KADCYLA 100 MG POLVERE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE ENDOVENOSA

Tumore mammario in stadio iniziale (EBC)

Kadcyla, in monoterapia, è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti adulti affetti da tumore mammario in stadio iniziale HER2-positivo con malattia invasiva residua a livello della mammella e/o dei linfonodi dopo terapia neoadiuvante a base di taxani e terapia mirata anti-HER2.

Tumore mammario metastatico (MBC)

Kadcyla, in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da tumore mammario HER2-positivo, inoperabile, localmente avanzato o metastatico, sottoposti in precedenza a trattamento con trastuzumab e un taxano, somministrati separatamente o in associazione. I pazienti devono, o

• essere stati sottoposti in precedenza a terapia per la malattia localmente avanzata o metastatica, oppure;

• aver sviluppato recidiva di malattia nel corso di o entro sei mesi dal completamento della terapia adiuvante.

Kadcyla deve essere esclusivamente prescritto da un medico e somministrato mediante infusione endovenosa sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento di pazienti oncologici (ossia preparato a gestire reazioni allergiche/anafilattiche all’infusione e in un ambiente con immediata disponibilità di tutte le apparecchiature per la rianimazione [vedere paragrafo 4.4]).

I pazienti trattati con trastuzumab emtansine devono presentare uno stato del tumore HER2 positivo, definito da un punteggio di 3 + all’esame immunoistochimico (IHC) o un rapporto ≥ 2,0 secondo la valutazione mediante ibridazione in situ (ISH) o ibridazione in situ fluorescente (FISH) eseguita con un dispositivo medico-diagnostico in vitro (IVD) recante la marcatura CE. In mancanza di un IVD con marcatura CE, lo stato di HER2 deve essere determinato mediante un test alternativo validato.

Per evitare di commettere errori nella gestione del medicinale, è importante controllare le etichette del flaconcino per accertarsi che il medicinale che si sta per preparare e somministrare sia Kadcyla (trastuzumab emtansine) e non un altro medicinale contenente trastuzumab (ad es. trastuzumab o trastuzumab deruxtecan).

Posologia

La dose raccomandata di trastuzumab emtansine è 3,6 mg/kg di peso corporeo, somministrati mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni).

La dose iniziale deve essere somministrata mediante infusione endovenosa da 90 minuti. Durante l’infusione e per almeno 90 minuti dopo la prima infusione, i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per rilevare febbre, brividi o altre reazioni correlate all’infusione. Il punto di infusione deve essere monitorato attentamente per rilevare una possibile infiltrazione sottocutanea durante la somministrazione. Nella fase di post-commercializzazione sono stati osservati casi di lesione o necrosi epidermica tardiva a seguito di stravaso (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Se l’infusione precedente è stata ben tollerata, le dosi successive di trastuzumab emtansine possono essere somministrate in infusioni da 30 minuti. I pazienti devono essere tenuti sotto controllo durante l’infusione e per almeno 30 minuti dopo l’infusione.

Se il paziente manifesta sintomi correlati all’infusione, è necessario rallentare la velocità di infusione di trastuzumab emtansine o sospendere l’infusione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). In presenza di reazioni correlate all’infusione potenzialmente letali, il trattamento con trastuzumab emtansine deve essere interrotto.

Durata del trattamento

Tumore mammario in stadio iniziale (EBC)

I pazienti devono essere sottoposti al trattamento per un totale di 14 cicli, salvo in caso di recidiva della malattia o insorgenza di tossicità ingestibile.

Tumore mammario metastatico (MBC)

I pazienti devono essere sottoposti al trattamento fino a progressione della malattia o insorgenza di tossicità ingestibile.

Modifica della dose

La gestione delle reazioni avverse sintomatiche può richiedere la temporanea interruzione, la riduzione della dose o la sospensione del trattamento con trastuzumab emtansine, ai sensi delle linee guida fornite nel testo e nelle tabelle 1 e 2.

La dose di trastuzumab emtansine non deve essere nuovamente aumentata dopo averla ridotta.

Tabella 1 Schema di riduzione della dose

Tabella 2 Linee guida per la modifica della dose

ALT = alanina transaminasi, AST = aspartato transaminasi, ICC = insufficienza cardiaca congestizia, LVEF = frazione di eiezione ventricolare sinistra, LVSD = disfunzione sistolica del ventricolo sinistro, TBILI = bilirubina totale, ULN = limite superiore della norma

* Prima di iniziare il trattamento con trastuzumab emtansine.

