EYLEA 114.3 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Regime SSN
Ulteriori informazioni
Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - EYLEA 114.3 MG/ML
Eylea è indicato per il trattamento negli adulti di
-
degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all’età (neovascular Age-related Macular Degeneration - nAMD) (vedere paragrafo 5.1),
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compromissione della vista dovuta a edema maculare diabetico (Diabetic Macular Oedema – DME) (vedere paragrafo 5.1),
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compromissione della vista dovuta a edema maculare secondario a occlusione venosa retinica (RVO di branca, centrale ed emiretinica) (vedere paragrafo 5.1).
Eylea deve essere somministrato esclusivamente da un medico qualificato esperto in iniezioni intravitreali.
Posologia
nAMD e DME
La dose raccomandata è 8 mg di aflibercept, equivalenti a 0,07 mL di soluzione. La posologia è la stessa per le indicazioni nAMD e DME. La dose da 8 mg richiede l’uso di Eylea 114,3 mg/mL.
Per i pazienti che stanno iniziando il trattamento, Eylea viene somministrato con 1 iniezione al mese per 3 dosi consecutive. Gli intervalli tra le iniezioni possono quindi essere estesi fino a 4 mesi, in base alla valutazione del medico degli esiti visivi e/o anatomici. Successivamente, gli intervalli tra i trattamenti possono essere ulteriormente estesi fino a 6 mesi, come in un regime di dosaggio “treat-and-extend”, finché gli esiti visivi e/o anatomici si mantengono stabili (vedere paragrafo 5.1).
Per pazienti che sono stati precedentemente trattati con Eylea 40 mg/ml o altri medicinali anti-VEGF e stanno passando ad Eylea 114,3 mg/mL, il regime di trattamento può essere diverso da quello usato per il trattamento dei pazienti che iniziano il trattamento per la prima volta (naïve). Gli intervalli di trattamento devono essere determinati sulla base dei risultati visivi e/o anatomici (vedere il paragrafo 5.1).
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Nei pazienti con risultati visivi ed anatomici stabili, dopo la prima iniezione di Eylea 114,3 mg/ml, i precedenti intervalli di trattamento possono essere mantenuti o estesi, come in un regime di dosaggio di trattamento ed estensione (treat and extend).
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In pazienti con risultati visivi e/o anatomici subottimali, il trattamento con Eylea 114,3 mg/ml può essere iniziato con 1 iniezione per mese per 3 dosi consecutive seguite da un adeguamento degli intervalli di iniezione, come in un regime di dosaggio di trattamento ed estensione (treat and extend).
Se gli esiti visivi e/o anatomici peggiorano, l’intervallo tra i trattamenti deve essere ridotto in modo appropriato, a discrezione del medico. L’intervallo tra 2 iniezioni non deve essere inferiore a 1 mese. Se gli esiti visivi e/o anatomici indicano che un paziente non sta beneficiando dal trattamento continuativo, Eylea 114,3 mg/mL deve essere interrotto.
Eylea a dosi mensili di 8 mg non è stato studiato per più di 3 dosi consecutive negli studi PULSAR (nAMD) e PHOTON (DME). I dati disponibili supportano la somministrazione di più di 3 dosi mensili consecutive in alcuni pazienti, tuttavia i dati attualmente sono limitati.
La frequenza delle visite di monitoraggio deve essere stabilita in base allo stato del paziente e a discrezione del medico. Per i casi in cui il trattamento deve essere sospeso, vedere paragrafo 4.4.
RVO
La dose raccomandata è 8 mg di aflibercept, equivalenti a 0,07 mL di soluzione. La dose da 8 mg richiede l’uso di Eylea 114,3 mg/mL.
Per i pazienti che stanno iniziando il trattamento, Eylea viene somministrato con 1 iniezione al mese per 3 dosi consecutive. Gli intervalli tra le iniezioni possono quindi essere estesi in base alla valutazione del medico degli esiti visivi e/o anatomici (vedere paragrafo 5.1).Per pazienti che sono stati precedentemente trattati con Eylea 40 mg/mL o altri medicinali anti-VEGF e stanno passando ad Eylea 114,3 mg/mL, il regime di trattamento può essere diverso da quello usato per il trattamento dei pazienti che iniziano il trattamento per la prima volta (naïve). Gli intervalli di trattamento devono essere determinati sulla base dei risultati visivi e/o anatomici (vedere il paragrafo 5.1).
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Nei pazienti con risultati visivi ed anatomici stabili, dopo la prima iniezione di Eylea
114,3 mg/mL, i precedenti intervalli di trattamento possono essere mantenuti o estesi, come in un regime di dosaggio di trattamento ed estensione (treat and extend).
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In pazienti con risultati visivi e/o anatomici subottimali, il trattamento con Eylea 114,3 mg/mL può essere iniziato con 1 iniezione per mese per 3 dosi consecutive seguite da un adeguamento degli intervalli di iniezione, come in un regime di dosaggio di trattamento ed estensione (treat and extend).
Se gli esiti visivi e/o anatomici peggiorano, l’intervallo tra i trattamenti deve essere ridotto in modo appropriato, a discrezione del medico (vedere paragrafo 5.1). L’intervallo tra 2 iniezioni non deve essere inferiore a 1 mese.Se gli esiti visivi e/o anatomici indicano che il paziente non sta beneficiando del trattamento continuativo, Eylea 114,3 mg/mL deve essere interrotto.
La frequenza delle visite di monitoraggio deve essere stabilita in base allo stato del paziente e a discrezione del medico. Per i casi in cui il trattamento deve essere sospeso, vedere paragrafo 4.4.
Popolazioni particolari
Compromissione renale o epatica
Non sono stati condotti studi specifici su pazienti con compromissione renale o epatica.
I dati disponibili non suggeriscono la necessità di un aggiustamento della dose di Eylea in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Anziani
I dati disponibili non suggeriscono la necessità di un aggiustamento della dose di Eylea in questi pazienti.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Eylea 114,3 mg/mL nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di
Eylea 114,3 mg/mL nella popolazione pediatrica per le indicazioni nAMD, DME e RVO. Modo di somministrazione
Eylea deve essere somministrato esclusivamente mediante iniezione intravitreale.
Le iniezioni intravitreali devono essere effettuate in conformità agli standard medici e alle linee guida applicabili da parte di un medico qualificato esperto nell’esecuzione di iniezioni intravitreali. In generale, devono essere garantite un’anestesia e un’asepsi adeguate, incluso l’uso di un microbicida topico ad ampio spettro (come il povidone‑iodio applicato alla cute perioculare, alla palpebra e alla superficie oculare). Si raccomanda di disinfettare le mani con prodotti chirurgici e di utilizzare guanti sterili, un panno sterile e uno speculum per palpebre sterile (o strumento equivalente).
L’ago deve essere inserito da 3,5 a 4,0 mm posteriormente al limbo nella cavità vitrea, evitando il meridiano orizzontale ed indirizzandolo verso il centro del globo. Si rilascia quindi il volume d’iniezione di 0,07 mL. Per le iniezioni successive deve essere utilizzato un punto della sclera differente.
Immediatamente dopo l’iniezione intravitreale, i pazienti devono essere monitorati per un eventuale aumento della pressione intraoculare. Un monitoraggio adeguato può consistere in un controllo della perfusione della testa del nervo ottico o di una tonometria. Se necessario, deve essere disponibile l’attrezzatura sterile per paracentesi.
Dopo l’iniezione intravitreale, i pazienti devono essere istruiti al fine di riferire immediatamente eventuali sintomi che suggeriscano un’endoftalmite (come dolore agli occhi, arrossamento degli occhi, fotofobia, offuscamento della vista).
Ogni flaconcino o siringa preriempita deve essere usato esclusivamente per il trattamento di un singolo occhio.
Dopo l’iniezione, eliminare il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale in conformità alla normativa locale vigente.
Per la gestione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
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Infezione oculare o perioculare.
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Severa infiammazione intraoculare in corso.
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni relative all’iniezione intravitreale
Le iniezioni intravitreali, comprese quelle con Eylea, sono state associate ad endoftalmite, infiammazione intraoculare, distacco retinico, lacerazione retinica e cataratta traumatica (vedere paragrafo 4.8). Quando si somministra Eylea si devono sempre impiegare adeguate tecniche di iniezione asettica. I pazienti devono essere istruiti al fine di riferire immediatamente eventuali sintomi che suggeriscano un’endoftalmite o un qualsiasi evento sopracitato e devono essere trattati in modo adeguato.
Pressione intraoculare aumentata
Aumenti transitori della pressione intraoculare sono stati osservati nei 60 minuti successivi all’iniezione intravitreale, comprese quelle con Eylea (vedere paragrafo 4.8). È pertanto necessario monitorare e trattare in modo adeguato la pressione intraoculare e la perfusione della testa del nervo ottico. È necessario prendere precauzioni particolari nei pazienti con glaucoma scarsamente controllato (non iniettare Eylea se la pressione intraoculare è ≥ 30 mmHg).
Immunogenicità
Trattandosi di una proteina usata a scopo terapeutico, è possibile che con aflibercept si verifichi immunogenicità (vedere paragrafo 5.1). I pazienti devono essere istruiti al fine di riferire ogni segnale o sintomo di infiammazione intraoculare, come dolore, fotofobia o arrossamento, che può essere un segnale clinico attribuibile all’ipersensibilità.
Effetti sistemici
Dopo iniezione intravitreale di inibitori del VEGF sono stati segnalati eventi avversi sistemici, fra cui emorragie non oculari ed eventi tromboembolici arteriosi, e c’è il rischio teorico che tali eventi siano correlati all’inibizione del VEGF (vedere paragrafo 4.8).
I dati sulla sicurezza del trattamento in pazienti affetti da nAMD, DME e RVO con anamnesi di ictus, attacchi ischemici transitori o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi sono limitati. Quando si trattano questi pazienti si deve usare cautela.
Trattamento bilaterale
La sicurezza e l’efficacia del trattamento bilaterale con Eylea 114,3 mg/mL per occhio non sono state studiate (vedere paragrafo 5.1). Se si esegue il trattamento bilaterale nello stesso momento, ciò potrebbe portare ad un aumento dell’esposizione sistemica, il che potrebbe aumentare il rischio di eventi avversi sistemici.
Uso concomitante di altri anti-VEGF
I dati disponibili sull’utilizzo concomitante di Eylea con altri medicinali (sistemici o oculari) anti-VEGF sono in numero limitato.
Sospensione del trattamento
Il trattamento deve essere sospeso in caso di:
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una diminuzione maggiore o uguale a 30 lettere nella miglior acuità visiva corretta (best-corrected visual acuity – BCVA) rispetto all’ultima valutazione dell’acuità visiva
-
un distacco retinico regmatogeno o fori maculari di stadio 3 o 4
-
una lacerazione della retina
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un’emorragia subretinica che coinvolga il centro della fovea o, se l’estensione dell’emorragia è
≥ 50%, tutta l’area della lesione
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un intervento chirurgico intraoculare eseguito o previsto nei 28 giorni precedenti o successivi. Lacerazione epiteliale del pigmento retinico
I fattori di rischio associati allo sviluppo di una lacerazione epiteliale del pigmento retinico dopo la terapia anti-VEGF per la nAMD essudativa includono un distacco ampio e/o elevato dell’epitelio del pigmento retinico. Quando si avvia una terapia con aflibercept, si deve prestare attenzione nei pazienti con tali fattori di rischio per la lacerazione epiteliale del pigmento retinico.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono usare un contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima iniezione intravitreale con Eylea 114,3 mg/ml (vedere paragrafo 4.6).
