LUNSUMIO 5 MG SOLUZIONE INIETTABILE
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - LUNSUMIO 5 MG
Lunsumio in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma follicolare (LF) recidivante o refrattario che sono stati sottoposti ad almeno due terapie sistemiche precedenti.
Lunsumio deve essere somministrato soltanto sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di terapie oncologiche e in un ambiente con adeguata disponibilità di apparecchiature mediche di supporto per la gestione delle reazioni severe, come la sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome, CRS) e la sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS) (vedere di seguito e
paragrafo 4.4).
È importante controllare le etichette del medicinale per accertarsi di somministrare al paziente la formulazione corretta (endovenosa o sottocutanea a dose fissa), secondo quanto prescritto. Lunsumio formulazione sottocutanea non è destinato alla somministrazione endovenosa e deve essere somministrato unicamente mediante iniezione sottocutanea.
Posologia
Profilassi e premedicazione
L’iniezione sottocutanea di Lunsumio deve essere somministrata in pazienti ben idratati. La premedicazione raccomandata per la CRS è illustrata in dettaglio nella Tabella 1.
Tabella 1 Premedicazione da somministrare ai pazienti prima dell’iniezione sottocutanea di Lunsumio
| Pazienti che necessitano di premedicazione | Premedicazione |
| Ciclo 1: tutti i pazientiCiclo 2 e successivi: pazienti che hanno manifestato CRS di qualsiasi grado con lasomministrazione precedente | Corticosteroidi endovenosi o orali: 20 mg di desametasone (preferibilmente) o 80 mg di metilprednisolone |
| Antistaminicoa: 50-100 mg di difenidramina cloridrato o antistaminico equivalente orale o endovenoso | |
| Antipireticoa: 500-1 000 mg di paracetamolo |
a Gli antistaminici e gli antipiretici sono facoltativi nel Ciclo 1 e successivi.
La dose raccomandata dell’iniezione sottocutanea di Lunsumio per ogni ciclo di 21 giorni è illustrata in dettaglio nella Tabella 2.
Tabella 2 Dose dell’iniezione sottocutanea di Lunsumio per i pazienti affetti da linfoma follicolare recidivante o refrattario
| Giorno di trattamento | Dose di Lunsumio | |
| Ciclo 1 | Giorno 1 | 5 mg |
| Giorno 8 | 45 mg | |
| Giorno 15 | 45 mg | |
| Ciclo 2 e successivi | Giorno 1 | 45 mg |
Durata del trattamento
L’iniezione sottocutanea di Lunsumio deve essere somministrata per 8 cicli, salvo nel caso in cui il paziente manifesti tossicità inaccettabile o progressione della malattia.
I pazienti che ottengono una risposta completa dopo 8 cicli di terapia non necessitano di ulteriore trattamento. Ai pazienti che ottengono una risposta parziale o presentano malattia stabile in risposta al trattamento con Lunsumio somministrato tramite iniezione sottocutanea dopo 8 cicli devono essere somministrati ulteriori 9 cicli di trattamento (17 cicli in totale), salvo nel caso in cui il paziente manifesti tossicità inaccettabile o progressione della malattia.
Dose ritardata o non somministrata
Tabella 3 Raccomandazioni per la ripresa della terapia con l'iniezione sottocutanea di Lunsumio dopo il ritardo della dose
| Ultima dose somministrata | Tempo trascorso dall’ultima dosesomministrata | Azione per la dose o le dosi successive |
| 5 mgGiorno 1 delCiclo 1 | 1-2 settimane | Somministrare 45 mg (Giorno 8 del Ciclo 1)*, quindi riprendere il programma di trattamento pianificato |
| > 2 settimane | Ripetere 5 mg (Giorno 1 del Ciclo 1)*, quindi somministrare 45 mg (Giorno 8 del Ciclo 1)* eriprendere il programma di trattamento pianificato | |
| 45 mgGiorno 8 delCiclo 1 | Da 1 settimana a meno di 6 settimane | Somministrare 45 mg (Giorno 15 del Ciclo 1)*, quindi riprendere il programma di trattamento pianificato |
| ≥ 6 settimane | Ripetere 5 mg*, quindi somministrare 45 mg (Giorno 15del Ciclo 1)* 7 giorni dopo e riprendere il programma di trattamento pianificato | |
| 45 mgGiorno 15 delCiclo 1 | Da 1 settimana a meno di 6 settimane | Somministrare 45 mg (Giorno 1 del Ciclo 2), quindi riprendere il programma di trattamento pianificato |
| ≥ 6 settimane | Ripetere 5 mg (Giorno 1 del Ciclo 2)*, quindi somministrare 45 mg (Giorno 8 del Ciclo 2)* seguiti da45 mg il Giorno 1 dei cicli successivi | |
| 45 mgCiclo 2 e successivi | Da 3 settimane a meno di 6 settimane | Somministrare 45 mg, quindi riprendere il programma di trattamento pianificato |
| ≥ 6 settimane | Ripetere 5 mg* il Giorno 1 durante il ciclo successivo,quindi somministrare 45 mg* il Giorno 8, seguiti da 45 mg il Giorno 1 dei cicli successivi |
*Somministrare la premedicazione come nel Ciclo 1.
Tutti i riferimenti al giorno e al ciclo sono specifici per il giorno e il ciclo indicati.
Modifiche della dose
Per i pazienti che manifestano reazioni di grado 3 o 4 (ad es. infezione grave, tumour flare, sindrome da lisi tumorale) il trattamento deve essere temporaneamente sospeso fino alla risoluzione dei sintomi (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da rilascio di citochine
La CRS deve essere identificata in base alla manifestazione clinica (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere valutati e trattati per altre cause di febbre, ipossia e ipotensione, quali infezioni/sepsi. In caso di sospetta CRS, la gestione del paziente deve avvenire secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 4.
Tabella 4 Classificazione per grado1 e gestione della CRS
| Grado della CRS | Gestione della CRS2 | Iniezione successiva programmata di Lunsumio |
| Grado 1Febbre ≥ 38 ºC | I sintomi devono essere trattati.Se la durata della CRSè > 48 ore dopo il trattamento sintomatico: | I sintomi devono essersi risolti per almeno 72 ore prima della somministrazione successiva.Valutare l’opportunità di somministrare la premedicazione con antistaminici, farmaci antipiretici e monitorare attentamente per rilevarel’insorgenza di CRS. |
| Grado 2Febbre ≥ 38 ºC e/o ipotensione che non richiedono terapia con vasopressori e/o ipossia che richiede ossigenoterapia a bassi flussi6 mediante cannula nasale o somministrazione a flussolibero (blow-by) | I sintomi devono essere trattati.In assenza di miglioramento dopo trattamento sintomatico: | I sintomi devono essersi risolti per almeno 72 ore prima dell’iniezione successiva.La premedicazione deve essere ottimizzata a seconda del caso7 e i pazienti devono essere monitorati piùfrequentemente. |
| Grado 3Febbre ≥ 38 ºC e/o ipotensione che richiedono terapia con vasopressori (con o senza vasopressina) e/o ipossia che richiede ossigenoterapia ad alti flussi8 mediante cannula nasale, maschera facciale semplice, maschera facciale con reservoir o maschera di Venturi. | I sintomi devono essere trattati. Devono essere somministrati desametasone3 e tocilizumab4,5.Se la CRS è refrattaria a desametasone e tocilizumab: | I sintomi devono essersi risolti per almeno 72 ore prima dell’iniezione successiva.I pazienti devono essere ricoverati in ospedale per la somministrazione successiva.La premedicazione deve essere ottimizzata a seconda del caso7.Se la CRS si è verificata dopo 5 mg o 45 mg, la dose successiva deve essere di5 mg. Il programma di trattamento deve essere ripreso dopo il recupero.Se si manifesta CRS digrado 3 con le dosi successive,interrompere definitivamente il trattamento. |
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deve essere valutata la somministrazione di desametasone3 e/o tocilizumab4,5.
