ILOPROST TEVA 100 MICROGRAMMI/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Trattamento della tromboangioite obliterante (morbo di Bürger) in stadio avanzato con grave ischemia degli arti nei casi in cui non è possibile effettuare un intervento di rivascolarizzazione.

Trattamento di pazienti con arteriopatia obliterante periferica (AOP) grave, in particolare in quelli a rischio di amputazione per i quali non è possibile effettuare un intervento chirurgico o di angioplastica.

Trattamento di pazienti con fenomeno di Raynaud grave e che non rispondono ad altre misure terapeutiche.

Iloprost Teva deve essere somministrato ai pazienti solo presso strutture ospedaliere o ambulatori adeguatamente attrezzati e sotto stretta sorveglianza.

Nelle donne, l’eventualità di una gravidanza in atto deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento.

Dopo la diluizione, Iloprost Teva deve essere somministrato mediante infusione endovenosa per 6 ore al giorno, in una vena periferica o via catetere in una vena centrale, come descritto nel paragrafo 6.6.

La dose deve essere adattata sulla base della tollerabilità individuale del singolo paziente, nell’ambito di un range compreso tra 0,5 e 2 ng di iloprost/kg di peso corporeo/minuto.

La soluzione per infusione deve essere preparata quotidianamente al momento dell’uso, per garantirne la sterilità.

Il contenuto della fiala e il diluente devono essere miscelati accuratamente.

All’inizio di ciascuna infusione e dopo ogni incremento di dose devono essere misurate la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca.

Nei primi 2-3 giorni di trattamento deve essere determinata la dose tollerata dal singolo paziente. Il trattamento iniziale deve essere iniziato a una velocità di infusione di 0,5 ng/kg/min per 30 minuti. La dose deve essere quindi aumentata con incrementi di 0,5 ng/kg/min a intervalli di 30 minuti circa, fino a un massimo di 2,0 ng/kg/min. L’esatta velocità di infusione deve essere calcolata in base al peso corporeo, in modo che sia compresa entro il range di 0,5-2,0 ng/kg/min (vedere le tabelle sottostanti per l’uso con pompa di infusione o con pompa a siringa).

Qualora si manifestino reazioni avverse quali cefalea, nausea o calo dei valori pressori, la velocità di infusione deve essere ridotta fino al raggiungimento della dose tollerata. In presenza di reazioni avverse gravi, la somministrazione deve essere sospesa.

Il trattamento deve proseguire (solitamente per 4 settimane) alla dose tollerata individuata nei primi 2- 3 giorni.

A seconda della tecnica di infusione, vi sono due modi diversi per diluire il contenuto di una fiala. Una di queste due diluizioni è 10 volte meno concentrata dell’altra (0,2 mcg/ml contro 2 mcg/ml) e può essere somministrata solo con una pompa di infusione. Al contrario, la soluzione più concentrata può essere somministrata solo con una pompa a siringa; vedere paragrafo 6.6.

Velocità di infusione [ml/ora] per dosi differenti utilizzando una pompa di infusione

In generale, la soluzione per infusione pronta per l’uso (0,2 mcg/ml) deve essere somministrata per via endovenosa con una pompa di infusione (ad es. Infusomat®). Per le istruzioni sulla diluizione per uso con pompa di infusione, vedere paragrafo 6.6.

Se Iloprost Teva deve essere somministrato a una concentrazione di 0,2 mcg/ml, la velocità di infusione richiesta deve essere determinata secondo lo schema sotto riportato, in modo da ottenere una dose nel range compreso tra 0,5 e 2,0 ng/kg/min.

La seguente tabella può essere utilizzata per calcolare la velocità di infusione in corrispondenza al peso del paziente e la dose che deve essere infusa. Per stabilire la velocità di infusione corretta (ml/ora), identificare il peso corporeo effettivo del paziente e la dose richiesta (ng/kg/min) nella tabella sottostante. Potrebbe essere necessario determinare valori intermedi per adattarli al peso corporeo effettivo del paziente e quindi adattare la velocità di infusione alla dose target in ng/kg/min.

Velocità di infusione [ml/ora] per dosi differenti utilizzando una pompa a siringa

Può essere usata anche una pompa a siringa (ad es. Perfusor®) con siringa da 50 ml. Per le istruzioni sulla diluizione per uso con pompa a siringa, vedere paragrafo 6.6.

Se Iloprost Teva deve essere somministrato a una concentrazione di 2 mcg/ml, la velocità di infusione richiesta deve essere determinata secondo lo schema sotto riportato, in modo da ottenere una dose nel range compreso tra 0,5 e 2,0 ng/kg/min.

