KERENDIA 20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
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Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - KERENDIA 20 MG
Kerendia è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con malattia renale cronica (con albuminuria) associata a diabete di tipo 2.
Per i risultati degli studi relativi agli eventi renali e cardiovascolari, vedere paragrafo 5.1.
Kerendia è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con insufficienza cardiaca cronica sintomatica con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 40%.
Posologia
Malattia renale cronica associata a diabete di tipo 2 (T2D)
La dose target raccomandata è di 20 mg di finerenone una volta al giorno. La dose massima raccomandata è di 20 mg di finerenone una volta al giorno.
Inizio del trattamento
È necessario misurare preventivamente il potassio sierico e la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) per poter stabilire se il trattamento con finerenone possa essere iniziato (vedere anche paragrafo 4.4) e determinarne la dose iniziale.
Per il monitoraggio del potassio sierico vedere di seguito “Proseguimento del trattamento”. Se il potassio sierico è ≤ 4,8 mmol/L, il trattamento con finerenone può essere iniziato.
Se il potassio sierico è > 4,8 e fino a 5,0 mmol/L, si può considerare di iniziare il trattamento con finerenone con monitoraggio addizionale del potassio sierico durante le prime 4 settimane in base alle caratteristiche del paziente e ai livelli di potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).
Se il potassio sierico è > 5,0 mmol/L, il trattamento con finerenone non deve essere iniziato (vedere paragrafo 4.4).
La dose iniziale raccomandata di finerenone si basa sull’eGFR ed è indicata nella tabella 1.
Tabella 1: Inizio del trattamento con finerenone e dose raccomandata
| eGFR (mL/min/1,73 m2) | Dose iniziale (una volta al giorno) |
| ≥ 60 | 20 mg |
| da ≥ 25 a < 60 | 10 mg |
| < 25 | Non raccomandato |
Proseguimento del trattamento
Potassio sierico ed eGFR devono essere nuovamente misurati 4 settimane dopo l’inizio o il riavvio del trattamento con finerenone o dopo un incremento della dose (vedere tabella 2 per stabilire la possibilità di proseguire il trattamento con finerenone e il momento in cui aggiustare la dose).
Successivamente, il potassio sierico deve essere nuovamente misurato regolarmente e al bisogno in base alle caratteristiche del paziente e ai livelli di potassio sierico.
Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per maggiori informazioni.
Tabella 2: Proseguimento del trattamento con finerenone e aggiustamento della dose
| Dose attuale di finerenone (una volta al giorno) | |||
| 10 mg | 20 mg | ||
| Potassio | ≤ 4,8 | Aumentare la dose a 20 mg di | Mantenere la dose di 20 mg una |
| sierico | finerenone una volta al giorno* | volta al giorno | |
| attuale | da | Mantenere la dose di 10 mg una | Mantenere la dose di 20 mg una |
| (mmol/L) | > 4,8 a 5,5 | volta al giorno | volta al giorno |
| > 5,5 | Sospendere il trattamento con | Sospendere il trattamento con | |
| finerenone. | finerenone. | ||
| Valutare di ricominciare il | Ricominciare il trattamento con | ||
| trattamento con 10 mg una volta | 10 mg una volta al giorno se i | ||
| al giorno se i valori di potassio | valori di potassio sierico risultano | ||
| sierico risultano ≤ 5,0 mmol/L. | ≤ 5,0 mmol/L. | ||
* mantenere la dose di 10 mg una volta al giorno se l’eGFR è diminuita > 30% rispetto alla misurazione precedente
Insufficienza cardiaca con LVEF ≥ 40%
La dose target raccomandata dipende dalla funzionalità renale (eGFR) all’inizio del trattamento con finerenone (vedere tabella 4):
-
40 mg una volta al giorno se l’eGFR è ≥ 60 mL/min/1,73 m2
-
20 mg una volta al giorno se l’eGFR è compresa tra ≥ 25 e < 60 mL/min/1,73 m2 La dose massima raccomandata è di 40 mg di finerenone una volta al giorno.
Inizio del trattamento
Se il potassio sierico è ≤ 5,0 mmol/L, il trattamento con finerenone può essere iniziato.
È necessario misurare preventivamente il potassio sierico e la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) per poter stabilire se il trattamento con finerenone possa essere iniziato (vedere anche paragrafo 4.4) e determinarne la dose iniziale.
eGFR (mL/min/1,73 m2) Dose iniziale (una volta algiorno) ≥ 60 20 mg da ≥ 25 a < 60 10 mg < 25 Non raccomandato Per il monitoraggio del potassio sierico vedere di seguito “Proseguimento del trattamento”. La dose iniziale raccomandata di finerenone si basa sull’eGFR ed è indicata nella tabella 3. Tabella 3: Inizio del trattamento con finerenone e dose raccomandata
Proseguimento del trattamento
Potassio sierico ed eGFR devono essere nuovamente misurati 4 settimane dopo l’inizio o il riavvio del trattamento con finerenone o dopo una modifica della dose (vedere tabella 4 per stabilire la prosecuzione del trattamento con finerenone e l'aggiustamento della dose).
Successivamente, il potassio sierico e l’eGFR devono essere nuovamente misurati regolarmente e al bisogno in base alle caratteristiche del paziente.
Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per maggiori informazioni.
Tabella 4: Proseguimento del trattamento con finerenone e aggiustamento della dose
Dose attuale di finerenone (una volta al giorno) 10 mg 20 mg 40 mg Potassio sierico attuale (mmol/L) < 5,0 Aumentare la dose a 20 mg di finerenone una volta al giorno se la riduzione dell’eGFR non è > 30% rispetto alla misurazione precedente Aumentare la dose a 40 mg una volta al giorno se la riduzione dell’eGFR non è> 30% rispetto alla misurazione precedenteMantenere la dose di 20 mg una volta al giorno se l’eGFR all’inizio del trattamento era< 60 mL/min/1,73 m2 Mantenere la dose di 40 mg una volta al giornoRidurre a 20mg al giorno se la riduzione di eGFR è> 30% rispetto alla misurazione precedente da 5,0 a < 5,5 Mantenere la dose di 10 mg una volta al giorno Mantenere la dose di 20 mg una volta al giorno Mantenere la dose di 40 mg una volta al giorno Ridurre a 20mg al giorno se la riduzione dell’eGFR è > 30% rispetto alla misurazione precedente da 5,5 a < 6,0 Sospendere il trattamento con finerenone Ricominciare il trattamento con 10 mg una volta al giorno se i valori di potassio sierico risultano< 5,5 mmol/L. Ridurre la dose a 10 mg una volta al giorno Ridurre la dose a 20 mg una volta al giorno ≥ 6,0 Sospendere il trattamento con finerenone.Ricominciare il trattamento con 10 mg una volta al giorno quando i valori di potassio sierico risultano < 5,5 mmol/L; in caso di misurazioni ripetute ≥ 5,5 mmol/L, attendere fino a quando il potassio sierico risulta< 5,0 mmol/L prima di ricominciare il trattamento. Se la riduzione di eGFR è ≥ 40% rispetto alla misurazione precedente, considerare la riduzione della dose o la temporanea sospensione di finerenone. Una volta che i livelli di eGFR si sono stabilizzati, in base alle caratteristiche individuali di ciascun paziente, considerare di aumentare la dose o ricominciare con il trattamento.
Dimenticanza di una dose
Se viene dimenticata una dose, questa deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda, purché ciò avvenga nello stesso giorno in cui la dose è stata dimenticata.
Il paziente non deve assumere una dose doppia per compensare quella dimenticata.
Popolazioni speciali
Anziani (≥ 65 anni)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2) ma si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale
Inizio del trattamento
Nei pazienti con eGFR < 25 mL/min/1,73 m2 il trattamento con finerenone non deve essere iniziato a causa di dati clinici limitati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Proseguimento del trattamento
Nei pazienti con eGFR ≥ 15 mL/min/1,73 m2, il trattamento con finerenone può essere proseguito con aggiustamenti della dose in base ai livelli di potassio sierico. L’eGFR deve essere misurato
4 settimane dopo l’inizio del trattamento per stabilire se la dose iniziale possa essere aumentata (vedere, “Posologia, Proseguimento del trattamento” e tabella 2 e 4).