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deve essere valutata la somministrazione di desametasone3 e/o tocilizumab4,5.
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devono essere somministrati immunosoppressori alternativi9 e metilprednisolone per via endovenosa alla dose di 1 000 mg/die fino al miglioramento clinico.
| Grado della CRS | Gestione della CRS2 | Iniezione successiva programmata di Lunsumio |
| Grado 4Febbre ≥ 38 ºC e/o ipotensione che richiedono vasopressori multipli (ad esclusione della vasopressina) e/o ipossia che richiede ossigenoterapia mediante pressione positiva (ad es. CPAP, BiPAP, intubazione e ventilazione meccanica) | Se la CRS è refrattaria a desametasone e tocilizumab: | |
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Il trattamento con Lunsumio somministrato tramite iniezione sottocutanea deve essere interrotto definitivamente.
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I sintomi devono essere trattati.
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Devono essere somministrati desametasone3 e tocilizumab4,5.
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devono essere somministrati immunosoppressori alternativi9 e metilprednisolone per via endovenosa alla dose di 1 000 mg/die fino a miglioramento clinico.
1 ASTCT = American Society for Transplantation and Cellular Therapy. La premedicazione può mascherare la febbre, pertanto, se la manifestazione clinica è coerente con la CRS, si invita a seguire le suddette linee guida per la relativa gestione
2 Se la CRS è refrattaria alla gestione medica, valutare altre cause, tra cui linfoistiocitosi emofagocitica
3 Desametasone deve essere somministrato alla dose di 10 mg per via orale ogni 6 ore (o equivalente) fino a miglioramento clinico
4 Nello studio GO29781, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 8 mg/kg (non superare 800 mg per infusione), come necessario per la gestione della CRS
5 In assenza di miglioramento clinico dei segni e sintomi della CRS dopo la prima dose, è possibile somministrare una seconda dose pari a 8 mg/kg di tocilizumab per via endovenosa ad almeno 8 ore di distanza (massimo 2 dosi per evento di CRS). Nell’ambito di ogni periodo di 6 settimane di trattamento con Lunsumio somministrato tramite iniezione sottocutanea, la quantità totale delle dosi di tocilizumab non deve essere superiore a 3 dosi
6 Per ossigenoterapia a bassi flussi si intende una somministrazione dell’ossigeno < 6 L/minuto.
7 Per maggiori informazioni fare riferimento alla Tabella 1
8 Per ossigenoterapia ad alti flussi si intende una somministrazione dell’ossigeno ≥ 6 L/minuto.
9 Riegler L. et al. (2019)
Classificazione per grado e gestione della sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS)
L’ICANS deve essere identificata in base alla manifestazione clinica (vedere paragrafo 4.4). Escludere altre cause di sintomi neurologici. In caso di sospetta ICANS, la gestione del paziente deve avvenire secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 5.
Tabella 5 Sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS)
| Gradoa | Azioni |
| Grado 1ICEb 7-9 o riduzione del livello di coscienza ma si risveglia spontaneamente | Sospendere l’iniezione sottocutanea di Lunsumio e monitorare i sintomi di tossicità neurologica fino alla risoluzione dell’ICANSc,d.Somministrare una terapia di supporto e prendere in considerazione un consulto e una valutazione neurologici.Prendere in considerazione una singola dose di desametasone da 10 mg, se non è in corso il trattamento con altri corticosteroidi.Prendere in considerazione medicinali anticonvulsivanti non sedativi (es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive. |
| Grado 2ICEb 3-6 o riduzione del livello di coscienza ma sirisveglia chiamandolo a voce | Sospendere l’iniezione sottocutanea di Lunsumio e monitorare i sintomi di tossicità neurologica fino alla risoluzione dell’ICANSc,d.Somministrare una terapia di supporto e prendere in considerazione un consulto e una valutazione neurologici. |
| Gradoa | Azioni |
| Trattare con 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore, se non è in corso il trattamento con altri corticosteroidi, fino al miglioramento al Grado 1, quindi ridurre gradualmente la dose.Prendere in considerazione medicinali anticonvulsivanti non sedativi (es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive. | |
| Grado 3ICEb 0-2 o riduzione del livello di coscienza ma si risveglia allo stimolo tattile o qualsiasi crisi convulsiva clinica che si risolve rapidamente o edema focale/locale all’imaging cerebrale | Sospendere l’iniezione sottocutanea di Lunsumio e monitorare i sintomi di tossicità neurologica fino alla risoluzione dell’ICANSd,e.Somministrare una terapia di supporto, che può includere la terapia intensiva, e prendere in considerazione un consulto e una valutazione neurologici.Trattare con 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore, se non è in corso il trattamento con altri corticosteroidi, fino al miglioramento al Grado 1, quindi ridurre gradualmente la dose.Prendere in considerazione un farmaco anticonvulsivante non sedativo per la profilassi delle crisi convulsive fino alla risoluzione dell’ICANS. Usare il farmaco anticonvulsivante per la gestione delle crisi convulsive secondo necessità.In caso di ICANS ricorrente di Grado 3, prendere in considerazione l’interruzione definitiva dell’iniezione sottocutanea di Lunsumio |
| Grado 4ICEb è 0 o il paziente non è risvegliabile o richiede stimoli tattili vigorosi o ripetitivi, o crisi convulsive prolungate potenzialmente letali (> 5 minuti) o crisi convulsive ripetitive senza ritorno ai valori basali o debolezza motoria focale profonda o edema cerebrale diffuso all’imaging cerebrale | Interrompere definitivamente l’iniezione sottocutanea di Lunsumio.Somministrare una terapia di supporto, che può includere la terapia intensiva, e prendere in considerazione un consulto e una valutazione neurologici.Trattare con 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore, se non è in corso il trattamento con altri corticosteroidi, fino al miglioramento al Grado 1, quindi ridurre gradualmente la dose.In alternativa, prendere in considerazione la somministrazione di 1 000 mg di metilprednisolone al giorno per via endovenosa per3 giorni, fino al miglioramento dei sintomi, poi gestire come sopra.Prendere in considerazione un farmaco anticonvulsivante non sedativo per la profilassi delle crisi convulsive fino alla risoluzione dell’ICANS. Usare il farmaco anticonvulsivante per la gestionedelle crisi convulsive secondo necessità. |
a Criteri di classificazione dell’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).
