VINORELBINA AUROBINDO 10 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Vinorelbina è indicato negli adulti nel trattamento di:

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (stadio 3 o 4)

• In monoterapia per pazienti con carcinoma mammario metastatico (stadio 4), dove il trattamento con chemioterapia contenente antraciclina e taxano ha fallito o non è appropriato.

Esclusivamente per via endovenosa dopo opportuna diluizione.

La somministrazione intratecale è controindicata è può essere fatale.

Per le istruzioni sulla diluizione del prodotto prima della somministrazione e la manipolazione, vedere paragrafo 6.6.

Vinorelbina Aurobindo deve essere usata sotto la supervisione di un medico esperto nella terapia con citostatici.

Posologia

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

In monoterapia la dose normale è 25-30 mg/m², somministrato una volta a settimana.

In polichemioterapia il regime posologico dipende dal protocollo. Può essere usata la dose normale (25-30 mg/m²), ma la frequenza della somministrazione può essere ridotta per esempio al giorno 1 e 5 ogni terza settimana o al giorno 1 e 8 ogni terza settimana in accordo con il regime.

Carcinoma mammario avanzato o metastatico

La dose normale è 25-30 mg/m², somministrato una volta a settimana.

Dose massima tollerata per somministrazione: 35,4 mg/m² di superficie corporea. Dose massima totale per somministrazione: 60 mg.

Popolazioni speciali

Somministrazione negli anziani

L’esperienza clinica non ha identificato differenze rilevanti tra i pazienti anziani per quanto riguarda la velocità di risposta, anche se una maggiore sensibilità in alcuni di questi pazienti non può essere esclusa. L’età non modifica la farmacocinetica della vinorelbina (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

La farmacocinetica della vinorelbina non è modificata in pazienti che presentano insufficienza epatica moderata o grave (bilirubina > 2 x ULN e/o transaminasi > 5 x ULN). Tuttavia, come misura precauzionale una dose ridotta di 20 mg/m² e l’attento controllo dei parametri ematologici è raccomandata nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti con danno renale

Data la minore escrezione renale, non vi è alcuna giustificazione farmacocinetica per ridurre la dose di vinorelbina in pazienti con insufficienza renale.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono state determinate e pertanto la somministrazione non è raccomandata.

Modo di somministrazione

Solo per uso endovenoso.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Vinorelbina Aurobindo può essere somministrata attraverso un lento bolo (6-10 minuti) dopo diluizione in 20-50 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%) o di soluzione iniettabile glucosata 50 mg/ml (5%) o attraverso una breve infusione (20-30 minuti) dopo diluizione in 125 ml di una soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%) o di una soluzione iniettabile glucosata da 50 mg/ml (5%). La somministrazione deve essere sempre seguita da un lavaggio della vena con almeno 250ml di una soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0.9%).

• È controindicato l’uso per via intratecale.

• Ipersensibilità al principio attivo o verso altri alcaloidi della vinca o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Granulociti neutrofili < 1,500/mm³ o infezioni gravi, correnti o recenti (entro 2 settimane).

• Conta delle piastrine al di sotto di 100,000/mm³.

• L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con vinorelbina (vedere paragrafo 4.6).

• Donne potenzialmente in gravidanza che non stanno usando una contraccezione efficace (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

• In combinazione con il vaccino per la febbre gialla (vedere sezione 4.5).

Rigorosamente solo per uso endovenoso. Vinorelbina Aurobindo deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia.

Deve essere effettuato uno stretto monitoraggio ematologico durante il trattamento (determinazione dei livelli di emoglobina e numero di leucociti, neutrofili e piastrine prima di ogni nuova infusione), da quando l’inibizione del sistema ematopoietico è il maggior rischio durante il trattamento con vinorelbina.

Neutropenia, che è non cumulativa e raggiunge il suo nadir tra i 7 e i 14 giorni dopo la somministrazione, ed è rapidamente reversibile in 5-7 giorni, è la principale reazione avversa dose limitante. Se il numero di granulociti neutrofili è al di sotto di 1,500/mm³ e/o il conteggio delle piastrine è al di sotto di 100,000/mm³, il trattamento deve essere posticipato fino alla ripresa.

È prevedibile un aumento della mielotossicità se vinorelbina viene somministrata contemporaneamente a radiazioni a livello di pelvi, colonna vertebrale o ossa lunghe. Lo stesso si applica in caso di precedente trattamento con radiazioni (< 3 settimane) delle regioni menzionate.