Dose ritardata o saltata

Se si salta una dose programmata, questa deve essere somministrata con la massima tempestività; senza attendere il successivo ciclo programmato. Lo schema delle somministrazioni deve essere aggiustato per mantenere un intervallo di 3 settimane tra le dosi. La dose successiva deve essere somministrata in conformità alle raccomandazioni relative al dosaggio indicate sopra.

Neuropatia periferica

Il trattamento con trastuzumab emtansine deve essere temporaneamente interrotto in pazienti che presentino neuropatia periferica di grado 3 o 4 fino alla risoluzione al grado ≤ 2. Al momento del ritrattamento è possibile prendere in considerazione una riduzione della dose in conformità allo schema di riduzione della dose (vedere tabella 1).

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni. Non vi sono informazioni sufficienti per stabilire la sicurezza e l’efficacia nei pazienti di età ≥ 75 anni a causa degli scarsi dati disponibili in relazione a questo sottogruppo. Tuttavia, per pazienti di età ≥ 65 anni, l’analisi di un sottogruppo di 345 pazienti dallo studio MO28231 mostra una tendenza ad una più elevata incidenza di eventi avversi di grado 3, 4 e 5, di eventi avversi gravi e di eventi avversi che hanno portato alla sospensione/interruzione del trattamento, ma con un’incidenza simile agli eventi avversi di grado 3 e sopra classificati come correlati al trattamento.

L’analisi farmacocinetica di popolazione non indica alcun effetto clinicamente significativo dell’età sulla farmacocinetica di trastuzumab emtansine (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario un aggiustamento della dose iniziale (vedere paragrafo 5.2). La possibile necessità di un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale severa non può essere determinata poiché i dati sono insufficienti e pertanto i pazienti con compromissione renale severa devono essere monitorati attentamente.

Compromissione epatica

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Trastuzumab emtansine non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa. Il trattamento dei pazienti con compromissione epatica deve essere effettuato con cautela a causa di epatotossicità nota osservata con trastuzumab emtansine (vedere paragrafo 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età poiché non vi è un impiego rilevante per la popolazione pediatrica nel trattamento del carcinoma mammario.

Modo di somministrazione

Kadcyla è per uso endovenoso. Trastuzumab emtansine deve essere ricostituito e diluito da un operatore sanitario e somministrato mediante infusione endovenosa. Non deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa o bolo endovenoso.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero del lotto di fabbricazione del medicinale somministrato devono essere registrati (o dichiarati) chiaramente nella cartella clinica del paziente.

Per evitare di commettere errori nella gestione del medicinale, è importante controllare le etichette del flaconcino per accertarsi che il medicinale che si sta per preparare e somministrare sia Kadcyla (trastuzumab emtansine) e non un altro prodotto contenente trastuzumab (ad es. trastuzumab o trastuzumab deruxtecan).

Trombocitopenia

Con trastuzumab emtansine è stata comunemente riportata trombocitopenia, o riduzione della conta piastrinica, che è stata inoltre la reazione avversa più comune a determinare l’interruzione del trattamento, la riduzione della dose e la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici, l’incidenza e la severità della trombocitopenia sono state più elevate nei pazienti asiatici (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda il monitoraggio della conta piastrinica prima di ciascuna dose di trastuzumab emtansine. I pazienti con trombocitopenia (≤ 100 000/mm³) e i pazienti in terapia anticoagulante (per es. warfarin, eparina, eparine a basso peso molecolare) devono essere monitorati attentamente durante il trattamento con trastuzumab emtansine. Trastuzumab emtansine non è stato studiato in pazienti con una conta piastrinica ≤ 100 000/mm³ prima dell’inizio del trattamento. In caso di riduzione della conta piastrinica fino al grado 3 o superiore (< 50 000/mm³), non somministrare trastuzumab emtansine fino al ripristino della conta piastrinica al grado 1 (≥ 75 000/mm³) (vedere paragrafo 4.2).

Emorragia

Con il trattamento con trastuzumab emtansine sono stati riportati casi di eventi emorragici, compresa emorragia a carico del sistema nervoso centrale, respiratorio e gastrointestinale. Alcuni di questi eventi emorragici hanno portato a esiti letali. In alcuni dei casi osservati, i pazienti erano affetti da trombocitopenia o erano anche in trattamento anticoagulante o antiaggregante; in altri non erano noti fattori di rischio aggiuntivi. Usare cautela con questi agenti e prendere in considerazione il monitoraggio supplementare quando l’uso concomitante è clinicamente necessario.