Popolazioni per le quali vi sono dati limitati
Vi è limitata esperienza nel trattamento con Eylea nei pazienti diabetici con un valore di HbA1c superiore al 12% o con retinopatia diabetica proliferativa.
Eylea non è stato studiato in pazienti con infezioni sistemiche in corso o in pazienti con patologie oculari concomitanti come distacco retinico o foro maculare. Non vi è esperienza del trattamento con Eylea nemmeno in pazienti diabetici con ipertensione non controllata. Quando tratta tali pazienti, il medico deve tenere conto di questa mancanza di informazioni.
Informazioni riguardo gli eccipienti
In ogni dose da 0,07 mL, questo medicinale contiene 0,021 mg di polisorbato 20, equivalente a 0,3 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima iniezione intravitreale di Eylea 114,3 mg/mL.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di aflibercept in donne in gravidanza sono limitati.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Eylea 114,3 mg/mL non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio potenziale per il feto.
Allattamento
Sulla base di dati molto limitati negli esseri umani, aflibercept può essere escreto nel latte materno a bassi livelli. Aflibercept è una molecola proteica di grandi dimensioni ed è prevedibile che la quantità di medicinale assorbita dal lattante sia minima. L’effetto di aflibercept sul neonato/lattante allattato al seno non è noto.
Come misura precauzionale, l’allattamento non è raccomandato durante l’uso di Eylea 114,3 mg/mL. Fertilità
Non ci sono dati sulla fertilità negli esseri umani. I risultati di studi sugli animali che hanno previsto un’elevata esposizione sistemica indicano che aflibercept può compromettere la fertilità maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).
L’iniezione con Eylea altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari a causa di disturbi visivi temporanei associati all’iniezione o all’esame oculare. I pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari finché la loro funzione visiva non si è sufficientemente ripristinata.
Sintesi del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse gravi sono state cataratta (7,1%), pressione intraoculare aumentata (3,8%), emorragia retinica (2,8%), emorragia vitreale (1,1%), cataratta sottocapsulare (0,6%), lacerazione retinica (0,5%), cataratta nucleare (0,4%) e distacco retinico (0,4%).
In pazienti trattati con Eylea 114,3 mg/mL, le reazioni avverse più frequentemente osservate sono state cataratta (7,1%), acuità visiva ridotta (4,3%), emorragia della congiuntiva (4,0%), pressione intraoculare aumentata (3,8%), distacco vitreale (3,5%), mosche volanti nel vitreo (3,2%) ed emorragia retinica (2,8%).
Il profilo di sicurezza osservato nel corso dei 4 studi clinici è risultato simile nei pazienti trattati con Eylea 114,3 mg/mL (N=1 808) ed Eylea 40 mg/mL (N=857), e nei pazienti con nAMD, DME e RVO.
Tabella delle reazioni avverse
Su una popolazione formata da un totale di 1 808 pazienti trattati con Eylea 114,3 mg/mL, fino a 96 settimane, sono stati condotti 4 studi clinici di fase II/III (CANDELA, PULSAR, PHOTON, QUASAR), anche in termini di verifica della sicurezza d’impiego. I dati di sicurezza descritti di seguito includono tutte le reazioni avverse riferite che hanno presentato una ragionevole possibilità di legame causale con l’iniezione o con il medicinale.
Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi ed organi e alla frequenza usando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune
(≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, <1/1 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: Tutte le reazioni avverse emergenti dal trattamento osservate in pazienti con nAMD, DME o RVO trattati con Eylea 114,3 mg/mL, in studi di fase II/III o durante la sorveglianza successiva all’immissione in commercio
| Classificazione per sistemi ed organi | Frequenza | Reazione avversa |
| Disturbi del sistema immunitario | Comune | Ipersensibilità* |
| Patologie dell’occhio | Comune | Cataratta, Pressione intraoculare aumentata, Mosche volanti nel vitreo, Distacco vitreale, Emorragia vitreale,Emorragia retinica, Acuità visiva ridotta, Dolore oculare,Emorragia della congiuntiva, Cheratite puntata, Abrasione corneale. |
| Non comune | Distacco retinico, Lacerazione retinica, Lacerazione epiteliale del pigmento retinico, Distacco dell’epitelio pigmentato della retina, Uveite, Irite, Iridociclite, Vitreite,Cataratta corticale, Cataratta nucleare, Cataratta sottocapsulare, Erosione della cornea, Vista offuscata, Dolore in sede di iniezione, Sensazione di corpo estraneo negli occhi, Lacrimazione aumentata, Emorragia in sede di iniezione, Iperemia congiuntivale, Opacità lenticolare, Edema delle palpebre,Iperemia oculare, Irritazione in sede di iniezione, Degenerazione retinica, edema corneale. | |
| Raro | Cecità, Endoftalmite, Irritazione della palpebra | |
| Non nota | Sclerite** |
* Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità incluse eruzioni cutanee, prurito, orticaria.
** Dalla segnalazione successive all’immissione in commercio.
Le seguenti reazioni avverse relative a Eylea 40 mg/mL sono attese anche con Eylea 114,3 mg/mL: sensibilità oculare anormale, difetto epiteliale della cornea, flare della camera anteriore, cataratta traumatica, ipopion, reazioni anafilattiche/anafilattoidi severe.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni avverse correlate alla classe del prodotto
Gli eventi tromboembolici arteriosi (TEA) sono reazioni avverse potenzialmente correlate all’inibizione sistemica del VEGF. In seguito all’uso intravitreo degli inibitori del VEGF vi è un rischio teorico di TEA, tra cui ictus ed infarto del miocardio. Negli studi clinici condotti con aflibercept in pazienti con nAMD, DME e RVO è stata osservata una bassa incidenza di TEA. Considerando tutte le indicazioni, non sono state osservate differenze rilevanti tra i gruppi trattati con Eylea 114,3 mg/mL e i gruppi di confronto trattati con Eylea 40 mg/mL.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Il sovradosaggio da aumento del volume iniettato può causare un aumento della pressione oculare. In caso di sovradosaggio, quindi, si deve monitorare la pressione oculare e avviare un trattamento adeguato, se ritenuto necessario da parte del medico curante (vedere paragrafi 4.4 e 6.6).
Proprietà farmacologiche - EYLEA 114.3 MG/ML
Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici / Sostanze antineovascolarizzazione, codice ATC: S01LA05
Aflibercept è una proteina di fusione ricombinante formata da porzioni dei domini extracellulari dei recettori umani 1 e 2 per il VEGF fuse con la porzione Fc dell’IgG1 umana.
Aflibercept è prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) K1 mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Meccanismo d’azione
Il fattore di crescita endoteliale vascolare A (VEGF-A) e il fattore di crescita placentare (PlGF) appartengono alla famiglia VEGF dei fattori angiogenici che possono agire come potenti fattori mitogeni, chemiotattici e di permeabilità vascolare per le cellule endoteliali. Il VEGF agisce attraverso due recettori della tirosina chinasi, VEGFR-1 e VEGFR-2, presenti sulla superficie delle cellule endoteliali. PlGF si lega solo a VEGFR-1, che è anche presente sulla superficie dei leucociti.
L’attivazione eccessiva di questi recettori da parte di VEGF-A può determinare una neovascolarizzazione patologica e un’eccessiva permeabilità vascolare. PlGF può agire in modo indipendente per attivare VEGFR-1 per promuovere una risposta infiammatoria all’interno della retina ed è noto che aumenti in condizioni patologiche quali nAMD, retinopatia diabetica (DR), DME e occlusione venosa retinica (Retinal Vein Occlusion – RVO).
Effetti farmacodinamici
Aflibercept agisce come falso recettore solubile (decoy receptor) che lega VEGF-A e PlGF con un’affinità superiore a quella dei loro recettori naturali e può quindi inibire il legame e l’attivazione di questi recettori del VEGF dei quali è analogo.
Negli studi sugli animali, aflibercept è in grado di prevenire la neovascolarizzazione patologica e le perdite vascolari in una serie di diversi modelli di malattia oculare.
nAMD
La nAMD è caratterizzata da neovascolarizzazione coroideale patologica (CNV). La fuoriuscita di sangue e liquidi causata dalla CNV può provocare edema retinico e/o emorragia sub/intraretinica, con conseguente perdita dell’acuità visiva.
Gli effetti farmacodinamici di aflibercept 114,3 mg/mL somministrato ogni 12 (8Q12) e ogni 16 (8Q16) settimane sono descritti in confronto con aflibercept 40 mg/mL somministrati ogni 8 settimane (2Q8) per l’indicazione nAMD. Questi effetti sono riportati come variazione dell’area della CNV dal basale alla settimana 12, variazione dell’area totale della lesione rispetto al basale alla 48a, 60a e 96a settimana, e variazione rispetto al basale dello spessore retinico centrale (central retinal thickness, CRT).
Nel gruppo aggregato di pazienti trattati con 8Q12 o 8Q16, la riduzione dell’area CNV (media LS basata su un modello misto per misure ripetute [mixed model for repeated measurements, MMRM]) alla settimana 12 è stata di -1,63 mm2 rispetto a -1,17 mm2 per i pazienti trattati con 2Q8.
Gli effetti farmacodinamici sono stati generalmente mantenuti fino alla 156a settimana.
Tabella 2: Parametri farmacodinamici (serie completa di analisi) nello studio PULSAR
| Esiti di efficacia | Settim ana | Eylea 8Q12 (N = 335) | Eylea 8Q16 (N = 338) | Eylea 2Q8 (N = 336) |
| Variazione dell’area totale della lesione rispetto al basale [mm2] | ||||
| Media LS A | 12 | -0,55 | -0,30 | |
| Media aritmetica (DS), osservata | 48 | -0,4 (2,9) | -0,2 (3,1) | 0,1 (3,6) |
| Media LS (ES)A | ‑0,46 (0,19) | ‑0,35 (0,20) | 0,09 (0,22) | |
| Differenza tra medie LS (95% IC)A,B | ‑0,55(-1,04, -0,06) | ‑0,44(-0,94, -0,06) | ||
| Media aritmetica (DS), osservata | 60 | -0,5 (2,8) | -0,4 (3,2) | -0,3 (3,2) |
| Media LS (ES)A | ‑0,48 (0,20) | ‑0,54 (0,21) | -0,24 (0,20) | |
| Differenza tra medie LS (95% IC)A,B | ‑0,24(-0,72, 0,24) | ‑0,29(-0,79, 0,20) | ||
| Media aritmetica (DS), osservata | 96 | -0,3 (3,3) | -0,3 (3,2) | -0,2 (3,4) |
| Media LS (ES)A | -0,43 (0,20) | -0,42 (0,20) | -0,18 (0,20) | |
| Differenza tra medie LS (95% IC)A,B | -0,25(-0,72, 0,21) | -0,24 (-0,71, 0,22) | ||
A La media LS, l’IC e il valore p sono basati su un modello MMRM con misurazione, al basale, come covariata, il gruppo di trattamento come fattore, la visita e le variabili di stratificazione usate per la randomizzazione (regione geografica, categoria di BCVA al basale) come fattori fissi e come termini per l’interazionetra la misurazione al basale e quella alla visita e per l’interazione tra il trattamento e lavisita.