Se il paziente presenta segni o sintomi indicativi di infezione, deve essere eseguita una indagine immediata.

La malattia polmonare interstiziale si è riscontrata più frequentemente nella popolazione giapponese. Per questa popolazione si deve porre particolare attenzione.

È raccomandata speciale cautela in pazienti con una anamnesi di malattia cardiaca ischemica (vedere paragrafo 4.8).

La farmacocinetica della vinorelbina non è modificata nei pazienti che presentano compromissione epatica moderata o grave. Per l’aggiustamento della dose in questo specifico gruppo di pazienti, vedere paragrafo 4.2.

La rilevanza clinica della compromissione della capacità di eliminazione del farmaco dal fegato non è stata caratterizzata. Perciò devono essere date raccomandazioni sulla dose non esatta. Comunque nello studio della farmacocinetica la più alta dose somministrata a pazienti con grave disfunzione epatica è stata 20 mg/m² (vedere paragrafo 5.2). Per pazienti con grave compromissione epatica è raccomandata cautela ed è richiesto un monitoraggio accurato dei parametri ematologici. Può essere anche richiesta una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Vinorelbina Aurobindo non deve essere data in concomitanza con la radioterapia se il campo di trattamento include il fegato.

Vinorelbina Aurobindo non deve entrare in contatto con gli occhi; ci sono rischi di gravi irritazioni ed anche di ulcere alla cornea se il farmaco è spruzzato sotto pressione. Se ciò si verifica, sciacquare immediatamente l’occhio con una soluzione fisiologica e contattare un oculista.

In caso di trattamento in corso con vinorelbina, o in pazienti a maggior rischio, devono essere effettuati esami neurologici (eventualmente anche controlli EMG).

Una volta ottenuta la normalizzazione dell’attività intestinale dopo la comparsa dell’ileo paralitico, il trattamento può essere continuato.

La terapia antiemetica è consigliata a causa della comparsa molto frequente di nausea e vomito.

Questo prodotto è specificatamente controindicato con il vaccino contro la febbre gialla e il suo uso concomitante con altri vaccini vivi attenuati, non è raccomandato.

Forti inibitori o induttori del CYP3A4 possono influenzare la concentrazione di vinorelbina e perciò deve essere esercitata cautela e non è raccomandato la sua combinazione con fenitoina, fosfenitoina (come tutti i farmaci citotossici) e con itraconazolo, ketoconazolo o posaconazolo (come tutti gli alcaloidi della vinca). (vedere paragrafo 4.5 Interazioni specifiche con la vinorelbina)

Per informazioni su gravidanza, allattamento e fertilità, si riferisca al paragrafo 4.6.

Per evitare i rischi di broncospasmo, specialmente in combinazione con la terapia con mitomicina C, può essere considerata una profilassi appropriata. I pazienti ambulatoriali devono sapere che in caso di dispnea deve essere informato un medico.

È stata segnalata tossicità polmonare, incluso broncospasmo acuto grave, polmonite interstiziale, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che si verifica con l’uso della forma farmaceutica endovenosa di vinorelbina. Il tempo medio di insorgenza dell’ARDS dopo la somministrazione di vinorelbina è stato di una settimana (intervallo da 3 a 8 giorni).

L’infusione deve essere immediatamente interrotta nei pazienti che sviluppano dispnea inspiegabile o presentano segni di tossicità polmonare.

A causa del basso livello di escrezione renale, non c’è alcun razionale farmacocinetico per la riduzione della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).

Interazioni comuni a tutti i citotossici

A causa dell’incremento del rischio trombotico nel caso di patologie tumorali, è frequente l’uso del trattamento anticoagulante. L’alta variabilità della coagulabilità intraindividuale nel corso delle patologie, e l’eventualità delle interazioni tra anticoagulanti orali e chemioterapia antitumorale richiedono monitoraggio, se è stato deciso di trattare il paziente con anticoagulanti orali, per aumentare la frequenza dell’INR (Rapporto Internazionale Normalizzato).

Uso concomitante controindicato

Vaccino per la febbre gialla: rischio di disturbi generalizzati fatali dovuti alla vaccinazione (vedere paragrafo 4.3).

Uso concomitante non raccomandato

Vaccini vivi attenuati (per il vaccino per la febbre gialla, vedere uso concomitante controindicato): rischio di disturbi generalizzati al vaccino, possibilmente fatali. Questo rischio è aumentato nei soggetti che sono già immunosoppressi dalla loro patologia preesistente. Si consiglia di utilizzarne un inattivato se esiste (poliomielite) (vedere paragrafo 4.4).