A causa di dati clinici limitati, il trattamento con finerenone deve essere interrotto nei pazienti con malattia renale giunta allo stadio terminale (eGFR < 15 mL/min/1,73 m2) (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
Pazienti con
-
compromissione epatica grave:
Il trattamento con finerenone non deve essere iniziato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non ci sono dati disponibili.
-
compromissione epatica moderata:
Non è richiesto alcun aggiustamento iniziale della dose. Considerare il monitoraggio addizionale del potassio sierico e adeguare il monitoraggio in funzione delle caratteristiche del paziente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
-
compromissione epatica lieve:
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale.
Uso concomitante di altri medicinali
Nei pazienti che assumono finerenone in concomitanza con inibitori moderati o deboli del CYP3A4, integratori di potassio, trimetoprim o trimetoprim/sulfametossazolo, devono essere presi in considerazione un ulteriore monitoraggio del potassio sierico e un adeguamento del monitoraggio in base alle caratteristiche del paziente (vedere paragrafo 4.4). Le decisioni sul trattamento con finerenone devono essere prese come indicato nella tabella 2 e 4 (vedere, “Posologia, Proseguimento del trattamento”).
Nei casi in cui un paziente debba assumere trimetoprim o trimetoprim/sulfametossazolo può rendersi necessaria un’interruzione temporanea di finerenone. Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per maggiori informazioni.
Peso corporeo
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al peso corporeo (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di finerenone nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso orale
Le compresse possono essere assunte con un bicchiere d’acqua con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).
Le compresse non devono essere assunte con pompelmo o succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).
Frantumazione delle compresse
Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, le compresse di Kerendia possono essere frantumate e mescolate con acqua o con cibo semiliquido, ad esempio purea di mela, subito prima dell’assunzione orale (vedere paragrafo 5.2).
-
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
-
Trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5), ad es.:
-
itraconazolo
-
ketoconazolo
-
ritonavir
-
nelfinavir
-
cobicistat
-
claritromicina
-
telitromicina
-
nefazodone
-
-
Malattia di Addison
Iperkaliemia
L’iperkaliemia è stata osservata in pazienti trattati con finerenone (vedere paragrafo 4.8).
Alcuni pazienti hanno un rischio maggiore di sviluppare iperkaliemia.I fattori di rischio includono bassi valori di eGFR, elevati valori di potassio sierico ed episodi pregressi di iperkaliemia. In questi pazienti si deve prendere in considerazione un monitoraggio più frequente.
Se il potassio sierico è > 5,0 mmol/L, il trattamento con finerenone non deve essere iniziato.
Monitoraggio
Il potassio sierico e l’eGFR devono essere nuovamente misurati 4 settimane dopo l’inizio o il riavvio del trattamento o a seguito della modifica della dose di finerenone. Successivamente, il potassio sierico deve essere valutato regolarmente e al bisogno in base alle caratteristiche del paziente e ai livelli di potassio sierico (vedere paragrafo 4.2).
Malattia renale cronica associata a T2D
Inizio e proseguimento del trattamento (vedere paragrafo 4.2)
Se il potassio sierico è > 4,8 e fino a 5,0 mmol/L, si può considerare di iniziare il trattamento con finerenone con monitoraggio addizionale del potassio sierico durante le prime 4 settimane in base alle caratteristiche del paziente e ai livelli di potassio sierico.
Se il potassio sierico è > 5,5 mmol/L, il trattamento con finerenone deve essere sospeso. Occorre seguire le linee guida locali sulla gestione dell’iperkaliemia.
Quando i livelli di potassio sierico sono ≤ 5,0 mmol/L, il trattamento con finerenone può essere ricominciato con 10 mg una volta al giorno.
Insufficienza cardiaca con LVEF ≥ 40%
Inizio e proseguimento del trattamento (vedere paragrafo 4.2)
Se il potassio sierico è ≥ 6,0 mmol/L, il trattamento con finerenone deve essere sospeso. Occorre seguire le linee guida locali sulla gestione dell’iperkaliemia. Quando i livelli di potassio sierico sono
< 5,5 mmol/L, il trattamento con finerenone può essere ricominciato con 10 mg una volta al giorno. In
caso di misurazioni ripetute dei livelli di potassio sierico ≥ 5,5 mmol/L, il trattamento con finerenone può essere ricominciato solo quando i livelli di potassio sierico sono < 5,0 mmol/L.
Uso concomitante di altri medicinali
Il rischio di iperkaliemia può aumentare anche con l’assunzione concomitante di medicinali che possano aumentare i livelli di potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Vedere anche “Uso concomitante di sostanze che incidono sull’esposizione a finerenone”.
Finerenone non deve essere somministrato in concomitanza con
-
diuretici risparmiatori di potassio (ad es. amiloride, triamterene) e
-
altri antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (MRA), ad es. eplerenone, esaxerenone, spironolattone, canrenone.
Finerenone deve essere usato con cautela ed è necessario monitorare il potassio sierico quando assunto in concomitanza con
-
integratori di potassio o sostituti di sale arricchiti di potassio.
-
trimetoprim o trimetoprim/sulfametossazolo. Può rendersi necessaria un’interruzione temporanea del trattamento con finerenone.
Peggioramento della funzione renale in pazienti con insufficienza cardiaca con LVEF ≥ 40%
Un aumento dell’incidenza di peggioramento della funzione renale è stata riportata in pazienti con insufficienza cardiaca con LVEF ≥ 40% trattati con finerenone (Vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento è raccomandato il monitoraggio periodico della funzionalità renale in base alle caratteristiche del paziente. I pazienti anziani e quelli con funzionalità renale compromessa (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2) sono a maggior rischio di peggioramento della funzione renale e dovrebbero essere monitorati più frequentemente (vedi paragrafo 4.2).
Compromissione renale
Il rischio di iperkaliemia aumenta con la diminuzione della funzionalità renale. Occorre effettuare un monitoraggio continuo della funzionalità renale, secondo necessità e in base alla pratica standard (vedere paragrafo 4.2).
Inizio del trattamento
Poiché i dati clinici sono limitati, il trattamento con finerenone non deve essere iniziato nei pazienti con eGFR < 25 mL/min/1,73 m2 (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Proseguimento del trattamento
A causa di dati clinici limitati, il trattamento con finerenone deve essere interrotto nei pazienti con malattia renale giunta allo stadio terminale (eGFR < 15 mL/min/1,73 m2).
Compromissione epatica
Il trattamento con finerenone non deve essere iniziato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.2). Questi pazienti non sono stati studiati (vedere paragrafo 5.2) ma ci si aspetta un aumento significativo dell'esposizione a finerenone.
L’uso di finerenone nei pazienti con compromissione epatica moderata può richiedere un monitoraggio addizionale a causa di un’aumentata esposizione a finerenone. Occorre considerare il monitoraggio addizionale del potassio sierico e un adeguamento del monitoraggio in funzione delle caratteristiche del paziente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti con New York Heart Association (NYHA) classe IV
L’esperienza con finerenone in pazienti con insufficienza cardiaca classificata come NYHA classe IV è limitata (vedere paragrafo 5.1).
Anziani
Gli anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzione renale compromessa e di essere trattati con prodotti medicinali che possono modificare la funzionalità renale. Pertanto, si raccomanda un monitoraggio regolare della funzione renale.
Uso concomitante di sostanze che incidono sull’esposizione a finerenone
Inibitori moderati e deboli del CYP3A4
È necessario monitorare il potassio sierico durante l’uso concomitante di finerenone con inibitori moderati o deboli del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Induttori potenti e moderati del CYP3A4
Finerenone non deve essere usato in concomitanza con induttori potenti o moderati del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Pompelmo
Il pompelmo e il succo di pompelmo non devono essere consumati durante il trattamento con finerenone (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Tossicità embrio-fetale
Finerenone non deve essere usato durante la gravidanza salvo dopo attenta valutazione del beneficio per la madre e del rischio per il feto. Se una donna entra in gravidanza mentre assume finerenone, deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.
Le donne in età fertile devono essere avvisate della necessità di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con finerenone.
Occorre avvisare le donne di non allattare con latte materno durante il trattamento con finerenone. Vedere paragrafi 4.6 e 5.3 per maggiori informazioni.
Informazioni sugli eccipienti
Kerendia contiene lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio‑galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Kerendia contiene sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Finerenone viene eliminato quasi esclusivamente attraverso il metabolismo ossidativo mediato dal citocromo P450 (CYP) (principalmente dal CYP3A4 [90%] e in misura minore dal CYP2C8 [10%]).