b Se il paziente è risvegliabile e in grado di eseguire la valutazione dell’encefalopatia associata a cellule effettrici immunitarie (ICE), valutare: Orientamento (orientato relativamente ad anno, mese, città, ospedale = 4 punti); Nome (nominare 3 oggetti, es., indicare l’orologio, la penna, il bottone = 3 punti); Seguire i comandi (es., “mostrami due dita” o “chiudi gli occhi e tira fuori la lingua” =
1 punto); Scrittura (capacità di scrivere una frase standard = 1 punto); e Attenzione (contare al contrario da 100 a 10 = 1 punto). Se il paziente non è risvegliabile e non è in grado di eseguire la valutazione ICE (ICANS di Grado 4) = 0 punti.
c Prendere in considerazione la tipologia di tossicità neurologica prima di decidere di sospendere l’iniezione sottocutanea di Lunsumio.
d Vedere Dose ritardata o non somministrata per le indicazioni su come riprendere l’iniezione sottocutanea di Lunsumio dopo un ritardo della dose.
e Valutare il rapporto beneficio/rischio prima di riprendere l’iniezione sottocutanea di Lunsumio.
Popolazioni particolari
Pazienti anziani
Nei pazienti di età ≥ 65 anni non sono necessari aggiustamenti dell’iniezione sottocutanea di Lunsumio (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
L’iniezione sottocutanea di Lunsumio non è stata studiata in pazienti con compromissione renale severa. In base alla farmacocinetica, nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non sono ritenuti necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
L’iniezione sottocutanea di Lunsumio non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica. In base alla farmacocinetica, non sono ritenuti necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia dell’iniezione sottocutanea di Lunsumio nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite.
Modo di somministrazione
Le dosi da 5 mg e 45 mg devono essere somministrate esclusivamente mediante iniezione sottocutanea. L’iniezione deve essere somministrata per via sottocutanea nel tessuto dell’addome o della coscia, cambiando il sito di iniezione a ogni dose e mai in aree in cui la pelle presenta tatuaggi, nei o cicatrici o aree in cui la pelle è arrossata, livida, sensibile, indurita o non intatta.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Sindrome da rilascio di citochine (CRS)
In pazienti trattati con l’iniezione sottocutanea di Lunsumio si è manifestata sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome, CRS), ivi comprese reazioni potenzialmente letali (vedere paragrafo 4.8). I segni e sintomi hanno compreso piressia, ipotensione e ipossia. Gli eventi di CRS si sono verificati prevalentemente nel Ciclo 1 e si sono principalmente associati alle somministrazioni della dose del Giorno 1 e del Giorno 8. I segni e sintomi di CRS segnalati più frequentemente in
≥ 10% dei pazienti trattati con l’iniezione sottocutanea di Lunsumio che hanno manifestato eventi di CRS di qualsiasi grado entro ASTCT 2019 (36 pazienti) sono stati piressia, ipotensione, ipossia, brividi, tachicardia e cefalea.
Ai pazienti deve essere somministrata la premedicazione con corticosteroidi, antipiretici e antistaminici almeno fino al Ciclo 1. I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione prima della somministrazione dell’iniezione sottocutanea di Lunsumio. I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’eventuale insorgenza di segni e sintomi di CRS. Ai pazienti deve essere raccomandato di
rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa, in qualsiasi momento, di segni e sintomi di CRS. I medici devono istituire un trattamento con terapia di supporto, tocilizumab e/o corticosteroidi secondo quanto indicato (vedere paragrafo 4.2).
Infezioni gravi
In pazienti che hanno ricevuto l’iniezione sottocutanea di Lunsumio si sono manifestate infezioni gravi, quali infezione polmonare, COVID-19 e sepsi, alcune delle quali si sono rivelate potenzialmente letali o si sono concluse con un esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Dopo la somministrazione dell’iniezione sottocutanea di Lunsumio sono stati osservati nei pazienti casi di neutropenia febbrile.
L’iniezione sottocutanea di Lunsumio non deve essere somministrata in presenza di infezioni attive. La somministrazione dell’iniezione sottocutanea di Lunsumio deve essere valutata con cautela nei pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche (ad es. virus di Epstein-Barr cronico attivo) che presentano condizioni sottostanti note per predisporre a infezioni o che sono stati sottoposti in precedenza a un trattamento immunosoppressivo significativo. A seconda del caso, devono essere somministrati ai pazienti, a scopo profilattico, farmaci antibatterici, antivirali e/o antimicotici. I pazienti devono essere monitorati, prima e dopo la somministrazione dell’iniezione sottocutanea di Lunsumio, per rilevare l’eventuale insorgenza di segni e sintomi di infezione, e devono essere trattati in maniera adeguata. In caso di neutropenia febbrile, i pazienti devono essere valutati per l’infezione e devono essere trattati con antibiotici, liquidi e altre terapie di supporto, secondo quanto previsto dalle linee guida locali.
Sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS)
In pazienti che hanno ricevuto l’iniezione sottocutanea di Lunsumio si è manifestata ICANS, comprese reazioni gravi e potenzialmente letali. L’insorgenza dell’ICANS può avvenire in modo concomitante alla CRS, in seguito alla risoluzione della CRS, o in assenza della CRS. Le manifestazioni dell’ICANS riportate negli studi clinici includevano stato confusionale, letargia, encefalopatia, riduzione del livello di coscienza, e compromissione della memoria. La maggior parte dei casi si è verificata durante il Ciclo 1.
I pazienti devono essere sottoposti al monitoraggio di segni e sintomi dell’ICANS dopo l’iniezione sottocutanea di Lunsumio. Ai pazienti deve essere consigliato di richiedere immediatamente l’assistenza medica qualora dovessero manifestarsi segni o sintomi in qualsiasi momento (vedere Scheda per il paziente in basso).
I pazienti devono essere avvisati di essere cauti mentre guidano, vanno in bicicletta o usano macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi (o di evitare se sintomatici) (vedere paragrafo 4.7).
Ai primi segni o sintomi dell’ICANS, gestire in accordo alle linee guida sull’ICANS fornite nella Tabella 5. Il trattamento con l’iniezione sottocutanea di Lunsumio deve essere sospeso o interrotto definitivamente come raccomandato.
Linfoistiocitosi emofagocitica
In pazienti trattati con Lunsumio sono stati riportati casi di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), inclusi casi fatali. La HLH è una sindrome potenzialmente fatale caratterizzata da febbre, epatomegalia e citopenia. La HLH deve essere considerata quando la manifestazione della CRS è atipica o prolungata. I pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi clinici della HLH (vedere paragrafo 4.2). In caso di sospetta HLH, Lunsumio deve essere interrotto e deve essere iniziato il trattamento per la HLH.
