6,6; 23,1) | -3,6 (-12,6; 5,5) | ||
| Tempo mediano alla progressione (settimane)(95% IC) | 14,9(8,3; 21,3) | 13,1(11,6; 18,3) | 11,9(9,7; 14,1) | 14,6(13,3; 18,9) |
| Hazard ratio (95% IC) | 0,90 (0,60; 1,35) | 1,21 (0,96; 1,53) | ||
N = numero totale di pazienti trattati IC = intervallo di confidenza
In un altro studio randomizzato di Fase III che ha confrontato topotecan per via endovenosa (IV) per via endovenosa a ciclofosfamide, Adriamicina (doxorubicina) e vincristina (CAV) in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, sensibile, la percentuale complessiva di risposta è stata di 24,3% per topotecan in confronto a 18,3% per il gruppo CAV. Il tempo mediano alla progressione è stato simile nei due gruppi (13,3 settimane e 12,3 settimane rispettivamente) La sopravvivenza mediana per i due gruppi è stata di 25,0 e 24,7 settimane rispettivamente). L’hazard ratio per la sopravvivenza con topotecan IV rispetto al CAV è stato di 1,04 (95% IC: 0,78; 1,40).
La percentuale di risposta a topotecan nel programma combinato (n=480) nel carcinoma a piccole cellule, nei pazienti con malattia recidivante sensibile alla terapia di prima linea, è stato del 20,2%. La sopravvivenza mediana è risultata pari a 30,3 settimane (95% I.C.: 27,6; 33,4).
In una popolazione di pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule refrattario (pazienti che non rispondono alla terapia di prima linea), la percentuale di risposta a topotecan è stata pari al 4,0%.
Carcinoma della cervice uterina
In uno studio di Fase III randomizzato, di confronto, condotto dal Gynaecologic Oncology Group (GOG 0179), topotecan più cisplatino (n=147) è stato confrontato con cisplatino da solo (n=146) nel trattamento della cervice uterina Stadio IVB recidivante, confermato istologicamente come persistente, quando trattamenti curativi chirurgici e/o radioterapici non erano stati considerati appropriati. Topotecan più cisplatino ha indotto un beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza globale rispetto a cisplatino in monoterapia dopo gli aggiustamenti per l’analisi ad interim (Log-rank p=0,033).
Tabella 2: Risultati dello studio GOG-0179
| Popolazione ITT | ||
| Cisplatino50 mg/m2 al giorno 1,ogni 21 giorni | Cisplatino50 mg/m2 al giorno 1 + Topotecan0,75 mg/m2 ai giorni 1-3, ogni21 giorni | |
| Sopravvivenza (mesi) | (n= 146) | (n = 147) |
| Mediana (95% IC) | 6,5 (5,8; 8,8) | 9,4 (7,9; 11,9) |
| Hazard ratio (95 % IC) | 0,76 (0,59-0,98) | |
| Log rank p-value | 0,033 | |
| Pazienti senza precedente chemioradioterapia con cisplatino | ||
| Cisplatino | Topotecan/Cisplatino | |
| Sopravvivenza (mesi) | (n= 46) | (n = 44) |
| Mediana (95% IC) | 8,8 (6,4; 11,5) | 15,7 (11,9; 17,7) |
| Hazard ratio (95 % IC) | 0,51 (0,31; 0,82) | |
| Pazienti con precedente chemioradioterapia con cisplatino | ||
| Cisplatino | Topotecan/ Cisplatino | |
| Sopravvivenza (mesi) | (n= 72) | (n = 69) |
| Mediana (95% IC) | 5,9 (4,7; 8,8) | 7,9 (5,5; 10,9) |
| Hazard ratio (95 % IC) | 0,85 (0,59; 1,21) | |
In pazienti (n=39) con ricadute entro 180 giorni dopo chemioradioterapia con cisplatino, la sopravvivenza mediana nel braccio topotecan più cisplatino è stata di 4,6 mesi (95% IC: 2,6; 6,1) in confronto a 4,5 mesi (95% IC: 2,9; 9,6) del braccio cisplatino con un hazard ratio di 1,15 (0,59; 2,23). Nei pazienti (n=102) con recidive oltre 180 giorni, la sopravvivenza mediana è stata di 9,9 mesi (95% IC: 7; 12,6) nel braccio topotecan più cisplatino in confronto a 6,3 mesi (95% IC: 4,9; 9,5) nel braccio
cisplatino, con un hazard ratio di 0,75 (0,49; 1,16).
Popolazione pediatrica
Topotecan è stato valutato anche nella popolazione pediatrica; tuttavia, sono disponibili solo dati limitati sull’efficacia e sicurezza.
