LEVOTONAL 25 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE

Levotonal trova utilità come antidoto di dosi eccessive di antagonisti dell’acido folico e per combattere gli effetti indesiderati indotti da aminopterina (acido 4-aminopteroil-glutammico) e da metotrexato (acido 4-amino-N10-metil-pteroil-glutammico).

Levotonal trova inoltre indicazione in tutte le forme anemiche da carenza di folati dovute ad aumentata richiesta, ridotta utilizzazione, insufficiente apporto dietetico di folati.

Levotonal può essere somministrato per via intramuscolare, per infusione o per via endovenosa.

La polvere liofilizzata può essere ricostituita con 5 ml di acqua per soluzioni iniettabili; per l’infusione usare soluzione fisiologica.

In caso di somministrazione endovenosa, non devono essere iniettati più di 80 mg di calcio levofolinato per minuto a causa del contenuto in calcio della soluzione.

L’impiego di calcio levo-folinato è indicato nell’ambito di protocolli particolari di chemioterapia antiblastica con alti dosaggi di metotrexato.

In base alle più recenti acquisizioni, per migliorare l’indice terapeutico del metotrexato, Levotonal viene utilizzato in un trattamento sequenziale antidotico (Levotonal “rescue”). Adottando schemi terapeutici che prevedono l’utilizzazione di metotrexato, ad alti dosaggi, e di Levotonal è infatti possibile un miglior controllo delle forme tumorali, senza registrare, nel contempo, significativi incrementi di tossicità.

Il protocollo terapeutico prevede l’impiego dell’acido levo-folinico per via parenterale nella prima fase corrispondente all’antidotismo per competizione, per via orale nella seconda fase, in cui entra in gioco prevalentemente la componente biochimico-metabolica. Al momento tuttavia non risultano definiti con certezza schemi posologici generali.

Poiché il calcio levo-folinato è un antagonista del metotrexato, la loro concomitante somministrazione può essere attuata solo quando, nei singoli casi, si è proceduto alla definizione di uno specifico protocollo terapeutico. A tale scopo è raccomandabile consultare la più recente letteratura in materia.

Antidoto in caso di sovradosaggio di metotrexato

Levotonal non deve essere somministrato per via intratecale.

Levotonal, antidoto specifico del metotrexato, consente di neutralizzare gli effetti tossici esercitati dall’antimetabolita sul sistema ematopoietico e sulle mucose dell’apparato digerente. Nel suo ruolo di antidoto, Levotonal viene impiegato a diverse posologie in funzione dell’effetto da ottenere.

Nei casi di sovradosaggio accidentale, per ottenere un effetto di competizione, si consiglia Levotonal per infusione (fino a 50 mg entro 12 ore); per ottenere un effetto biochimico-metabolico si consiglia Levotonal per via intramuscolare o endovenosa (5-6 mg ogni 6 ore per 4 dosi). Nei casi di effetti indesiderati da dosi convenzionali di metotrexato si consiglia Levotonal per via parenterale (i.m. o e.v. 5-6 mg ogni 6 ore per 4 dosi).

Nei casi di somministrazione accidentale, Levotonal deve essere somministrato in dosi pari o superiori a quelle del metotrexato entro la prima ora; la somministrazione di Levotonal in tempi successivi risulta meno efficace.

Nella terapia delle anemie da carenza di folati

Per particolari patologie si consiglia la via intramuscolare. Il trattamento si inizierà con una somministrazione di 5 mg di Levotonal continuando poi giornalmente con detta dose per 10-15 giorni. In caso di risposta favorevole la dose potrà scendere quindi a 2,5 mg di Levotonal al giorno continuando fino alla normalizzazione del quadro ematologico ed alla scomparsa dei segni clinici.

La terapia con Calcio Levofolinato è controindicata nei seguenti casi:

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;

• trattamento dell’anemia perniciosa o di altre anemie megaloblastiche quando la vitamina B12 è carente, se non in associazione alla medesima;

• trattamento in concomitanza con ceftriaxone nei neonati (≤ 28 giorni di età), anche in caso di utilizzo di linee di infusione separate. Vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 6.2.

  Per l’utilizzo del calcio levo-folinato con il metotrexato durante la gravidanza e l’allattamento, vedere il paragrafo 4.6 e il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali contenenti Metotrexato.

Levotonal può essere somministrato per via intramuscolare, per infusione o per via endovenosa. Levotonal non deve essere somministrato per via intratecale.

Sono stati riportati casi di decesso quando calcio levofolinato è stato somministrato per via intratecale per il trattamento del sovradosaggio intratecale di metotrexato.

Generali

Il calcio levo-folinato deve essere usato in associazione con il metotrexato solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici per il trattamento del cancro. Il trattamento con calcio levo-folinato può “mascherare” l’anemia perniciosa ed altre anemie megaloblastiche che derivano dalla carenza di vitamina B12.