Epatotossicità

Durante il trattamento con trastuzumab emtansine negli studi clinici è stata osservata epatotossicità, soprattutto in forma di aumenti asintomatici delle concentrazioni delle transaminasi sieriche (transaminite di grado 1-4) (vedere paragrafo 4.8). Gli aumenti delle transaminasi sono stati generalmente transitori con picco al giorno 8 dopo somministrazione della terapia e successivo ripristino al grado 1 o inferiore prima del ciclo successivo. È stato osservato anche un effetto cumulativo sulle transaminasi (la percentuale di pazienti con anomalie nei valori di ALT/AST di grado 1-2 aumenta con i cicli successivi).

Nella maggior parte dei casi, i pazienti con transaminasi elevate sono migliorati, passando a un grado 1 o alla normalità entro 30 giorni dall’ultima dose di trastuzumab emtansine (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti trattati con trastuzumab emtansine sono state osservate gravi patologie epatobiliari, inclusa iperplasia nodulare rigenerativa (NRH) del fegato e alcune con esito letale dovuto a danno epatico farmaco-indotto. Nei casi osservati, le comorbidità e/o i medicinali concomitanti con un noto potenziale epatotossico possono aver agito da fattori confondenti.

Prima dell’inizio del trattamento e della somministrazione di ciascuna dose deve essere monitorata la funzionalità epatica. È possibile che i pazienti con un aumento dei livelli di ALT al basale (per es. a causa di metastasi al fegato) presentino una predisposizione al danno epatico con un rischio maggiore di sviluppo di un evento epatico di grado 3-5 o di un aumento dei valori nei test di funzionalità epatica. Le riduzioni della dose o l’interruzione del trattamento in caso di aumento delle transaminasi sieriche e della bilirubina totale sono specificate nel paragrafo 4.2.

Casi di iperplasia nodulare rigenerativa (NRH) del fegato sono stati identificati da biopsie epatiche di pazienti trattati con trastuzumab emtansine. La NRH è una rara patologia epatica caratterizzata da una diffusa trasformazione benigna del parenchima epatico in piccoli noduli rigenerativi; la NRH può provocare ipertensione portale non cirrotica. La diagnosi di NRH può essere confermata soltanto

mediante esame istopatologico. La diagnosi di NRH deve essere considerata in tutti i pazienti con sintomi clinici di ipertensione portale e/o pattern simil-cirrotico osservati alla tomografia computerizzata (TC) del fegato, ma con transaminasi nella norma e nessun’altra manifestazione di cirrosi. Una volta formulata la diagnosi di NRH, il trattamento con trastuzumab emtansine deve essere definitivamente interrotto.

Trastuzumab emtansine non è stato studiato in pazienti con transaminasi sieriche > 2,5 × ULN o bilirubina totale > 1,5 × ULN prima dell’inizio del trattamento. Il trattamento in pazienti con transaminasi sieriche > 3 × ULN e bilirubina totale concomitante > 2 × ULN deve essere definitivamente interrotto. Il trattamento dei pazienti con compromissione epatica deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Neurotossicità

Negli studi clinici con trastuzumab emtansine è stata riportata neuropatia periferica, principalmente di grado 1 e principalmente di tipo sensitivo. I pazienti con MBC con una neuropatia periferica di

grado ≥ 3 al basale e pazienti con EBC con una neuropatia periferica di grado ≥ 2 al basale sono stati esclusi dagli studi clinici. Il trattamento con trastuzumab emtansine deve essere temporaneamente interrotto nei pazienti che manifestano neuropatia periferica di grado 3 o 4 fino alla risoluzione dei sintomi o al miglioramento a un grado ≤ 2. I pazienti devono essere sottoposti a un costante monitoraggio clinico per rilevare segni/sintomi di neurotossicità.

Disfunzione del ventricolo sinistro

I pazienti trattati con trastuzumab emtansine sono a maggior rischio di sviluppare una disfunzione del ventricolo sinistro. Nei pazienti trattati con trastuzumab emtansine è stata osservata una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40%; l’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) sintomatica rappresenta pertanto un rischio potenziale (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio generali per un evento cardiaco e quelli identificati negli studi condotti sul tumore mammario adiuvante con terapia con trastuzumab includono: età avanzata (> 50 anni), bassi valori di LVEF al basale (< 55%), bassi livelli di LVEF prima o in seguito all’uso di paclitaxel nel contesto adiuvante, uso precedente o concomitante di antiipertensivi, precedente terapia con un’antraciclina e BMI elevato (> 25 kg/m²).