B La differenza assoluta è data, rispettivamente, dai gruppi Eylea 8Q12 o 8Q16 meno i gruppi 2Q8. IC: Intervallo di confidenza
LS: Minimi quadrati DS: Deviazione standard ES: Errore standard
Figura 1: Variazione media LS dello spessore retinico centrale (CRT) dal basale alla 96a settimana (serie completa di analisi), nello studio PULSAR
| Variazio | |
| ne | |
| media | |
| LS del | |
| CRT | -146,82 |
| (micron) | -148,75 |
| -151,97 | |
| settimane | |
DME
L’edema maculare diabetico è caratterizzato da un aumento della permeabilità vascolare e da danni ai capillari retinici con conseguente possibile perdita dell’acuità visiva.
Gli effetti farmacodinamici di aflibercept 114,3 mg/ml somministrato ogni 12 (8Q12) e ogni 16 (8Q16) settimane sono descritti rispetto ad aflibercept 40 mg/mL somministrato ogni 8 settimane (2Q8) per l’indicazione DME. Questi effetti sono riportati come cambiamento nell’area di leakage rispetto al basale alla 48a, 60a e 96a settimana.
Gli effetti farmacodinamici sono stati generalmente mantenuti fino alla 156a settimana.
Tabella 3: Parametri farmacodinamici (serie completa di analisi) nello studio PHOTON
| Esiti di efficacia | Sett ima na | Eylea 8Q 12(N = 328) | Eylea 8Q 16(N = 163) | Eylea 2 Q8(N = 167) |
| Variazione dell’area di leakageA rispetto al basale [mm2] | ||||
| Media aritmetica (DS), osservata | 48 | -13,9 | -9,4 | -9,2 |
| (13,91) | (11,50) | (12,11) | ||
| 60 | -13,9 | -12,0 | -14,4 | |
| (13,54) | (13,26) | (12,89) | ||
| 96 | -12,8 | -9,4 | -11,9 | |
| (10,98) | (10,61) | (11,26) | ||
A basato sulla misurazione di angiografia con fluoresceina DS: Deviazione standard
Variazio ne media LS del CRT
(micron)
-158,39
-191,26
-193,99
settimane
Figura 2: Variazione media LS dello spessore retinico centrale (CRT) dal basale alla 96a settimana (serie completa di analisi) nello studio PHOTON
Immunogenicità
Dopo il trattamento con Eylea 114,3 mg/mL fino a 96 settimane sono stati identificati anticorpi contro il trattamento con Eylea 114,3 mg/mL in una percentuale di pazienti trattati per la DME e nAMD che andava dal 2,5% al 4,4%. Non sono state osservate evidenze dell’impatto degli anticorpi anti-farmaco sulla farmacocinetica, efficacia o sicurezza.
RVO
Nella RVO, si verifica ischemia retinica che innesca il rilascio di VEGF il quale, a sua volta, destabilizza le giunzioni strette e promuove la proliferazione delle cellule endoteliali. L’iperattivazione del VEGF è associata alla rottura della barriera emato-retinica e questa aumentata permeabilità vascolare causa edema retinico, stimolazione della crescita delle cellule endoteliali e neovascolarizzazione.
Tabella 4: Parametri farmacodinamici (serie completa di analisi) nello studio QUASAR
| Esiti di efficacia | Settimana | Eylea 8Q8/3 (N = 293) | Eylea 2Q4 (N = 301) |
| Variazione del CRT rispetto al basale [micron] | |||
| Media aritmetica (DS), osservata | 36 | -365,9 (239,9) | -397,3 (257,7) |
| Media LS (ES)A | -370,9 (3,1) | -370,8 (3,9) | |
| Differenza tra medie LS (95% IC)A,B | -0,1 (-10,0, 9,8) | ||
| Media aritmetica (DS), osservata | 64 | -355,5 (239,5) | -373,0 (252,1) |
| Media LS (ES)A | -361,1 (4,3) | -353,7 (5,2) | |
| Differenza tra medie LS (95% IC)A,B | -7,4 (-20,7, 5,9) | ||
A La media LS, l’IC e il valore p sono basati su un modello MMRM con la misurazione del CRT al basale come covariata, il gruppo di trattamento come fattore, la visita e le variabili di stratificazione usate per la randomizzazione (regione geografica, categoria di BCVA al basale e tipo di RVO) come fattori fissi e come termini per l’interazione tra il CRT al basale e la visita e per l’interazione tra il trattamento e la visita.
B La differenza assoluta è data dal gruppo Eylea 8Q8/3 meno il gruppo 2Q4. IC: Intervallo di confidenza
CRT Spessore retinico centrale LS: Minimi quadrati
DS: Deviazione standard ES: Errore standard
-353,7
-361,1
settimane
2Q4 (N=301)
8Q8/3 (N=293)
Variazione media LS del CRT
(micron)EYLEA 2mg Q8 settimane
Figura 3: Variazione media LS dello spessore retinico centrale (CRT) dal basale alla 64a settimana (serie completa di analisi) nello studio QUASAR
Efficacia e sicurezza clinica
nAMD
Obiettivi dello studio
La sicurezza e l’efficacia di Eylea 114,3 mg/mL sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo (PULSAR) in pazienti con nAMD naïve al trattamento.
L’obiettivo primario era stabilire se il trattamento con Eylea 114,3 mg/mL a intervalli di 12 (8Q12) o 16 (8Q16) settimane consentisse di ottenere una variazione della BCVA non inferiore rispetto a Eylea 40 mg/mL ogni 8 settimane in pazienti con nAMD.
Gli obiettivi secondari erano determinare l’effetto di Eylea 114,3 mg/mL rispetto a Eylea 40 mg/mL sui parametri anatomici e altre misure visive di risposta e valutare la sicurezza, l’immunogenicità e la farmacocinetica di aflibercept.
L’endpoint primario di efficacia era la variazione rispetto al basale della BCVA misurata con il punteggio ETDRS (Studio sulla Retinopatia Diabetica con Trattametno Precoce, Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) in lettere alla 48a settimana.
I principali endpoint secondari erano la variazione rispetto al basale della BCVA alla 60a settimana e la percentuale di pazienti che non presentavano liquido intraretinico (intraretinal fluid, IRF) né liquido sottoretinico (subretinal fluid, SRF) nel sottocampo centrale alla settimana 16.
Ulteriori endpoint secondari comprendevano, tra gli altri, la percentuale di pazienti con un guadagno di almeno 15 lettere di BCVA rispetto al basale alla settimana 48, la percentuale di pazienti che aveva raggiunto un punteggio ETDRS in lettere pari ad almeno 69 (equivalente all’incirca a un punteggio di Snellen di 20/40) alla 48a settimana e la variazione del punteggio totale al questionario NEI VFQ‑25 (National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire‑25) rispetto al basale alla 48a settimana.
Nello studio PULSAR sono stati trattati in totale 1 009 pazienti. I pazienti sono stati assegnati in un rapporto di 1:1:1 a 1 di 3 gruppi di trattamento paralleli:
-
Eylea 114,3 mg/mL somministrato ogni 12 settimane (8Q12)
-
Eylea 114,3 mg/mL somministrato ogni 16 settimane (8Q16)
-
Eylea 40 mg/mL somministrato ogni 8 settimane (2Q8)
Tutti i pazienti hanno ricevuto 3 iniezioni iniziali della dose assegnata ad intervalli di 4 settimane. Secondo il protocollo dello studio, l’intervallo nei gruppi 8Q12 e 8Q16 doveva essere ridotto se risultavano soddisfatti entrambi i seguenti criteri:
-
perdita di > 5 lettere di BCVA dalla settimana 12, e
-
aumento dello spessore retinico centrale (CRT) > 25 micron dalla settimana 12 o insorgenza di nuova emorragia foveale o nuova neovascolarizzazione foveale.
Indipendentemente dal fatto che gli intervalli del paziente fossero stati mantenuti o ridotti nel 1° anno, secondo il protocollo dello studio, i pazienti nel gruppo 8Q12 e nel gruppo 8Q16 erano eleggibili all’estensione dell’intervallo (con incrementi di 4 settimane) a partire dalla settimana 52, se risultavano soddisfatti i seguenti criteri:
-
perdita di < 5 lettere di BCVA dalla settimana 12, e
-
assenza di liquido nel sottocampo centrale all’OCT, e
-
nessuna nuova insorgenza di emorragia foveale o neovascolarizzazione foveale.
I pazienti che non rispettavano i criteri per la riduzione o l’allungamento dell’intervallo hanno mantenuto l’intervallo di trattamento assegnato. L’intervallo minimo tra le iniezioni era di 8 settimane in tutti i gruppi.
I pazienti con malattia bilaterale erano eleggibili a ricevere un trattamento con Eylea 40 mg/mL o un altro anti‑VEGF nell’altro occhio.
Caratteristiche dei pazienti al basale
L’età dei pazienti era compresa fra i 50 e i 96 anni, con una media di 74,5 anni.
Dei pazienti randomizzati rispettivamente ai gruppi 8Q12 e 8Q16, circa il 92% (309/335) e l’87% (295/338) avevano almeno 65 anni o erano più anziani, mentre circa il 51% (172/335) e il 51% (171/338) avevano almeno 75 anni o erano più anziani.
Risultati
I pazienti nei gruppi 8Q12, 8Q16 e 2Q8 che hanno completato la 48a settimana hanno ricevuto, rispettivamente, una mediana (media) di 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) e 7,0 (6,9) iniezioni.
Alla 48a settimana, nel gruppo 8Q12, il 79,4% dei pazienti ha mantenuto gli intervalli Q12 mentre nel gruppo 8Q16 il 76,6% dei pazienti ha mantenuto intervalli Q16.
I pazienti nei gruppi 8Q12, 8Q16 e 2Q8 che hanno completato la settimana 60 hanno ricevuto, rispettivamente, una mediana (media) di 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) e 9,0 (8,8) iniezioni.
Alla 60a settimana, il 43,1% dei pazienti nel gruppo 8Q12 è stato prolungato per intervalli di trattamento di 16 settimane, e il 38,5% dei pazienti nel gruppo 8Q16 è stato prolungato per un intervallo di trattamento di 20 settimane.
I pazienti nei gruppi 8Q12-, 8Q16- e 2Q8- che avevano completato le 96 settimane avevano ricevuto, rispettivamente, una mediana (media) di 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) e 13,0 (12,8) iniezioni.
Alla 96a settimana, nei gruppi 8Q12- e 8Q16-raggruppati, il 71,0% dei pazienti ha raggiunto intervalli di trattamento di ≥16 settimane, il 46,8% dei pazienti ha raggiunto intervalli di trattamento di
≥20 settimane e il 27,8% di pazienti ha raggiunto intervalli di trattamento di 24 settimane, con il mantenimento dei risultati visivi e anatomici.