Molti prodotti medicinali citotossici -inibitori diretti o indiretti della sintesi del DNA- portano alla macrocitosi (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina).

Tale macrocitosi non deve essere trattata con acido folinico.

In pazienti epilettici trattati con fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide c’è il rischio di aumentare la frequenza delle crisi epilettiche a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci antiepilettici.

É raccomandato il monitoraggio clinico, possibilmente il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche e, se necessario, l’adeguamento della dose del farmaco anti-epilettico durante la somministrazione di calcio levo-folinato e dopo la sua interruzione (vedere anche sez. 4.5).

• Convulsioni e/o sincope sono stati riportati raramente in pazienti portatori di tumore in trattamento con calcio levo-folinato, di solito in associazione a fluoropirimidine, ed in particolare in pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale o in pazienti predisposti; tuttavia non è stata stabilita una correlazione diretta di questi episodi.

• Levotonal è una terapia impropria dell’anemia perniciosa o di altre anemie megaloblastiche

  conseguenti a carenza di vitamina B¹²: Può verificarsi, infatti, remissione ematologica, mentre le manifestazioni neurologiche restano progressive. La terapia va pertanto condotta sotto controllo ematologico.

• Nel trattamento del sovradosaggio da antagonisti dell’acido folico la somministrazione dell’acido levo-folinico deve essere effettuata possibilmente entro 1 ora, risultando generalmente inefficace una somministrazione dopo un periodo di 4 ore. La somministrazione del farmaco deve essere eseguita con attenzione in modo da evitare pericolo di reazioni allergiche od effetti indesiderati.

• Il calcio levo-folinato non deve essere mescolato con 5-fluorouracile nella stessa infusione endovenosa.

Calcio levo-folinato/Metotrexato

Per specifici dettagli sulla riduzione della tossicità del metotrexato vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di metotrexato.

Il calcio levo-folinato non ha alcun effetto sulla tossicità non ematologica del metotrexato come la nefrotossicità generata dalla precipitazione del metotrexato e/o del suo metabolita nel rene.

I pazienti in cui si osserva un ritardo dell’eliminazione precoce del metotrexato, hanno più probabilità di sviluppare insufficienza renale reversibile e tutte le tossicità associate al metotrexato (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del metotrexato).

La presenza di insufficienza renale preesistente o indotta da metotrexato è potenzialmente associata con il ritardo dell’escrezione di metotrexato e può aumentare la necessità di dosi maggiori o di un uso più prolungato di calcio levo-folinato.

Dosi eccessive di calcio levo-folinato devono essere evitate dal momento che esse possono danneggiare l’attività antitumorale di metotrexato, specialmente nei tumori dell’SNC in cui il calcio levo-folinato si accumula dopo cicli ripetuti.

La resistenza al metotrexato come risultato di un ridotto trasporto di membrana, implica anche la resistenza al “rescue” con acido levo-folinico poiché entrambi i medicinali condividono lo stesso sistema di trasporto.

Un sovradosaggio accidentale con un antagonista dei folati, come il metotrexato, deve essere trattato come emergenza medica.

Maggiore è l’intervallo di tempo tra la somministrazione di metotrexato ed il “rescue” con calcio levo- folinato, minore è l’efficacia del calcio levo-folinato nel contrastare la tossicità.

La possibilità che il paziente stia assumendo altri medicinali che interagiscono con il metotrexato (p.es. medicinali che possono interferire con l’eliminazione del metotrexato o con il legame all’albumina sierica) deve essere sempre considerata quando si osservano anomalie di laboratorio o tossicità cliniche.

Monitoraggio della terapia con Metotrexato/calcio levo-folinato

Si consiglia di valutare almeno una volta al giorno i livelli sierici di metotrexato e creatinina. In caso di sovradosaggio da metotrexato, o di ritardata escrezione, monitorare in maniera appropriata il pH delle urine, al fine di assicurarsi che si mantenga ≥ 7,0

L’acido levo-folinico antagonizza gli effetti degli antifolici. Agisce come “salvataggio” (rescue) nella terapia con alte dosi di metotrexato e come antidoto in caso di sovradosaggio.

Sono note interazioni del calcio levo-folinato con le fluoropirimidine, con il metotrexato ed altri anti- folici.

Quando il calcio levo-folinato è somministrato assieme ad antagonisti dell’acido folico (come cotrimoxazolo, pirimetamina) l’efficacia degli antagonisti dell’acido folico può risultare sia ridotta che completamente neutralizzata.

