FRAGOR 30 MG + 10 MG COMPRESSE

Trattamento dell’ipertensione essenziale.

FRAGOR associazione a dosi fisse (30 mg/10 mg) è indicato nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con solo delapril o manidipina.

Posologia

Dosaggio raccomandato per adulti:

La posologia abituale è di una compressa di FRAGOR una volta al giorno.

Si raccomanda di aggiustare la posologia dei singoli componenti (delapril 30 mg e manidipina 10 mg) individualmente in ciascun paziente. Se clinicamente opportuno, si può valutare il passaggio diretto dalla monoterapia con delapril o manidipina alla associazione fissa. Va prestata particolare attenzione quando FRAGOR è somministrato a pazienti anziani ed a pazienti con insufficienza renale o epatica; l’aggiustamento posologico dei singoli componenti delapril e manidipina va eseguito secondo il seguente schema:

Pazienti anziani: in considerazione della possibile compromissione della funzionalità renale e del rallentamento dei processi metabolici nei pazienti anziani, l’adeguamento della posologia deve essere eseguito con cautela. Dopo aver aggiustato la dose dei singoli componenti si può valutare l’opportunità di passare direttamente a metà compressa della associazione fissa.

Disfunzione renale: poiché in presenza di insufficienza renale si verifica ridotta escrezione del componente delapril, sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti con livelli serici di creatinina >3 mg/dl.

Disfunzione epatica: data l’ampia metabolizzazione a livello epatico del componente manidipina, nei pazienti con insufficienza epatica occorre prevedere una riduzione posologica sulla base della gravità della patologia concomitante.

Uso in pediatria:

FRAGOR è controindicato nei bambini e negli adolescenti (vedere sezione 4.3 e 4.4).

Modo di somministrazione Per uso orale

La compressa va assunta al mattino dopo colazione e va deglutita intera con una sufficiente quantità di acqua.

• Ipersensibilità ai principi attivi “delapril” e “manidipina”, agli ACE-inibitori, ai diidropiridinici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Precedenti di edema angioneurotico associato a terapia con ACE inibitori.

• Edema angioneurotico ereditario/idiopatico.

• Disfunzione renale severa (clearance della creatinina < 10 ml/min).

• Dialisi.

• Trapianto renale.

• Disfunzione epatica severa.

• Stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi unilaterale in caso di rene solitario.

• Stenosi della valvola aortica e della valvola mitrale emodinamicamente rilevanti; cardiomiopatia ipertrofica.

• Shock cardiogeno.

• Insufficienza cardiaca congestizia non trattata.

• Angina pectoris instabile o infarto miocardico (nelle precedenti 4 settimane).

• Iperaldosteronismo primario.

• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

• Uso nei bambini e adolescenti (< 18 anni).

• L'uso concomitante di FRAGOR con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

• Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan.

• Gli ACE inibitori non devono essere iniziati prima che siano trascorse almeno 36 ore

  dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

Ipotensione sintomatica: nei pazienti a rischio di ipotensione sintomatica la terapia con FRAGOR va iniziata sotto stretto controllo medico durante le prime due settimane di trattamento. Il rischio di una marcata risposta ipotensiva è più alto in alcune categorie di pazienti, come quelli con severa insufficienza cardiaca congestizia con o senza insufficienza renale concomitante, ipertensione renovascolare, dialisi renale, intensa deplezione salina e/o idrica di qualsiasi eziologia (ad es. intensa terapia con diuretici dell’ansa). La deplezione sodica e l’ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con FRAGOR. Considerazioni simili si applicano ai pazienti con malattia ischemica cardiaca o cerebrovascolare nei quali un’eccessiva caduta pressoria potrebbe determinare infarto miocardico o ictus.

La pressione arteriosa e i parametri di laboratorio devono essere attentamente controllati specialmente nei pazienti con:

• deplezione sodica o ipovolemia

• scompenso cardiaco severo

• disfunzione renale

• ipertensione severa

• età superiore ai 65 anni

  In questi pazienti la terapia dovrebbe essere iniziata di preferenza in ambito ospedaliero.