Prima di iniziare il trattamento e a intervalli regolari durante lo stesso (ad esempio ogni tre mesi), devono essere eseguiti test standard di funzionalità cardiaca (ecocardiogramma o scansione MUGA). In caso di disfunzione del ventricolo sinistro, se necessario, deve essere posticipata la somministrazione della dose o interrotto il trattamento (vedere paragrafo 4.2). I pazienti inclusi negli studi clinici presentavano una LVEF ≥ 50% al basale. I pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia (ICC), grave aritmia cardiaca con necessità di trattamento, storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti la randomizzazione, o con presenza di dispnea a riposo dovuta a tumore maligno avanzato sono stati esclusi dagli studi clinici. In uno studio osservazionale (BO39807) in un setting real world in pazienti con MBC con valori di LVEF al basale pari al 40-49% sono stati osservati eventi di riduzione della LVEF > 10% rispetto al basale e/o eventi di ICC. La decisione di somministrare trastuzumab emtansine in pazienti affetti da MBC con bassa LVEF deve essere presa solo dopo un’attenta valutazione del beneficio-rischio e in questi pazienti la funzionalità cardiaca deve essere sottoposta a un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.8).

Tossicità polmonare

Casi di malattia polmonare interstiziale (ILD), inclusa polmonite sono stati riferiti negli studi clinici con trastuzumab emtansine; alcuni di questi hanno provocato sindrome da distress respiratorio acuto o hanno avuto un esito letale (vedere paragrafo 4.8). I segni e sintomi includono dispnea, tosse, affaticamento e infiltrati polmonari.

Si raccomanda di interrompere definitivamente il trattamento con trastuzumab emtansine nei pazienti a cui viene diagnosticata ILD o polmonite, eccetto nel caso di polmonite da radiazioni nel contesto adiuvante, in cui il trattamento con trastuzumab emtansine deve essere interrotto definitivamente se di grado ≥ 3 oppure di grado 2 non responsivo al trattamento standard (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti che manifestano dispnea a riposo dovuta a complicanze correlate ad un tumore maligno avanzato, comorbidità e che sono sottoposti a radioterapia concomitante ai polmoni potrebbero avere un rischio più elevato di manifestare eventi polmonari.

Reazioni correlate all’infusione

Il trattamento con trastuzumab emtansine non è stato studiato in pazienti nei quali era stata interrotta in modo permanente la terapia con trastuzumab per reazioni correlate all’infusione (IRR); in questi pazienti il trattamento non è raccomandato. I pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali reazioni correlate all’infusione, soprattutto durante la prima infusione.

Sono state riferite reazioni correlate all’infusione (dovute al rilascio di citochine), caratterizzate da uno o più dei seguenti sintomi: vampate, brividi, piressia, dispnea, ipotensione, respiro sibilante, broncospasmo e tachicardia. In generale, questi sintomi non sono stati severi (vedere paragrafo 4.8).

Nella maggior parte dei pazienti queste reazioni si sono risolte in un arco temporale variabile tra diverse ore fino a un giorno dopo il termine dell’infusione. Nei pazienti con severe IRR il trattamento deve essere interrotto fino alla risoluzione di segni e sintomi. La valutazione di un ri-trattamento deve essere basata sulla valutazione clinica della gravità della reazione. In caso di una reazione correlata all’infusione potenzialmente letale, il trattamento deve essere interrotto in modo permanente (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni di ipersensibilità

Il trattamento con trastuzumab emtansine non è stato studiato in pazienti nei quali era stata interrotta in modo permanente la terapia con trastuzumab per ipersensibilità; in questi pazienti il trattamento con trastuzumab emtansine non è raccomandato.

I pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare reazioni di ipersensibilità/allergiche, che possono avere la medesima presentazione clinica di una IRR. Negli studi clinici con trastuzumab emtansine sono state osservate gravi reazioni anafilattiche. Devono essere immediatamente disponibili medicinali per trattare reazioni di questo tipo e tutta l’attrezzatura per gestire le emergenze. In presenza di una vera e propria reazione di ipersensibilità (nella quale la gravità della reazione aumenta con le infusioni successive), il trattamento con trastuzumab emtansine deve essere interrotto in modo permanente.

Reazioni in sede di iniezione

Lo stravaso di trastuzumab emtansine durante l’iniezione endovenosa può produrre dolore localizzato. Eccezionalmente possono manifestarsi casi di lesioni tessutali severe e necrosi epidermica. In presenza di stravaso, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve essere esaminato con regolarità, poiché nei giorni o nelle settimane successivi all’infusione può svilupparsi necrosi.

Eccipienti con effetti noti

Questo medicinale contiene 1,1 mg di polisorbato 20 per ogni flaconcino da 100 mg e 1,7 mg di polisorbato 20 per ogni flaconcino da 160 mg. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Non sono stati effettuati studi formali d’interazione.

