Gruppo farmacoterapeutico: sieri immuni e immunoglobuline, anticorpi monoclonali antivirali, codice ATC: J06BD09

Meccanismo d’azione

Sipavibart è un anticorpo monoclonale IgG1 umano ricombinante che fornisce immunizzazione passiva legandosi al dominio di legame del recettore (receptor binding domain, RBD) della proteina spike del SARS-CoV-2. Sipavibart è un farmaco ad azione prolungata, con sostituzioni di aminoacidi per prolungare l’emivita degli anticorpi (YTE), ridurre la funzione effettrice degli anticorpi e il potenziale rischio di potenziamento della malattia anticorpo-dipendente (TM). Sipavibart si lega al RBD della proteina spike del SARS-CoV-2 (BA.2) con costante di dissociazione all’equilibrio

KD = 20,95 pM, bloccando il legame del RBD della proteina spike al recettore umano ACE2. Ciò impedisce l’ingresso del virus all’interno della cellula.

Attività antivirale

In un test di neutralizzazione dello pseudovirus SARS-CoV-2, sipavibart ha mostrato attività antivirale attraverso la neutralizzazione diretta.

Resistenza antivirale

La valutazione della suscettibilità alla neutralizzazione delle varianti identificate attraverso la sorveglianza globale e nei partecipanti che hanno ricevuto sipavibart è in corso.

L’attività neutralizzante di sipavibart contro le varianti dello pseudovirus SARS-CoV-2 è mostrata nella Tabella 2.

Tabella 2 Dati sulla neutralizzazione di sipavibart contro le varianti SARS-CoV-2 con modello di pseudovirus

^a Intervallo di riduzione della potenza in vitro attraverso diverse serie di sostituzioni concomitanti e/o laboratori di analisi che utilizzano test al livello di ricerca; variazione media della concentrazione inibitoria ^{massima al 50% (IC}50^{) dell’anticorpo monoclonale necessaria per una riduzione del 50% dell’infezione} rispetto al ceppo di riferimento ancestrale (Wuhan D614G).

b Pseudovirus che esprimono l’intera variante proteica spike del SARS-CoV-2 e singole sostituzioni caratteristiche della spike.

c Sipavibart non è considerato attivo contro questa variante.

d BA.2.86 include BA.2.86, BA.2.86.1, JN.2 e JN.3 che hanno la stessa sequenza della proteina spike del SARS-CoV-2.

^e Presunta IC50 basata sulla presenza della mutazione F456L nella variante.

Immunogenicità

Gli anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) dovuti al trattamento sono stati rilevati raramente (0,8% (5/604)). Non è stata osservata alcuna prova dell’impatto dell’ADA sulla farmacocinetica, sull’efficacia o sulla sicurezza. Tuttavia, i dati sono ancora limitati.

Efficacia clinica

Studio principale SUPERNOVA, coorte principale

Lo studio principale SUPERNOVA, coorte principale, è uno studio clinico di fase III, randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato con comparatore che studia sipavibart per la profilassi pre- esposizione al COVID-19 in adulti immunocompromessi e adolescenti immunocompromessi di

età ≥ 12 anni. Questo studio è iniziato a marzo 2023 e l'analisi primaria è datata marzo 2024, durante un periodo in cui circolavano varianti miste, tra cui varianti sia sensibili che non sensibili.

Un totale di 1 669 adulti e adolescenti di età ≥ 12 anni e di peso corporeo di almeno 40 kg sono stati randomizzati a ricevere una dose singola di sipavibart da 300 mg tramite iniezione intramuscolare e

1 666 sono stati randomizzati a ricevere un comparatore (tixagevimab 300 mg + cilgavimab 300 mg o placebo). I partecipanti hanno ricevuto una seconda dose di sipavibart da 300 mg o placebo 6 mesi dopo la dose iniziale. Lo studio ha escluso i partecipanti che avevano ricevuto il vaccino COVID-19 o quelli con un’anamnesi di infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio o tramite test rapido nei 3 mesi precedenti la prima visita. Nell’analisi provvisoria, il tempo di follow-up mediano dopo la seconda dose è stato di 61 giorni (intervallo da 1 a 180 giorni).