  In caso di ipotensione è opportuno porre il paziente in posizione supina e, se necessario, somministrare soluzione fisiologica normale per infusione endovenosa.

  Popolazione pediatrica: il prodotto non va usato nei bambini e adolescenti poiché non esiste una adeguata esperienza in questi pazienti.

  Gravidanza

  La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza.

  Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

  In generale: FRAGOR contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio- galattosio, non devono assumere questo medicinale.

  FRAGOR contiene il colorante giallo tramonto (E110) lacca di alluminio che può causare reazioni allergiche.

  Pazienti con ipertensione renovascolare: il rischio di ipotensione severa e insufficienza renale è maggiore nei pazienti con ipertensione renovascolare e preesistente stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria con rene solitario trattati con FRAGOR. La terapia concomitante con diuretici può essere un fattore favorente. La diminuzione della funzionalità renale può manifestarsi anche con lievi alterazioni della creatinina sierica anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale. In questi pazienti la terapia va iniziata in ospedale sotto stretto controllo medico, con dosi ridotte dei singoli componenti che vanno gradualmente aggiustate. Il trattamento con diuretici dovrebbe essere sospeso e la funzione renale seguita attentamente durante le prime settimane di terapia.

  Angioedema: con l'impiego di ACE-inibitori sono stati riportati casi di angioedema, specie dopo le prime somministrazioni. L’angioedema può manifestarsi durante le prime settimane di trattamento. In rari casi, comunque, l’angioedema può comparire dopo l’uso a lungo termine. In tali casi la terapia deve essere immediatamente sospesa e, se necessario, la terapia antiipertensiva va proseguita con un farmaco appartenente ad un’altra classe terapeutica. Il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo fino alla scomparsa dell’edema.

  Quando l'edema è limitato al viso ed alle labbra la condizione si risolve generalmente senza trattamento, sebbene gli antiistaminici siano utili come trattamento sintomatico.

  L'angioedema con interessamento della lingua, glottidie o laringe può essere fatale e richiede pertanto la pronta adozione di idonee terapie come l'iniezione sottocutanea di una soluzione 1:1000 di adrenalina (0.3-0.5 ml).

  I pazienti devono pertanto essere informati della necessità di riferire immediatamente qualsiasi segno o sintomo riconducibile all'angioedema (gonfiore del viso, degli occhi, delle labbra, della lingua, difficoltà a respirare) e di consultare il medico prima di ogni ulteriore assunzione del farmaco.

  Reazioni anafilattiche in corso di trattamento di desensibilizzazione da imenotteri: in rare occasioni si sono manifestate reazioni anafilattoidi con pericolo di morte in pazienti in trattamento con ACE inibitori. Tali reazioni si possono evitare mediante la sospensione temporanea della terapia con ACE inibitori prima di ciascuna desensibilizzazione.

  Reazioni anafilattoidi in corso di trattamento di aferesi delle LDL: in rare occasioni si sono manifestate reazioni anafilattoidi con pericolo di morte in pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato. Tali reazioni si possono evitare mediante la sospensione temporanea della terapia con ACE inibitori prima di ciascun trattamento di aferesi.

  Differenze etniche: L’angioedema da ACE inibitori si manifesta più frequentemente nei pazienti di razza nera che in pazienti di altre razze. Come per altri ACE inibitori, FRAGOR potrebbe essere meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera, possibilmente perchè in questa popolazione c’è una più alta prevalenza di stati a bassa renina.

  Proteinuria: è possibile il riscontro di proteinuria in particolare nei pazienti con una preesistente disfunzione renale.

  Alterata funzionalità renale: in presenza di insufficienza renale sono necessari aggiustamenti posologici e deve essere attentamente controllata la funzione renale, anche se generalmente non subisce un ulteriore deterioramento. Nel trattamento con ACE-inibitori, pazienti con preesistente scompenso cardiaco congestizio, stenosi mono- o bilaterale dell'arteria renale, ipertensione renovascolare e intensa deplezione idrica o salina, hanno un rischio aumentato di sviluppare segni di disfunzione renale (aumento di creatinina, azoto ureico e potassio sierici; proteinuria; alterazioni del volume urinario) e, raramente, insufficienza renale acuta.