Il trattamento con 8Q12 e 8Q16 si è dimostrato non inferiore e clinicamente equivalente al trattamento con 2Q8 per quanto riguarda l’endpoint primario di efficacia “variazione media della BCVA alla settimana 48” e l’endpoint secondario di efficacia principale “variazione media della BCVA alla settimana 60”. L’effetto del trattamento con Eylea 114,3 mg/ml, come variazione media della BCVA, è stato mantenuto fino alla 96a settimana.
Inoltre, il trattamento con Eylea (gruppi 8Q12 e 8Q16 aggregati) si è dimostrato superiore al trattamento con 2Q8 per quanto riguarda l’endpoint secondario di efficacia principale “percentuale di pazienti che non presentavano liquido intraretinico (IRF) né liquido sottoretinico (SRF) nel sottocampo centrale alla settimana 16” (vedere Tabella 5).
Tabella 5: Esiti di efficacia dello studio PULSAR
| Esiti di efficacia | Setti mana | Eylea 8Q12 (N = 335) | Eylea 8Q16 (N = 338) | Eylea 2Q8 (N = 336) |
| Variazione rispetto al basale della BCVA misurata con il punteggio ETDRS in lettereD | ||||
| Media aritmetica (DS), osservata | 48 | 6,7 (12,6) | 6,2 (11,7) | 7,6 (12,2) |
| Media LS (ES)A | 6,06 (0,77) | 5,89 (0,72) | 7,03 (0,74) | |
| Differenza tra medie LS (95% IC)A,B | ‑0,97(-2,87, 0,92) | ‑1,14(-2,97, 0,69) | ||
| Valore p (test unilaterale di non inferiorità con un margine di4 lettere)A,B | 0,0009 | 0,0011 | ||
| Media aritmetica (DS), osservata | 60 | 6,6 (13,6) | 6,6 (11,7) | 7,8 (12,6) |
| Media LS (ES)A | 6,37 (0,74) | 6,31 (0,66) | 7,23 (0,68) | |
| Differenza tra medie LS (95% IC)A,B | ‑0,86(-2,57, 0,84) | ‑0,92(-2,51, 0,66) | ||
| Valore p (test unilaterale dinon inferiorità con un margine di 4 lettere)A,B | 0,0002 | < 0,0001 | ||
| Media aritmetica (DS), osservata | 96 | 5,9 (14,2) | 5,6 (13,7) | 7,4 (13,8) |
| Media LS (ES)A | 5,59 (0,77) | 5,52 (0,75) | 6,60 (0,73) | |
| Differenza tra medie LS (95% IC)A,B | -1,01(-2,82, 0,80) | -1,08(-2,87, 0,71) | ||
| Pazienti che non presentavano IRF né SRF nel sottocampo centraleD | ||||
| Percentuale (LOCF) | 16 | 63,3% | 51,6% | |
| Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C | 11,7% (5,3%, 18,2%) | |||
| Valore p (test unilaterale di superiorità)B,C | 0,0002 | |||
| Percentuale (LOCF) | 48 | 71,1% | 66,8% | 59,4% |
| Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C | 11,7%(4,5%, 18,9%) | 7,5%(0,1%, 14,8%) | ||
| Percentuale (LOCF) | 60 | 74,6% | 72,2% | 74,6% |
| Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C | 0,0%(-6,6%, 6,7%) | -2,2%(-8,9%, 4,4%) | ||
| Percentuale (LOCF) | 96 | 69,6% | 63,6% | 66,5% |
| Differenza corretta tra percentuali (95% IC)B,C | 3,0%(-4,1%, 10,1%) | -3,0%(-10,2%, 4,2%) | ||
| Pazienti che hanno raggiunto un punteggio ETDRS in lettere pari ad almeno 69 (equivalente all’incirca a un punteggio di Snellen di 20/40)D | ||||
| Percentuale (LOCF) | 48 | 56,9% | 54,3% | 57,9% |
| Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C | -0,2%(-6,6%, 6,2%) | -2,2%(-8,4%, 4,0%) | ||
| Percentuale (LOCF) | 60 | 56,3% | 54,6% | 58,2% |
| Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C | -1,1%(-7,5%, 5,3%) | -2,3%(-8,7%, 4,1%) | ||
| Percentuale (LOCF) | 96 | 53,3% | 53,1% | 56,7% |
| Differenza corretta tra percentuali (95% IC)B,C | -2,7%(-9,4%, 4,0%) | -2,4%(-9,1%, 4,2%) | ||
| Pazienti con un guadagno di almeno 15 lettere di BCVA rispetto al basaleD | ||||
| Percentuale (LOCF) | 48 | 20,7% | 21,7% | 22,1% |
| Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C | -1,7%(-7,8%, 4,3%) | -0,9%(-7,0%, 5,1%) | ||
| Percentuale (LOCF) | 60 | 23,7% | 23,1% | 23,3% |
| Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C | 0,1%(-6,2%, 6,3%) | -0,7%(-6,9%, 5,5%) | ||
| Percentuale (LOCF) | 96 | 22,2% | 22,8% | 24,2,% |
| Differenza corretta tra percentuali (95% IC)B,C | -2,4%(-8,4%, 3,6%) | -2,0%(-8,0%, 4,1%) | ||
| Ultimi intervalli di trattamento previsti | ||||
| Esiti di efficacia | Setti mana | Eylea 8Q12 (N = 335) | Eylea 8Q16 (N = 338) | Eylea 2Q8 (N = 336) |
| Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q12 E | ||||
| Percentuale (gruppi 8Q12- e 8Q16-raggruppati) | 96 | 87,8% | n/a | |
| Percentuale | 86,6% | 89,0% | n/a | |
| Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q16 E | ||||
| Percentuale (gruppi 8Q12- e 8Q16-raggruppati) | 96 | 71,0% | n/a | |
| Percentuale | 63,6% | 78,4% | n/a | |
| Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q20 E | ||||
| Percentuale (gruppi 8Q12- e 8Q16-raggruppati) | 96 | 46,8% | n/a | |
| Percentuale | 40,5% | 53,1% | n/a | |
| Pazienti con intervallo di trattamento Q24 E | ||||
| Percentuale (gruppi 8Q12- e 8Q16-raggruppati) | 96 | 27,8% | n/a | |
| Percentuale | 24,7% | 30,8% | n/a | |
A La media LS, l’IC e il valore p sono basati su un modello MMRM con la misurazione della miglior acuità visiva corretta (BCVA) al basale come covariata, il gruppo di trattamento come fattore, la visita e le variabili di stratificazione usate per la randomizzazione (regione geografica, categoria di BCVA al basale) come fattori fissi e come termini per l’interazione BCVA al basale‑visita e per l’interazione trattamento‑visita.
B La differenza assoluta è data, rispettivamente, dai gruppi Eylea 8Q12 o 8Q16 meno i gruppi 2Q8.
C Differenza fra trattamenti pesata secondo il modello di Mantel-Haenszel con le variabili di stratificazione usate per la randomizzazione (regione geografica, categoria di BCVA al basale), e IC calcolato mediante approssimazione normale.
D Serie completa di analisi.
E Insieme di analisi di sicurezza; pazienti che hanno completato il trattamento (completer) per la rispettiva scadenza (timepoint)
IC: Intervallo di confidenza
LOCF: Ultima osservazione portata a termine LS: Minimi quadrati
DS: Deviazione standard ES: Errore standard
Gli intervalli di trattamento sono stati analizzati in una modalità esploratoria pre-specificata.
Variazio ne media LS
dell’acui tà visiva (lettere)
+6,60
+5,59
+5,52
settimane
Figura 4: Variazione media LS della BCVA misurata con il punteggio in lettere ETDRS, dal basale alla 96a settimana (serie di analisi completa), nello studio PULSAR
raggruppamento 8Q12- e 8Q16-
27,8% Q24
46,8%
≥Q20
19,0% Q20
71,0%
≥Q16
87,8%
≥Q12
24,2% Q16
16,8% Q12
12,2% Q8
Figura 5: Ultimo intervallo di trattamento previsto alla 96a settimana
Aflibercept a tutte le dosi (8Q12, 8Q16, 2Q8) ha mostrato un aumento significativo rispetto al basale nell’endpoint secondario di efficacia predefinito National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ‑25).
Non sono state osservate differenze clinicamente significative rispetto al basale tra i gruppi 8Q12, 8Q16 e 2Q8 in termini di variazione del punteggio totale NEI VFQ‑25 alla 48a settimana e alla 96a settimana.
I risultati di efficacia nei sottogruppi valutabili per età, sesso, regione geografica, etnia, razza, BCVA al basale e tipo di lesione erano coerenti con i risultati ottenuti nella popolazione complessiva.
L’efficacia è stata generalmente mantenuta fino alla 96a settimana.
Risultati della fase di estensione di PULSAR
Alla fine della fase principale dello studio alla 96a settimana, i pazienti potevano essere arruolati in una fase di estensione di 60 settimane, in aperto. 417 pazienti originariamente assegnati ai gruppi 8Q12 e 8Q16 hanno continuato con Eylea 114,3 mg/ml mantenendo i loro ultimi intervalli.
208 pazienti originariamente assegnati al gruppo 2Q8 all’inizio dello studio sono passati a
Eylea 114,3 mg/ml, iniziando con intervalli di 12 settimane. Sulla base del giudizio dei risultati visivi e/o anatomici da parte del clinico, gli intervalli di trattamento potevano essere ulteriormente modificati. In quei pazienti originariamente assegnati ai gruppi 8Q12 e 8Q16, l’effetto del trattamento con
Eylea 114,3 mg/ml è stato generalmente mantenuto per 3 anni (156 settimane). Nei gruppi aggregati 8Q12 e 8Q16 in BCVA, alla 156a settimana, la variazione media LS è stata di +3,41 lettere e in CRT è stata di -148,05 micron, rispetto al basale.
In quei pazienti originariamente assegnati al gruppo 2Q8, l’effetto del trattamento con
Eylea 114,3 mg/ml è stato simile. La variazione media LS in BCVA è stata +4,58 lettere e in CRT è stata -145,21 micron alla 156a settimana, rispetto al basale.
I pazienti nel gruppo 8Q12 e 8Q16 che hanno completato la 156a settimana hanno ricevuto una mediana (media), rispettivamente, di 13,0 (13,5) e 11,0 (12,2) iniezioni.
I pazienti che sono passati a Eylea 114,3 mg/ml e hanno completato la 156a settimana hanno ricevuto una mediana totale (media) di 18,0 (17,7) iniezioni, di cui 5,0 (4,9) iniezioni sono state somministrate dopo il passaggio ad Eylea 114,3 mg/ml durante le 60 settimane della fase di estensione dello studio.
Il profile generale di sicurezza osservato nella fase di estensione è stato simile a quello osservato durante la fase principale.