I dati demografici di base erano bilanciati tra i gruppi di trattamento con sipavibart e quelli di confronto. L’età media era di 60 anni [il 36,3% aveva 65 anni o più, 15 partecipanti avevano un’età compresa tra 12 e meno di 18 anni (inclusi 8 dei quali avevano ricevuto sipavibart)], il 56,8% dei partecipanti era di sesso femminile, il 74,1% era caucasico, il 6,5% era asiatico, il 12,1% era nero/afroamericano e il 21,5% era ispanico/latino. Tutti i partecipanti presentavano almeno una condizione di immunocompromissione, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

• assunzione di farmaci immunosoppressori (74,3%)

• neoplasia ematologica (15,3%)

• immunodeficienze secondarie moderate/severe (prevalentemente emodialisi) (15,1%)

• trapianto di organo solido (14,2%)

• entro un anno dal trattamento con terapie di deplezione delle cellule B (13,3%)

• tumore solido in trattamento (3,4%)

• trapianto di cellule staminali emopoietiche (2,0%)

• immunodeficienze primarie moderate/severe (1,6%)

• infezione da HIV avanzata o non trattata (1,1%) e

• riceventi terapia con cellule T con recettore antigenico chimerico (0,3%)

Lo studio ha incluso due endpoint primari di efficacia, confrontando l’efficacia di sipavibart con un farmaco di confronto nella prevenzione del COVID-19 sintomatico (1) causato da qualsiasi variante di SARS-CoV-2 fino a 181 giorni dopo l’ultima dose confermata da RT-PCR e (2) attribuibile a varianti corrispondenti (varianti che non contengono la mutazione F456L in base ai dati di sequenziamento virale e che si prevede siano sensibili a sipavibart) fino a 181 giorni dopo l’ultima dose confermata da RT-PCR. Per ciascuno dei doppi endpoint primari, è stato eseguito un test di superiorità per confrontare il rischio relativo di COVID-19 sintomatico tra i bracci di trattamento.

Nella Tabella 3 è presentata la riduzione del rischio relativo in cui gli eventi sono stati conteggiati indipendentemente dalla ricezione di vaccini / medicinali anti-COVID-19 o dall'apertura del cieco.

Tabella 3 Riduzione del rischio relativo di COVID-19 sintomatico

IC = Intervallo di confidenza, N = numero di partecipanti all’analisi.

a Il comparatore era tixagevimab + cilgavimab o placebo.

b Non controllato dalla molteplicità

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con sipavibart in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per profilassi pre-esposizione al COVID-19 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

A seguito di una dose singola, sipavibart ha dimostrato un aumento dell’esposizione sierica approssimativamente proporzionale alla dose, con dosi aumentate nell’intervallo da 300 mg a 600 mg per iniezione intramuscolare o da 300 mg a 1 200 mg per infusione endovenosa.

Assorbimento

Dopo una singola dose intramuscolare di sipavibart da 300 mg nella parte anterolaterale della coscia, la media geometrica (coefficiente di variazione geometrico (CV%)) della concentrazione sierica massima (Cmax) di sipavibart è stata di 48,0 (25,2%) μg/mL. Il tempo mediano (intervallo) per raggiungere la Cmax è stato di 7,5 (3,9; 53) giorni.

Sulla base dell’analisi farmacocinetica della popolazione, la biodisponibilità assoluta stimata di sipavibart dopo somministrazione intramuscolare nella parte anterolaterale della coscia è dell’80,7%.

Dopo la prima e la seconda dose di 300 mg di sipavibart somministrate per via intramuscolare nella parte anterolaterale della coscia, le concentrazioni sieriche medie geometriche di sipavibart (CV%) a un mese dalla somministrazione erano rispettivamente di 29,8 (36,2%) μg/mL e 30,8 (54,3%) μg/mL. Le dosi sono state somministrate a distanza di 6 mesi.

Dopo una singola infusione di 300 mg e 1 200 mg di sipavibart (velocità di infusione: 50 mg/min), la media geometrica (CV%) della concentrazione sierica di sipavibart a 20 minuti dall’infusione era rispettivamente di 101,6 (7,6%) μg/mL e 452,1 (25,8%) μg/mL.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente medio geometrico (CV%) per sipavibart era di 6,3 (19,4%) L dopo una singola somministrazione intramuscolare di 300 mg nella parte anterolaterale della coscia.

Sulla base dell’analisi farmacocinetica della popolazione, il volume di distribuzione centrale e periferico stimato (errore standard relativo, RSE%) per sipavibart era rispettivamente di 4,6 (1,3%) L e 0,4 (19,6%) L, dopo somministrazione endovenosa.

Biotrasformazione

Si ritiene che sipavibart venga degradato in piccoli peptidi e componenti amminoacidici attraverso percorsi catabolici, allo stesso modo degli anticorpi IgG endogeni.

Eliminazione

Dopo una singola dose intramuscolare da 300 mg nella parte anterolaterale della coscia, la clearance media geometrica (CV%) di sipavibart è stata di 0,053 (43,1%) L/giorno e l’emivita di eliminazione terminale media stimata (deviazione standard) di sipavibart è stata di 87,3 (26,5) giorni.

Sulla base dell’analisi farmacocinetica della popolazione, la clearance stimata (RSE%) di sipavibart dopo somministrazione endovenosa è stata di 0,044 (0,9%) L/giorno.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Non sono stati condotti studi specifici per esaminare gli effetti dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica di sipavibart.