Uso concomitante controindicato
Inibitori potenti del CYP3A4
L’uso concomitante di Kerendia con itraconazolo, claritromicina ed altri potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, ritonavir, nelfinavir, cobicistat, telitromicina o nefazodone) è controindicato (vedere paragrafo 4.3) poiché ci si attende un notevole aumento dell’esposizione a finerenone.
Uso concomitante non raccomandato
Induttori potenti e moderati del CYP3A4
Kerendia non deve essere usato in concomitanza con rifampicina ed altri potenti induttori del CYP3A4 (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, iperico) o con efavirenz ed altri moderati induttori del CYP3A4. Si prevede che questi induttori del CYP3A4 determinino una notevole riduzione della concentrazione plasmatica di finerenone, con conseguente diminuzione dell’effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.4).
Determinati medicinali che aumentano il potassio sierico
Kerendia non deve essere usato in concomitanza con diuretici risparmiatori di potassio (ad es. amiloride, triamterene) ed altri MRA (ad es. eplerenone, esaxerenone, spironolattone, canrenone). Si prevede che questi medicinali aumentino il rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).
Pompelmo
Il pompelmo e il succo di pompelmo non devono essere consumati durante il trattamento con finerenone poiché si prevede un aumento delle concentrazioni plasmatiche di finerenone per inibizione del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Uso concomitante che richiede cautela
Inibitori moderati del CYP3A4
Nell’ambito di uno studio clinico, l’uso concomitante di eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento di 3,5 volte dell’AUC e di 1,9 volte della Cₘₐₓ di finerenone. In un altro studio clinico, verapamil (compressa a rilascio controllato da 240 mg una volta al giorno) ha indotto un aumento dell’AUC e della Cₘₐₓ di finerenone rispettivamente di 2,7 volte e di 2,2 volte.
Dal momento che può verificarsi un aumento del potassio sierico, se ne raccomanda il monitoraggio, specialmente all’inizio del trattamento o in occasione di modifiche del dosaggio di finerenone o dell’inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Inibitori deboli del CYP3A4
Le simulazioni di farmacocinetica su base fisiologica (Physiologically Based PharmacoKinetic, PBPK) suggeriscono che fluvoxamina (100 mg due volte al giorno) aumenti sia l’AUC (di 1,6 volte) sia la Cₘₐₓ (di 1,4 volte) di finerenone.
Dal momento che può verificarsi un aumento del potassio sierico, se ne raccomanda il monitoraggio, specialmente all’inizio del trattamento o in occasione di modifiche del dosaggio di finerenone o dell’inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Determinati medicinali che aumentano il potassio sierico (vedere paragrafo 4.4)
Ci si attende che l’uso concomitante di Kerendia con integratori di potassio e trimetoprim o trimetoprim/sulfametossazolo aumenti il rischio di iperkaliemia. È richiesto il monitoraggio del potassio sierico.
Può essere necessaria un’interruzione temporanea di Kerendia per la durata del trattamento con trimetoprim o trimetoprim/sulfametossazolo.
Medicinali antipertensivi
Il rischio di ipotensione aumenta con l'uso concomitante di altri medicinali antipertensivi. In questi pazienti si raccomanda il monitoraggio della pressione sanguigna.
Effetti di 40 mg di finerenone sui substrati di CYP3A4 e CYP2C8
Alla dose di 40 mg una volta al giorno, finerenone è un debole inibitore dell’enzima CYP3A4 in vivo. La somministrazione concomitante di dosi multiple da 40 mg di finerenone con midazolam, usato come substrato marcatore per CYP3A4, ha determinato un aumento pari a 1,31 volte dell’AUC media di midazolam, senza effetti sulla Cₘₐₓ. Quando substrati sensibili di CYP3A4 con finestra terapeutica ristretta sono usati in concomitanza con finerenone 40 mg una volta al giorno, deve essere preso in considerazione un potenziale aumento dell’esposizione. Un regime a dosi multiple da 20 mg di
finerenone somministrato una volta al giorno per 10 giorni non ha avuto effetti rilevanti sull’AUC di midazolam usato come substrato marcatore per CYP3A4. Può pertanto essere esclusa un’inibizione o induzione clinicamente rilevante del CYP3A4 ad opera di finerenone a questo livello di dose.
Alla dose di 40 mg una volta al giorno, finerenone è un debole inibitore dell’enzima CYP2C8 in vivo. La somministrazione concomitante di dosi multiple da 40 mg di finerenone con repaglinide, usato come substrato marcatore per CYP2C8, ha determinato un aumento pari a 1,59 volte dell’AUC media di repaglinide e un aumento pari a 1,30 volte della Cₘₐₓ. Quando substrati di CYP2C8 con finestra terapeutica ristretta sono usati in concomitanza con finerenone 40 mg una volta al giorno, deve essere preso in considerazione un potenziale aumento dell’esposizione.
Una singola dose di 20 mg di finerenone non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull’AUC e sulla Cₘₐₓ di repaglinide usato come substrato marcatore per CYP2C8. Pertanto, finerenone non causa inibizione del CYP2C8 a questo livello di dose.
Contraccezione nelle donne
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con finerenone (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza
Non esistono dati relativi all’uso di finerenone in donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Kerendia non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con finerenone. Se una donna entra in gravidanza mentre assume finerenone deve essere informata dei potenziali rischi per il feto (vedere paragrafo 4.4).
Allattamento
Non è noto se finerenone/metaboliti siano escreti nel latte materno.
Dati farmacocinetici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di finerenone/metaboliti nel latte. I cuccioli di ratto esposti per questa via hanno manifestato reazioni avverse (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Kerendia tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna (vedere paragrafo 4.4).
Fertilità
Non esistono nell’uomo dati relativi all’effetto di finerenone sulla fertilità.
Gli studi sugli animali hanno dimostrato una compromissione della fertilità femminile a esposizioni considerate superiori alla massima esposizione nell’uomo, indicando una scarsa rilevanza clinica (vedere paragrafo 5.3).
Riassunto del profilo di sicurezza
La reazione avversa più frequentemente riportata in corso di trattamento con finerenone è stata l’iperkaliemia (12,6%). Vedere “Descrizione di reazioni avverse selezionate, Iperkaliemia” di seguito e il paragrafo 4.4.
Elenco tabellare delle reazioni avverse
La sicurezza di finerenone in pazienti con malattia renale cronica (Chronic Kidney Disease, CKD) e T2D è stata valutata in 2 studi pivotal di fase III, FIDELIO-DKD (Diabetic Kidney Disease, nefropatia diabetica) e FIGARO-DKD. Nello studio FIDELIO-DKD, 2 818 pazienti hanno ricevuto finerenone (10 mg o 20 mg una volta al giorno) per una durata media del trattamento di 2,2 anni. Nello studio FIGARO-DKD, 3 671 pazienti hanno ricevuto finerenone (10 mg o 20 mg una volta al giorno) per una durata media del trattamento di 2,9 anni.
La sicurezza del finerenone in pazienti con insufficienza cardiaca (HF) con LVEF ≥ 40% è stata valutata nello studio di fase III, FINEARTS-HF. In questo studio, 2 993 pazienti hanno ricevuto finerenone (10 mg, 20 mg, or 40 mg una volta al giorno) con una media di durata di trattamento di 2,1 anni.
Le reazioni avverse osservate sono elencate nella tabella 5, secondo la classificazione per sistemi e organi e la convenzione sulla frequenza MedDRA.
Le reazioni avverse sono raggruppate in base alla frequenza in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue:
Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000,
<1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 5: Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | CKD con T2D | HF con LVEF ≥ 40% |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Iperkaliemia | - |
| Comune | Iponatremia Iperuricemia | IperkaliemiaIponatremia Iperuricemia | |
| Patologie vascolari | Comune | Ipotensione | Ipotensione |
| Patologie gastrointestinali | Comune | - | Diarrea Stipsi |
| Patologie della cute e del tessutosottocutaneo | Comune | Prurito | - |
| Patologie renali e urinarie | Comune | - | Compromissione renale Lesione renale acuta |
| Esami diagnostici | Comune | Creatinina ematica aumentata/Velocità di filtrazione glomerulareridotta | Creatinina ematica aumentata/Velocità di filtrazione glomerulareridotta |
| Non Comune | Emoglobina ridotta | - |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Iperkaliemia
Nel primo mese di trattamento è stato osservato con finerenone rispetto al placebo, un incremento medio del potassio sierico rispetto al basale fino a 0,2 mmol/L, che si è poi mantenuto stabile.”