Tabella 6: Esiti di efficacia della fase di estensione di PULSAR alla 156a settimana
| Esiti di efficacia | 8Q12 che hanno continuato con Eylea 114,3 mg/ml(N = 185) | 8Q16 che hanno continuato con Eylea 114,3 mg/ml(N = 190) | 2Q8 che sono passati aEylea 114,3 mg/ml(N = 208) |
| Cambio in BCVA dal basale (LS media) | +3,57 lettere | +3,23 lettere | +4,58 lettere |
| Cambio in CRT dal basale (LS media) | -148,42 micron | -147,54 micron | -145,21 micron |
| L’ultimo intervallo di trattamento previsto A | |||
| ≥12 settimane | 76,2% | 78,4% | 78,5% |
| ≥16 settimane | 53,5% | 62,1% | 42,5% |
| ≥20 settimane | 37,8% | 42,6% | 16,1% |
| 24 settimane | 23,8% | 24,2% | NA B |
A sulla base dei pazienti che hanno completato la 156a settimana
B NA per i pazienti originariamente randomizzati al 2Q8, per il disegno dello studio/durata dello studio
DME
Obiettivi dello studio
La sicurezza e l’efficacia di Eylea 114,3 mg/mL sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo (PHOTON) in pazienti con DME.
L’obiettivo primario era stabilire se il trattamento con Eylea 114,3 mg/mL a intervalli di 12 (8Q12) o 16 (8Q16) settimane consentisse di ottenere una variazione della BCVA non inferiore rispetto a Eylea 40 mg/mL ogni 8 settimane.
Gli obiettivi secondari erano determinare l’effetto di Eylea 114,3 mg/mL rispetto a Eylea 40 mg/mL sui parametri anatomici e altre misure visive di risposta e valutare la sicurezza, l’immunogenicità e la farmacocinetica di aflibercept.
L’endpoint primario di efficacia era la variazione rispetto al basale della BCVA misurata con il punteggio in lettere ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) alla settimana 48.
Un endpoint secondario principale era la variazione rispetto al basale della BCVA alla settimana 60. Ulteriori endpoint secondari comprendevano, tra gli altri, la percentuale di pazienti con un guadagno di almeno 15 lettere di BCVA rispetto al basale alla 48a settimana, la percentuale di pazienti che aveva raggiunto un punteggio ETDRS in lettere pari ad almeno 69 (equivalente all’incirca a un punteggio di Snellen di 20/40) alla 48a settimana e la variazione del punteggio totale al questionario NEI VFQ̽‑25 (National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire‑25) rispetto al basale alla 48a settimana, tra gli altri.
Nello studio PHOTON sono stati trattati in totale 658 pazienti. I pazienti sono stati assegnati in un rapporto di 2:1:1 a 1 di 3 gruppi di trattamento paralleli:
-
Eylea 114,3 mg/mL somministrato ogni 12 settimane (8Q12)
-
Eylea 114,3 mg/mL somministrato ogni 16 settimane (8Q16)
-
Eylea 40 mg/mL somministrato ogni 8 settimane (2Q8)
I pazienti che sono passata dall’utilizzo di altri medicinali anti VEGF ad Eylea 114,3 mg/ml hanno ricevuto l’ultima iniezione del trattamento precedente almeno 12 settimane prima di iniziare il trattamento con Eylea 114,3 mg/ml.
Tutti i pazienti nei gruppi 8Q12 e 8Q16 hanno ricevuto 3 iniezioni iniziali e tutti i pazienti nel gruppo 2Q8 hanno ricevuto 5 iniezioni iniziali ad intervalli di 4 settimane. Secondo il protocollo dello studio, l’intervallo dei gruppi 8Q12 e 8Q16 doveva essere ridotto se risultavano soddisfatti entrambi i seguenti criteri:
-
perdita di > 10 lettere di BCVA dalla settimana 12 in associazione a persistenza o peggioramento del DME, e
-
aumento del CRT > 50 micron dalla settimana 12.
Indipendentemente se gli intervalli del paziente erano stati mantenuti o ridotti nel primo anno, secondo il protocollo dello studio tutti i pazienti nel gruppo 8Q12 e nel gruppo 8Q16 erano eleggibili all’estensione dell’intervallo (con incrementi di 4 settimane) all’inizio della settimana 52, se risultavano soddisfatti i seguenti criteri:
-
perdita di < 5 lettere di BCVA dalla settimana 12, e
-
CRT < 300 micron alla SD‑OCT (o < 320 micron se misurato insieme all’epitelio pigmentato retinico).
I pazienti che non rispettavano i criteri per la riduzione o l’allungamento dell’intervallo hanno mantenuto l’intervallo di trattamento assegnato. L’intervallo minimo tra le iniezioni era di 8 settimane in tutti i gruppi.
I pazienti con malattia bilaterale erano eleggibili a ricevere un trattamento con Eylea 40 mg/mL nell’altro occhio.
Caratteristiche dei pazienti al basale
L’età dei pazienti era compresa fra i 24 e i 90 anni, con una media di 62,3 anni.
Dei pazienti randomizzati rispettivamente ai gruppi 8Q12 e 8Q16, circa il 44% (143/328) e il 44% (71/163) avevano almeno 65 anni o erano più anziani e circa l’11% (36/328) e il 14% (14/163) avevano almeno 75 anni o erano piu anziani.
La proporzione dei pazienti che sono stati trattati in precedenza per la DME era stata bilanciata tra i gruppi di trattamento (43,6% nel gruppo 8Q12, 43,6% nel gruppo 8Q16, 44,3% nel gruppo 2Q8).
Risultati
I pazienti nei gruppi 8Q12, 8Q16 e 2Q8 che hanno completato la settimana 48 hanno ricevuto, rispettivamente, una mediana (media) di 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) e 8,0 (7,9) iniezioni.
Alla settimana 48, nel gruppo 8Q12, il 91,0% dei pazienti ha mantenuto gli intervalli Q12 mentre nel gruppo 8Q16 l’89,1% dei pazienti ha mantenuto intervalli Q16.
I pazienti nei gruppi 8Q12, 8Q16 e 2Q8 che hanno completato la settimana 60 hanno ricevuto, rispettivamente, una mediana (media) di 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) e 10,0 (9,8) iniezioni. Alla 60a settimana, al 42,6% dei pazienti nel gruppo 8Q12 era stato prolungato per un intervallo di trattamento di 16 settimane, e al 34,2% dei pazienti nel gruppo 8Q16 era stato prolungato per un intervallo di trattamento di 20 settimane.
I pazienti nei gruppi 8Q12-, 8Q16- e 2Q8- che avevano completato la 96a settimana hanno ricevuto, rispettivamente, una mediana (media) di 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) e 14,0 (13,8) di iniezioni.
Alla 96a settimana, nel raggruppamento 8Q12- e 8Q16-, il 72,4% dei pazienti ha ricevuto intervalli di trattamento pari a ≥16 settimane, il 44.3% dei pazienti ha ricevuto intervalli di trattamento pari a
≥20 settimane, e il 26,8% dei pazienti ha ricevuto intervalli di trattamento di 24 settimane, mentre sono stati mantenuti i risultati visivi e anatomici.
Il trattamento con Eylea (sia nel gruppo 8Q12 sia nel gruppo 8Q16) si è dimostrato non inferiore e clinicamente equivalente al trattamento con 2Q8 per quanto riguarda l’endpoint primario di efficacia “variazione media della BCVA alla settimana 48” e l’endpoint secondario di efficacia principale “variazione media della BCVA alla settimana 60”. L’effetto del trattamento con Eylea 114,3 mg/mL come variazione media della BCVA è stato mantenuto fino alla 96a settimana.
Tabella 7: Esiti di efficacia dello studio PHOTON
| Esiti di efficacia | Settim ana | Eylea 8Q12 (N = 328) | Eylea 8Q16 (N = 163) | Eylea 2Q8 (N = 167) |
| Variazione rispetto al basale della BCVA misurata con il punteggio ETDRS in lettereD | ||||
| Media aritmetica (DS), osservata | 48 | 8,77 (8,95) | 7,86 (8,38) | 9,21 (8,99) |
| Media LS (ES)A | 8,10 (0,61) | 7,23 (0,71) | 8,67 (0,73) | |
| Differenza tra medie LS (95% IC)A,B | -0,57(-2,26, 1,13) | -1,44(-3,27, 0,39) | ||
| Valore p (test unilaterale di non inferiorità con un margine di4 lettere)A,B | <0,0001 | 0,0031 | ||
| Media aritmetica (DS), osservata | 60 | 9,05 (9,27) | 7,96 (9,14) | 9,62 (9,58) |
| Media LS (ES)A | 8,52 (0,63) | 7,64 (0,75) | 9,40 (0,77) | |
| Differenza tra medie LS (95% IC)A,B | -0,88(-2,67, 0,91) | -1,76(-3,71, 0,19) | ||
| Valore p (test unilaterale di non inferiorità con un margine di4 lettere)A,B | 0,0003 | 0,0122 | ||
| Media aritmetica (DS), osservata | 96 | 8,82 (9,93) | 7,50 (9,86) | 8,41 (11,10) |
| Media LS (ES)A | 8,15 (0,63) | 6,59 (0,77) | 7,70 (0,89) | |
| Differenza tra medie LS (95% IC)A,B | 0,45(-1,55, 2,45) | -1,11(-3,27, 1,05) | ||
| Pazienti che hanno raggiunto un punteggio in lettere ETDRS, pari ad almeno 69 (equivalente all’incirca a un punteggio di 20/40 di Snellen)D | ||||
| Percentuale (LOCF) | 48 | 65,3% | 62,6% | 63,0% |
| Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C | 2,45%(-6,47%, 11,36%) | -0,67%(-11,16%, 9,82%) | ||
| Percentuale (LOCF) | 60 | 64,7% | 62,0% | 60,6% |
| Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C | 4,34%(-4,72%, 13,40%) | 1,63%(-8,91%, 12,17%) | ||
| Percentuale (LOCF) | 96 | 66,9% | 61,3% | 63,0% |
| Differenza corretta tra percentuali (95% IC)B,C | 4,01%(-4,99%, 13,01%) | -1,51%(-11,91%, 8,89%) | ||
| Pazienti con un guadagno di almeno 15 lettere di BCVA rispetto al basaleD | ||||
| Percentuale (LOCF) | 48 | 18,7% | 16,6% | 23,0% |
| Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C | -4,64%(-12,30%, 3,02%) | -7,14%(-15,45%, 1,17%) | ||
| Percentuale (LOCF) | 60 | 21,5% | 16,0% | 26,1% |
| Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C | -5,01%(-13,04%, 3,02%) | -10,78%(-19,27%, -2,29%) | ||
| Percentuale (LOCF) | 96 | 24,5% | 19,6% | 26,1% |
| Differenza corretta tra percentuali (95% IC)B,C | -1,88%(-10,03%, 6,28%) | -7,07%(-15,94%, 1,80%) | ||
| Ultimi intervalli di trattamento previsti | ||||
| Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q12 E | ||||
| Percentuale (raggruppamento 8Q12- e 8Q16-) | 96 | 92,9% | n/a | |
| Percentuale | 91,8% | 95,0% | n/a | |
| Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q16 E | ||||
| Percentuale (raggruppamento 8Q12- e 8Q16-) | 96 | 72,4% | n/a | |
| Percentuale | 64,1% | 87,8% | n/a | |
| Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q20 E | ||||
| Percentuale (raggruppamento 8Q12- e 8Q16-) | 96 | 44,3% | n/a | |
| Percentuale | 43,0% | 46,8% | n/a | |
| Pazienti con intervallo di trattamento Q24 E | ||||
| Percentuale (raggruppamento 8Q12- e 8Q16-) | 96 | 26,8% | n/a | |
| Percentuale | 23,8% | 32,4% | n/a | |
A La media LS, l’IC e il valore p sono bassati su un modello MMRM con la misurazione della miglior acuità visiva corretta (BCVA) al basale come covariata, il gruppo di trattamento come fattore, la visita e le variabili di stratificazione usate per la randomizzazione (regione geografica, categoria di BCVA al basale) come fattori fissi e come termini per l’interazione BCVA al basale‑visita e per l’interazione trattamento‑visita.