Gli studi sul metabolismo condotti in vitro in microsomi di fegato umano suggeriscono che DM1, un componente di trastuzumab emtansine, è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e, in misura inferiore, dal CYP3A5. L’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) e trastuzumab emtansine deve essere evitato in considerazione del potenziale rischio di un aumento dell’esposizione a DM1 e della sua tossicità. Occorre considerare l’impiego di un medicinale alternativo, con un potenziale di inibizione del CYP3A4 minimo o nullo.

Se l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 è inevitabile, quando possibile occorre valutare la possibilità di posticipare il trattamento con trastuzumab emtansine fino alla completa scomparsa dalla circolazione dei forti inibitori del CYP3A4 (circa 3 emivite di eliminazione degli inibitori). Se si somministra in concomitanza un forte inibitore del CYP3A4 e il trattamento con trastuzumab emtansine non può essere posticipato, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare reazioni avverse.

Contraccezione maschile e femminile

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con trastuzumab emtansine e nei 7 mesi successivi all’ultima dose di trastuzumab emtansine. Anche i pazienti di sesso maschile o le loro partner di sesso femminile devono usare metodi contraccettivi efficaci.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso di trastuzumab emtansine nelle donne in gravidanza. Trastuzumab, un componente di trastuzumab emtansine, può provocare danno o morte fetale se somministrato a una donna in gravidanza. Nel contesto post-commercializzazione, sono stati riportati casi di oligoidramnios, alcuni associati a ipoplasia polmonare fatale, in donne in gravidanza trattate con trastuzumab. Gli studi sull’animale relativi alla maitansina, un composto chimico strettamente correlato e della stessa classe dei maitansinoidi di DM1, suggeriscono che DM1, il componente citotossico di trastuzumab emtansine inibente i microtubuli, dovrebbe essere teratogeno e potenzialmente embriotossico (vedere paragrafo 5.3).

La somministrazione di trastuzumab emtansine a donne in gravidanza non è raccomandata e le donne devono essere informate della possibilità di danni al feto prima che si instauri una gravidanza. Le donne che iniziano una gravidanza devono contattare immediatamente il medico. Se una donna in gravidanza viene trattata con trastuzumab emtansine, si raccomanda lo stretto monitoraggio da parte di un gruppo multidisciplinare.

Allattamento

Non è noto se trastuzumab emtansine sia escreto nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte materno e in considerazione del potenziale rischio di reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno, le donne devono interrompere l’allattamento prima di iniziare il trattamento con trastuzumab emtansine. L’allattamento al seno potrà essere ripreso 7 mesi dopo la conclusione del trattamento.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla tossicità a livello della riproduzione e dello sviluppo con trastuzumab emtansine.

Trastuzumab emtansine altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. La significatività delle reazioni avverse riportate, quali affaticamento, cefalea, capogiri e visione offuscata, sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari non è nota. Ai pazienti che

manifestano reazioni correlate all’infusione (vampate, brividi, piressia, dispnea, ipotensione, respiro sibilante, broncospasmo e tachicardia) deve essere consigliato di non guidare veicoli e di non usare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di trastuzumab emtansine è stata valutata in 2 611 pazienti con tumore mammario coinvolti negli studi clinici. In questa popolazione di pazienti:

• le più comuni reazioni avverse al farmaco (ADR) gravi (> 0,5% dei pazienti) sono state emorragia, piressia, trombocitopenia, dispnea, dolore addominale, dolore muscoloscheletrico e vomito;

• le più comuni ADR (≥ 25%) rilevate con trastuzumab emtansine sono state nausea, stanchezza, dolore muscoloscheletrico, emorragia, cefalea, transaminasi aumentate, trombocitopenia e neuropatia periferica. La maggior parte delle ADR riferite è stata di grado 1 o 2 di severità;

• le più comuni ADR di grado ≥ 3 (> 2%) secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) sono state trombocitopenia, transaminasi aumentate, anemia, neutropenia, stanchezza e ipokaliemia.

  Tabella delle reazioni avverse

  Nella Tabella 3 sono riportate le ADR rilevate in 2 611 pazienti trattati con trastuzumab emtansine. Le ADR sono elencate di seguito in base alle categorie di frequenza e alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite come molto comune

  (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza e di SOC, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le ADR sono state riferite utilizzando il sistema NCI-CTCAE per la valutazione della tossicità.

