MIFEGYNE 600 MG COMPRESSE

1 - lnterruzione medica di gravidanza intrauterina in corso.

Usato in associazione sequenziale con un analogo delle prostaglandine, fino al 63° giorno di amenorrea (vedere paragrafo 4.2).

2 - Preparazione all'azione degli analoghi delle prostaglandine nell'interruzione terapeutica della gravidanza (oltre il primo trimestre).

3 - lnduzione del travaglio in caso di morte intrauterina fetale.

In pazienti nelle quali non è possibile utilizzare prostaglandine od ossitocina.

Posologia

1. - lnterruzione medica di gravidanza intrauterina in corso

   Il modo di somministrazione è il seguente:

   • Fino al 49° giorno di amenorrea:

     Il mifepristone è assunto in un'unica dose orale da 600 mg (cioè 1 compressa da 600 mg) seguita, a 36-48 ore di distanza, dalla somministrazione dell'analogo delle prostaglandine: misoprostolo 400 μg per via orale o gemeprost, 1 mg per via vaginale.

   • Tra il 50° e il 63° giorno di amenorrea:

     Il mifepristone è assunto in un'unica dose orale da 600 mg (cioè 1 compressa da 600 mg) seguita, a 36-48 ore di distanza, dalla somministrazione dell'analogo delle prostaglandine, gemeprost, 1 mg per via vaginale.

     Informazioni sulla posologia del misoprostolo o gemeprost sono presenti nei rispettivi fogli illustrativi.

2. - Preparazione all'azione degli analoghi delle prostaglandine nell'interruzione terapeutica della gravidanza.

   Il mifepristone è assunto in un'unica dose orale da 600 mg (cioè 1 compressa da 600 mg) 36-48 ore prima della somministrazione programmata della prostaglandina che verrà ripetuta secondo la frequenza indicata.

3. - lnduzione del travaglio in caso di morte fetale intrauterina

Il mifepristone è assunto in un'unica dose orale giornaliera da 600 mg (cioè 1 compressa da 600 mg), per due giorni consecutivi.

Il travaglio deve essere indotto con i metodi abituali qualora non abbia inizio 72 ore dopo la prima somministrazione di mifepristone.

Il vomito entro 45 minuti dall'assunzione potrebbe provocare una diminuzione dell'efficacia del mifepristone: in tal caso si consiglia l'assunzione orale di una nuova compressa da 600 mg di mifepristone.

Popolazione pediatrica

Si dispone solo di dati limitati sull'uso del mifepristone nelle adolescenti.

Modo di somministrazione

Le compresse di mifepristone sono esclusivamente per uso orale e non devono essere assunte tramite alcuna altra via di somministrazione.

Questo prodotto NON DEVE MAI essere prescritto nei casi seguenti.

IN TUTTE LE INDICAZIONI:

• insufficienza surrenalica cronica,

• ipersensibilità al mifepristone o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1,

• asma severa non controllata dalla terapia,

• porfiria ereditaria.

  Nell'indicazione: interruzione medica di gravidanza in corso

• gravidanza non confermata da esame ecografico o test di laboratorio,

• gravidanza oltre i 63 giorni di amenorrea,

• sospetta gravidanza extrauterina,

• controindicazioni all'analogo della prostaglandina scelto.

  Nell'indicazione: preparazione all'azione degli analoghi della prostaglandina nell'interruzione terapeutica della gravidanza (oltre il primo trimestre):

• controindicazioni all'analogo delle prostaglandine scelto.

A causa delle sue proprietà abortive, il mifepristone non deve mai essere usato in donne che desiderino portare a termine la gravidanza in corso.

L'epoca della gravidanza deve essere determinata tramite colloquio ed esame clinico della paziente. Si raccomanda un'ecografia uterina.

In associazione a mifepristone sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe, tra cui

necrolisi epidermica tossica e pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.8).

Nelle pazienti che manifestano reazioni avverse cutanee severe, il trattamento con mifepristone

deve essere immediatamente interrotto. La ripresa del trattamento con mifepristone non è

raccomandata.