Tumour flare
In pazienti che hanno ricevuto l’iniezione sottocutanea di Lunsumio è stato segnalato tumour flare
(vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni includevano versamento della pleura di nuova insorgenza o
in peggioramento, dolore e gonfiore localizzati nelle sedi delle lesioni del linfoma e infiammazione tumorale. In linea con il meccanismo d’azione dell’iniezione sottocutanea di Lunsumio, il tumour flare è probabilmente dovuto all’afflusso di cellule T nelle sedi tumorali a seguito della somministrazione dell’iniezione sottocutanea di Lunsumio.
Sebbene non siano stati individuati specifici fattori di rischio per il fenomeno di tumour flare, l’effetto massa secondario a quest’ultimo determina la sussistenza di un rischio aumentato di compromissione e morbilità in pazienti con tumori voluminosi localizzati in prossimità delle vie respiratorie e/o di un organo vitale. I pazienti trattati con l’iniezione sottocutanea di Lunsumio devono essere monitorati e valutati per il tumour flare nei siti anatomici critici.
Sindrome da lisi tumorale (TLS)
In pazienti che hanno ricevuto l’iniezione sottocutanea di Lunsumio è stata segnalata sindrome da lisi tumorale (Tumour Lysis Syndrome, TLS) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione prima della somministrazione dell’iniezione sottocutanea di Lunsumio. A seconda del caso, ai pazienti deve essere somministrata terapia profilattica anti-iperuricemica (ad es. allopurinolo, rasburicase). I pazienti, in particolare quelli con elevata carica tumorale o neoplasie a rapida proliferazione e con funzionalità renale ridotta, devono essere monitorati per rilevare l’eventuale insorgenza di segni e sintomi di TLS. I pazienti devono essere monitorati per i parametri ematochimici e le eventuali anomalie devono essere trattate tempestivamente.
Immunizzazione
La somministrazione di vaccini vivi e/o vivi attenuati non deve avvenire in concomitanza con l’iniezione sottocutanea di Lunsumio. Non sono stati condotti studi in pazienti sottoposti a recenti vaccinazioni con vaccini vivi.
Scheda per il paziente
Il medico prescrittore deve illustrare al paziente i rischi associati alla terapia con Lunsumio. Il paziente deve ricevere la scheda per il paziente e istruzioni sulla necessità di portarla sempre con sé. La scheda per il paziente descrive i segni e sintomi comuni della CRS e dell’ICANS, e include le indicazioni su quando il paziente deve richiedere immediatamente assistenza medica.
Eccipienti con effetti noti
Questo medicinale contiene polisorbato 20. Ogni flaconcino di Lunsumio 5 mg soluzione iniettabile contiene 0,3 mg di polisorbato 20 e ogni flaconcino di Lunsumio 45 mg soluzione iniettabile contiene 0,6 mg di polisorbato 20, equivalenti a 0,6 mg/mL.
I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Non è possibile escludere un effetto transitorio clinicamente rilevante sui substrati di CYP450 con indice terapeutico ristretto (ad es. warfarin, voriconazolo, ciclosporina, ecc.), poiché l’avvio del trattamento con l’iniezione sottocutanea di Lunsumio determina un aumento transitorio dei livelli di citochine che potrebbe causare l’inibizione degli enzimi del CYP450. All’avvio della terapia con l’iniezione sottocutanea di Lunsumio in pazienti che assumono substrati di CYP450 con indice terapeutico ristretto, deve essere valutata la necessità del monitoraggio terapeutico. La dose del medicinale concomitante deve essere aggiustata secondo necessità.
Donne in età fertile/Contraccezione
Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con l’iniezione sottocutanea di Lunsumio e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione dell’ultima iniezione sottocutanea di Lunsumio.
Gravidanza
I dati relativi all’uso dell’iniezione sottocutanea di Lunsumio in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’iniezione sottocutanea di Lunsumio non è raccomandata durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.
Allattamento
Non è noto se mosunetuzumab/i metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con l’iniezione sottocutanea di Lunsumio.
Fertilità
Non sono disponibili dati sulla fertilità negli esseri umani. In studi di tossicità della durata di
26 settimane condotti su scimmie cynomolgus a esposizioni (AUC) simili a quelle di pazienti trattati con la dose raccomandata non è stata osservata alcuna compromissione degli organi riproduttivi maschili o femminili.
L’iniezione sottocutanea di Lunsumio compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa del potenziale sviluppo dell’ICANS, i pazienti che ricevono l’iniezione sottocutanea di Lunsumio sono a rischio di riduzione del livello di coscienza (vedere paragrafo 4.4). A causa del potenziale sviluppo dell’ICANS, i pazienti devono essere avvisati di essere cauti mentre guidano, vanno in bicicletta o usano macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi (o di evitare se sintomatici).
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse descritte nel presente paragrafo sono state individuate nell’ambito dello studio clinico registrativo GO29781 in pazienti trattati alla dose endovenosa raccomandata (n=218) e alla dose sottocutanea raccomandata (n=139). I pazienti presentavano linfoma follicolare (51,8%), linfoma diffuso a grandi cellule B (26,9%), linfoma follicolare trasformato (9,8%), linfoma a cellule mantellari (7,3%), trasformazione di Richter (3,9%) e altre istologie (0,3%). Il numero mediano di cicli ricevuti di Lunsumio per via sottocutanea è stato pari a 8 (range 1-17), il 47,5% dei pazienti ha ricevuto 8 cicli e il 16,6% più di 8 cicli, fino a un massimo di 17 cicli.