Dai dati aggregati degli studi FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD, eventi di iperkaliemia sono risultati nel 14,0% dei pazienti trattati con finerenone rispetto al 6,9% di quelli trattati con placebo. Eventi gravi di iperkaliemia sono stati riportati più frequentemente per finerenone (1,1%) che per il placebo (0,2%). Concentrazioni di potassio sierico > 5,5 mmol/L e > 6,0 mmol/L sono state riportate, rispettivamente, nel 16,8% e 3,3% dei pazienti trattati con finerenone e nel 7,4% e 1,3% di quelli trattati con placebo. Il tasso di iperkaliemia con conseguente interruzione permanente del trattamento registrato nei pazienti che hanno ricevuto finerenone è stato del 1,7%, rispetto allo 0,6% nel gruppo placebo. Il tasso di ospedalizzazione per iperkaliemia è stato dell’0,9% e dello 0,2% nel gruppo finerenone e nel gruppo placebo rispettivamente
Nello studio FINEARTS-HF, eventi di iperkaliemia sono risultati nel 9,7% dei pazienti trattati con finerenone rispetto al 4,2% di quelli trattati con placebo. Il tasso di iperkaliemia con conseguente interruzione permanente del trattamento registrato nei pazienti che hanno ricevuto finerenone è stato del 0,4%, rispetto allo 0,2% nel gruppo placebo. Il tasso di ospedalizzazione per iperkaliemia è stato dell’0,5% e dello 0,2% nel gruppo finerenone e nel gruppo placebo rispettivamente.
In tutti gli studi, la maggior parte degli eventi di iperkaliemia nei pazienti trattati con finerenone è stata di intensità da lieve a moderata e si è poi risolta.
Per le raccomandazioni specifiche vedere paragrafi 4.2 e 4.4.
Peggioramento della funzionalità renale
Nei dati aggregati degli studi FIDELIO-DKD e FIGARODKD, sono stati riportati eventi di riduzione della GFR nel 5,4% dei pazienti trattati con finerenone rispetto al 4,2% dei pazienti trattati con placebo. Gli eventi di riduzione della GFR che portavano alla sospensione permanente erano uguali nei pazienti che ricevevano finerenone o placebo (0,2%). L’ospedalizzazione dovuta a una riduzione della GFR era uguale nei pazienti che hanno ricevuto finerenone o placebo (< 0,1%).
Gli eventi di aumento della creatinina nel sangue sono stati riportati nel 2,6% dei pazienti trattati con finerenone-rispetto al 2,3% dei-pazienti trattati con placebo.
La maggior parte degli eventi di riduzione della GFR/aumento della creatinina nel sangue nei pazienti trattati con finerenone sono stati lievi o moderati e si sono risolti. I pazienti che assumevano finerenone hanno sperimentato una diminuzione iniziale dell'eGFR (media 2 mL/min/1,73 m2) che si è attenuata nel tempo rispetto al placebo. Questa diminuzione sembrava essere reversibile durante il trattamento continuo.
Nello studio FINEARTS-HF, gli eventi legati al peggioramento della funzione renale sono stati riportati più frequentemente nei pazienti trattati con finerenone (17,7%) rispetto a quelli che ricevevano placebo (10,9%). Gli eventi riportati includevano insufficienza renale (6,6% contro 3,9%), riduzione della GFR (5,2% contro 3,6%), lesione renale acuta (3,7% contro 2,1%), insufficienza renale (2,6% contro 1,6%) e aumento della creatinina nel sangue (1,2% contro 0,8%).
Nel complesso, la maggior parte degli eventi riportati relativi al peggioramento della funzione renale sono stati da lievi a moderati e si sono risolti nei pazienti trattati con finerenone. In alcuni casi in cui il finerenone è stato sospeso definitivamente, l'eGFR non è tornato ai livelli di base. Gli eventi legati al peggioramento della funzione renale che hanno portato alla sospensione permanente sono stati identici sia nel gruppo finerenone che in quello placebo (0,3%). Gli eventi legati al peggioramento della funzione renale che portano al ricovero sono stati riportati più frequentemente nei pazienti trattati con finerenone rispetto al gruppo placebo (2,0% vs. 1,3%), con lesione renale acuta come evento più frequentemente segnalato che porta al ricovero (1,6% nel finerenone contro 0,8% nel placebo).
I pazienti che assumevano finerenone hanno sperimentato una diminuzione iniziale della GFR che sembrava reversibile durante il trattamento continuo. La differenza media di GFR tra finerenone e placebo è stata di circa 3-4 mL/min/1,73 m2 dal primo al sesto mese. Dopo il sesto mese, il calo della
GFR era leggermente maggiore nel gruppo placebo, con una differenza media tra finerenone e placebo di circa 2-3 mL/min/1,73 m2.
Ipotensione
Il trattamento con finerenone ha determinato un calo della pressione arteriosa sistolica media di
2‑4 mm Hg e un calo della pressione arteriosa diastolica media di 1‑2 mm Hg al 1° mese, con valori che si sono mantenuti stabili successivamente.
Dai dati aggregati degli studi FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD, eventi di ipotensione sono risultati nel 4,7% dei pazienti trattati con finerenone rispetto al 3,0% di quelli trattati con placebo. In 3 pazienti
(< 0,1%), il trattamento con finerenone è stato interrotto permanentemente a causa di ipotensione. Il tasso di ospedalizzazione per ipotensione è risultato identico nei pazienti che ricevevano finerenone o placebo (0,1%).
Nello studio FINEARTS-HF, eventi di ipotensione sono risultati nel 7,6% dei pazienti trattati con finerenone rispetto al 4,7% di quelli trattati con placebo. In 3 pazienti (0,1%), il trattamento con finerenone è stato interrotto permanentemente a causa di ipotensione. Il tasso di ospedalizzazione per ipotensione è stato dello 0,4% nel gruppo finerenone rispetto allo 0,3% nel gruppo placebo.
In tutti gli studi, la maggior parte degli eventi di ipotensione nei pazienti trattati con finerenone è stata di intensità da lieve a moderata e si è poi risolta.
Iperuricemia
Dai dati aggregati degli studi FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD, eventi di iperuricemia sono risultati nel 5,1% dei pazienti trattati con finerenone rispetto al 3,9% di quelli trattati con placebo. Nel gruppo finerenone si è osservato un aumento medio dell’acido urico sierico dal basale pari a 0,3 mg/dL rispetto al placebo fino al 16° mese, che si è poi attenuato nel tempo. La segnalazione degli eventi di gotta è risultata comparabile nei pazienti trattati con finerenone (3,1%) e nei pazienti trattati con placebo (3,0%).
Nello studio FINEARTS-HF, la segnalazione degli eventi di iperuricemia è risultata comparabile nei pazienti trattati con finerenone (2,7%) e nei pazienti trattati con placebo (2,4%). La segnalazione degli eventi di gotta è risultata comparabile nei pazienti trattati con finerenone (2,4%) e nei pazienti trattati con placebo (2,8%).
In tutti gli studi, gli eventi di iperuricemia sono stati non gravi e non hanno determinato l’interruzione permanente del trattamento nei pazienti che ricevevano finerenone.
Patologie gastrointestinali
Nello studio FINEARTS-HF, diarrea (5,7% contro 4,4%) e stipsi (3,8% contro 2,7%) sono state riportate più frequentemente per finerenone rispetto al placebo.
Emoglobina ridotta
Dai dati aggregati degli studi FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD, finerenone è risultato associato a una diminuzione assoluta, corretta per il placebo, dell'emoglobina media di 0,15 g/dL e dell'ematocrito medio dello 0,5% dopo 4 mesi di trattamento. La segnalazione degli eventi di anemia è risultata comparabile nei pazienti trattati con finerenone (6,5%) e nei pazienti trattati con placebo (6,1%). La frequenza degli eventi gravi di anemia è risultata bassa sia nei pazienti trattati con finerenone che nei pazienti trattati con placebo (0,5%). I cambiamenti nell’emoglobina e nell’ematocrito sono risultati transitori e hanno raggiunto livelli comparabili a quelli osservati nel gruppo trattato con placebo dopo circa 24-32 mesi.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
E’ prevedibile che la manifestazione più probabile di un sovradosaggio sia l’iperkaliemia. In caso di sviluppo di iperkaliemia, si dovrà avviare il trattamento standard.