B La differenza assoluta è data, rispettivamente, dai gruppi Eylea 8Q12 o 8Q16 meno i gruppi 2Q8.
C Differenza fra trattamenti pesata secondo il modello di Mantel-Haenszel con le variabili di stratificazione usate per la randomizzazione (regione geografica, categoria di BCVA al basale) e IC calcolato mediante approssimazione normale.
D Serie completa di analisi.
E Insieme di analisi di sicurezza; pazienti che hanno completato il trattamento (completer) per la rispettiva scadenza (timepoint)
IC: Intervallo di confidenza
LOCF: Ultima osservazione portata a termine LS: Minimi quadrati
DS: Deviazione standard ES: Errore standard
Gli intervalli di trattamento sono stati analizzati in una modalità esploratoria pre-specificata
Variazio ne media LS
dell’acui tà visiva (lettere)
+8,15
+7,70
+6,59
settimane
Figura 6: Variazione media LS della BCVA misurata con il punteggio in lettere ETDRS, dal basale alla 96a settimana (serie completa di analisi), nello studio PHOTON
raggruppamento 8Q12- e 8Q16-
26,8% Q24
44,3%
≥Q20
17,5% Q20
72,4%
≥Q16
92,9%
≥Q12
28,1% Q16
20,5% Q12
7,1% Q8
Figura 7: Ultimo intervallo di trattamento previsto alla 96a settimana
Eylea a tutte le dosi (8Q12, 8Q16, 2Q8) ha mostrato un aumento significativo rispetto al basale nell’endpoint secondario di efficacia predefinito National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ‑25).
Non sono state osservate differenze clinicamente significative rispetto al basale tra i gruppi 8Q12, 8Q16 e 2Q8 in termini di variazione del punteggio totale NEI VFQ‑25 alla 48a settimana e alla 96a settimana.
I risultati di efficacia nei sottogruppi valutabili per età, sesso, regione geografica, etnia, razza, BCVA al basale, CRT al basale e precedente trattamento per DME erano coerenti con i risultati ottenuti nella popolazione complessiva.
L’efficacia è stata generalmente mantenuta fino alla 96a settimana.
Gli effetti del trattamento nel sottogruppo di pazienti precedentemente trattati sono stati simili a quelli osservati in pazienti naïve al trattamento.
Risultati della fase di estensione di PHOTON
Alla fine della fase principale dello studio, alla 96a settimana, i pazienti potevano essere arruolati in una fase di estensione di 60 settimane, in aperto. 195 pazienti originariamente assegnati al gruppo 8Q12 e 8Q16 hanno continuato con Eylea 114,3 mg/ml mantenendo i loro ultimi intervalli. 70 pazienti originariamente assegnati al gruppo 2Q8 all’inizio dello studio, sono passati al trattamento con
Eylea 114,3 mg/ml iniziando con intervalli di 12 settimane. Sulla base del giudizio dei risultati visivi e/o anatomici da parte del clinico, gli intervalli di trattamento potevano essere ulteriormente modificati. In quei pazienti originariamente assegnati al gruppo 8Q12 e 8Q16, l’effetto del trattamento con
Eylea 114,3 mg/ml è stato generalmente mantenuto per 3 anni (156 settimane). Nei gruppi aggregati 8Q12 e 8Q16, alla 156a settimana, la variazione media LS in BCVA è stata di +7,2 lettere e in CRT è stata di -192,4 micron, rispetto al basale.
In quei pazienti originariamente assegnati al gruppo 2Q8, l’effetto del trattamento con
Eylea 114,3 mg/ml è stato simile. Alla 156a settimana, la variazione media LS in BCVA è stata
+6,5 lettere e in CRT è stata -197,4 micron, rispetto al basale.
I pazienti nel gruppo 8Q12 e 8Q16 che hanno completato la 156a settimana, hanno ricevuto, rispettivamente una mediana (media) di 13,0 (13,2) e 11,0 (11,4) iniezioni.
I pazienti che sono passati a Eylea 114,3 mg/ml e hanno completato la 156a settimana, hanno ricevuto una mediana totale (media) di 19,0 (18,6) iniezioni, di cui 5,0 (4,8) iniezioni sono state somministrate dopo il passaggio ad Eylea 114,3 mg/ml durante le 60 settimane della fase di estensione dello studio.
Il profilo generale di sicurezza osservato nella fase di estensione è stato simile a quello osservato durante la fase principale.
Table 8: Esiti di efficacia della fase di estensione di PHOTON alla 156a settimana
| Esiti di efficacia | 8Q12 che hanno continuato con Eylea 114,3 mg/ml(N = 103) | 8Q16 che hanno continuato con Eylea 114,3 mg/ml(N = 49) | 2Q8 passati a Eylea 114,3 mg/ml(N = 70) |
| Cambio in BCVA dal basale (LS media) | +6,8 lettere | +8,1 lettere | +6,5 lettere |
| Cambio in CRT dal basale (LS media) | -190,3 micron | -198,1 micron | -197,4 micron |
| L’ultimo intervallo di trattamento previsto A | |||
| ≥12 settimane | 85,4% | 91,8% | 82,8% |
| ≥16 settimane | 62,1% | 81,6% | 50,0% |
| ≥20 settimane | 40,8% | 63,3% | 19,0% |
| 24 settimane | 20,4% | 42,9% | NA B |
A sulla base dei pazienti che hanno completato la 156a settimana
B NA per i pazienti originariamente randomizzati a 2Q8, per il disegno/durata dello studio
RVO
Obiettivi dello studio
La sicurezza e l’efficacia di Eylea 114,3 mg/mL sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo (QUASAR) in pazienti con edema maculare naïve al trattamento secondario a RVO.
L’obiettivo primario era stabilire se il trattamento con Eylea 114,3 mg/mL a intervalli di 8 settimane (8Q8) consentisse di ottenere una variazione della BCVA non inferiore rispetto a Eylea 40 mg/mL ogni 4 settimane (2Q4).
Gli obiettivi secondari includevano determinare se il trattamento con 8Q8 richiedesse meno iniezioni rispetto a 2Q4, determinare l’effetto di Eylea 114,3 mg/mL rispetto a Eylea 40 mg/mL sui parametri anatomici e altre misure visive di risposta, e valutare la sicurezza e la farmacocinetica di aflibercept.
L’endpoint primario di efficacia era la variazione rispetto al basale della BCVA misurata con il punteggio in lettere ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) alla 36a settimana. L’endpoint secondario principale era il numero di iniezioni attive dal basale alla 64a settimana. Ulteriori endpoint secondari comprendevano, tra gli altri, il numero di iniezioni attive dal basale alla 36a settimana, la percentuale di pazienti con un guadagno di almeno 15 lettere di BCVA rispetto al basale alla 36a settimana, la percentuale di pazienti che aveva raggiunto un punteggio ETDRS in lettere pari ad almeno 69 (equivalente all’incirca a un punteggio di Snellen di 20/40) alla 36a settimana e la variazione del punteggio totale al questionario NEI VFQ-25 (National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25) rispetto al basale alla 36a settimana.
Nello studio QUASAR sono stati trattati in totale 892 pazienti. I pazienti sono stati assegnati in un rapporto di 1:1:1 a 1 di 3 gruppi di trattamento paralleli:
-
Eylea 114,3 mg/mL somministrato ogni 8 settimane, dopo 3 iniezioni iniziali a intervalli di 4 settimane (8Q8/3)
-
Eylea 114,3 mg/mL somministrato ogni 8 settimane, dopo 5 iniezioni iniziali a intervalli di 4 settimane (8Q8/5)
-
Eylea 40 mg/mL somministrato ogni 4 settimane (2Q4)
Dalla settimana 16 (8Q8/3), dalla settimana 24 (8Q8/5) e dalla settimana 40 (2Q4, se precedentemente esteso a Q8), i pazienti erano idonei a ridurre l’intervallo tra le dosi a 4 settimane se a una visita di somministrazione risultavano soddisfatti entrambi i seguenti criteri:
-
perdita > 5 lettere di BCVA dalla visita di riferimento, e
-
aumento del CRT > 50 micron dalla visita di riferimento.
L’estensione dell’intervallo era consentita a partire dalla settimana 32 (2Q4 e 8Q8/3) o dalla settimana 40 (8Q8/5) con incrementi di 4 settimane se a una visita di somministrazione risultavano soddisfatti entrambi i seguenti criteri:
-
perdita < 5 lettere di BCVA dalla visita di riferimento, e
-
CRT < 320 micron alla SD-OCT (o < 300 micron se l’epitelio pigmentato retinico era escluso).
Le visite di riferimento erano effettuate alla settimana 12 per 8Q8/3 e alla settimana 20 per 8Q8/5 e 2Q4.
I pazienti che non rispettavano i criteri per la riduzione o l’estensione dell’intervallo hanno mantenuto l’intervallo di trattamento assegnato. L’intervallo minimo tra le iniezioni era di 4 settimane in tutti i gruppi.
I pazienti con malattia bilaterale erano eleggibili a ricevere un trattamento con Eylea 40 mg/mL o un altro anti-VEGF nell’altro occhio.
Caratteristiche dei pazienti al basale
L’età dei pazienti era compresa fra i 23 e i 95 anni, con una media di 65,9 anni. Approssimativamente il 57% (168/293) e il 57% (170/298) dei pazienti randomizzati nel gruppo 8Q8/3- e nel gruppo 8Q8/5-, rispettivamente, erano di 65 anni o più anziani e approssimativamente il 26% (76/293) e il 25% (74/298) erano di 75 anni o più anziani.
425 (48%) pazienti arruolati avevano CRVO/HRVO e 467 (52%) avevano BRVO. Le percentuali di pazienti per ogni sottotipo erano simili nei diversi gruppi di trattamento.
Risultati
Il trattamento con Eylea 114,3 mg/mL si è dimostrato non inferiore e clinicamente equivalente al trattamento con 2Q4 per quanto riguarda l’endpoint primario di efficacia “variazione rispetto al basale della BCVA misurata mediante punteggio in lettere ETDRS alla 36a settimana”.