  Anche se non sono riportati con FRAGOR lievi aumenti dell'azoto ureico e della creatininemia sono possibili occasionalmente anche in pazienti con funzionalità renale integra, in particolare se in trattamento contemporaneo con diuretici.

  Se tali casi dovessero verificarsi è consigliabile la sospensione della eventuale terapia diuretica oppure la riduzione di dosaggio o la sospensione di FRAGOR (vedere anche i paragrafi 4.2 e 4.3).

  Pazienti in dialisi: reazioni di tipo anafilattico sono state osservate in pazienti in terapia con ACE inibitori e sottoposti ad emodialisi con membrane in poliacrilonitrile ad alto flusso (AN69). Pertanto si raccomanda di non utilizzare questo tipo di membrane per i pazienti in trattamento con FRAGOR.

  Dialisi peritoneale

  Manidipina è stata associata allo sviluppo di effluente peritoneale torbido in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale. La torbidità è dovuta ad un aumento della concentrazione dei trigliceridi nell’effluente peritoneale e tende a risolversi dopo l’interruzione del trattamento con manidipina. È importante riconoscere tale associazione in quanto l’effluente peritoneale torbido può essere confuso con una peritonite infettiva, con conseguente non necessaria ospedalizzazione e somministrazione di terapia antibiotica empirica.

  Malattia epatica primaria/insufficienza epatica: gli ACE inibitori sono stati associati molto raramente ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi fulminante e (a volte) morte. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. I pazienti in terapia con FRAGOR che sviluppano ittero o aumenti marcati degli enzimi epatici devono interrompere il trattamento e ricevere appropriate cure mediche.

  Pazienti diabetici: i livelli di glicemia dei pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina devono essere frequentemente controllati durante i primi mesi di trattamento con un ACE inibitore.

  Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva: come con altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela per i pazienti con stenosi aortica o mitrale o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

  Potassio sierico:

  Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. I pazienti a rischio di manifestare iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, diabete mellito, ipoaldosteronismo , funzione renale compromessa e/o pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio o altre sostanze attive associate ad aumenti nei livelli sierici di potassio (ad es., trimetoprim o cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina). Gli integratori di potassio o diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5).

  Tosse: durante la terapia con ACE inibitori può comparire tosse secca, non produttiva, che scompare con la sospensione del trattamento. La tosse indotta da ACE inibitori va considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

  Chirurgia-anestesia: FRAGOR può aumentare gli effetti ipotensivi di farmaci anestetici. L’ipotensione che si manifesta in questi casi può essere corretta mediante espansione della volemia, reidratando il paziente per via parenterale.

  Neutropenia/agranulocitosi: in pazienti in terapia con ACE inibitori sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. La neutropenia è rara in pazienti con normale funzionalità renale e nessun altro fattore complicante. FRAGOR va utilizzato con estrema cautela in pazienti con malattia vascolare del collagene, ad es. lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, in corso di terapia immunosoppressiva, trattamenti con allopurinolo o procainamide, o una combinazione di questi fattori complicanti, specialmente in caso di

  preesistente alterata funzionalità renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni severe che in alcuni casi non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Se FRAGOR è somministrato a questi pazienti, è consigliabile eseguire controlli periodici dei globuli bianchi e i pazienti devono essere informati della necessità di riferire qualsiasi segno di infezione. Gli effetti sono reversibili con l’interruzione dell’ACE inibitore.

  Alterata funzionalità epatica: FRAGOR deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica in quanto l’effetto antiipertensivo della manidipina potrebbe essere aumentato (vedere anche i paragrafi 4.2 e 4.3).

  Pazienti cardiopatici: FRAGOR va impiegato con cautela nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, in pazienti con stenosi aortica o ostruzione del flusso ventricolare sinistro, in pazienti con insufficienza del cuore destro isolata e nei pazienti con la malattia del nodo del seno (in assenza di pacemaker). Non essendo disponibili studi in pazienti con coronaropatia stabile, si richiede cautela in tali pazienti per il possibile aumento del rischio coronarico (vedere paragrafo 4.8).

  Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE- inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

  Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

  Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

  Ipersensibilità/Angioedema:

  L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di ACE inibitori. Il trattamento con ACE inibitori non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

  L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (ad es., gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.

• Agenti antiipertensivi e diuretici: l'effetto antiipertensivo di FRAGOR può essere potenziato dall'associazione con diuretici, β-bloccanti e in genere con altri farmaci antiipertensivi. L’effetto antiipertensivo è di solito additivo e si può manifestare ipotensione sintomatica eccessiva. I pazienti in terapia con diuretici possono manifestare una eccessiva riduzione della

  pressione arteriosa all’inizio della terapia con ACE inibitori. L’eccessivo effetto ipotensivo si può ridurre con la sospensione del diuretico, con l’aumento dell’assunzione di liquidi o sale prima di iniziare la terapia e con l’utilizzo di dosi basse degli ACE inibitori all’inizio della terapia. Successivi aumenti della dose devono essere fatti con cautela. L’uso concomitante del trinitrato di glicerolo e di altri nitrati, o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

• Alcol: come per tutti i farmaci antiipertensivi vasodilatatori, va usata cautela nell’assunzione concomitante di alcol con FRAGOR poichè l’effetto antiipertensivo può esserne potenziato.

• Cloruro di sodio: l’effetto antiipertensivo di FRAGOR può diminuire con l’assunzione

  concomitante di cloruro di sodio.

• Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio: il delapril può ridurre la perdita di potassio causata dai diuretici tiazidici.

  Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori si può sviluppare iperkaliemia.

  I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare ACE inibitori in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di ACE inibitori con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.

• Eparina: Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

• Litio: nei pazienti in trattamento contemporaneo con ACE-inibitori e litio sono stati descritti aumenti dei livelli ematici di litio e sintomi di intossicazione da litio. Pertanto, la contemporanea somministrazione dei due farmaci dovrebbe essere fatta con cautela ed i livelli ematici di litio controllati frequentemente. La contemporanea somministrazione di un diuretico può accrescere la tossicità del litio.

• Co-somministrazione con FANS: quando ACE inibitori sono somministrati simultaneamente con farmaci anti-infiammatori non steroidei (per es. inibitori selettivi della Cox 2, acido acetil salicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto anti-ipertensivo.

  L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante.

• Antidepressivi triciclici, antipsicotici, anestetici: l’uso concomitante con ACE inibitori può

  risultare in un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

• Simpaticomimetici: i farmaci simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antiipertensivo

  degli ACE inibitori.

• Allopurinolo, procainamide, citostatici, agenti immunosoppressivi, corticosteroidi sistemici e altri prodotti medicinali che alterano il quadro ematico: il trattamento concomitante con

  questi farmaci e ACE inibitori aumenta il rischio di reazioni ematologiche, in particolare leucocitosi e leucopenia.

• Ipoglicemizzanti: la somministrazione contemporanea di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali o insulina) può potenzialmente causare un aumento dell'effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con maggiore rischio di ipoglicemia, soprattutto durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con funzionalità renale compromessa.

• Antiacidi: la somministrazione contemporanea di antiacidi puo' ridurre leggermente l'assorbimento intestinale del componente delapril.

• Inibitori del CYP3A4, induttori e substrati: studi in vitro hanno evidenziato che il potenziale inibente del citocromo P450 da parte della manidipina non è clinicamente significativo. In analogia con altri bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici, è probabile che il metabolismo della manidipina sia catalizzato dal citocromo P4503A4. Non essendo disponibili studi di interazione in vivo sull’effetto dei farmaci che inibiscono o inducono il CYP3A4 sulla farmacocinetica della manidipina, FRAGOR non va somministrato congiuntamente agli inibitori del CYP3A4 come le antiproteasi, la cimetidina, il ketoconazolo, l’itraconazolo, l’eritromicina e la claritromicina, così come con gli induttori del CYP3A4, come la fenitoina, la carbamazepina, il fenobarbital e la rifampicina. Va usata cautela quando FRAGOR è somministrato contemporaneamente ad altri substrati del CYP3A4, come la terfenadina, l’astemizolo, i farmaci antiaritmici di classe III come amiodarone e chinidina.