A causa della frazione legata alle proteine plasmatiche, pari a circa il 90%, è improbabile che finerenone possa essere efficacemente rimosso mediante emodialisi.
Proprietà farmacologiche - KERENDIA 20 MG
Categoria farmacoterapeutica: diuretici, antagonisti dell’aldosterone, codice ATC: C03DA05 Meccanismo d’azione
Finerenone è un antagonista selettivo del recettore dei mineralcorticoidi (MR) non steroideo. Il recettore MR viene attivato da aldosterone e cortisolo e modula la trascrizione genica. Il legame di finerenone con il MR determina la formazione di uno specifico complesso ligando-recettore che blocca il reclutamento di co-attivatori trascrizionali coinvolti nell’espressione di mediatori proinfiammatori e profibrotici.
Effetti farmacodinamici
In FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD, studi di fase III multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti in pazienti adulti affetti da CKD e T2D, la riduzione relativa corretta per il placebo del rapporto urinario albumina/creatinina (UACR) nei pazienti randomizzati a finerenone è stata rispettivamente del 31% e del 32% al mese 4, e l’UACR si è mantenuto ridotto per tutta la durata dei due studi.
In FINEARTS‑HF, studio di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in pazienti adulti affetti da HF con LVEF ≥ 40%, la riduzione relativa corretta per il placebo dell’UACR nei pazienti randomizzati a finerenone è stata del 30% al mese 6, e l’UACR si è mantenuto ridotto fino all’ultima misurazione nel secondo anno.
Nello studio ARTS-DN, uno studio di fase IIb multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in pazienti adulti affetti da CKD e T2D, la riduzione relativa corretta per il placebo del rapporto UACR al giorno 90 è stata, rispettivamente, del 25% e 38% nei pazienti trattati con finerenone 10 mg e 20 mg una volta al giorno.
Elettrofisiologia cardiaca
Uno studio dedicato al QT in 57 partecipanti sani ha dimostrato che finerenone non ha alcun effetto sulla ripolarizzazione cardiaca. Non si sono evidenziati segni di prolungamento del QT/QTc con finerenone dopo dosi singole di 20 mg (terapeutico) o 80 mg (sovraterapeutico).
Efficacia e sicurezza clinica
Malattia renale cronica associata a T2D
Gli studi FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD hanno esaminato l’effetto di finerenone rispetto al placebo su esiti renali e cardiovascolari (CV) in pazienti adulti con CKD e T2D.
I pazienti dovevano essere in corso di trattamento standard utilizzando la dose massima tollerata e approvata di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEi) o di un bloccante del recettore dell’angiotensina (ARB).
I pazienti con diagnosi di insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta di classe NYHA II-IV sono stati esclusi alla luce della raccomandazione di classe 1A per la terapia con MRA.
Nello studio FIDELIO-DKD, i pazienti erano eleggibili in base all’evidenza di albuminuria persistente (da > 30 mg/g a 5 000 mg/g), eGFR compresa tra 25 e 75 mL/min/1,73 m2 e potassio sierico
≤ 4,8 mmol/L allo screening;
L’endpoint primario era un composito del tempo alla prima occorrenza di insufficienza renale (definita come dialisi cronica o trapianto di rene o come diminuzione sostenuta della eGFR a
< 15 mL/min/1,73 m2 per almeno 4 settimane), riduzione sostenuta della eGFR di almeno il 40% rispetto al basale per almeno 4 settimane o morte per causa renale. Il principale endpoint secondario era un composito del tempo alla prima occorrenza di morte CV, infarto miocardico (IM) non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.
In totale, 5 662 pazienti sono stati assegnati casualmente a ricevere finerenone (N = 2 824) o placebo (N = 2 838) e sono stati inclusi nelle analisi. La durata mediana del follow-up è stata di 2,6 anni.
Durante lo studio la dose di finerenone o placebo poteva essere aggiustata tra 10 mg e 20 mg una volta al giorno principalmente in funzione della concentrazione di potassio sierico. Al mese 24, tra i soggetti in trattamento con finerenone, il 67% era trattato con 20 mg una volta al giorno, il 31% con 10 mg una volta al giorno e il 3% era in fase di interruzione del trattamento.
Alla fine dello studio, lo stato vitale è stato ottenuto per il 99,7% dei pazienti. La popolazione dello studio era composta da bianchi per il 63%, da asiatici per il 25% e da neri per il 5%. L’età media al momento dell’arruolamento era di 66 anni e il 70% dei pazienti era di sesso maschile. Al basale, l’eGFR media era di 44,4 mL/min/1,73 m2, il 55% dei pazienti presentava una
eGFR < 45 mL/min/1,73 m2, il rapporto UACR mediano era di 853 mg/g e la media di HbA1c era 7,7%; il 46% dei pazienti aveva una storia di malattia CV aterosclerotica, il 30% una storia di malattia coronarica, l’8% una storia di insufficienza cardiaca; la pressione arteriosa media era di
138/76 mm Hg. La durata media del T2D al basale era di 16,6 anni, ed è stata riportata una storia di retinopatia diabetica e neuropatia diabetica nel 47% e 26% dei pazienti, rispettivamente. Al basale, quasi tutti i pazienti erano in trattamento con ACEi (34%) o ARB (66%) e il 97% dei pazienti assumeva uno o più medicinali antidiabetici (insulina [64%], biguanidi [44%], agonisti del recettore per il glucagon-like peptide-1 [GLP1] [7%], inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 [SGLT2] [5%]). Gli altri medicinali più frequentemente assunti al basale erano rappresentati da statine (74%) e bloccanti dei canali del calcio (63%).
Una differenza statisticamente significativa a favore di finerenone è stata dimostrata per l'endpoint primario composito e per l'endpoint secondario principale composito (vedere figura 1/tabella 6 di seguito). L’effetto del trattamento sull’endpoint primario e sull’endpoint secondario principale è risultato, in generale, coerente tra i vari sottogruppi, ivi compresi regione, eGFR, UACR, pressione arteriosa sistolica e HbA1c al basale.
Nello studio FIGARO-DKD, i pazienti erano eleggibili in base all’evidenza di albuminuria persistente con UACR ≥ 30 mg/g e < 300 mg/g ed eGFR compresa tra 25 e 90 mL/min/1,73 m2 o con
UACR ≥ 300 mg/g ed eGFR ≥60 mL/min/1,73 m2 allo screening. I pazienti dovevano anche avere, allo screening, un valore di potassio sierico ≤ 4,8 mmol/L.
L’endpoint primario era un composito del tempo alla prima occorrenza di morte CV, IM non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. L’ endpoint secondario era un composito del tempo all’insufficienza renale, riduzione sostenuta dell’eGFR pari o superiore al 40% rispetto al basale per almeno 4 settimane, o morte renale
In totale, 7 328 pazienti sono stati assegnati casualmente a ricevere finerenone (N = 3 674) o placebo (N = 3 654) e sono stati inclusi nelle analisi. La durata mediana del follow-up è stata di 3,4 anni.
Durante lo studio la dose di finerenone o placebo poteva essere aggiustata tra 10 mg e 20 mg una volta al giorno principalmente in funzione della concentrazione di potassio sierico. Al mese 24, tra i soggetti in trattamento con finerenone, l’82% era trattato con 20 mg una volta al giorno, il 15% con 10 mg una volta al giorno e il 3% era in fase di interruzione del trattamento. Alla fine dello studio, lo stato vitale è stato ottenuto per il 99,8% dei pazienti. La popolazione dello studio era composta da bianchi per il 72%, da asiatici per il 20% e da neri per il 4%. L’età media al momento dell’arruolamento era di
64 anni e il 69% dei pazienti era di sesso maschile. Al basale, l’eGFR media era di
67,8 mL/min/1,73 m2, il 62% dei pazienti presentava una eGFR ≥60 mL/min/1,73 m2, il rapporto UACR mediano era di 309 mg/g e la media di HbA1c era 7,7%; il 45% dei pazienti aveva una storia di malattia CV aterosclerotica, l’8% una storia di insufficienza cardiaca e la pressione arteriosa media era di 136/77 mmHg. La durata media del T2D al basale era di 14,5 anni ed è stata riportata una storia di retinopatia diabetica e neuropatia diabetica rispettivamente nel 31% e 28% dei pazienti. Al basale, quasi tutti i pazienti erano in trattamento con ACEi (43%) o ARB (57%) e il 98% dei pazienti assumeva uno o più medicinali antidiabetici (insulina [54%], biguanidi [69%], agonisti del recettore per il glucagon-like peptide-1 [GLP‑1] [8%], inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 [SGLT2] [8%]). Gli altri medicinali più frequentemente assunti al basale erano rappresentati da statine (71%).