La seguente tabella può essere utilizzata per calcolare la velocità di infusione in corrispondenza al peso del paziente e la dose che deve essere infusa. Per stabilire la velocità di infusione corretta (ml/ora), identificare il peso corporeo effettivo del paziente e la dose richiesta (ng/kg/min) nella tabella sottostante. Potrebbe essere necessario determinare valori intermedi per adattarli al peso corporeo effettivo del paziente e quindi adattare la velocità di infusione alla dose target in ng/kg/min.

La durata del trattamento può protrarsi fino ad un massimo di 4 settimane. In caso di fenomeno di Raynaud, sono spesso sufficienti periodi di trattamento più brevi (3-5 giorni) per ottenere un miglioramento per diverse settimane.

L’infusione continua per più giorni è sconsigliabile a causa del possibile sviluppo di tachifilassi in relazione all’effetto sulle piastrine, o della possibilità di una iperaggregabilità piastrinica “rebound” al termine del trattamento. Tuttavia, non è mai stata segnalata alcuna complicazione clinica associata a questi fenomeni.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con insufficienza renale sottoposti a dialisi o con cirrosi epatica, l’eliminazione di iloprost è ridotta. In questi pazienti è necessaria una riduzione della dose (ad es. metà della dose raccomandata).

• Gravidanza;

• Allattamento;

• Condizioni nelle quali gli effetti di iloprost sulle piastrine potrebbero aumentare il rischio di emorragie (ad es. ulcere peptiche in fase attiva, traumi, emorragia intracranica);

• Coronaropatia grave o angina instabile; infarto miocardico negli ultimi 6 mesi; insufficienza cardiaca congestizia acuta o cronica (NYHA classi II-IV); aritmie gravi;

• Sospetto di congestione polmonare;

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

  Nei pazienti nei quali l’amputazione sia richiesta d’urgenza (ad es. in caso di gangrena infetta), l’intervento chirurgico non deve essere posticipato a favore di un tentativo di trattamento con Iloprost Teva.

Ai pazienti deve essere fortemente raccomandato di smettere di fumare.

Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa e in quelli con insufficienza renale sottoposti a dialisi, l’eliminazione di iloprost è ridotta (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).

Occorre prestare particolare attenzione nei pazienti con ipotensione arteriosa onde evitare ulteriori cali pressori, e i pazienti con malattie cardiache importanti devono essere accuratamente monitorati.

Se iloprost viene somministrato mentre il paziente è in posizione supina, occorre prestare attenzione quando il paziente passa alla posizione eretta, poiché sussiste il rischio di ipotensione ortostatica.

Nei pazienti che hanno subito un evento cerebrovascolare (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus) negli ultimi 3 mesi, deve essere effettuata un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere anche paragrafo 4.3).

Attualmente sono disponibili solo dati limitati sull’uso di iloprost in bambini e adolescenti.

L’infusione in sede extravascolare di Iloprost Teva non diluito può causare alterazioni locali in corrispondenza della sede di iniezione.

Devono essere adottate opportune precauzioni per evitare che il prodotto venga a contatto con la cute o gli occhi. L’ingestione orale o il contatto con le mucose devono essere evitati. In caso di contatto con la cute, iloprost può provocare un eritema indolore di lunga durata. Nell’eventualità di un contatto con la cute o gli occhi, la zona interessata deve essere lavata immediatamente con abbondante acqua o soluzione fisiologica.

Eccipienti

Etanolo:

Questo medicinale contiene rispettivamente 8,10 mg di alcol (etanolo) in ciascun flaconcino da 1 ml di concentrato e 4,05 mg in ciascun flaconcino da 0,5 ml di concentrato. La quantità in 1 ml di questo medicinale equivale a meno di 1 ml di birra o vino. La piccola quantità di alcol contenuta in questo medicinale non avrà effetti rilevanti.

Sodio:

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Iloprost può aumentare l’effetto antipertensivo di betabloccanti, calcioantagonisti, vasodilatatori e ACE-inibitori. Se durante il trattamento si manifesta un calo significativo della pressione arteriosa, è possibile correggerlo riducendo la dose di iloprost.

Negli studi effettuati sull’animale, l'effetto vasodilatatore di iloprost è risultato ridotto a seguito di un pretrattamento con glucocorticoidi. Tuttavia, l’attività inibitoria sull’aggregazione piastrinica è rimasta invariata. Il significato di questa osservazione nell’impiego clinico non è ancora noto.

Poiché iloprost inibisce la funzione piastrinica, l’uso concomitante di anticoagulanti (come eparina o anticoagulanti cumarinosimili) o di altri antiaggreganti piatrinici (come acido acetilsalicilico, farmaci antinfiammatori non steroidei, inibitori della fosfodiesterasi e nitro-vasodilatatori come molsidomina) può aumentare il rischio di emorragia. Se dovesse sanguinare, il trattamento con Iloprost Teva deve essere interrotto.