La farmacocinetica, sicurezza e tollerabilità di mifepristone 200 mg sono stati studiati in donne con compromissione epatica moderata vs. partecipanti di sesso femminile sane con funzionalità epatica normale. Le analisi statistiche di AUC∞ e C^max totali per mifepristone, il metabolita N-demetilato, il metabolita idrossilato e il metabolita di- demetilato hanno mostrato una riduzione sia nel picco totale che nell’esposizione nelle pazienti con compromissione epatica moderata rispetto alle partecipanti sane. Questa riduzione nell’esposizione potrebbe essere causata da una riduzione dell’assorbimento e/o del legame con le proteine. Tuttavia, non è stato possibile determinare le possibili conseguenze della compromissione epatica moderata sulla frazione non legata. In conclusione, le conseguenze cliniche della somministrazione di mifepristone 200 mg in pazienti con compromissione epatica moderata non sono note.

In assenza di studi specifici, il mifepristone non è raccomandato in pazienti con:

• Malnutrizione

• Insufficienza epatica

• Insufficienza renale

1 - lnterruzione medica di gravidanza intrauterina in corso

Questo metodo richiede il coinvolgimento attivo della paziente che deve essere informata sui requisiti del metodo:

• la necessità di associare un trattamento con un analogo della prostaglandina da somministrare, durante una seconda visita, 36-48 ore dopo la somministrazione del presente medicinale,

• la necessità di una visita di follow up (3^a visita) da 14 a 21 giorni dalla somministrazione del mifepristone per verificare la completa espulsione,

• il possibile insuccesso del metodo, che comporta il ricorso ad un altro metodo per l'interruzione della gravidanza.

Nel caso si verifichi una gravidanza con un dispositivo intrauterino in situ, il dispositivo deve essere rimosso prima della somministrazione del mifepristone.

• Rischi correlati al metodo

- Fallimenti

Il rischio non trascurabile di proseguimento della gravidanza, che si verifica nell'1,3- 7,5% dei casi, rende pertanto obbligatoria la visita di controllo per verificare che l'espulsione sia completa.

Nella rara evenienza di una espulsione incompleta, è necessario effettuare l'interruzione tramite procedura chirurgica.

L'efficacia del metodo di interruzione medica della gravidanza diminuisce con il numero di gravidanze portate a termine e, di conseguenza, con la crescente età della donna.

• Sanguinamento

  La paziente deve essere informata dell'evenienza di un prolungato sanguinamento vaginale (in media pari o superiore a 12 giorni dopo assunzione di mifepristone) che può essere abbondante. Il sanguinamento si verifica nella quasi totalità dei casi e non è in alcun modo prova di una espulsione completa.

  Il sanguinamento può verificarsi molto rapidamente dopo l'assunzione di misoprostolo, ma a volte anche più lentamente:

• Nel 60% dei casi, l'espulsione si verifica entro 4 ore dall'assunzione di misoprostolo,

• Nel restante 40% dei casi l'espulsione si verifica entro 24-72 ore dall'assunzione di misoprostolo.

  In rari casi l'espulsione può verificarsi prima della somministrazione dell'analogo della prostaglandina (3% dei casi circa). Ciò non preclude la visita di controllo allo scopo di verificare la completa espulsione e lo svuotamento dell'utero.

  La paziente deve essere informata sull'impossibilità di intraprendere viaggi che la portino lontano dal centro di prescrizione fino a che non sia stata verificata la completa espulsione. Riceverà istruzioni precise su chi contattare e dove recarsi in caso si verifichino problemi, soprattutto in caso di sanguinamento vaginale molto abbondante, cioè superiore a 12 giorni e/o più intenso del normale sanguinamento mestruale.

  È necessaria una visita di controllo in un periodo tra i 14 ed i 21 giorni dall'assunzione di mifepristone per verificare con metodi appropriati (esame clinico, misurazione del livello di beta-hCG o ecografia) che l'espulsione sia stata completa e che il sanguinamento vaginale sia terminato. In caso di sanguinamento

  persistente (anche lieve) dopo la visita di controllo, deve esserne verificata la scomparsa nel giro di pochi giorni.