Una differenza statisticamente significativa a favore di finerenone è stata dimostrata per l’endpoint primario composito cardiovascolare (vedere figura 2/tabella 7 di seguito). L’effetto del trattamento sull’endpoint primario è risultato coerente tra i vari sottogruppi, ivi compresi regione, eGFR, UACR, pressione arteriosa sistolica e HbA1c al basale.
Un’incidenza inferiore dell’endpoint secondario composito di insufficienza renale, riduzione sostenuta dell’eGFR pari o superiore al 40% o morte renale è stata osservata nel gruppo finerenone rispetto al placebo ma tale differenza non ha raggiunto la significatività statistica (vedere tabella 7 di seguito).
L'effetto del trattamento per l'endpoint secondario composito renale è stato coerente tra i sottogruppi di eGFR al basale, ma per il sottogruppo di pazienti con UACR < 300 mg/g il valore di HR è stato di 1,16 (95% IC 0,91; 1,47) e per il sottogruppo di pazienti con UACR ≥ 300 mg/g il valore di HR è stato di 0,74 (95% IC 0,61; 0,89).
Ulteriori endpoint secondari prespecificati di tempo all’evento sono inclusi nella tabella 7.
Tabella 6: Analisi dell’endpoint primario e degli endpoint secondari di tempo all’evento (e dei loro singoli componenti) nello studio di fase III FIDELIO-DKD
| Kerendia* (N = 2 824) | Placebo (N = 2 838) | Effetto del trattamento | |||
| N (%) | Eventi/ 100 a-p | N (%) | Eventi/ 100 a-p | HR (IC al 95%) | |
| Endpoint primario composito renale e suoi componenti | |||||
| Composito di insufficienza renale, riduzione sostenuta di eGFR ≥ 40% o morte renale | 498 (17,6) | 7,53 | 600 (21,1) | 9,09 | 0,82 (0,73; 0,92)p = 0,0009 |
| Insufficienza renale | 205 (7,3) | 2,96 | 235 (8,3) | 3,39 | 0,86 (0,72; 1,05) |
| Riduzione sostenuta di eGFR≥ 40% | 473 (16,7) | 7,15 | 577 (20,3) | 8,74 | 0,81 (0,72; 0,91) |
| Morte renale | 2 (<0,1) | - | 2 (<0,1) | - | - |
| Endpoint secondario principale composito CV e suoi componenti | |||||
| Composito di morte CV, IM non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca | 366 (13,0) | 5,11 | 420 (14,8) | 5,93 | 0,86 (0,75; 0,99)p = 0,0344 |
| Morte CV | 128 (4,5) | 1,70 | 150 (5,3) | 1,99 | 0,86 (0,68; 1,09) |
| IM non fatale | 70 (2,5) | 0,94 | 87 (3,1) | 1,18 | 0,80 (0,58; 1,09) |
| Ictus non fatale | 90 (3,2) | 1,22 | 87 (3,1) | 1,18 | 1,03 (0,77; 1,38) |
| Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca | 138 (4,9) | 1,88 | 162 (5,7) | 2,22 | 0,85 (0,68; 1,07) |
| Endpoint secondari di efficacia | |||||
| Mortalità per qualsiasi causa | 219 (7,8) | 2,90 | 244 (8,6) | 3,24 | 0,90 (0,75; 1,08) ** |
| Ospedalizzazione per qualsiasi causa | 1 259 (44,6) | 22,59 | 1 321 (46,5) | 23,91 | 0,95 (0,88; 1,02)** |
| Composito di insufficienza renale, riduzione sostenuta di eGFR ≥ 57% o morte renale | 248 (8,8) | 3,60 | 326 (11,5) | 4,74 | 0,75 (0,65; 0,90) ** |
* Trattamento con 10 o 20 mg una volta al giorno in aggiunta alle dosi massime tollerate approvate di ACEi o ARB.
** p = non statisticamente significativo dopo aggiustamento per i test multipli IC: intervallo di confidenza
HR: rapporto di rischio a-p: anni-paziente
Figura 1: Tempo alla prima occorrenza di insufficienza renale, riduzione sostenuta di eGFR ≥40% dal basale o morte renale nello studio FIDELIO-DKD Trattamento pianificato 1: finerenone (N = 2 824) 2: placebo (N = 2 838) 0,50 Probabilità di incidenza cumulativa 0,45 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Tempo al primo evento (mesi) Numero di soggetti a rischio1 2824 2696 2599 2390 1802 1269 782 437 82
2 2838 2721 2583 2376 1757 1247 791 452 82
Tabella 7: Analisi dell’endpoint primario e degli endpoint secondari di tempo all’evento (e dei loro singoli componenti) nello studio di fase III FIGARO-DKD
| Kerendia* (N = 3 674) | Placebo (N = 3 654) | Effetto del trattamento | |||
| N (%) | Eventi/ 100 a-p | N (%) | Eventi/ 100 a-p | HR (IC al 95%) | |
| Endpoint primario composito CV e suoi componenti | |||||
| Composito di morte CV, IM non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca | 457 (12,4) | 3,88 | 518 (14,2) | 4,46 | 0,87 (0,76; 0,98)p = 0,0254 |
| Morte CV | 193 (5,3) | 1,56 | 214 (5,9) | 1,75 | 0,89 (0,73; 1,08) |
| IM non fatale | 103 (2,8) | 0,85 | 101 (2,8) | 0,84 | 1,00 (0,76; 1,32) |
| Ictus non fatale | 108 (2,9) | 0,89 | 111 (3,0) | 0,93 | 0,97 (0,74; 1,26) |
| Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca | 117 (3,2) | 0,97 | 163 (4,5) | 1,36 | 0,71 (0,56; 0,90) |
| Endpoint secondario composito renale e suoi componenti | |||||
| Composito di insufficienza renale, riduzione sostenuta di eGFR ≥ 40% o morte renale | 350 (9,5) | 3,17 | 395 (10,8) | 3,59 | 0,87 (0,75; 1,01) p = 0,0635 ** |
| Insufficienza renale | 46 (1,3) | 0,40 | 62 (1,7) | 0,55 | 0,72 (0,49; 1,05) |
| Riduzione sostenuta di eGFR≥ 40% | 338 (9,2) | 3,06 | 385 (10,5) | 3,50 | 0,86 (0,74; < 1,00) |
| Morte renale | 0 | - | 2 (< 0,1) | - | - |
| Endpoint secondari di efficacia | |||||
| Mortalità per qualsiasi causa | 332 (9,0) | 2,69 | 370 (10,1) | 3,03 | 0,89 (0,77; 1,03) ** |
| Ospedalizzazione per qualsiasi causa | 1 569 (42,7) | 16,94 | 1 599 (43,8) | 17,54 | 0,97 (0,90; 1,04) ** |
| Composito di insufficienza renale, riduzione sostenuta di eGFR ≥ 57% o morte renale | 108 (2,9) | 0,95 | 139 (3,8) | 1,23 | 0,77 (0,60; 0,99) ** |
* Trattamento con 10 o 20 mg una volta al giorno in aggiunta alle dosi massime tollerate approvate di ACEi o ARB.
** p = non statisticamente significativo dopo aggiustamento per i test multipli IC: intervallo di confidenza
HR: rapporto di rischio a-p: anni-paziente
Trattamento pianificato 1: finerenone (N = 3 674) 2: placebo (N = 3 654)Figura 2: Tempo alla prima occorrenza di morte CV, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca nello studio FIGARO-DKD
0,20 0,18 Probabilità di incidenza cumulativa 0,16 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 0,00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Tempo al primo evento (mesi) Numero di soggetti a rischio1 3674 3588 3505 3415 3308 2771 2175 1703 1085 590
2 3654 3565 3467 3377 3255 2718 2115 1648 1067 576Insufficienza cardiaca con LVEF ≥ 40%
Lo studio FINEARTS‑HF ha esaminato l’effetto di finerenone rispetto al placebo sugli esiti cardiovascolari in pazienti adulti con insufficienza cardiaca.