  Tabella 3 Tabella delle ADR rilevate in pazienti trattati con trastuzumab emtansine negli studi clinici

  Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
  Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Infezione delle vie urinarie
  Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Trombocitopenia, anemia
  	Comune	Neutropenia, leucopenia
  Disturbi del sistema immunitario	Comune	Ipersensibilità a farmaci
  Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Ipokaliemia
  Disturbi psichiatrici	Molto comune	Insonnia
  Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Neuropatia periferica, cefalea
  	Comune	Capogiro, disgeusia, compromissione dellamemoria
  Patologie dell’occhio	Comune	Occhio secco, congiuntivite,visione offuscata, lacrimazione aumentata
  Patologie cardiache	Comune	Disfunzione del ventricolo sinistro
  Patologie vascolari	Molto comune	Emorragia
  	Comune	Ipertensione
  Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Epistassi, tosse, dispnea
  	Non comune	Polmonite (ILD)

  Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
  Patologie gastrointestinali	Molto comune	Stomatite, diarrea, vomito, nausea, stipsi, bocca secca, dolore addominale
  	Comune	Dispepsia, sanguinamento gengivale
  Patologie epatobiliari	Molto comune	Transaminasi aumentate
  	Comune	Fosfatasi alcalina ematica aumentata, bilirubina ematica aumentata
  	Non comune	Epatotossicità, iperplasia rigenerativanodulare, ipertensione portale
  	Raro	Insufficienza epatica
  Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea, prurito, alopecia, patologia delle unghie, eritrodisestesiapalmo-plantare, orticaria
  Patologie del sistema muscoloscheletrico e deltessuto connettivo	Molto comune	Dolore muscoloscheletrico, artralgia, mialgia
  Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Stanchezza,piressia, astenia
  	Comune	Edema periferico, brividi
  	Non comune	Stravaso in sede di iniezione
  Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura	Comune	Reazioni correlate all’infusione
  	Non comune	Polmonite da radiazioni

  Nella tabella 3 sono riportati i dati aggregati relativi al periodo complessivo di trattamento negli studi sull’MBC (N = 1 871; numero mediano di cicli di trastuzumab emtansine pari a 10) e nello studio KATHERINE (N = 740; numero mediano di cicli pari a 14).

  Descrizione di reazioni avverse selezionate

  Trombocitopenia

  Nel 24,9% dei pazienti coinvolti negli studi clinici con trastuzumab emtansine sull’MBC è stata riportata trombocitopenia o riduzione della conta piastrinica, che è stata inoltre la reazione avversa più comune a determinare l’interruzione del trattamento (2,6%). Nel 28,6% dei pazienti coinvolti negli studi clinici con trastuzumab emtansine sull’EBC è stata riportata trombocitopenia, che è stata la reazione avversa segnalata più comune di ogni grado e di grado ≥ 3, nonché la reazione avversa più comune a determinare l’interruzione del trattamento (4,2%), la sospensione del trattamento e la riduzione della dose. La maggior parte dei pazienti ha manifestato eventi di grado 1 o 2

  (≥ 50 000/mm³), con il nadir registrato entro il giorno 8 e un generale miglioramento al grado 0 o 1 (≥ 75 000/mm³) entro la successiva dose programmata. Negli studi clinici, l’incidenza e la severità della trombocitopenia sono state più elevate nei pazienti asiatici. Indipendentemente dalla razza,

  l’incidenza di eventi di grado 3 o 4 (< 50 000/mm³) è stata dell’8,7% nei pazienti con MBC trattati con trastuzumab emtansine e del 5,7% nei pazienti con EBC. Per le modifiche della dose in presenza di trombocitopenia, vedere paragrafi 4.2 e 4.4.

  Emorragia

  Nel 34,8% dei pazienti coinvolti negli studi clinici con trastuzumab emtansine sull’MBC sono stati riportati eventi emorragici, mentre l’incidenza di eventi emorragici severi (grado ≥ 3) si è attestata al 2,2%. Nel 29,2% dei pazienti con EBC sono stati riportati eventi emorragici, mentre l’incidenza di eventi emorragici severi (grado ≥ 3) si è attestata allo 0,4%, compreso un evento di grado 5. In alcuni dei casi osservati, i pazienti erano affetti da trombocitopenia o erano anche in trattamento

  anticoagulante o antiaggregante; in altri non erano noti fattori di rischio aggiuntivi. Sono stati osservati casi di eventi emorragici con esito letale sia nell’MBC sia nell’EBC.