  Qualora si sospetti una gravidanza in atto, può essere necessario un ulteriore esame ecografico.

  La persistenza di sanguinamento vaginale in questa fase potrebbe essere indice di aborto incompleto o di una gravidanza ectopica non diagnosticata e bisogna quindi considerare un trattamento appropriato.

  Dal momento che un sanguinamento abbondante che richieda un raschiamento emostatico si verifica nello 0-1,4% dei casi di interruzione medica di gravidanza, bisogna porre particolare attenzione alle pazienti con disordini dell’emostasi con ipocoagulabilità, o con anemia. La decisione di ricorrere al metodo medico o chirurgico deve essere stabilita con un consulto specialistico, a seconda del tipo di disordine dell’emostasi e del grado di anemia.

  In caso di una gravidanza in atto, diagnosticata dopo la visita di follow-up, si dovrà proporre alla paziente un altro metodo per l'interruzione della gravidanza.

• Infezione

Gravi casi (talvolta fatali) di sindrome da shock tossico e shock settico causato da patogeni atipici (Clostridium sordellii e Escherichia coli), sono stati riportati dopo l’interruzione medica della gravidanza effettuata con l’uso di mifepristone 200 mg seguita dalla somministrazione non autorizzata per via vaginale o orale di misoprostolo in compresse. I medici devono essere consapevoli di questa complicazione potenzialmente fatale.

Precauzioni di impiego 1 - In tutti i casi

In caso di una sospetta insufficienza surrenalica acuta, si raccomanda la somministrazione di desametasone. 1 mg di desametasone antagonizza una dose di 400 mg di mifepristone.

A causa dell'attività antiglucocorticoidea del mifepristone, l'efficacia della terapia corticosteroidea a lungo termine, inclusi i corticosteroidi per inalazione nei pazienti asmatici, può risultare ridotta nei 3-4 giorni successivi all'assunzione di Mifegyne. È necessario un aggiustamento della terapia.

Alloimmunizzazione Rh

L'interruzione medica della gravidanza richiede la determinazione del fattore Rh del sangue e, quindi, la prevenzione dell'alloimmunizzazione Rh, così come altre misure generali abitualmente adottate nelle interruzioni di gravidanza.

Inizio della contraccezione dopo l'interruzione medica di gravidanza

Durante studi clinici si sono verificate gravidanze tra l'espulsione dell'embrione e la ripresa delle mestruazioni. Pertanto, quando un'interruzione di gravidanza effettuata

per intervento medico è confermata dal punto di vista medico, si consiglia di iniziare immediatamente la contraccezione.

Altro

Ci si deve inoltre attenere alle precauzioni correlate agli analoghi delle prostaglandine.

2 - lnterruzione medica di gravidanza intrauterina in corso

Sono stati segnalati eventi cardiovascolari, rari ma gravi (infarto miocardico e/o spasmo delle arterie coronariche e grave ipotensione), dopo la somministrazione intravaginale e intramuscolare di una dose elevata di analoghi delle prostaglandine. Anche il misoprostolo somministrato per via orale potrebbe costituire un potenziale fattore di rischio di eventi cardiovascolari acuti. Per tale ragione, le pazienti a rischio per malattie cardiovascolari o patologie cardiovascolari conclamate (ad es. età superiore a 35 anni con tabagismo cronico, iperlipidemia, diabete) devono essere trattate con prudenza.

3 - Per l'impiego sequenziale di Mifegyne - Prostaglandina, in qualunque indicazione

Se indicato, si devono seguire le precauzioni relative alla prostaglandina utilizzata.

Metodo di somministrazione della prostaglandina

Durante l'assunzione, e per le tre ore successive, la paziente dovrebbe essere, in linea di principio, controllata presso il centro di trattamento allo scopo di non tralasciare eventuali effetti acuti della somministrazione della prostaglandina. Il centro di trattamento deve essere dotato di adeguati servizi sanitari.