Il calcio levo-folinato può diminuire gli effetti di sostanze antiepilettiche: fenobarbital, primidone, fenitoina succinimide e può aumentare la frequenza di crisi epilettiche (una diminuzione dei livelli plasmatici dei farmaci anticonvulsivanti induttori enzimatici può essere osservata a causa

dell’aumentato metabolismo epatico poiché i folati sono uno dei cofattori) (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.8).

La contemporanea somministrazione di calcio levofolinato con 5-fluorouracile ha mostrato di aumentare l’efficacia e la tossicità del 5-fluorouracile.

Come per le altre soluzioni contenenti calcio il trattamento in concomitanza con ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni di età), anche in caso di utilizzo di linee di infusione separate (rischio fatale di precipitazione del sale di ceftriaxone-calcio nel flusso sanguigno del neonato, vedere paragrafo 4.8).

In pazienti di età superiori ai 28 giorni (inclusi gli adulti) il ceftriaxone non deve essere somministrato in concomitanza con soluzioni endovenose contenenti calcio incluso Levotonal attraverso la stessa linea di infusione (es. attraverso un connettore a Y).

In caso di utilizzo della stessa linea per somministrazioni sequenziali, la linea deve essere lavata con un liquido compatibile tra le infusioni.

Gravidanza

Le anemie in gravidanza conseguenti all’aumentato fabbisogno di folati possono essere migliorate o normalizzate con somministrazioni di acido levo-folinico.

Non esistono studi adeguati e ben controllati condotti nelle donne durante la gravidanza o l’allattamento.

Non sono stati condotti studi formali sulla tossicità riproduttiva negli animali con il calcio levo- folinato.

Non ci sono indicazioni che l’acido levo-folico induca effetti dannosi se è somministrato durante la gravidanza.

Durante la gravidanza, il metotrexato deve essere somministrato solo secondo precise indicazioni, quando i benefici del farmaco per la madre superano i possibili rischi per il feto.

Se il trattamento con metotrexato o altri antagonisti dei folati dovesse essere necessario nonostante la gravidanza o l'allattamento, si tenga presente che non ci sono limitazioni per quanto riguarda l'uso di acido folinico per diminuire la tossicità o contrastare gli effetti.

Vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di medicinali contenenti metotrexato, altri antagonisti dei folati.

Allattamento

Il calcio levo-folinato può essere escreto nel latte materno e deve essere somministrato solo quando i benefici del farmaco per la madre superano i possibili rischi per il lattante.

Il calcio levo-folinato può essere usato durante l’allattamento quando è ritenuto necessario in accordo

alle indicazioni terapeutiche.

Levotonal non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Durante il trattamento con Levotonal sono stati osservati e riportati i seguenti effetti indesiderati con le seguenti frequenze: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

La somministrazione del medicinale può essere seguita da reazioni generali di ipersensibilità (piressia, orticaria, ipotensione, tachicardia, broncospasmo, shock anafilattico).

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: ipersensibilità, inclusa reazione anafilattoide/anafilattica e orticaria.

Disturbi psichiatrici

Raro: insonnia, agitazione, depressione dopo elevate dosi.

Patologie gastrointestinali

Raro: patologie gastrointestinali dopo alte dosi.

Patologie del Sistema Nervoso

Raro: aumento della frequenza degli attacchi epilettici (vedere paragrafo 4.5) e/o sincope.

Patologie sistemiche e condizioni relative alle sede di somministrazione

Non comune: è stata osservata febbre dopo somministrazione di calcio come soluzione iniettabile.

Casi di Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e di Necrolisi Tossica Epidermica (NTE), alcuni fatali, sono stati riportati in pazienti riceventi calcio levo-folinato in combinazione con altri agenti con un’associazione accertata a questi disturbi. Non si può escludere un ruolo aggiuntivo del calcio levo- folinato in questi casi.

Precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone

Raramente sono state riferite reazioni avverse gravi, e in alcuni casi fatali, in neonati pretermine e in nati a termine (di età ≤ 28 giorni) che erano stati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa. La presenza di precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Sono stati riferiti casi di precipitazione renale, principalmente in bambini sopra i 3 anni di età trattati con dosi giornaliere elevate (es. ≥ 80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (es. restrizione di fluidi, pazienti costretti a letto). Il rischio di formazione di precipitato aumenta nei pazienti immobilizzati o disidratati. Questo evento può essere sintomatico o asintomatico, può causare insufficienza renale e anuria ed è reversibile con l’interruzione della somministrazione.

È stata osservata precipitazione del sale di calcio-ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l’incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20 - 30 minuti). Questo effetto è generalmente asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea e vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l’interruzione della somministrazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Non sono state riferite sequele in pazienti che hanno assunto significativamente più calcio levo- folinato rispetto al dosaggio raccomandato.

Tuttavia, quantità eccessive di calcio levo-folinato possono annullare gli effetti chemioterapici degli antagonisti dell’acido folico.