I pazienti eleggibili presentavano diagnosi di insufficienza cardiaca di classe NYHA II‑IV, avevano ricevuto cure ambulatoriali o erano stati ospedalizzati principalmente per insufficienza cardiaca e avevano una LVEF documentata ≥ 40%. Inoltre, i pazienti presentavano una
eGFR ≥ 25 mL/min/1,73 m2 e livelli di potassio sierico ≤ 5,0 mmol/L allo screening e alla randomizzazione e stavano ricevendo una terapia di base che comprendeva un trattamento diuretico.
L’endpoint primario era rappresentato dal composito di morte cardiovascolare ed eventi totali (primo evento ed eventi ricorrenti) di insufficienza cardiaca, incluse ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e visite urgenti per insufficienza cardiaca. Per gli endpoint secondari, inclusi gli eventi totali (primo evento ed eventi ricorrenti) di insufficienza cardiaca e la variazione rispetto al basale ai mesi 6, 9 e 12 del punteggio totale dei sintomi (Total Symptoms Score, TSS) al questionario KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, che quantifica la frequenza e la gravità dei sintomi dell’insufficienza cardiaca), è stata utilizzata una procedura di test multipli.
Lo studio ha analizzato 6 001 pazienti assegnati casualmente a ricevere finerenone (N = 3 003) o placebo (N = 2 998). La durata mediana del follow-up è stata di 2,7 anni. Lo studio ha incluso
3 247 pazienti (54%) che avevano manifestato un evento di insufficienza cardiaca nei 3 mesi precedenti, compresi 1 219 pazienti (20%) randomizzati durante l’ospedalizzazione o entro 7 giorni dalla dimissione.
Durante lo studio, i pazienti hanno ricevuto 10 mg, 20 mg o 40 mg di finerenone o placebo una volta al giorno in funzione dei parametri renali. Al mese 24, tra i soggetti in trattamento con finerenone, il 35% era trattato con 40 mg una volta al giorno, il 32% con 20 mg una volta al giorno, il 12% con
10 mg una volta al giorno e l’1% era in fase di interruzione del trattamento. Circa l’80% dei pazienti ha raggiunto la dose target in qualsiasi momento del trattamento.
Alla notifica di fine dello studio, lo stato vitale è stato ottenuto per il 99,7% dei pazienti. La popolazione dello studio era composta da bianchi per il 79%, da asiatici per il 17% e da neri per il 1,5%. L’età media al momento dell’arruolamento era di 72 anni e il 46% dei pazienti era di sesso femminile. Al basale, la LVEF media era del 53%, il 64% dei pazienti presentava una LVEF ≥ 50%, e il 69%, il 30% e l’1% dei pazienti erano rispettivamente in classe NYHA II, III e IV. La pressione arteriosa media era di 129/75 mm Hg, mentre l’indice di massa corporea era pari a 30 kg/m2. Il valore mediano del frammento N terminale del precursore del peptide natriuretico cerebrale (NT‑pro‑BNP)
era di 1 041 pg/mL, l’eGFR media era di 62 mL/min/1,73 m2, il 48% dei pazienti presentava una eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 e il rapporto UACR mediano era di 18 mg/g. Il 38% dei pazienti presentava fibrillazione atriale e il 41% era affetto da diabete mellito. La maggior parte dei pazienti era in trattamento con diuretici dell’ansa (87%), ACEi o ARB (79%), o un inibitore del recettore dell’angiotensina/della neprilisina (9%) e il 14% era in trattamento con inibitori di SGLT2.
Una differenza statisticamente significativa a favore di finerenone è stata dimostrata per l’endpoint primario composito (vedere tabella 8 di seguito). L’effetto è stato osservato precocemente proseguito per tutto il periodo dello studio (vedere figura 3 di seguito). Una differenza statisticamente significativa a favore di finerenone è stata dimostrata anche per gli endpoint secondari di eventi totali di insufficienza cardiaca. Anche gli endpoint secondari prespecificati di efficacia sono inclusi nella tabella 8 di seguito. L’effetto del trattamento per l’endpoint primario e i principali endpoint secondari è risultato coerente tra tutti i sottogruppi prespecificati, ivi compresi genere, LVEF, classe NYHA, eGFR, tempo dall’ultimo evento di insufficienza cardiaca, terapia con inibitori di SGLT2 e stato del diabete mellito.
Tabella 8: Analisi dell’endpoint primario e degli endpoint secondari (e dei loro singoli componenti per gli endpoint di tempo all’evento) nello studio di fase III FINEARTS‑HF
| Kerendia* (N = 3 003) | Placebo (N = 2 998) | Effetto del trattamento | |||
| [Totale eventi] N (%) | Eventi/ 100 a-p | [Totale eventi]N (%) | Eventi/ 100 a-p | (IC al 95%) | |
| Endpoint primario composito CV e suoi componenti | |||||
| Composito di morte CV ed eventi totali di insufficienza cardiaca | [1 083]624 (20,8) | 14,88 | [1 283]719 (24,0) | 17,70 | RR 0,84(0,74; 0,95)p = 0,0072 |
| Eventi totali di insufficienza cardiaca** | [842]479 (16,0) | 11,57 | [1 024]573 (19,1) | 14,12 | RR 0,82(0,71; 0,94)p = 0,0062 |
| Morte CV | 242 (8,1) | 3,33 | 260 (8,7) | 3,59 | HR 0,93(0,78; 1,11) |
| Endpoint secondari di efficacia | |||||
| Variazione rispetto al basale del punteggio TSS al KCCQ | LSM 7,99 | - | LSM 6,43 | - | Differenza LSM 1,56(0,79; 2,34)p < 0,0001 |
| Miglioramento della classe NYHA | 557 (18,6)N = 3 002 | - | 553 (18,4) | - | OR 1,01(0,88; 1,15) p = 0,9295† |
| Endpoint composito renale | 75 (2,5) | 1,16 | 55 (1,8) | 0,85 | HR 1,33(0,94; 1,89)p†† |
| Riduzione sostenuta di eGFR≥ 50% | 68 (2,3) | 1,05 | 51 (1,7) | 0,79 | - |
| Riduzione sostenuta di eGFR a < 15 mL/min/1,73 m2 | 5 (0,2) | 0,08 | 2 (< 0,1) | 0,03 | - |
| Inizio della dialisi | 2 (< 0,1) | 0,03 | 2 (< 0,1) | 0,03 | - |
| Trapianto di rene | 0 (0,0) | 0,00 | 0 (0,0) | - | - |
| Mortalità per qualsiasi causa | 491 (16,4) | 6,71 | 522 (17,4) | 7,17 | HR 0,93(0,83; 1,06) |
Abbreviazioni: IC: intervallo di confidenza; HR: rapporto di rischio; LSM: media dei minimi quadrati; OR: odds ratio; RR: rapporto tra i tassi; a‑p: anni‑paziente
* Trattamento con 10, 20 o 40 mg una volta al giorno in aggiunta alla terapia di base, incluso il trattamento diuretico
**Gli eventi totali (primo evento ed eventi ricorrenti) di insufficienza cardiaca erano anche un endpoint secondario principale
† Non significativo (procedura di test interrotta)
†† Endpoint non testato formalmente (endpoint precedente nella procedura di test non significativo)
Figura 3: Endpoint primario composito di morte CV ed eventi totali (primo evento ed eventi ricorrenti) di insufficienza cardiaca nello studio FINEARTS‑HF
Trattamento pianificato 1: finerenone 2: placebo 0,6 0,5 Funzione cumulativa media 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Numero di soggetti a rischio Tempo in mesi| 1 3003 | 2959 | 2909 | 2859 | 2810 | 2760 | 2576 | 2399 | 2202 | 1977 | 1749 | 1430 | 970 | 385 | 65 | 0 |
| 2 2998 | 2946 | 2901 | 2855 | 2805 | 2756 | 2571 | 2387 | 2203 | 1964 | 1722 | 1426 | 960 | 377 | 63 | 0 |
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Kerendia in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della malattia renale cronica e dell’insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Assorbimento
In seguito alla somministrazione orale, finerenone viene assorbito quasi completamente. L’assorbimento avviene rapidamente con raggiungimento delle massime concentrazioni plasmatiche (Cₘₐₓ) tra 0,5 e 1,25 ore dopo l’assunzione della compressa in condizioni di digiuno. La biodisponibilità assoluta di finerenone è del 43,5%, dovuta al metabolismo di primo passaggio nella parete intestinale e nel fegato. Finerenone è un substrato del trasportatore di efflusso glicoproteina P
in vitro, ma ciò non è considerato rilevante per l’assorbimento in vivo a causa dell’elevata permeabilità di finerenone.