Inoltre, il trattamento con Eylea 114,3 mg/mL si è dimostrato superiore al trattamento con 2Q4 per quanto riguarda l’endpoint secondario di efficacia principale “numero di iniezioni attive dal basale alla 64a settimana”. Il gruppo Eylea 8Q8/3 ha richiesto 3,2 iniezioni in meno rispetto al gruppo 2Q4.
Alla 36a settimana, il 93,9% dei pazienti nel gruppo 8Q8/3 aveva raggiunto intervalli tra i trattamenti
≥8 settimane, mantenendo invariati gli esiti visivi e anatomici.
Alla 64a settimana, il 56,1% dei pazienti nel gruppo 8Q8/3 aveva completato intervalli tra i trattamenti di 16 settimane, mantenendo invariati gli esiti visivi e anatomici.
Alla 64a settimana, il 40,5% dei pazienti nel gruppo 8Q8/3 aveva gli ultimi intervalli previsti tra i trattamenti di 20 settimane, mantenendo invariati gli esiti visivi e anatomici.
Tabella 9: Esiti di efficacia dello studio QUASAR
| Esiti di efficacia | Settimana | Eylea 8Q8/3 (N = 293) | Eylea 2Q4 (N = 301) |
| Variazione rispetto al basale della BCVA misurata con il punteggio ETDRS in lettereA | |||
| Media aritmetica (DS), osservata | 36 | 17,0 (11,8) | 17,8 (13,1) |
| Media LS (ES)B | 17,4 (0,7) | 17,5 (0,7) | |
| Differenza tra medie LS (95%IC)B,C | -0,1 (-2,0, 1,9) | ||
| Valore p (test unilaterale di non inferiorità con un margine di4 lettere)B,C | <0,0001 | ||
| Media aritmetica (DS), osservata | 64 | 17,3 (12,7) | 17,4 (14,6) |
| Media LS (ES)B | 17,8 (0,7) | 17,3 (0,8) | |
| Differenza tra medie LS (95%IC)B,C | 0,5 (-1,6, 2,7) | ||
| CRVO/HRVOD | |||
| Media aritmetica (DS), osservata | 36 | 16,5 (12,7) | 16,2 (14,7) |
| Media LS (ES)B | 16,6 (1,1) | 15,9 (1,2) | |
| Differenza tra medie LS (95%IC)B,C | 0,6 (-2,6, 3,9) | ||
| Media aritmetica (DS), osservata | 64 | 16,5 (13,8) | 14,8 (16,8) |
| Media LS (ES)B | 17,2 (1,2) | 15,2 (1,3) | |
| Differenza tra medie LS (95%IC)B,C | 2,0 (-1,5, 5,6) | ||
| BRVOD | |||
| Media aritmetica (DS), osservata | 36 | 17,4 (10,9) | 19,4 (11,0) |
| Media LS (ES)B | 18,3 (0,8) | 19,0 (0,8) | |
| Differenza tra medie LS (95%IC)B,C | -0,8 (-2,9, 1,4) | ||
| Media aritmetica (DS), osservata | 64 | 18,1 (11,8) | 20,1 (11,4) |
| Media LS (ES) B | 18,4 (0,9) | 19,6 (0,8) | |
| Differenza tra medie LS (95%IC)B,C | -1,1 (-3,5, 1,2) | ||
| Pazienti che hanno raggiunto un punteggio in lettere ETDRS pari ad almeno 69 (equivalenteall’incirca a un punteggio di 20/40 di Snellen)A | |||
| Percentuale (OC) | 36 | 72,7% | 67,8% |
| 64 | 70,4% | 70,2% | |
| Pazienti con un guadagno di almeno 15 lettere di BCVA rispetto al basaleA | |||
| Percentuale (OC) | 36 | 58,8% | 59,8% |
| 64 | 61,7% | 60,4% | |
| Pazienti con una perdita di almeno 15 lettere di BCVA rispetto al basaleA | |||
| Percentuale (OC) | 36 | 1,2% | 1,5% |
| 64 | 1,2% | 2,4% | |
| Pazienti che non presentavano IRF né SRF nel sottocampo centraleA | |||
| Percentuale (OC) | 36 | 81,2% | 83,7% |
| 64 | 76,3% | 66,0% | |
| Numero di iniezioni attive | |||
| Media aritmetica (DS), osservataE | 36 | 6,1 (0,6) | 8,8 (0,8) |
| Media LS (ES)F | 6,1 (0,0) | 8,8 (0,0) | |
| Differenza tra medie LS (95% IC)F,C | -2,7 (-2,8, -2,6) | ||
| Media aritmetica (DS), osservataE | 64 | 8,4 (1,2) | 8,8 (0,8) |
| Media LS (ES)F | 8,5 (0,1) | 8,8 (0,0) | |
| Differenza tra medie LS (95% IC)F,C | -3,2 (-3,5, -3,0) | ||
| Valore p (test bilaterale di superiorità)G,C | <0,0001 | ||
| Mantenimento degli intervalli di trattamento | |||
| Pazienti mantenuti con intervallo di trattamento ≥Q8 E | |||
| Percentuale | 36 | 88,5% | n/a |
| 64 | 88,1% | 70,0% H | |
| Ultimi intervalli di trattamento completati | |||
| Pazienti con intervallo di trattamento Q4 E | |||
| Percentuale | 64 | 4,8% | 13,0% |
| Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q8 E | |||
| Percentuale | 64 | 95,2% | 87,0% |
| Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q12 E | |||
| Percentuale | 64 | 81,4% | 67,8% |
| Pazienti con intervallo di trattamento Q16 E | |||
| Percentuale | 64 | 56,1% | n/a |
| Ultimi intervalli di trattamento previsti | |||
| Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q8 E | |||
| Percentuale | 36 | 93,9% | 75,6% |
| 64 | 95,9% | 92,2% | |
| Pazienti con intervallo di trattamento Q12 E | |||
| Percentuale | 36 | 69,1% | n/a |
| 64 | 21,9% | 27,8% | |
| Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q12 E | |||
| Percentuale | 64 | 86,2% | 77,8% |
| Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q16 E | |||
| Percentuale | 64 | 64,3% | 50,0% |
| Pazienti con intervallo di trattamento Q20 E | |||
| Percentuale | 64 | 40,5% | n/a |
A Serie completa di analisi.
B La media LS, l’IC e il valore p sono basati su un modello MMRM con la misurazione della miglior acuità visiva corretta (BCVA) al basale come covariata, il gruppo di trattamento come fattore, la visita e le variabili di stratificazione usate per la randomizzazione (regione geografica, categoria di BCVA al basale e tipo di RVO) come fattori fissi e come termini per l’interazione BCVA al basale-visita e per l’interazione trattamento-visita.
C La differenza assoluta è data dal gruppo Eylea 8Q8/3 meno il gruppo 2Q4.
D Il numero di pazienti con CRVO/HRVO era di 134 e 152 rispettivamente nei gruppi di trattamento 8Q8/3 e 2Q4. Il numero di pazienti con BRVO era di 159 e 149 rispettivamente nei gruppi di trattamento 8Q8/3 e 2Q4.
E Insieme di analisi di sicurezza; pazienti che hanno completato il trattamento (completer) per la rispettiva scadenza (timepoint).
F La media LS e l’IC sono basati su una procedura di imputazione multipla che applica un modello di regressione lineare aggiustato per la BCVA al basale, lo spessore del sottocampo centrale (CST) al basale e le variabili di stratificazione usate per la randomizzazione (regione geografica, categoria di BCVA al basale e tipo di RVO) in ciascun set di dati imputato e combinazione di risultati usando la regola di Rubin.
G Il valore p è basato su una procedura di imputazione multipla che applica un’analisi dei ranghi non parametrica della covarianza aggiustata per la BCVA al basale, il CST al basale e le variabili di stratificazione usate per la randomizzazione (regione geografica, categoria di BCVA al basale e tipo di RVO) in ogni set di dati imputati e combinazione di risultati usando la regola di Rubin.
H Pazienti nel gruppo di trattamento 2Q4 che hanno allungato l’intervallo alla settimana 32 e sono stati mantenuti a ≥ Q8 fino alla settimana 64.
IC: Intervallo di confidenza
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
OC: Casi osservati, dati dopo la comparsa di un evento intercorrente escluso in linea con la strategia dell’estimando primario
LS: Minimi quadrati
MMRM: Modello misto per misurazioni ripetute DS: Deviazione standard
ES: Errore standard
+17,8
+17,3
settimane
2Q4 (N=301)
8Q8/3 (N=293)
Variazione media LS dell’ acuità visiva (lettere)
Figura 8: Variazione media LS della BCVA misurata con il punteggio in lettere ETDRS, dal basale alla 64a settimana (serie completa di analisi), nello studio QUASAR
Eylea a tutte le dosi (8Q8/3, 2Q4) ha mostrato un aumento significativo rispetto al basale nell’endpoint secondario di efficacia predefinito National Eye Institute Visual Function Questionnaire
(NEI VFQ-25). L’ampiezza di tali variazioni era in linea con quella osservata negli studi pubblicati ed era correlata a miglioramenti della qualità della vita relativa alla vista.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative rispetto al basale tra i gruppi 8Q8/3 e 2Q4 in termini di variazione del punteggio totale NEI VFQ-25 alla 36a settimana e alla 64a settimana.
I risultati di efficacia nei sottogruppi valutabili predefiniti per sottotipi di RVO, età, sesso, regione geografica, etnia, razza, BCVA al basale e CRT al basale erano coerenti con i risultati ottenuti nella popolazione complessiva.
L’efficacia è stata generalmente mantenuta fino alla 64a settimana.
Per l’endpoint secondario predefinito “partecipanti con somministrazione solo 8Q8 fino alla settimana 36 nel gruppo Eylea 114,3 mg/mL 8Q8”, l’88,5% dei pazienti nel gruppo 8Q8/3 è stato mantenuto all’intervallo di trattamento randomizzato iniziale di 8 settimane, mantenendo invariati gli esiti visivi e anatomici.
Gruppo 8Q8/3
40,5% Q20
64,3%
≥Q16
86,2%
≥Q12
23,8% Q16
95,9%
≥Q8
21,9% Q12
9,7% Q8
4,1% Q4
Figura 9: Ultimo intervallo di trattamento previsto alla 64a settimana
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con aflibercept in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della nAMD, del DME e della RVO (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Assorbimento / Distribuzione
Aflibercept è assorbito lentamente dall’occhio nella circolazione sistemica in seguito a somministrazione intravitreale e lo si osserva nella circolazione sistemica prevalentemente sotto forma di complesso inattivo e stabile con il VEGF; solo l’“aflibercept libero”, però, è in grado di legarsi al VEGF endogeno.
In seguito a somministrazione intravitreale unilaterale di 8 mg di aflibercept, la media (DS) delle Cmax di aflibercept libero è stata pari a 0, 25 (0,21) mg/mL, e il tempo mediano alla concentrazione plasmatica massima è stato pari a 1 giorni, nelle popolazioni nAMD e DME combinate. L’accumulo di aflibercept libero nel plasma in seguito alle 3 dosi mensili iniziali è stato minimo. Successivamente, non è stato osservato alcun accumulo ulteriore. Questi dati sono supportati anche dalle analisi farmacocinetiche di popolazione.