In uno studio in aperto che comprendeva bambini (n=108, range di età: da infantile fino a 16 anni) affetti da tumori solidi recidivanti o in progressione, topotecan è stato somministrato ad una dose iniziale di 2,0 mg/ m2 somministrati con una infusione della durata di 30 minuti per 5 giorni, ripetuta ogni 3 settimane fino ad un anno in base alla risposta alla terapia. Lo studio includeva casi di sarcoma di Ewing/tumori primitivi neuroectodermici, neuroblastoma, osteoblastoma e rabdomiosarcoma.
L’attività antitumorale è stata dimostrata principalmente nei pazienti affetti da neuroblastoma. La tossicità di topotecan nei pazienti pediatrici con tumori solidi recidivanti e refrattari è stata simile a quella storicamente osservata nei pazienti adulti. In questo studio, quarantasei pazienti (43%) hanno ricevuto G-CSF nel corso di 192 cicli (42,1%); sessantacinque (60%) hanno ricevuto trasfusioni di globuli rossi concentrati e cinquanta (46%) di piastrine nel corso di 139 e 159 cicli (30,5% e 34,9%) rispettivamente. In uno studio di farmacocinetica in pazienti pediatrici affetti da tumori solidi refrattari, la dose massima tollerata (MTD), definita in base alla tossicità da mielosoppresione dose- limitante, è stata stabilita a 2,0 mg/m2/die con G-CSF e 1,4 mg/ m2/die senza G-CSF (vedere paragrafo 5.2).
Distribuzione
In seguito alla somministrazione endovenosa di topotecan alle dosi da 0,5 a 1,5 mg/m2 mediante infusione di 30 minuti al giorno per 5 giorni, topotecan ha dimostrato un’elevata clearance plasmatica di 62 l/h (d.s. 22), pari a circa 2/3 del flusso ematico del fegato. Topotecan ha anche rivelato un alto volume di distribuzione, circa 132 l (d.s. 57), e un’emivita relativamente breve di 2-3 ore. Il confronto dei parametri farmacocinetici non ha suggerito alcun cambiamento nella farmacocinetica durante i 5 giorni del ciclo di somministrazione. L'area al di sotto della curva è aumentata in misura approssimativamente proporzionale all'aumento della dose. L’accumulo di topotecan a seguito di dosi
giornaliere ripetute è assente o è limitato e non sono evidenti modifiche nella farmacocinetica dopo dosi multiple. Studi preclinici indicano che il legame di topotecan con le proteine del plasma è basso (35%) e la distribuzione tra le cellule ematiche e il plasma abbastanza omogenea.
Biotrasformazione
L’eliminazione di topotecan è stata parzialmente valutata nell’uomo. Una via importante di eliminazione di topotecan è risultata l'idrolisi dell'anello lattonico per formare l'anello aperto carbossilato.
Il metabolismo rappresenta meno del 10% dell’eliminazione di topotecan. E’ stato trovato nelle urine, nel plasma e nelle feci un metabolita N-desmetil che ha dimostrato avere attività simile o inferiore a quella del farmaco immodificato in un saggio basato su cellule. La media del rapporto AUC metabolita-farmaco immodificato è stata < 10% sia per topotecan totale che per topotecan lattone.
Sono stati identificati nelle urine un metabolita del topotecan O-glucuronidato e N-desmetil topotecan. Eliminazione
Il recupero complessivo di composti correlati al topotecan a seguito di cinque dosi giornaliere di topotecan è stato del 71 e del 76% della dose somministrata per via endovenosa. Circa il 51% è stato escreto nelle urine come topotecan totale ed il 3% è stato escreto come N-desmetil topotecan.
L’eliminazione fecale di topotecan totale ha contribuito al 18% mentre l’eliminazione fecale di N- desmetil topotecan è stata pari all’1,7%. Complessivamente, il metabolita N-desmetil ha contribuito in media per meno del 7% (range 4-9%) del totale dei composti correlati al topotecan, raccolti nelle urine e nelle feci. Topotecan-O-glucuronide e N-desmetil topotecan-O-glucuronide nelle urine sono stati inferiori al 2,0%.
Dati in vitro, in microsomi epatici umani, suggeriscono la formazione di piccole quantità di topotecan N-demetilato. In vitro, topotecan non ha inibito gli enzimi P450 umani CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A né tantomeno gli enzimi umani citosolici diidropirimidina o xantina ossidasi.
La clearance di topotecan, quando somministrato in associazione con cisplatino (cisplatino giorno 1, topotecan dal giorno 1 al giorno 5), risultava ridotta al giorno 5 in confronto al giorno 1 (19,1 L/h/m2 in confronto a 21,3 L/h/m2 [n=9]) (vedere paragrafo 4.5).
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
La clearance plasmatica in pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica compresa tra 1,5 e 10 mg/dl) è scesa a circa il 67% del valore osservato in un gruppo di pazienti di controllo. L’emivita di topotecan era aumentata di circa il 30% ma non si è osservata alcuna chiara variazione del volume di distribuzione. La clearance plasmatica di topotecan totale (forma attiva e inattiva) nei pazienti con insufficienza epatica è diminuita solamente del 10% circa rispetto al gruppo di pazienti di controllo.