Fenitoina: rischio di esacerbazione delle convulsioni causato dalla diminuzione dell’assorbimento digestivo della fenitoina da farmaco citotossico o perdita di efficacia del farmaco citotossico a causa di un aumento del metabolismo epatico di fenitoina.

Combinazioni soggette ad un uso precauzionale Antivitamina K:

Aumento del rischio trombotico ed emorragico durante malattie tumorali. Inoltre, possibile interazione tra AVK e chemioterapia. E’ necessario un monitoraggio più frequente dell’INR.

Macrolidi (claritromicina, eritromicina, telitromicina):

Rischio di aumentata tossicità dell’antimitotico dovuto alla riduzione del suo metabolismo epatico da parte di claritromicina, eritromicina o telitromicina. E’ necessario un attento monitoraggio clinico e biologico. Se necessario, utilizzare un altro antibiotico.

Cobicistat:

Aumento della neurotossicità dell’antimitotico a causa della riduzione del suo metabolismo epatico da parte di cobicistat. E’ necessario un attento monitoraggio clinico ed eventuale adattamento del dosaggio dell’antimitotico.

Uso concomitante da prendere in considerazione

Immunosoppressori (ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus): Immunodepressione eccessiva con rischio di sindrome linfoproliferativa.

Interazioni specifiche da alcaloidi della vinca

Uso concomitante non raccomandato

Itraconazolo, posaconazolo, ketoconazolo:

Aumento della neurotossicità degli alcaloidi della vinca a causa della diminuzione del loro metabolismo epatico da parte di itraconazolo, ketoconazolo o posaconazolo.

Combinazioni soggette ad un uso precauzionale Inibitori della proteasi:

Aumento della tossicità dell’antimitotico, a causa della riduzione del suo metabolismo epatico da parte dell’inibitore della proteasi. E’ necessario un attento monitoraggio clinico ed eventuale adattamento del dosaggio dell'antimitotico.

Uso concomitante da prendere in considerazione

Mitomicina C:

Aumentato rischio di tossicità polmonare, broncospasmo e dispnea, in rari casi è stata osservata una polmonite interstiziale.

Poiché gli alcaloidi della vinca sono noti essere substrati per la glicoproteina-P, in assenza di studi specifici, deve essere usata cautela quando si associa Vinorelbina Aurobindo con forti modulatori di questo trasportatore di membrana.

Interazioni specifiche con la vinorelbina

La combinazione di vinorelbina e altri farmaci con nota tossicità per il midollo osseo è probabile che incrementi le reazioni avverse mielosoppressive.

CYP3A4 è il principale enzima coinvolto nel metabolismo della vinorelbina, e la combinazione con un farmaco induttore (per esempio fenitoina, fenobarbital, rifampicina, carbamazepina, Hipericum perforatum) o inibitore (per esempio itraconazolo, ketoconazolo, inibitori dell’HIV proteasi, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone), di questo isoenzima può influenzare la concentrazione di vinorelbina (vedere sezione 4.4).

La combinazione di vinorelbina-cisplatino (una combinazione molto comune) non mostra interazioni nei confronti dei parametri farmacologici della vinorelbina. Comunque è stata riportata una più alta incidenza di granulocitopenia in pazienti che stavano ricevendo una terapia con vinorelbina e cisplatino in combinazione rispetto a quei pazienti che stavano ricevendo vinorelbina da sola.

Un aumento dell’icidenza di neutropenia grado 3/4 è stato suggerito quando vinorelbina per via endovensa e lapatininb sono stati associati in uno studio clinico di I. In questo studio, la dose raccomandata di forma intravenosa di vinorelbina, per 3 settimane, al giorno 1 e al giorno 8 sono stati di 22,5 mg/m² quando combinato con 1000 mg giornalieri di lapatininb. Questo tipo si associazione deve essere somministrata con cautela.

Esistono prove che la tossicità della mucosa indotta dal 5-fluorouracile può essere aumentata dalla vinorelbina; in particolare, quando il 5-fluorouracile viene utilizzato ad alte dosi e come infusione continua in combinazione con acido folinico.

La combinazione di vinorelbina ad alte dosi con mitomicina C sembra portare a segni di maggiore tossicità polmonare (broncospasmo, dispnea) in singoli casi, per i quali viene discussa un’origine allergica.