La popolazione di sicurezza (n=357) era formata dai pazienti che hanno ricevuto la dose endovenosa (n=218) e la dose sottocutanea (n=139) raccomandate. In questa popolazione di sicurezza aggregata, le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza (≥ 20%) nei pazienti trattati con mosunetuzumab sottocutaneo sono state sindrome da rilascio di citochine, neutropenia, eruzione cutanea, infezione delle vie respiratorie superiori e reazioni nel sito di iniezione. Le reazioni avverse gravi osservate con maggiore frequenza (≥ 2%) hanno compreso sindrome da rilascio di citochine (CRS) (17% in base al sistema di classificazione ASTCT), piressia (3%), sepsi (3%), infezione delle vie respiratorie superiori (3%) e infezione polmonare (5%). Il 5,8% (21/357) dei pazienti ha interrotto definitivamente
l’assunzione di Lunsumio a causa di una reazione avversa. Nei pazienti che hanno ricevuto la dose sottocutanea raccomandata (n=139), le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento in più di un paziente sono state COVID-19 1,4% (2/139) e polmonite da COVID-19 3,6% (5/139).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse di seguito elencate sono presentate in base alla classificazione per sistemi ed organi (SOC) e alle categorie di frequenza secondo MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite in funzione della seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 6 Reazioni avverse verificatesi in pazienti trattati con Lunsumio
| Classificazione per sistemi e organi / termine preferito o reazione avversa | Tutti i gradi19 | Grado 3-4 |
| Infezioni ed infestazioni | ||
| Infezione delle vie respiratorie superiori1 | Molto comune | Comune |
| Infezione delle vie urinarie2 | Comune | Comune |
| Infezione polmonare3 | Comune | Comune |
| Infezione delle vie respiratorie inferiori4 | Comune | Non comune |
| Sepsi5 | Comune | Comune |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi) | ||
| Tumour flare6 | Comune | Non comune |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
| Neutropenia7 | Molto comune | Molto comune |
| Anemia | Molto comune | Comune |
| Trombocitopenia8 | Molto comune | Comune |
| Neutropenia febbrile | Comune | Comune |
| Disturbi del sistema immunitario | ||
| Sindrome da rilascio di citochine9 | Molto comune | Comune |
| Linfoistiocitosi emofagocitica10,17 | Non comune | Non comune |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
| Ipofosfatemia11 | Molto comune | Molto comune |
| Ipokaliemia12 | Molto comune | Comune |
| Ipomagnesiemia13 | Comune | Molto raro |
| Sindrome da lisi tumorale | Non comune | Non comune |
| Patologie del sistema nervoso | ||
| Cefalea14 | Molto comune | Non comune |
| Capogiro15 | Comune | Molto raro |
| Sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie16,17 | Comune | Molto raro |
| Patologie gastrointestinali | ||
| Diarrea | Molto comune | Non comune |
| Nausea | Molto comune | Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||
| Eruzione cutanea18 | Molto comune | Comune |
| Prurito | Molto comune | Molto raro |
| Cute secca | Molto comune | Molto raro |
| Esfoliazione cutanea | Comune | Molto raro |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||
| Piressia | Molto comune | Comune |
| Brividi | Molto comune | Non comune |
| Reazioni nel sito di iniezione | Molto comune | Molto raro |
| Classificazione per sistemi e organi / termine preferito o reazione avversa | Tutti i gradi19 | Grado 3-4 |
| Esami diagnostici | ||
| Alanina aminotransferasi aumentata | Comune | Comune |
| Aspartato aminotransferasi aumentata | Comune | Comune |
1 Il termine “infezione delle vie respiratorie superiori” comprende infezione delle vie respiratorie superiori, infezione virale delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, sinusite, infezione da Rinovirus, sinusite batterica, sinusite virale, infezione delle vie respiratorie, COVID-19 e infezione virale delle vie respiratorie.
2 Il termine “infezione delle vie urinarie” (IVU) comprende infezione delle vie urinarie, infezione delle vie urinarie da Escherichia, pielonefrite acuta.
3 Il termine “infezione polmonare” comprende infezione polmonare e polmonite da COVID-19.
4 Il termine “infezione delle vie respiratorie inferiori” comprende infezione delle vie respiratorie inferiori e bronchite.
5 Il termine “sepsi” comprende sepsi, shock settico, batteriemia, sepsi da Candida.
6 Il termine “tumour flare” comprende tumour flare, versamento della pleura, infiammazione tumorale e dolore al fianco.
7 Il termine “neutropenia” comprende neutropenia e conta dei neutrofili diminuita.
8 Il termine “trombocitopenia” comprende trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita.
9 Secondo la classificazione dell’American Society for Transplantation and Cellular Therapy
(ASTCT).
10 Il termine “linfoistiocitosi emofagocitica” (HLH) comprende la HLH.
11 Il termine “ipofosfatemia” comprende ipofosfatemia e fosforo ematico diminuito.
12 Il termine “ipokaliemia” comprende ipokaliemia e potassio ematico diminuito.
13 Il termine “ipomagnesiemia” comprende ipomagnesiemia e magnesio ematico diminuito.
14 Il termine “cefalea” comprende cefalea, emicrania e fastidio al capo.
15 Il termine “capogiro” comprende capogiro e vertigine.
16 Coerente con il concetto clinico di ICANS in accordo all’American Society for Transplantation and Cellular Therapy e include stato confusionale, ICANS, letargia, encefalopatia, riduzione del livello di coscienza, e compromissione della memoria.
17 Il calcolo della frequenza è basato su studi clinici addizionali.
18 Il termine “eruzione cutanea” comprende eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione esfoliativa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pruriginosa, esantema pustoloso, eritema, eritema palmare, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite da contatto, eritrodisestesia palmo-plantare ed eruzione cutanea morbiliforme.
19 EA di grado 5 si sono verificati solo per i termini di ADR HLH, infezione polmonare, sepsi e IVRS (ossia COVID-19) con l’iniezione sottocutanea di mosunetuzumab (1 ciascuno) e per i termini di ADR infezione polmonare e sepsi con l’infusione endovenosa di mosunetuzumab (1 ciascuno).
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Sindrome da rilascio di citochine (CRS)
Il 26% (36/139) dei pazienti che hanno ricevuto l’iniezione sottocutanea di Lunsumio ha manifestato sindrome da rilascio di citochine (Cytokine release syndrome, CRS; sistema di classificazione ASTCT) di qualsiasi grado, il 7,2% CRS di Grado 2 e, l’1,4% CRS di Grado 3.
La CRS di qualsiasi grado ha riguardato il 15,8% dei pazienti dopo la somministrazione della dose del Giorno 1 del Ciclo 1, l’11,7% dopo la somministrazione della dose del Giorno 8 del Ciclo 1, il 2,2% dopo la somministrazione della dose del Giorno 15 del Ciclo 1, lo 0,8% dopo la somministrazione del Ciclo 2 e lo 0% nei Cicli 3 e successivi. Il tempo mediano all’insorgenza della CRS dall’inizio della somministrazione è risultato pari a 17,62 ore (range: 7,2-33,4 ore) il Giorno 1 del Ciclo 1, pari a
51,5 ore (range: 30,3-112,5 ore) il Giorno 8 del Ciclo 1, pari a 46,7 ore (range: 23,2-61,5 ore) il Giorno 15 del Ciclo 1 e pari a 34,85 ore (range: 34,8-34,8 ore) il Giorno 1 del Ciclo 2. La CRS si è risolta in tutti i pazienti e la durata mediana dei relativi eventi si è attestata a 2 giorni (range:
1-15 giorni).
Tra i 36 pazienti che hanno sviluppato CRS, i segni e sintomi più frequentemente manifestati hanno compreso piressia (97,2%), ipotensione (22%), ipossia (19,4%), brividi (13,9%), cefalea (11,1%) e
tachicardia (11,1%).
Tocilizumab e/o corticosteroidi sono stati utilizzati per trattare un evento di CRS nel 12% dei pazienti: il 5,7% ha ricevuto tocilizumab in monoterapia, il 4,3% monoterapia corticosteroidea e l’1,4% entrambi i farmaci (tocilizumab più corticosteroide). Ai pazienti con CRS di Grado 3 sono stati somministrati tocilizumab, corticosteroidi, vasopressori e/o somministrazione supplementare di ossigeno.
La CRS ha comportato ricoveri ospedalieri per l’11,5% dei pazienti, con una durata mediana della degenza per eventi gravi di CRS pari a 4,0 giorni (range: 1-34 giorni).