Danno renale
La clearance plasmatica in pazienti con danno renale (clearance della creatinina 41-60 ml/min) è scesa a circa il 67% rispetto ai pazienti di controllo. Il volume di distribuzione è diminuito leggermente e pertanto l’emivita è aumentata solamente del 14%. Nei pazienti con danno renale di grado moderato, la clearance plasmatica di topotecan è risultata ridotta al 34% del valore osservato nei pazienti di controllo. L’emivita media è aumentata da 1,9 ore a 4,9 ore.
Età/peso
In uno studio di cinetica di popolazione, vari fattori inclusi età, peso e ascite non hanno avuto effetto significativo sulla clearance di topotecan totale (forma attiva e inattiva).
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di topotecan somministrato con una infusione della durata di 30 minuti per 5 giorni è stata valutata in due studi. Uno studio includeva dosi comprese tra 1,4 mg/m2 e 2,4 mg/m2 in bambini (da 2 a 12 anni di età, n=18), adolescenti (da 12 a 16 anni di età, n=9), e giovani adulti (da 16 a 21 13 anni di età, n=9) affetti da tumori solidi refrattari. Il secondo studio includeva dosi comprese tra 2,0 mg/m2 e 5,2 mg/m2 in bambini (n=8), adolescenti (n=3) e giovani adulti (n=3) affetti da leucemia. In tali studi non vi sono state evidenti differenze nella farmacocinetica di topotecan nei bambini, adolescenti e nei pazienti giovani adulti affetti da tumori solidi o da leucemia, ma i dati sono troppo limitati per trarre conclusioni definitive.
Informazioni farmaceutiche - TOPOTECAN 1 MG/ML
Acido tartarico (E334)
Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) (E507) Sodio idrossido (per aggiustamento del pH)
Acqua per preparazioni iniettabili.
Data l’assenza di studi di compatibilità, questo prodotto medicinale non deve essere miscelato ad altri farmaci
Flaconcini integri
36 mesi.
Soluzione diluita
La stabilità fisico-chimica del prodotto dopo la diluizione è stata dimostrata per 30 giorni ad una temperatura di 25°C in normali condizioni di luce e di 2-8°C, quando protetto dalla luce. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Se non utilizzato subito, l’utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima della somministrazione, che non devono superare 24 ore ad una temperatura di 2-8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.
Conservare ad una temperatura inferiore a 25°C. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del prodotto diluito, vedere il paragrafo 6.3.
Topotecan 1 mg/ml, 1 ml viene fornito in flaconcino di vetro ambrato di tipo I da 2 ml e chiuso con tappi da 13 mm in gomma Flurotec e sigilli in alluminio da 13 mm con chiusure a scatto blu reale.
Topotecan 1 mg/ml, 4 ml viene fornito in flaconcino di vetro ambrato di tipo I da 5 ml e chiuso con tappi da 13 mm in gomma Fluro Tec e sigilli in alluminio da 13 mm con chiusure a scatto blu reale.
Topotecan per infusione è disponibile in astuccio da 1 flaconcino o 5 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni vengano commercializzate.
Topotecan è fornito come concentrato sterile contenente 1 mg di topotecan in soluzione da 1 ml e 4 mg di topotecan in soluzione da 4 ml.
I prodotti iniettabili devono essere ispezionati per la presenza di particolato e di decolorazione prima della somministrazione. Il colore del medicinale è una soluzione giallo chiaro. Il prodotto non deve essere somministrato, se sono visibili frammenti di materiale. Per ottenere una concentrazione finale compresa tra 25 e 50 microgrammi/ml prima della somministrazione al paziente, il prodotto deve essere ulteriormente diluito con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per infusione endovenosa o con glucosio 50 mg/ml (5%) per infusione endovenosa.
Si devono adottare le procedure abituali per il corretto uso e smaltimento dei medicinali antitumorali, e precisamente:
− Il personale deve essere istruito sulle modalità di ricostituzione del medicinale.
− Il personale in stato di gravidanza deve essere escluso dalle attività che comportano l'uso del medicinale.
− Il personale che usa il medicinale durante la ricostituzione deve indossare indumenti protettivi, compresi maschera, occhiali e guanti.
− Tutti gli strumenti e i materiali utilizzati per la somministrazione e la pulizia, inclusi i guanti, dovranno essere riposti in buste per lo smaltimento di materiali ad alto rischio, da incenerire ad alta temperatura.
− In caso di contatto accidentale con la pelle o gli occhi, trattare immediatamente con grandi quantità di acqua. Se l’irritazione persiste, rivolgersi al medico.
− Smaltire il materiale in eccesso e di scarto in osservanza delle leggi locali.