Poiché la mitomicina C aumenta occasionalmente anche la potenziale tossicità polmonare di altri alcaloidi della vinca, è richiesta particolare cautela quando vinorelbina e mitomicina C vengono usate contemporaneamente in pazienti con predisposizione allergica (asma bronchiale, allergie note).

Gravidanza

Non sono disponibili sufficienti dati sull’uso di vinorelbina in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato embriotossicità e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi nell’animale e dell’azione farmacologica del medicinale, è presente un rischio potenziale di anomalie genetiche e fetali.

Pertanto vinorelbina non deve essere usata in gravidanza, a meno che il beneficio individuale atteso non superi chiaramente il rischio potenziale. Se la gravidanza si verifica durante il trattamento, la paziente deve essere informata dei rischi per il bambino non ancora nato e deve essere monitorata attentamente. Deve essere considerata la possibilità di una consulenza genetica.

Donne potenzialemente fertili

Donne potenzialmente fertili devono usare una efficace contraccezione durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo il trattamento.

Poiché la vinorelbina è genotossica, si raccomanda una consulenza genetica anche se la paziente desidera avere figli dopo la terapia.

Allattamento

Non è noto se vinorelbina è escreta nel latte materno umano. L’escrezione di vinorelbina nel latte non è stata studiata negli studi sugli animali. Un rischio per il lattante non si può escludere quindi l’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con vinorelbina (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Agli uomini in trattamento con vinorelbina è consigliato di non procreare durante e fino a sei mesi (minimo 3 mesi) dopo la sospensione del trattamento. Consigli terapeutici devono essere ricercati per la conservazione degli spermatozoi a causa della possibilità di infertilità irreversibile a seguito di trattamento con vinorelbina.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Sulla base del profilo farmacodinamico la vinorelbina non influisce sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Tuttavia, la cautela è necessaria in pazienti trattati con vinorelbina considerando alcuni effetti negativi del farmaco.

Gli effetti indesiderati che sono stati riportati in più di un caso isolato sono elencati sotto dopo classificazione organica e frequenza. Le frequenze sono definite usando la convenzione seguente: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1,000 e <1/100); raro (≥1/10,000 e

<1/1,000); molto raro (<1/10,000).

Ulteriori reazioni avverse da esperienza post-marketing devono essere aggiunte, secondo la classificazione MedDRA con frequenza Non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Le reazioni avverse al farmaco più comunemente riportate sono depressione midollare con neutropenia, anemia, disturbi neurologici, tossicità gastrointestinale con nausea, vomito, stomatite e stipsi, aumenti transitori dei test di funzionalità epatica, alopecia e flebiti locali.

Informazioni dettagliate sulle reazioni avverse: Le reazioni sono state descritte utilizzando la classificazione WHO (grado 1 = G1; grado 2 = G2; grado 3 = G3; grado 4 = G4; grado 1-4 = G1-4); grado 1-2 = G1-2; di grado 3-4 = G3-4).

Infezioni ed infestazioni

Comune: Infezioni batteriche, virali o micotiche a diversa localizzazione (respiratoria, urinaria, del tratto GI) da lieve a moderata e di solito reversibile con un trattamento appropriato.

Non comune: Sepsi grave con altra insufficienza viscerale.

Setticemia.

Molto raro: Setticemia complicata e talvolta fatale.

Non nota: Sepsi neutropenici con potenziale esito fatale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: Depressione midollare legata principalmente alla neutropenia (G3: 24,3%; G4: 27,8%), reversibile entro 5-7 giorni e non cumulativa nel tempo.

Anemia (G3-4; 7,4%).

Comune: Trombocitopenia (G3-4: 24,5%) può verificarsi ma raramente sono gravi.

Non nota: Neutropenia febbrile, pancitopenia, leucopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: Angioedema.

Non nota: Reazioni allergiche sistemiche come anafilassi, shock anafilattico o reazioni di tipo anafilattoide.

Patologie endocrine

Non nota: Inappropriata secrezione ormonale antidiuretica (SIADH).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: Iponatriemia grave.

Non nota: Anoressia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Malattie neurologiche (G3-4: 2,7%), compresa la perdita dei riflessi tendinei profondi, debolezza degli arti inferiori è stata riportata dopo una chemioterapia prolungata.

Non comune: Parestesie gravi con sintomi sensoriali e motori sono poco frequenti.

Questi effetti generalmente sono reversibili.

Non nota: Cefalea, capogiri, atassia.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile.

Patologie cardiache

Raro: Disturbi cardiaci ischemici (angina pectoris e/o transitori cambiamenti nell’elettrocardiogramma, infarto del miocardio, talvolta fatale).