Neutropenia
Nei pazienti trattati con Lunsumio somministrato mediante infusione endovenosa o iniezione sottocutanea, la neutropenia di qualsiasi grado ha riguardato il 26,1% (93/357) dei pazienti, di cui il 22,7% con eventi di Grado 3-4. Il tempo mediano all’insorgenza della prima neutropenia/conta dei neutrofili diminuita è risultato pari a 50 giorni (range: 1-280 giorni), con una durata mediana di
8 giorni (range: 1-487 giorni). Il 68% (63/93) dei 93 pazienti che hanno manifestato eventi di neutropenia/conta dei neutrofili diminuita è stato sottoposto a terapia con G-CSF per il trattamento degli eventi.
Infezioni gravi
Nei pazienti trattati con Lunsumio somministrato mediante infusione endovenosa o iniezione sottocutanea, lo sviluppo di infezioni gravi di qualsiasi grado ha riguardato il 17% (60/357) dei pazienti. Cinque (1,4%) pazienti hanno manifestato infezioni gravi in concomitanza con neutropenia di Grado 3-4. Il tempo mediano all’insorgenza della prima infezione grave è stato pari a 92 giorni (range: 1-408 giorni), con una durata mediana di 15,5 giorni (range: 2-174 giorni). Nel 2,5% (9/357) dei pazienti si sono verificati eventi di Grado 5, che hanno compreso polmonite da COVID-19,
COVID-19, infezione polmonare, shock settico e sepsi.
Sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie
Su una popolazione di sperimentazione clinica più ampia, la sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) si è verificata nel 2,1% dei pazienti (20/949), 19 pazienti hanno avuto eventi di Grado 1-2 e 1 paziente ha avuto un evento di Grado 3. La maggior parte degli eventi si è verificata durante il primo ciclo di trattamento. La maggioranza dei casi si è risolta. Il tempo mediano all’insorgenza dalla dose iniziale è stata di 17 giorni (range: da 1 a 48 giorni). La durata mediana è stata di 3 giorni (range: 1-20 giorni). Il punteggio dell’encefalopatia associata alle cellule effettrici immunitarie (ICE) non è stato eseguito sistematicamente nella popolazione dello studio di riferimento.
Tumour flare
Nei pazienti trattati con Lunsumio somministrato mediante infusione endovenosa o iniezione sottocutanea, il tumour flare (versamento della pleura e infiammazione di tumore compresi) ha riguardato il 3,1% (11/357) dei pazienti, di cui l’1,4% con eventi di grado 2 e l’1,4% con eventi di grado 3. Il tempo mediano all’insorgenza è risultato pari a 13 giorni (range: 2-84 giorni), mentre la durata mediana si è attestata a 36 giorni (range: 15-105 giorni).
Sindrome da lisi tumorale (TLS)
Nei pazienti trattati con Lunsumio somministrato mediante infusione endovenosa o iniezione sottocutanea, la sindrome da lisi tumorale (Tumour Lysis Syndrome, TLS) ha riguardato lo 0,6% (2/357) dei pazienti, verificandosi in concomitanza con CRS. Un paziente che ha manifestato TLS di
Grado 4 era affetto da linfoma follicolare in fase leucemica. L’insorgenza della TLS è stata riscontrata nei giorni 2 e 24, con conseguente risoluzione entro rispettivamente 3 e 6 giorni.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Proprietà farmacologiche - LUNSUMIO 5 MG
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici; Altri anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco, codice ATC: L01FX25
Meccanismo d’azione
Mosunetuzumab è un anticorpo bispecifico che recluta le cellule T ed è diretto contro il CD20 ed il CD3, avendo come obiettivo le cellule B che esprimono CD20. Ha un’attività di agonista condizionato; la distruzione delle cellule B bersaglio viene osservata soltanto in presenza del legame simultaneo ai recettori CD20 e CD3 posti rispettivamente sulla superficie delle cellule B e T. Il coinvolgimento di entrambe le regioni di mosunetuzumab determina la formazione di una sinapsi immunologica tra una cellula B bersaglio e una cellula T citotossica, con conseguente attivazione della cellula T. Il successivo rilascio diretto di perforina e granzimi da parte della cellula T attivata attraverso la sinapsi immunologica induce la lisi, e conseguente morte, della cellula B.
L’iniezione sottocutanea di Lunsumio ha causato deplezione delle cellule B (definita come conta delle cellule B CD19 < 5 cellule/uL) dopo il ciclo iniziale di somministrazione (entro il Giorno 1 del
Ciclo 2), sia per via endovenosa che sottocutanea, nella maggior parte dei pazienti (rispettivamente nel 95,2% e nel 94,1%), e la deplezione è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento.
Efficacia e sicurezza clinica
Linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivante o refrattario
È stato condotto uno studio multi-coorte, multicentrico, in aperto, (GO29781) per valutare Lunsumio
S.C. in pazienti affetti da linfoma non Hodgkin (LNH) a cellule B recidivante o refrattario. Nella coorte S.C. con linfoma follicolare (LF; n=94), i pazienti con LF recidivante o refrattario
(Grado 1-3A) dovevano essere stati sottoposti ad almeno due precedenti terapie sistemiche, tra cui un anticorpo monoclonale anti-CD20 e un agente alchilante.
Lo studio ha escluso i pazienti con malattia autoimmune attiva, infezioni attive (cioè EBV attivo cronico, nonché epatite C, epatite B o HIV acute o croniche), leucoencefalopatia multifocale progressiva, linfoma a carico del SNC di cui si ha positività anamnestica, positività anamnestica per sindrome di attivazione macrofagica/linfoistiocitosi emofagocitica, precedente trapianto allogenico di cellule staminali o precedente trapianto d’organo.
I pazienti hanno ricevuto Lunsumio per via sottocutanea in cicli di 21 giorni, come segue:
-
Giorno 1 del Ciclo 1: 5 mg
-
Giorno 8 del Ciclo 1: 45 mg
-
Giorno 15 del Ciclo 1: 45 mg
-
Giorno 1 del Ciclo 2 e successivi: 45 mg
Il numero mediano di cicli è risultato pari a 8: il 63% dei pazienti ha ricevuto 8 cicli e il 14,9% più di 8 cicli, fino a un massimo di 17 cicli.
L’età mediana era di 65 anni (range 35-84 anni), con il 50% dei pazienti di età > 65 anni e il 12,8% dei pazienti di età ≥ 75 anni. Il 56% dei pazienti era di sesso maschile, l’85% erano bianchi, l’11% asiatici e il 2% neri. Il 100% dei pazienti aveva un performance status secondo ECOG pari a 0 o 1 e il 25% presentava malattia bulky (almeno una lesione > 6 cm). Il numero mediano di terapie precedenti era 3 (range: 2-9), con il 47% dei pazienti sottoposti a 2 terapie precedenti, il 19% a 3 terapie precedenti e il 34% a più di 3 terapie precedenti.