Sipavibart ha un peso molecolare (MW) di circa 148 kDa e non si ritiene che venga escreto intatto nelle urine. Non si ritiene che l’insufficienza renale influisca in modo significativo sull’esposizione a sipavibart. Allo stesso modo, non si ritiene che la dialisi abbia un impatto sulla farmacocinetica.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi specifici per esaminare gli effetti dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di sipavibart.

Si ritiene che sipavibart venga catabolizzato da più tessuti attraverso la degradazione proteolitica in aminoacidi e il riciclaggio in altre proteine, pertanto non si prevede che l’insufficienza epatica influisca sulla farmacocinetica di sipavibart.

Anziani

L’esposizione a sipavibart negli adulti più anziani di età ≥ 65 anni (n = 233) è stata paragonabile a quella negli adulti più giovani di età compresa tra 18 e < 65 anni (n = 354).

Popolazione pediatrica

Si ritiene che il regime posologico raccomandato determini esposizioni sieriche di sipavibart comparabili negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni che pesano almeno 40 kg rispetto a quelle osservate negli adulti, poiché negli studi clinici con sipavibart sono stati inclusi adulti con peso corporeo simile.

Altre popolazioni speciali

Non sono state rilevate differenze clinicamente significative nell’esposizione sierica al sipavibart in base a sesso, età (dai 12 anni ai 85 anni), razza o etnia.

Istidina

Istidina monocloridrato Arginina cloridrato Polisorbato 80 (E 433)

Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Flaconcino non aperto

18 mesi

Stabilità in uso delle siringhe preparate e delle sacche per infusione preparate

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C e per 4 ore fino a 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di preparazione non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.

Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non superano le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e le 4 ore fino a 25 °C, a meno che la preparazione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Non agitare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione delle siringhe preparate e delle sacche per infusione preparate, vedere paragrafo 6.3.

2 mL di soluzione iniettabile o per infusione in un flaconcino di vetro trasparente chiuso da un tappo elastomerico clorobutilico sigillato con una chiusura a strappo in alluminio verde chiaro.

Confezione da 1 flaconcino.

KAVIGALE è disponibile in flaconcini monodose. KAVIGALE può essere somministrato tramite iniezione intramuscolare o tramite infusione endovenosa utilizzando una sacca per infusione contenente soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o soluzione iniettabile di destrosio

50 mg/mL (5%) o una pompa a siringa. La soluzione iniettabile o per infusione deve essere preparata e somministrata da un operatore sanitario, utilizzando una tecnica asettica come segue:

Preparazione della soluzione prima della somministrazione

1. Rimuovere il flaconcino dal frigorifero.

2. Ispezionare visivamente il flaconcino per verificare la presenza di particelle o alterazione del colore. La soluzione è da limpida a opalescente, da incolore a leggermente gialla. Smaltire il flaconcino se la soluzione è torbida, scolorita o se si osservano particelle visibili. Non agitare il flaconcino.

Per le condizioni di conservazione della siringa preparata o della sacca per infusione preparata, vedere paragrafo 6.3.

Iniezione intramuscolare

1. Prelevare 2 mL dal flaconcino in una siringa.

2. Somministrare l’iniezione intramuscolare nella parte anterolaterale della coscia.

Infusione endovenosa – sacca per infusione o pompa a siringa

Preparazione della soluzione

1. Prelevare 2 mL dal flaconcino e preparare una miscela per infusione trasferendola in una sacca per infusione da 50 mL o 100 mL contenente una soluzione iniettabile di cloruro di sodio

   9 mg/ (0,9%) o una soluzione iniettabile di destrosio 50 mg/mL (5%), oppure somministrare utilizzando una pompa a siringa (vedere sotto).

2. Non congelare o agitare la soluzione.

Somministrazione – sacca per infusione

1. Non somministrare contemporaneamente altri medicinali attraverso la stessa linea di infusione.

2. Somministrare la soluzione per infusione per via endovenosa tramite pompa per infusione o per gravità nell’arco di tempo di circa 20 minuti attraverso una linea endovenosa contenente un filtro in linea sterile a basso legame proteico da 0,2 o 0,22 micron.

3. Una volta completata l’infusione, lavare il tubo con una quantità sufficiente di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o di soluzione iniettabile di destrosio

50 mg/mL (5%) per garantire la somministrazione della dose richiesta.

Somministrazione – pompa a siringa

1. Somministrare 2 mL (300 mg) come infusione endovenosa non diluita utilizzando una pompa a siringa nell’arco di almeno 6 minuti.

2. Dopo aver somministrato l’intero contenuto della siringa, lavare il set di somministrazione con un volume sufficiente di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o di soluzione iniettabile di destrosio 50 mg/mL (5%) per garantire che sia stata somministrata la dose completa.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.