Il pretrattamento orale con acido acetilsalicilico a dosi fino a 300 mg al giorno per un periodo di 8 giorni non ha impatto sulla farmacocinetica di iloprost.

I risultati di uno studio condotto sull’uomo hanno dimostrato che iloprost non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dosi orali multiple di digossina né sulla farmacocinetica dell’attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) co-somministrato ai pazienti.

Anche se non sono stati effettuati studi clinici, gli studi in vitro volti a valutare il potenziale inibitorio di iloprost sull’attività degli enzimi del citocromo P450 hanno evidenziato che non è prevista un’inibizione rilevante da parte di iloprost sul metabolismo dei farmaci mediato da questi enzimi.

Iloprost Teva non deve essere somministrato in gravidanza o durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

I dati relativi all’uso di iloprost in gravidanza sono limitati. Gli studi preclinici hanno evidenziato fetotossicità nel ratto, ma non nel coniglio né nella scimmia (vedere paragrafo 5.3).

Poiché il rischio potenziale dell’uso terapeutico di iloprost in gravidanza non è noto, le donne in età fertile devono adottare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento.

Allattamento

Non è noto se iloprost passi nel latte materno. Poiché quantità minime del medicinale vengono escrete nel latte di ratto, Iloprost Teva non deve essere somministrato alle donne che allattano con latte materno.

Fertilità

Studi preclinici nei ratti non hanno mostrato effetti di iloprost sulla fertilità maschile e femminile.

Non pertinente.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di iloprost si basa sui dati provenienti dalla sorveglianza post- marketing e sui dati aggregati ricavati dagli studi clinici. La frequenza è basata su una banca dati che comprende i dati cumulativi di 3.325 pazienti trattati con iloprost in studi clinici controllati o non controllati oppure in un programma per uso compassionevole, relativo solitamente a pazienti anziani e con più patologie associate che presentano AOP in stadio III e IV e a pazienti con tromboangioite obliterante. Per maggiori informazioni, vedere la tabella sottostante.

Le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza (≤ 10%) nei pazienti trattati con iloprost negli studi clinici sono state cefalea, arrossamento, nausea, vomito e iperidrosi. È probabile che queste reazioni avverse si verifichino durante la titolazione della dose all’inizio del trattamento. Nella maggior parte dei casi, tutte queste reazioni avverse scompaiono rapidamente riducendo la dose.

Le reazioni avverse più gravi registrate nei pazienti trattati con iloprost sono accidente cerebrovascolare, infarto del miocardio, embolia polmonare, insufficienza cardiaca, convulsioni, ipotensione, tachicardia, asma, angina pectoris, dispnea ed edema polmonare.

Un altro gruppo di effetti indesiderati è relativo alle reazioni locali in corrispondenza della sede di infusione. Per esempio, arrossamento o dolore in corrispondenza della sede di infusione oppure vasodilatazione cutanea che può causare un eritema striato lungo il decorso della vena sede d’infusione.

Le reazioni avverse osservate con iloprost sono riportate nella tabella sottostante secondo la classificazione per sistemi e organi. Per descrivere una determinata reazione avversa, i suoi sinonimi e le relative condizioni è stato usato il termine MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) più appropriato.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

Le reazioni avverse provenienti dagli studi clinici sono classificate in base alla loro frequenza. I gruppi di frequenza sono definiti secondo le seguenti convenzioni: molto comune (≤ 1/10), comune (≤ 1/100, < 1/10), non comune (≤ 1/1.000, < 1/100) e raro (≤ 1/10.000, < 1/1.000).

Tabella: reazioni avverse riportate negli studi clinici o durante il monitoraggio post-marketing in pazienti trattati con infusione di iloprost

* sono stati riportati casi fatali e/o pericolosi per la vita

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Iloprost può causare angina pectoris, specialmente nei pazienti con insufficienza coronarica.

Il rischio di emorragia è maggiore nei pazienti ai quali vengono somministrati in concomitanza antiaggreganti piastrinici, eparina o anticoagulanti cumarinosimili (vedere anche paragrafo 4.5).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite

il sistema nazionale di segnalazione disponibile all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sintomi

Reazione ipotensiva, nonché cefalea, arrossamento, nausea, vomito e diarrea. È possibile che si manifestino anche aumento della pressione arteriosa, bradicardia o tachicardia e dolore agli arti o alla schiena.

Trattamento

Non è noto un antidoto specifico.

Si raccomandano l’interruzione della somministrazione di iloprost, monitoraggio e trattamento dei sintomi.