Questi risultati farmacocinetici erano coerenti con i dati ottenuti nei pazienti con RVO.
Eliminazione
Aflibercept è un farmaco a base proteica e non sono stati condotti studi sul metabolismo.
L’eliminazione di aflibercept avviene prevedibilmente sia per eliminazione target‑mediata attraverso il legame con il VEGF endogeno libero sia per metabolizzazione tramite proteolisi. Il tempo mediano per raggiungere l’ultima concentrazione quantificabile di aflibercept libero nel plasma per 8 mg somministrati per via intravitreale è stato di 3 settimane.
Compromissione renale o epatica
Non sono stati condotti studi specifici con Eylea 114,3 mg/mL su pazienti con compromissione renale o epatica.
Le esposizioni sistemiche ad aflibercept in pazienti con compromissione renale da lieve a severa erano simili a quelle osservate nei pazienti con funzione renale normale. I dai limitati in pazienti con una compromissione epatica lieve non hanno indicato un’influenza sull’esposizione sistemica ad aflibercept rispetto ai pazienti con funzione epatica normale.
Informazioni farmaceutiche - EYLEA 114.3 MG/ML
Saccarosio Arginina cloridrato
Istidina cloridrato monoidrato Istidina
Polisorbato 20
Acqua per preparazioni iniettabili
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
Eylea 114,3 mg/mL soluzione iniettabile
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Prima dell’uso il flaconcino chiuso può essere conservato fuori dal frigorifero ad una temperatura inferiore a 25 °C fino ad un massimo di 24 ore.
Eylea 114,3 mg/mL soluzione iniettabile in siringa preriempita
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.
Tenere la siringa preriempita nel suo blister e nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Prima dell’uso la siringa preriempita nel suo blister può essere conservata fuori dal frigorifero ad una temperatura inferiore a 25 °C fino ad un massimo di 24 ore.
Eylea 114,3 mg/mL soluzione iniettabile
Flaconcino (vetro di tipo I) con un tappo grigio in gomma (clorobutilica) sigillato con capsula di alluminio con coperchio di protezione bianco e un ago da 18 G, filtro da 5 micron.
Ogni flaconcino contiene 0,263 mL di soluzione. Confezione da 1 flaconcino e 1 ago con filtro.
Eylea 114,3 mg/mL soluzione iniettabile in siringa preriempita
Siringa preriempita (vetro di tipo I) con tappo dello stantuffo grigio (gomma elastomerica), un adattatore Luer-lock bianco con cappuccio grigio per la punta (gomma elastomerica) e un sistema di dosaggio OcuClick blu (plastica PC/ABS).
Ogni siringa preriempita contiene 0,184 mL di soluzione. Confezione da 1 siringa preriempita.
Eylea 114,3 mg/mL soluzione iniettabile
Il flaconcino è esclusivamente monouso per un solo occhio. L’estrazione di dosi multiple da un flaconcino può aumentare il rischio di contaminazione e conseguente infezione.
Non usare se la confezione o i suoi componenti sono scaduti, danneggiati o sono stati manomessi. Verificare l’etichetta sul flaconcino per assicurarsi di avere a disposizione il dosaggio di Eylea che si intende utilizzare. La dose da 8 mg richiede l’uso del flaconcino di Eylea 114,3 mg/mL.
Ago da 18 G con filtro da 5 micron:
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Ago blunt filter (fill), non per iniezione cutanea.
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Non mettere in autoclave l’ago blunt filter (fill).
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L’ago con filtro è non-pirogeno. Non usare se la confezione individuale è danneggiata.
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Eliminare l’ago Blunt Filter (Fill) in contenitori approvati per oggetti taglienti.
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Attenzione: il riutilizzo dell’ago con filtro può portare ad infezione o altra malattia/danno.
L’iniezione intravitreale deve essere eseguita con un ago per iniezione da 30 G × ½ pollici (non incluso). L’uso di un ago più piccolo (calibro maggiore) rispetto all’ago per iniezione raccomandato da 30 G × ½ pollici può portare ad un aumento delle forze di iniezione.
| 1. | Prima della somministrazione, ispezionare visivamente la soluzione iniettabile.Non usare il flaconcino in presenza di particelle, torbidità o alterazione del colore visibili. |
| 2. | Togliere il cappuccio in plastica e disinfettare la parte esterna del tappo in gomma del flaconcino. |
| 3. | Usare una tecnica asettica per eseguire i passaggi da 3 a 10.Collegare l’ago con filtro fornito nella scatola a una siringa sterile da 1 mL con adattatore Luer-lock. |
| 4. | Spingere l’ago con filtro nel centro del tappo del flaconcino finché l’ago sia completamente inserito nel flaconcino e la punta tocchi il fondo o l’angolo sul fondo del flaconcino. |
| 5. | Aspirare l'intero contenuto del flaconcino di Eylea nella siringa mantenendo il flaconcino in posizione verticale, leggermente inclinato per facilitare la completa aspirazione. Per evitare l’introduzione d‘aria assicurarsi che tutta la punta dell’ago, che è tagliata in obliquo, sia completamente immersa nel liquido. Tenere inclinato il flaconcino durante l’aspirazione, tenendo la punta dell’ago completamente immersa nel liquido.Smussatura dell’agoSoluzione rivolta verso il basso |
| 6. | Assicurarsi che l’asta dello stantuffo sia tirata sufficientemente all’indietro quando si svuota il flaconcino in modo da svuotare completamente l’ago con filtro. Dopo l’iniezione, il medicinale non utilizzato deve essere eliminato. |
| 7. | Togliere l’ago con filtro e smaltirlo in modo adeguato.Nota: l’ago con filtro non deve essere usato per l’iniezione intravitreale. |
| 8. | Inserire un ago da iniezione da30 G × ½ pollice sulla punta della siringa con adattatore Luer-lock ruotandolo con forza. |
| 9. | Tenendo la siringa con l’ago rivolto verso l’alto, verificare l’assenza di bolle. Nel caso in cui ve ne siano, picchiettare delicatamente la siringa con il dito in modo da farle salire in superficie. |
| 10. | Per eliminare tutte le bolle ed espellere il medicinale in eccesso, premere lentamente lo stantuffo in modo che l’estremità piatta dello stantuffo si allinei alla linea che segna 0,07 mL sulla siringa. |
| Soluzione dopo l’espulsione delle bolle d’aria e del medicinale in eccesso | |
| Linea di dosaggio per 0,07 mL | |
| Estremità piatta dello stantuffo |
Eylea 114,3 mg/mL soluzione iniettabile in siringa preriempita
La siringa preriempita con sistema di dosaggio OcuClick è esclusivamente monouso per un solo occhio. L’estrazione di dosi multiple da una siringa preriempita con sistema di dosaggio OcuClick può aumentare il rischio di contaminazione e conseguente infezione.
Non usare se la confezione o i suoi componenti sono scaduti, danneggiati o sono stati manomessi. Controllare l’etichetta sulla siringa preriempita con sistema di dosaggio OcuClick per assicurarsi di avere a disposizione il dosaggio di Eylea che si intende utilizzare. La dose da 8 mg richiede l’uso della siringa preriempita di Eylea 114,3 mg/mL.
L’iniezione intravitreale deve essere eseguita con un ago per iniezione da 30 G × ½ pollice (non incluso).
L’uso di un ago più piccolo (calibro maggiore) rispetto all’ago da iniezione raccomandato da 30 G × ½ pollici può portare ad un aumento della forza di iniezione.
| Descrizione della siringa preriempita con sistema di dosaggio OcuClick integratocappuccio della siringa Luer-lockpunta inferiore dello stantuffovista a 90°impugnaturaSistema di per le dita dosaggio OcuClickasta dello stantuffo guidafessura | |
| 1. | PreparazioneQuando si è pronti per somministrare Eylea 114,3mg/mL, aprire la scatola ed estrarre il blister sterile. Aprire con cautela il blister garantendo la sterilità del suo contenuto.Tenere la siringa sul vassoio sterile fino a quando non si è pronti a collegare l’ago per iniezione.Utilizzare una tecnica asettica per eseguire i passaggi dal 2 al 9. |
| 2. | Estrazione della siringaTogliere la siringa dal blister sterile. |
| 3. | Ispezionare la siringa e la soluzione iniettabileNon usare la siringa preriempita se |
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sono visibili particelle, torbidità o alterazione del colore;
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qualsiasi componente della siringa preriempita con sistema di dosaggio OcuClick è danneggiato oppure allentato;
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il cappuccio della siringa è staccato dall’adattatore Luer-lock.
| 4. | Rimozione del cappuccio della siringaPer staccare (non ruotare) il cappuccio dalla siringa, tenere la siringa con una mano e stringere il cappuccio con il pollice e l’indice dell’altra mano.Nota: non tirare indietro l’asta dello stantuffo. | STACCA! | |
| 5. | Collegamento dell’agoInserire un ago da iniezione da 30 G × ½ pollice sulla punta della siringa con l’adattatoreLuer-lock ruotandolo con forza. | Luer-lock | |
| 6. | Eliminazione delle bolle d’ariaTenendo la siringa con l’ago rivolto verso l’alto, controllare l’assenza di bolle d’aria al suo interno. Se vi sono bolle, picchiettare delicatamente la siringa con il dito per farle salire in superficie. | PICCHIETTA! |
| 7. | Eliminazione dell’aria e del volume in eccesso per caricare la siringaLa siringa non ha una linea per il dosaggio poiché è progettata per impostare la dose meccanicamente, come illustrato nei seguenti passaggi.Il caricamento della siringa e l’impostazione della dose devono essere effettuati completando i passaggi seguenti.Per eliminare tutte le bolle d’aria ed espellere il medicinale in eccesso, premere lentamente l’asta dello stantuffo (immagine di sinistra) fino all’arresto, cioè fino a quando la guida sull’asta dello stantuffo raggiunge l’impugnatura per le dita (immagine di destra).Assicurarsi chele bolle si bollatrovino nella d‘ariaparte altaperché possano asta dello stantuffoessere espulsesoluzioneimpugnatura per le ditaimpugnatura per ledita stantuffocompletamenteasta dello stantuffo premutoguida guida |
| 8. | Impostazione della doseRuotare l’estremità finale dell’asta dellostantuffo di 90 gradi in senso orario o antiorario CLICK!fino ad allineare la guida dell’asta dello stantuffo con la fessura. Si potrebbe sentire un “click”.Nota: il dispositivo è ora pronto per lasomministrazione. Non spingere l’asta dello fessurastantuffo prima dell’inserimento nell’occhio.guidaasta dello stantuffo |
| 9. | Somministrazione dell’iniezioneInserire l’ago nella sede oculare di iniezione. Iniettare la soluzione spingendo l’asta dello stantuffo fino al suo arresto, cioè fino a quandola guida non sarà rientrata interamente nella guidafessura.fessuraNon premere ancora, una volta che la guida sarà rientrata nella fessura. È normale vedere una piccola quantità di soluzione residua nellasiringa. asta dellostantuffo |
| 10. | La siringa preriempita è per la somministrazione di una dose singola, ed è esclusivamente monouso.Dopo l’iniezione, smaltire la siringa usata in un contenitore per materiali taglienti. |
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.