  Transaminasi aumentate (AST/ALT)

  È stato osservato un aumento delle transaminasi sieriche (di grado 1-4) durante il trattamento con trastuzumab emtansine negli studi clinici (vedere paragrafo 4.4). Gli aumenti delle transaminasi sono stati generalmente transitori. È stato osservato un effetto cumulativo di trastuzumab emtansine sulle transaminasi, che si è generalmente risolto quando si è interrotto il trattamento. Aumenti delle transaminasi sono stati riferiti nel 24,2% dei pazienti coinvolti negli studi clinici sull’MBC. Un aumento di grado 3 o 4 dei valori di AST e ALT è stato riportato rispettivamente nel 4,2% e nel 2,7% dei pazienti con MBC; generalmente tale aumento si è manifestato durante i primi cicli di trattamento (1-6). Sono stati segnalati aumenti delle transaminasi nel 32,6% dei pazienti con EBC. Nell’1,6% dei pazienti con EBC sono stati riferiti aumenti delle transaminasi di grado 3 e 4. In generale, gli eventi epatici di grado ≥ 3 non erano associati a un esito clinico sfavorevole; i successivi valori di follow-up hanno mostrato la tendenza ad un miglioramento fino a intervalli che hanno consentito al paziente di proseguire lo studio e continuare a ricevere il trattamento in studio alla stessa dose o a una dose ridotta. Non sono state osservate correlazioni tra l’esposizione a trastuzumab emtansine (AUC), concentrazione sierica massima (Cmax) di trastuzumab emtansine, esposizione totale (AUC) a trastuzumab emtansine o Cmax di DM1 e gli aumenti delle transaminasi. Per le modifiche della dose in presenza di un aumento delle transaminasi, vedere paragrafi 4.2 e 4.4.

  Disfunzione del ventricolo sinistro

  Una disfunzione del ventricolo sinistro è stata riportata nel 2,2% dei pazienti coinvolti negli studi clinici con trastuzumab emtansine sull’MBC. La maggior parte degli eventi è consistita in una riduzione asintomatica di grado 1 o 2 della LVEF. Eventi di grado 3 o 4 sono stati riportati nello 0,4% dei pazienti con MBC. In uno studio osservazionale (BO39807), circa il 22% (7 su 32) dei pazienti con MBC che hanno iniziato trastuzumab emtansine con LVEF pari al 40-49% al basale hanno manifestato una riduzione della LVEF > 10% rispetto al basale e/o ICC; la maggior parte di questi pazienti aveva altri fattori di rischio cardiovascolare. Il 3,0% dei pazienti con EBC ha manifestato disfunzione del ventricolo sinistro, di grado 3 nello 0,5% dei pazienti e nessun evento di grado superiore. Per le modifiche della dose in caso di riduzione della LVEF, vedere la Tabella 2 al paragrafo 4.2 e il paragrafo 4.4.

  Neuropatia periferica

  Negli studi clinici con trastuzumab emtansine è stata riportata neuropatia periferica, principalmente di grado 1 e in prevalenza di tipo sensoriale. Nei pazienti con MBC, l’incidenza complessiva della neuropatia periferica è stata del 29,0% e dell’8,6% per il grado ≥ 2. Nei pazienti con EBC, l’incidenza complessiva della neuropatia periferica è stata del 32,0% e del 10,1% per il grado ≥ 2.

  Reazioni correlate all’infusione

  Le reazioni correlate all’infusione sono caratterizzate da uno o più dei seguenti sintomi: vampate, brividi, piressia, dispnea, ipotensione, respiro sibilante, broncospasmo e tachicardia. Reazioni correlate all’infusione sono state riportate nel 4,0% dei pazienti coinvolti negli studi clinici con trastuzumab emtansine sull’MBC; nella fattispecie, sono stati riportati sei eventi di grado 3 e nessun evento di grado 4. Sono state segnalate reazioni correlate all’infusione nell’1,6% dei pazienti con EBC (nessun evento di grado 3 o 4 segnalato). Le reazioni correlate all’infusione si sono risolte in un arco temporale variabile, da diverse ore a un giorno dopo il termine dell’infusione. Negli studi clinici non è stata osservata alcuna correlazione con la dose. Per le modifiche della dose in presenza di reazioni correlate all’infusione, vedere paragrafi 4.2 e 4.4.

  Reazioni di ipersensibilità

  È stata riportata ipersensibilità nel 2,6% dei pazienti coinvolti negli studi clinici con trastuzumab emtansine sull’MBC e sono stati segnalati un evento di grado 3 e uno di grado 4. È stata segnalata ipersensibilità nel 2,7%% dei pazienti con EBC, di grado 3 nello 0,4% dei pazienti e nessun evento di grado superiore. In generale, la maggior parte delle reazioni di ipersensibilità è stata di severità lieve o moderata e si è risolta con il trattamento. Per le modifiche della dose in presenza di reazioni di ipersensibilità, vedere paragrafi 4.2 e 4.4.