Alle dimissioni dal centro di trattamento ogni donna deve essere dotata di idonei farmaci, secondo necessità, e dovrà essere informata in merito ai possibili sintomi e segnali che potrebbe provare e dovrebbe avere accesso diretto al centro di trattamento mediante telefono o accesso locale.

L'efficacia del metodo può, in via teorica, ridursi a causa delle proprietà

antiprostaglandiniche dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) inclusa l'aspirina (acido acetilsalicilico). Vi sono alcune evidenze che suggeriscono che la somministrazione contemporanea di FANS nel giorno di somministrazione della dose di prostaglandina non influenza in modo sfavorevole gli effetti del mifepristone o della prostaglandina sulla maturazione cervicale o sulla contrattilità uterina e non riduce l'efficacia clinica dell'interruzione medica di gravidanza.

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicinali su mifepristone

La somministrazione concomitante di mifepristone con itraconazolo, un inibitore di CYP3A4, ha aumentato l’AUC di mifepristone di 2,6 volte e l’esposizione ai suoi metaboliti 22-idrossi mifepristone e N-demetil mifepristone rispettivamente di 5,1 e 1,5 volte. La C^max era aumentata di 1,5 volte per mifepristone e 1,8 volte per 22-idrossi mifepristone e diminuita di 0,7 volte per N-demetil mifepristone. Si prevede un

aumento dell’esposizione quando mifepristone è somministrato in concomitanza con un inibitore forte di CYP3A4 (la C^max aumenta di 1,5 volte). Tuttavia, molto probabilmente questo dato non è clinicamente rilevante. Non è necessario alcun aggiustamento di dose quando mifepristone è stato somministrato in concomitanza con un inibitore di CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina o succo di pompelmo).

La somministrazione concomitante di mifepristone con rifampicina, un induttore di CYP3A4, ha ridotto la AUC di mifepristone di 6,3 volte e dei suoi metaboliti 22-idrossi mifepristone e N-demetil mifepristone rispettivamente di 20 e 5,9 volte. Si può prevedere un’efficacia ridotta quando mifepristone viene somministrato in concomitanza con un induttore di CYP3A4 (ad es. rifampicina, dexametasone, erba di San Giovanni e alcuni anticovulsivanti come fenitiona, fenobarbitale, carbamazepina). Pertanto, nel caso in cui si debba eseguire l’interruzione medica di una gravidanza intrauterina per una paziente trattata con un induttore forte o moderato di CYP3A4, si consiglia di somministrare una dose singola orale di 600 mg (ad es. 3 compresse da 200 mg ciascuna), seguito 36-48 ore dopo dalla somministrazione di un analogo delle prostagladine (misoprostolo 400 µg per via orale o gemeprost 1 mg per via vaginale).

Effetti di mifepristone su altri medicinali

I dati in vitro e in vivo indicano che mifepristone è un inibitore di CYP3A4. La somministrazione contemporanea di mifepristone può indurre un aumento dei livelli sierici di farmaci che sono metabolizzati da CYP3A4. A causa della lenta eliminazione del mifepristone dall'organismo, tale interazione può essere osservata per un periodo prolungato dopo la sua somministrazione. Perciò, si deve porre attenzione quando il mifepristone viene somministrato insieme a farmaci che sono substrati del CYP3A4 e hanno uno stretto intervallo terapeutico, inclusi alcuni agenti utilizzati in corso di anestesia generale.

Gravidanza

Negli animali (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza), l'efficacia abortiva del mifepristone preclude l'appropriata valutazione di qualsiasi effetto teratogeno della molecola.

A dosi inferiori rispetto a quelle utilizzate a scopo abortivo, sono state osservate malformazioni nei conigli, ma non nei ratti, nei topi o nelle scimmie.

Nella pratica clinica, sono stati riportati rari casi di malformazione delle estremità degli arti inferiori (tra cui piede-torto), nel caso in cui mifepristone è stato somministrato da solo o in associazione con le prostaglandine. Uno dei meccanismi possibili potrebbe essere la sindrome da banda amniotica. Comunque, i dati sono troppo limitati per determinare se la molecola è teratogena anche nell’uomo.