Tutti i pazienti erano stati sottoposti a terapie precedenti con anticorpo anti-CD20 e agente alchilante. il 20% dei pazienti aveva ricevuto trapianto autologo di cellule staminali, il 12% inibitori di PI3K, il 16% una terapia precedente con rituximab più lenalidomide e il 4% terapie CAR-T. Il 67% dei pazienti era refrattario alla precedente terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20, mentre il 46% era refrattario alla terapia con anticorpi monoclonali anti-CD20 e agente alchilante. Il 63% dei pazienti era refrattario all’ultima terapia precedente e il 44% mostrava progressione della malattia nei 24 mesi successivi alla prima terapia sistemica.
L’obiettivo primario in questa coorte era dimostrare la non inferiorità farmacocinetica (PKNI) dell’iniezione sottocutanea di Lunsumio rispetto all’infusione endovenosa di Lunsumio sulla base degli endpoint di esposizione, ovvero AUC0-84 giorni e Ctrough(Ciclo 3). I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 7.
Tabella 7 Riassunto dei risultati di efficacia nei pazienti con LF recidivante/refrattario
Parametro di efficacia Iniezione sottocutanea di Lunsumio N=94 Tempo mediano di osservazione: 20,7 mesi (range 1-34 mesi) Risposta completa (CR), n (%) 55 (58,5) (IC al 95%) (47,9; 68,6) Tasso di risposta obiettiva (ORR), n (%) 70 (74,5) (IC al 95%) (64,4; 82,9) Risposta parziale (PR), n (%) 15 (16,0) (IC al 95%) (9,2; 25,0) Durata della risposta (DOR)1 N=70 Pazienti con evento, n (%) 26 (37,1) Mediana, mesi (IC al 95%) 22,4 (16,8; 22,8) Proporzione libera da eventi da stima di K-M 12 mesi 69,9 (IC al 95%) (58,5; 81,4) 18 mesi 59,6 (IC al 95%) (45,8; 73,3) Durata della risposta completa (DOCR)2 N=55 Pazienti con evento, n (%) 19 (34,5) Mediana, mesi (IC al 95%) 20,8 (18,8; NR) Proporzione libera da eventi da stima di K-M, 12 mesi 72,4 (IC al 95%) (59,9; 84,8) 18 mesi 65,6 (IC al 95%) (51,0; 80,2) IC = intervallo di confidenza; K-M = Kaplan-Meier; NR = non raggiunto.
Cut-off dei dati clinici: 1° febbraio 2024.
1 DOR intesa come il tempo intercorso tra l’occorrenza iniziale di una PR o CR documentata fino alla manifestazione di un evento da parte del paziente (progressione della malattia documentata o decesso per qualsiasi causa, a seconda della circostanza che si verifica per prima).
2 DOCR intesa come il tempo intercorso tra l’occorrenza iniziale di una CR documentata fino alla manifestazione di un evento da parte del paziente (progressione della malattia documentata o decesso per qualsiasi causa, a seconda della circostanza che si verifica per prima).
Il follow-up mediano per la DOR è stato di 16,0 mesi. Ulteriori risultati esplorativi di efficacia includevano il tempo mediano alla prima risposta (2,8 mesi, range: 1-16) e il tempo mediano alla prima risposta completa (2,9 mesi, range: 1-14).
Immunogenicità
L’immunogenicità di mosunetuzumab è stata valutata utilizzando un saggio immuno-assorbente legato a un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA). Dei 216 pazienti valutabili per ADA trattati con Lunsumio in monoterapia sottocutanea nei gruppi D e F nell’ambito dello studio GO27981, nessuno è risultato positivo agli anticorpi anti-mosunetuzumab. Non è stato possibile valutare la rilevanza clinica degli anticorpi diretti contro mosunetuzumab sulla base dei dati disponibili.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Lunsumio in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle neoplasie a cellule B mature (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Approvazione subordinata a condizioni
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Il regime posologico della monoterapia di Lunsumio somministrata per via sottocutanea pari a 5/45/45 mg è risultato non inferiore dal punto di vista farmacocinetico rispetto al regime posologico della monoterapia di Lunsumio mediante infusione endovenosa pari a 1/2/60/30 mg nei pazienti con linfoma follicolare recidivante o refrattario sottoposti a ≥ 2 terapie precedenti. Il rapporto della media geometrica delle somministrazioni endovenosa e sottocutanea (IC al 90%) è risultato pari a
1,39 (1,20-1,61) per la CtroughCYC3_OBS e pari a 1,06 (0,92-1,21) per l’AUC0-84.
Analogamente all’infusione endovenosa di Lunsumio, l’esposizione farmacocinetica dell’iniezione sottocutanea di Lunsumio è aumentata in maniera pressoché proporzionale alla dose negli intervalli posologici studiati. Rispetto alla via endovenosa, la via sottocutanea ha mantenuto un’elevata biodisponibilità relativa e ha avuto un assorbimento più lento che ha determinato una Cmax inferiore e a un Tmax ritardato.
Dopo il primo ciclo (ossia 21 giorni) di trattamento con mosunetuzumab, la concentrazione sierica raggiunge la Cmax prima dell’inizio del Giorno 1 del Ciclo 2 del regime posologico sottocutaneo di mosunetuzumab, con una concentrazione massima media di 3,81 µg/mL e un CV percentuale del 53,9%. Le esposizioni farmacocinetiche sono riassunte nella Tabella 8.
Tabella 8 Parametri di esposizione dell’iniezione sottocutanea di mosunetuzumab
| AUC prevista dal modello(giorno·µg/mL)1 | Cmax prevista dal modello (µg/mL)1 | Ctrough prevista dal modello (µg/mL)1 | |
| Ciclo 1 (0-21 giorni) | 36,7 (57,0) | 3,81 (53,9) | 3,45 (54,1) |
| Ciclo 2 (21-42 giorni) | 82,3 (50,9) | 5,16 (50,3) | 2,52 (55,7) |
| Stato stazionario2 | 72,8 (34,5) | 4,40 (36,7) | 2,41 (34,2) |
1 I valori sono la media geometrica con un CV percentuale geometrico.
2 I valori allo stato stazionario sono approssimativi al Ciclo 4 (63-84 giorni). Assorbimento
Lunsumio è somministrato per via sottocutanea. Il Tmax è stato raggiunto circa dopo 4-7 giorni. La biodisponibilità relativa (F) del regime mediante iniezione sottocutanea rispetto al regime mediante infusione endovenosa allo stato stazionario è stata di 0,898 (IC al 95%: 0,828-0,975).
Distribuzione
La stima di popolazione relativa al volume centrale di distribuzione per mosunetuzumab in forma di infusione endovenosa e iniezione sottocutanea di Lunsumio si è attestata a 5,49 L. Poiché mosunetuzumab è un anticorpo non sono stati condotti studi sul legame proteico.
Biotrasformazione
Il metabolismo di mosunetuzumab non è stato studiato direttamente. Come le proteine terapeutiche, mosunetuzumab dovrebbe essere degradato in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso le vie cataboliche.
Eliminazione
In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, quando mosunetuzumab è somministrato per via endovenosa la CLss media e la clearance basale (CLbaseline) sono state rispettivamente stimate in
1,08 L/die e 0,584 L/die. L’emivita di eliminazione terminale per la somministrazione sottocutanea è stata stimata in 16,8 giorni allo stato stazionario, usando un modello farmacocinetico di popolazione.