Effetto del cibo
L’assunzione con cibo ad alto contenuto di grassi e calorie ha aumentato l’AUC di finerenone fino al 21%, ha ridotto la Cₘₐₓ dal 19% al 23% e ha prolungato il tempo necessario al raggiungimento della Cₘₐₓ fino a 2,5 ore. Poiché questi risultati non sono considerati clinicamente rilevanti, finerenone può essere assunto con o senza cibo.
Distribuzione
Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vₛₛ) di finerenone è di 52,6 L. In vitro, il legame di finerenone alle proteine plasmatiche umane è del 91,7%, con l’albumina sierica come principale proteina di legame.
Biotrasformazione
Il metabolismo di finerenone è mediato dal CYP3A4 approssimativamente per il 90% e dal CYP2C8 per il 10%. Nel plasma sono stati ritrovati quattro metaboliti principali, tutti farmacologicamente inattivi.
Eliminazione
L’eliminazione di finerenone dal plasma avviene rapidamente, con un’emivita di eliminazione (t½) di circa 2‑3 ore. La clearance di finerenone dalla circolazione sistemica è, all’incirca, di 25 L/h. La dose somministrata è stata escreta con le urine per l’80% circa, mentre circa il 20% della dose è stato escreto attraverso le feci. L’escrezione è avvenuta quasi esclusivamente sotto forma di metaboliti, mentre l’escrezione di finerenone immodificato rappresenta una via minore (< 1% della dose nelle urine a causa della filtrazione glomerulare, < 0,2% nelle feci).
Linearità
La farmacocinetica di finerenone è lineare nel range di dosi studiato da 1,25 a 80 mg somministrati come compressa monodose.
Popolazioni speciali
Anziani
Dei 2 818 pazienti che hanno ricevuto finerenone nello studio FIDELIO-DKD, il 58% aveva un’età pari o superiore a 65 anni e il 15% un’età pari o superiore a 75 anni. Dei 3 671 pazienti che hanno ricevuto finerenone nello studio FIGARO-DKD, il 53% aveva un’età pari o superiore a 65 anni e il 14% un’età pari o superiore a 75 anni. Dei 2 993 pazienti che hanno ricevuto finerenone nello studio FINEARTS-HF, il 79% aveva un’età pari o superiore a 65 anni e il 43% un’età pari o superiore a
75 anni.
Nell’ambito di uno studio di fase I (N = 48) i partecipanti sani anziani (≥ 65 anni di età) hanno presentato maggiori concentrazioni plasmatiche di finerenone rispetto ai partecipanti sani giovani (≤ 45 anni di età), con valori medi di AUC e Cₘₐₓ superiori rispettivamente del 34% e 51% negli
anziani (vedere paragrafo 4.2). Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno identificato l’età come covariata per l’AUC o la Cₘₐₓ di finerenone.
Compromissione renale
La compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CLCR] compresa tra 60 e < 90 mL/min) non ha influito né sull’AUC né sulla Cₘₐₓ di finerenone.
Se confrontato con i pazienti con funzionalità renale normale (CLCR ≥ 90 mL/min), l’effetto della compromissione renale moderata (CLCR compresa tra 30 e < 60 mL/min) o grave (CLCR < 30 mL/min) sull’AUC di finerenone è risultato simile, con incrementi del 34‑36%. La compromissione renale moderata o grave non ha avuto effetti sulla Cₘₐₓ (vedere paragrafo 4.2).
A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, è prevedibile che finerenone non sia dializzabile.
Compromissione epatica
Non vi sono state variazioni nell’esposizione a finerenone nei pazienti cirrotici con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti cirrotici con compromissione epatica moderata, l’AUC totale e l’AUC di finerenone libero sono aumentate, rispettivamente, del 38% e 55%, mentre nessuna variazione nella Cₘₐₓ è stata osservata rispetto ai controlli sani (vedere paragrafo 4.2).
Non vi sono dati in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Peso corporeo
Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno identificato il peso corporeo come covariata per la Cₘₐₓ e l’AUC di finerenone. La Cₘₐₓ e l’AUC di soggetti con peso corporeo inferiore a 57 kg sono state stimate essere, in media, superiori rispettivamente del 52% e del 30%, e quelle di soggetti con peso corporeo superiore a 122 kg sono state stimate essere inferiori rispettivamente del 32% e del 20% rispetto a soggetti di peso compreso tra 57 e 122 kg. Non si rende necessario alcun aggiustamento della dose in base al peso corporeo (vedere paragrafo 4.2).
Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche
La relazione tra concentrazione ed effetto nel tempo per il rapporto UACR è stata caratterizzata da un modello dell’effetto massimo indicante la saturazione ad esposizioni elevate. Il tempo necessario per ottenere il pieno (99%) effetto del farmaco sul rapporto UACR allo stato stazionario previsto dal modello è stato di 138 giorni. L’emivita farmacocinetica è risultata di 2‑3 ore e lo stato stazionario farmacocinetico è stato raggiunto dopo 2 giorni, il che indica un effetto indiretto e ritardato sulle risposte farmacodinamiche.
Studi clinici senza interazioni farmacologiche rilevanti
L’uso concomitante di gemfibrozil (600 mg due volte al giorno), un potente inibitore del CYP2C8, ha mediamente aumentato l’AUC e la Cₘₐₓ di finerenone di 1,1 volte e di 1,2 volte, rispettivamente. Tale risultato non è considerato clinicamente rilevante.
Il trattamento pregresso e concomitante con l’inibitore della pompa protonica omeprazolo (40 mg una volta al giorno) non ha avuto alcun effetto sull’AUC media e sulla Cₘₐₓ media di finerenone.
L’uso concomitante degli antiacidi alluminio idrossido e magnesio idrossido (70 mVal) non ha avuto effetti sull’AUC media di finerenone mentre ne ha ridotto la Cₘₐₓ media del 19%, il che non è considerato clinicamente rilevante.
L’assenza di reciproca interazione farmacocinetica è stata dimostrata per finerenone e warfarin, substrato per il CYP2C9, e per finerenone e digossina, substrato per la P‑gp.
Dosi multiple di finerenone a 40 mg una volta al giorno non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sull’AUC e la Cₘₐₓ di rosuvastatina, substrato per la proteina di resistenza al carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) e per i polipeptidi trasportatori di anioni organici (Organic Anion Transporting Polypeptides, OATP).
Informazioni farmaceutiche - KERENDIA 20 MG
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina (E 460) Croscarmellosa sodica Ipromellosa 2910 (E 464) Lattosio monoidrato
Magnesio stearato (E 470b) Sodio laurilsolfato (E 487)
Rivestimento della compressa
Ipromellosa 2910 (E 464) Titanio diossido (E 171) Talco (E 553b)
Kerendia 10 mg compresse rivestite con film
Ossido di ferro rosso (E 172)
Kerendia 20 mg compresse rivestite con film
Ossido di ferro giallo (E 172)
Kerendia 40 mg compresse rivestite con film
Ossido di ferro rosso (E 172) Ossido di ferro giallo (E 172)
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Blister calendario trasparenti in PVC/PVDC/alluminio contenenti 14 compresse rivestite con film. Confezioni da 14, 28 o 98 compresse rivestite con film.
Blister trasparenti in PVC/PVDC/alluminio perforati divisibili per dose unitaria contenenti 10 x 1 compressa rivestita con film. Confezione da 100 × 1 compressa rivestita con film.
Flacone bianco opaco in HDPE con tappo a vite a prova di bambino in polipropilene bianco opaco con guarnizione incorporata. Confezione da 100 compresse rivestite con film (solo Kerendia 10 mg e 20 mg compresse rivestite con film).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.