Di conseguenza:

• Le pazienti devono essere informate sull'assoluta necessità della visita di follow-up, a causa del rischio di insuccesso del metodo medico di interruzione della gravidanza e del rischio per il feto (vedere paragrafo 4.4 - Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

• Nel caso in cui venga rilevato l'insuccesso del metodo alla visita di follow-up (gravidanza vitale in corso) e la paziente sia ancora d'accordo, l'interruzione della gravidanza deve essere portata a termine con un altro metodo.

• Nel caso in cui la paziente desideri portare a termine la gravidanza, deve essere avviato un attento monitoraggio ecografico della gravidanza, con particolare attenzione agli arti, presso un centro specializzato.

Allattamento al seno

Il mifepristone è secreto nel latte materno in quantità ridotte. Di conseguenza, l'impiego del mifepristone deve essere evitato durante l'allattamento al seno.

Fertilità

Il mifepristone non influisce sulla fertilità. È possibile che la donna abbia una nuova gravidanza immediatamente dopo il completamento dell'interruzione di gravidanza. Pertanto, è importante informare la paziente sulla necessità di avviare la contraccezione immediatamente dopo la conferma dell'interruzione di gravidanza.

Non sono noti dati che mostrino effetti sulla capacità di guidare veicoli. Potrebbero manifestarsi capogiri come effetto collaterale inerente la procedura di aborto.

Considerare la possibilità di tale effetto collaterale prima di mettersi alla guida di veicoli o di usare macchinari.

La frequenza di incidenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: Molto comune (≥ 1/10)

Comune (≥ 1/100, < 1/10)

Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Molto raro (< 1/10.000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Infezioni e infestazioni

Comune:

• Infezione post-aborto. Infezioni sospette o confermate (endometrite, malattia infiammatoria pelvica) sono state riportate in meno del 5% delle pazienti.

  Molto raro:

• Sono stati riportati casi molto rari di shock tossico e settico, gravi o fatali (causati da Clostridium sordellii o Escherichia coli) con o senza la presenza di febbre o altri chiari sintomi di infezione, dopo interruzione medica di gravidanza mediante somministrazione vaginale non autorizzata o orale di misoprostolo in compresse per uso orale. I medici devono essere consapevoli di questa complicanza potenzialmente fatale (vedere paragrafo 4.4. – Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

Patologie del sistema nervoso

Raro:

- Cefalea

Patologie vascolari

Non comune:

- Ipotensione (0,25%)

Patologie gastrointestinali

Molto comune

• Nausea, vomito, diarrea (gli effetti gastrointestinali correlati all’uso delle prostaglandine sono riportati frequentemente)

  Comune

• Crampi, lievi o moderati

  Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

  Non comune

• Ipersensibilità: eruzione cutanea (0,2%).

  Raro

• Sono inoltre stati riportati casi isolati di orticaria, eritrodermia, eritema nodoso, necrolisi epidermica tossica.

  Molto raro

• Angioedema

  Non nota

• Pustolosi esantematica acuta generalizzata

  Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

  Molto comune

• Contrazioni e crampi uterini (10 - 45%) molto comuni nelle ore successive all'assunzione della prostaglandina.

  Comune

• Un grave sanguinamento si verifica circa nel 5% dei casi e può richiedere un raschiamento emostatico fino all’1,4% dei casi.

  Raro

• Eccezionalmente è stata riportata la rottura dell'utero in seguito all'assunzione della prostaglandina, durante l'induzione di un’interruzione di gravidanza nel secondo trimestre o con l'induzione del travaglio per morte fetale durante il terzo trimestre. I casi riportati si sono verificati, in particolare, in donne pluripare o in donne che avevano subito un taglio cesareo.

  Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

  Raro

• Malessere, sintomi vagali (vampate, capogiri, brividi), febbre.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di

segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

In caso di ingestione accidentale di dosi massive, potrebbero verificarsi segni di insufficienza surrenalica. Segni di intossicazione acuta possono richiedere un trattamento specialistico che includa la somministrazione di desametasone.