  Immunogenicità

  Come con tutte le proteine utilizzate a scopo terapeutico, esiste la possibilità di una risposta immunitaria a trastuzumab emtansine. Nel complesso, 1 243 pazienti di sette studi clinici sono stati valutati in diversi punti temporali per rilevare la presenza di risposte anticorpali al farmaco (ADA) trastuzumab emtansine. Dopo la somministrazione di trastuzumab emtansine, il 5,1% (64/1 243) dei pazienti è risultato positivo agli anticorpi anti-trastuzumab emtansine in uno o più punti temporali di rilevazione post-somministrazione. Negli studi di fase I e II, il 6,4% (24/376) dei pazienti è risultato positivo agli anticorpi anti-trastuzumab emtansine. Nello studio EMILIA (TDM4370g/BO21977), il 5,2% (24/466) dei pazienti è risultato positivo agli anticorpi anti-trastuzumab emtansine, 13 dei quali sono risultati positivi anche agli anticorpi neutralizzanti. Nello studio KATHERINE (BO27938), il 4,0% (16/401) dei pazienti è risultato positivo agli anticorpi anti-trastuzumab emtansine, 5 dei quali sono risultati positivi anche agli anticorpi neutralizzanti. A causa della bassa comparsa di risposte anticorpali al farmaco, l’effetto di questi anticorpi sulla farmacocinetica, sulla farmacodinamica, sulla sicurezza e/o sull’efficacia di trastuzumab emtansine non è noto.

  Stravaso

  Reazioni secondarie a stravaso sono state osservate negli studi clinici con trastuzumab emtansine. Tali reazioni sono state generalmente lievi o moderate e hanno incluso eritema, dolorabilità, irritazione cutanea, dolore o gonfiore in sede d’infusione. Queste reazioni sono state osservate più di frequente entro 24 ore dall’infusione. Nella fase di post-commercializzazione sono stati eccezionalmente osservati casi di lesione o necrosi epidermica a seguito di stravaso nei giorni o nelle settimane successivi all’infusione. Attualmente non si dispone di un trattamento specifico per lo stravaso di trastuzumab emtansine (vedere paragrafo 4.4).

  Anomalie nei parametri di laboratorio

  Le tabelle 4 e 5 illustrano le anomalie nei parametri di laboratorio osservate nei pazienti trattati con trastuzumab emtansine nello studio clinico TDM4370g/BO21977/EMILIA e nello studio BO27938/KATHERINE.

  Tabella 4 Anomalie nei parametri di laboratorio osservate nei pazienti trattati con trastuzumab emtansine nello studio TDM4370g/BO21977/EMILIA

  Parametro	Trastuzumab emtansine (N = 490)
  	Tutti i gradi (%)	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)
  Epatiche
  Aumento della bilirubina	21	< 1	0
  Aumento dell’AST	98	8	< 1
  Aumento dell’ALT	82	5	< 1
  Ematologiche
  Riduzione della conta piastrinica	85	14	3
  Riduzione dell’emoglobina	63	5	1
  Riduzione dei neutrofili	41	4	< 1
  Potassio
  Riduzione del potassio	35	3	< 1

  Tabella 5 Anomalie nei parametri di laboratorio osservate nei pazienti trattati con trastuzumab emtansine nello studio BO27938/KATHERINE

  Parametro	Trastuzumab emtansine (N = 740)
  	Tutti i gradi (%)	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)
  Epatiche
  Aumento della bilirubina	11	0	0
  Aumento dell’AST	79	< 1	0
  Aumento dell’ALT	55	< 1	0
  Ematologiche
  Riduzione della conta piastrinica	51	4	2
  Riduzione dell’emoglobina	31	1	0
  Riduzione dei neutrofili	24	1	0
  Potassio
  Riduzione del potassio	26	2	< 1

  Segnalazione delle reazioni avverse sospette

  La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Non esiste antidoto noto per il sovradosaggio da trastuzumab emtansine. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato attentamente per individuare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere iniziato un trattamento sintomatico appropriato. Sono stati riferiti casi di sovradosaggio correlati al trattamento con trastuzumab emtansine, nella maggior parte dei casi associati a trombocitopenia, ed è stato osservato un decesso. Nel caso fatale, il paziente aveva ricevuto per errore trastuzumab emtansine alla dose di 6 mg/kg ed era deceduto circa 3 settimane dopo il sovradosaggio; non è stata stabilita una relazione causale con trastuzumab emtansine.