• Digossina: la somministrazione concomitante di calcioantagonisti e digossina può

  determinare un aumento dei livelli di quest’ultima.

• Succo di pompelmo: i diidropiridinici sono particolarmente sensibili all’inibizione del metabolismo da parte del succo di pompelmo, con conseguente aumento della loro disponibilità sistemica e aumento dell’effetto ipotensivo. Pertanto FRAGOR non va assunto simultaneamente a succo di pompelmo.

• ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren: I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

• Medicinali che aumentano il rischio di angioedema: L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

  L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

• Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo):

  I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperkaliemia (vedere paragrafo 4.4).

• Ciclosporina: Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Gravidanza

L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.

Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per

quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Non ci sono dati sufficienti relativi all’uso di FRAGOR in donne gravide. Studi nell’animale in cui è stata somministrata l’associazione delapril/manidipina (nel rapporto 3:1) hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di FRAGOR durante l’allattamento, FRAGOR non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri.

Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare o sull’uso di macchinari. Poichè potrebbero verificarsi capogiri conseguenti alla riduzione pressoria, i pazienti dovrebbero essere avvertiti di prestare attenzione nell'uso di macchine e nella guida di autoveicoli.

Le reazioni avverse riportate con FRAGOR sono della stessa natura di quelle note per i suoi componenti o delle rispettive classi di medicinali. Circa il 10% dei pazienti trattati con FRAGOR negli studi clinici hanno riportato reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni (> 1%) sono state tosse, edema e cefalea.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e riportati durante la terapia con FRAGOR nel corso degli studi clinici, secondo le seguenti frequenze:

Molto comuni: ≥ 1/10

Comuni: ≥ 1/100 e < 1/10

Non comuni: ≥ 1/1.000 e < 1/100

Rari: ≥ 1/10.000 e < 1/1.000 Molto rari: ≥ 1/10.000 incluso casi isolati

Non nota: (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Tabella delle reazioni avverse

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e riportati in corso di trattamento con delapril e altri ACE inibitori:

• Infezioni ed infestazioni:

• Patologie del sistema emolinfopoietico

• Disturbi del sistema immunitario

• Disturbi del metabolismo e della nutrizione

• Disturbi psichiatrici

• Patologie del sistema nervoso

• Patologie dell’occhio

• Patologie dell’orecchio e del

• Patologie cardiache

• Patologie vascolari

• Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

• Patologie gastrointestinali

• Patologie epatobiliari

• Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

• Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

• Patologie renali e urinarie

• Patologie dell’apparato

• Patologie sistemiche e

• Esami diagnostici

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e riportati in corso di trattamento con manidipina e altri diidropiridinici:

• Patologie del sistema nervoso

• Patologie cardiache

• Patologie vascolari:

• Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

• Patologie gastrointestinali

• Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

• Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

• Esami diagnostici

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi

reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sintomi:

I possibili sintomi di sovradosaggio includono ipotensione, shock, stupore, bradicardia, alterazioni degli elettroliti, disidratazione e insufficienza renale. Gli elettroliti sierici e la creatininemia vanno controllati frequentemente.

Trattamento:

In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato costantemente e preferibilmente in un’unità intensiva. Se le compresse sono state assunte recentemente, si consigliano misure quali l’induzione del vomito, la somministrazione di carbone attivo e un lassativo e/o la lavanda gastrica. Ogni disidratazione, alterazioni del bilancio degli elettroliti e ipotensione deve essere trattata nella maniera appropriata, per es. somministrando sostituti del plasma o, se non sufficiente, catecolamine.

A causa del lungo effetto farmacologico della manidipina, la funzionalità cardiovascolare del paziente, che ha assunto un sovradosaggio, deve essere monitorato per almeno 24 ore.