Pazienti anziani
L’analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti di età compresa tra 18 e 88 anni (n=228) ha mostrato che l’età non influisce sulla farmacocinetica di mosunetuzumab. Non è stato osservato alcun effetto correlato all’età sull’assorbimento sottocutaneo di mosunetuzumab nei pazienti di questa fascia d’età.
Peso corporeo
Come per altre proteine terapeutiche, il peso corporeo è risultato correlato positivamente alla clearance e al volume di distribuzione stimati di mosunetuzumab. Un’analisi del rapporto esposizione-risposta e i margini di esposizione clinica, considerando le esposizioni in pazienti di peso “basso” (<50 kg) o “alto” (≥ 112 kg), hanno tuttavia indicato che non sono necessari aggiustamenti della dose in base al peso corporeo del paziente.
Sesso
L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la clearance di mosunetuzumab allo stato stazionario risulta marginalmente inferiore nelle donne (~13%) rispetto agli uomini. L’analisi del rapporto esposizione-risposta ha indicato che non sono necessari aggiustamenti della dose in base al sesso.
Etnia
L’etnia (asiatica versus non asiatica) non è stata identificata come una covariata che influisce sulla farmacocinetica di mosunetuzumab.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi dedicati per stabilire l’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di mosunetuzumab. Si prevede che l’eliminazione renale in forma intatta di mosunetuzumab, un anticorpo monoclonale IgG, sia bassa e di importanza trascurabile.
L’analisi farmacocinetica di popolazione della somministrazione sottocutanea di mosunetuzumab ha mostrato che la clearance della creatinina (CrCl) non influisce sulla farmacocinetica di mosunetuzumab. La farmacocinetica di mosunetuzumab osservata nei pazienti con compromissione renale lieve (CrCl 60-89 mL/min, n=92) o moderata (CrCl 30-59 mL/min, n=41) è risultata simile a quella riscontrata nei pazienti con funzionalità renale nella norma (CrCl ≥ 90 mL/min, n=88). I dati di farmacocinetica in pazienti con compromissione renale severa (CrCl 15-29 mL/min) sono limitati (n=1), pertanto non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose. L’iniezione sottocutanea di Lunsumio non è stata studiata in pazienti con malattia renale in stadio terminale e/o sottoposti a dialisi.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi specifici per stabilire l’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di mosunetuzumab. L’eliminazione delle IgG avviene principalmente mediante catabolismo intracellulare e la compromissione epatica non dovrebbe influire sulla clearance di mosunetuzumab.
L’analisi farmacocinetica di popolazione di mosunetuzumab ha mostrato che la compromissione epatica non influisce sulla farmacocinetica di mosunetuzumab. La farmacocinetica di mosunetuzumab osservata nei pazienti con lieve compromissione epatica (valori di bilirubina totale da > ULN a 1 volta l’ULN o AST > ULN, n=35) è risultata simile a quella riscontrata nei pazienti con funzionalità epatica nella norma (n=191). Il numero di pazienti con compromissione epatica moderata (valori di bilirubina totale > 1,5-3 volte l’ULN, qualsiasi valore di AST, n=1) o severa (valori di bilirubina
totale > 3-10 volte l’ULN, qualsiasi valore di AST, n=2) è limitato.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi volti a valutare la farmacocinetica di mosunetuzumab nella popolazione pediatrica (età < 18 anni).
Informazioni farmaceutiche - LUNSUMIO 5 MG
L-istidina
L-metionina
Acido acetico (per l’aggiustamento del pH) Saccarosio
Polisorbato 20 (E 432)
Acqua per preparazioni iniettabili.
Non sono state osservate incompatibilità tra la formulazione sottocutanea di Lunsumio e il materiale delle siringhe in polipropilene o policarbonato o tra gli aghi di trasferimento e per iniezione in acciaio inossidabile e i tappi con cono Luer in polietilene.
Flaconcino integro
3 anni
Siringa preparata
Una volta trasferito dal flaconcino alla siringa, la soluzione iniettabile di Lunsumio deve essere iniettata immediatamente perché il medicinale non contiene conservanti antimicrobici. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la preparazione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.
Se la soluzione iniettabile di Lunsumio viene trasferita dal flaconcino alla siringa in condizioni asettiche controllate e convalidate, il medicinale nella siringa con cappuccio può essere conservato per un massimo di 28 giorni in frigorifero a una temperatura di 2 °C - 8 °C protetto dalla luce e/o di 24 ore a una temperatura di 9 °C - 30 °C alla luce ambientale.
Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare.
Tenere il flaconcino nel confezionamento esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione vedere paragrafo 6.3.
5 mg soluzione iniettabile
Flaconcino in vetro di tipo I con tappo in gomma laminato con fluororesina e ghiera in alluminio con capsula a strappo in plastica di colore marrone, contenente 5 mg di soluzione iniettabile.
Confezione da un flaconcino. 45 mg soluzione iniettabile
Flaconcino in vetro di tipo I con tappo in gomma laminato con fluororesina e ghiera in alluminio con capsula a strappo in plastica di colore lavanda, contenente 45 mg di soluzione iniettabile.
Confezione da un flaconcino.
Precauzioni generali
Per prevenire errori terapeutici, controllare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il farmaco che si sta preparando e somministrando sia Lunsumio per iniezione sottocutanea e non Lunsumio per infusione endovenosa.
Lunsumio è privo di conservanti ed è esclusivamente monodose. Durante la manipolazione di questo medicinale devono essere osservate adeguate tecniche asettiche. Non agitare.
L’iniezione sottocutanea di Lunsumio deve essere ispezionata visivamente prima della somministrazione per escludere la presenza di particelle o alterazione del colore. In caso di particelle visibili, il flaconcino deve essere eliminato.
Ogni flaconcino di Lunsumio è pronto all’uso per una iniezione sottocutanea e non deve essere diluito. La soluzione per iniezione sottocutanea di Lunsumio deve essere prelevata con un ago di trasferimento adeguato (si raccomanda un ago da 18G-21G). L’ago di trasferimento deve essere rimosso e deve essere inserito un ago per iniezione adeguato (si raccomanda un ago da 25G-30G). Deve essere utilizzata la siringa più piccola in grado di erogare con precisione il volume di iniezione.
Applicare sulla siringa l’etichetta adesiva rimovibile contenuta nel foglio illustrativo. Smaltimento
Il rilascio di medicinali nell’ambiente deve essere minimizzato. I medicinali non devono essere smaltiti nelle acque di scarico o nei rifiuti domestici.
Le indicazioni che seguono devono essere rigorosamente osservate per l’utilizzo e lo smaltimento di siringhe e altri oggetti affilati:
-
aghi e siringhe non devono mai essere riutilizzati
-
riporre tutti gli aghi e le siringhe utilizzati in un contenitore per oggetti affilati (contenitore di smaltimento a prova di puntura).
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.