Molto raro: Tachicardia, palpitazione e disturbi del ritmo cardiaco.

Patologie vascolari

Non comune: Ipotensione, ipertensione, rossore e sensazione di freddo alle estremità.

Raro: Ipotensione grave; collasso.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Dispnea e broncospasmo possono verificarsi in associazione al trattamento con vinorelbina come con altri alcaloidi della vinca.

Raro: Pneumopatia interstiziale, talvolta fatale, è stata riportata.

Non nota: Tosse G1‑2, sindrome da distress respiratorio acuto talvolta fatale, insufficienza respiratoria con esito mortale a causa di una precedente radioterapia.

Embolia polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Stomatite (G1-4: 15% con vinorelbina come agente singolo).

Nausea e vomito (G1-2: 30.4% e G3-4: 2,2%). La terapia antiemetica può ridurre la loro presenza.

La stipsi è il sintomo principale (G3-4: 2,7%), che raramente progredisce a ileo paralitico con vinorelbina come agente singolo e (G3-4: 4,1%) con la combinazione di vinorelbina e di altri agenti chemioterapici.

Esofagite.

Comune: Può manifestarsi diarrea solitamente da lieve a moderata.

Raro: Ileo paralitico il trattamento può essere ripreso dopo il recupero normale della motilità intestinale.

Pancreatite.

Non nota: Sanguinamento gastrointestinale, dolore addominale.

Patologie epatobiliari

Molto comune: Sono stati riportati aumenti transitori dei test di funzionalità epatica (G1-2) senza sintomi clinici (SGOT e nel 27,6% e 29,3% in SGPT).

Non nota: Disfunzione epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: Si può verificare alopecia, solitamente di natura lieve (G3-4: 4,1% con vinorelbina come singolo agente chemioterapico).

Raro: Reazioni cutanee generalizzate sono state segnalate con vinorelbina (come rash, prurito, orticaria).

Non nota: Eritrodisestesia palmo-plantare, iperpigmentazione cutanea (iperpigmentazione striata del tessuto sovrastante le vene).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Mialgia.

Artralgia compreso il dolore della mascella.

Patologie renali e urinarie

Comune: Aumento della creatinina.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Reazioni al sito di iniezione possono includere eritema, dolore e bruciore, decolorazione della vena e flebiti locali (G3-4: 3,7% con vinorelbina come singolo agente chemioterapico).

Comune: Astenia.

Affaticamento. Febbre.

Dolore in diverse località tra cui dolore toracico e dolore al sito del tumore sono stati manifestati da pazienti sottoposti a terapia con vinorelbina.

Raro: È stata osservata necrosi locale. Il corretto posizionamento dell’ago per via endovenosa o catetere ed iniezione in bolo seguito da vampate di calore liberale della vena può limitare questi effetti.

Non nota: Brividi G1-2.

Esami diagnostici

Non nota: Calo ponderale.

Come con altri vinorelbina vinca-alcaloidi ha un potere vescicante moderato.

Per la formulazione orale di vinorelbina sono stati riportati i seguenti eventi avversi aggiuntivi: disordini neuromotori, disturbo del gusto, compromissione della visione, insonnia, disfagia, aumento di peso, disuria, altri sintomi urogenitali.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sintomi

Sovradosaggi possono produrre una grave depressione del midollo con febbre e infezione, è stato riportato anche ileo paralitico. È raccomandato un trattamento sintomatico con trasfusioni di sangue e terapia antibiotica ad ampio spettro, ileo paralitico con decompressione tramite terapia con sondino. Non è noto un antidoto specifico.

Procedure di emergenza

Benché non ci sia nessun antidoto specifico per il sovradosaggio di vinorelbina somministrata per endovena, sono necessarie misure sintomatiche, nel caso di sovradosaggio, per esempio:

• Controllo continuo dei segni vitali e un attento monitoraggio del paziente.

• Controllo giornaliero della conta del sangue per osservare il bisogno delle trasfusioni del sangue, dei fattori di crescita e per rivelare il bisogno di una cura intensiva e per minimizzare il rischio di infezioni.

• Misure per la prevenzione o per la terapia dell’ileo paralitico.

• Controllo del sistema circolatorio e della funzionalità epatica.

• Può essere necessaria una terapia antibiotica ad ampio spettro nel caso di complicazioni dovute ad infezioni.

Antidoto

Non è noto alcun antidoto in caso di uso eccessivo di vinorelbina.