BLINCYTO 38,5 MICROGRAMMI POLVERE PER CONCENTRATO E SOLUZIONE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, altri anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco, Codice ATC: L01FX07.

Meccanismo d’azione

Blinatumomab è una molecola BiTE (Bispecific T-cell Engager) che si lega in maniera specifica al CD19 espresso sulla superficie delle cellule della linea B e al CD3 espresso sulla superficie delle cellule T. Esso attiva le cellule T endogene mettendo in connessione il CD3 nel complesso recettoriale

per i linfociti T (TCR) con il CD19 espresso dalle cellule B benigne e maligne. L’attività antitumorale dell’immunoterapia con blinatumomab non dipende dai linfociti T esprimenti uno specifico TCR o dagli antigeni peptidici presentati dalle cellule tumorali, ma è di carattere policlonale e indipendente dalle molecole HLA (Human Leukocyte Antigen) sulle cellule bersaglio. Blinatumomab funge da mediatore per la formazione di una sinapsi citolitica tra la cellula T e la cellula tumorale, rilasciando enzimi proteolitici che vanno ad uccidere sia le cellule bersaglio proliferanti sia quelle a riposo.

Blinatumomab è associato a una sovraregolazione transitoria delle molecole di adesione cellulare, della produzione di proteine citolitiche, del rilascio di citochine infiammatorie e della proliferazione delle cellule T, e porta all’eliminazione delle cellule CD19+.

Effetti farmacodinamici

Nei pazienti studiati sono state osservate risposte immuno-farmacodinamiche coerenti. Durante l’infusione endovenosa continua di 4 settimane la risposta farmacodinamica è stata caratterizzata dall’attivazione e dall’iniziale ridistribuzione delle cellule T, dalla rapida deplezione delle cellule B periferiche e da un incremento transitorio delle citochine.

La ridistribuzione delle cellule T periferiche (ossia l’adesione delle cellule T all’endotelio dei vasi sanguigni e/o la migrazione nei tessuti) si è verificata dopo l’avvio dell’infusione di blinatumomab o l’intensificazione della dose. La conta delle cellule T subiva inizialmente una riduzione per 1-2 giorni, per poi tornare ai livelli basali nell’arco di 7-14 giorni nella maggior parte dei pazienti. Un aumento delle conte delle cellule T oltre i valori basali (espansione delle cellule T) è stata osservata in un basso numero di pazienti.

Nella maggior parte dei pazienti le conte delle cellule B periferiche si riducevano rapidamente, portandosi a livelli non rilevabili, durante il trattamento a dosi ≥ 5 mcg/m²/die o ≥ 9 mcg/die. Non è stato osservato un recupero delle conte delle cellule B periferiche durante le 2 settimane libere da trattamento tra un ciclo e il successivo. Una deplezione incompleta delle cellule B è stata osservata a dosi di 0,5 mcg/m²/die e 1,5 mcg/m²/die e in un basso numero di non-responder a dosi più elevate.

Nei soggetti pediatrici non sono stati misurati i linfociti periferici.

È stato effettuato il dosaggio delle citochine, incluse IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α e IFN-γ e i valori più elevati sono stati riscontrati per IL-6, IL-10 e IFN-γ. Un aumento transitorio delle citochine è stato osservato nei primi 2 giorni successivi all’avvio dell’infusione di blinatumomab. I livelli elevati di citochine sono tornati ai valori basali nell’arco di 24-48 ore durante l’infusione. Nei successivi cicli di trattamento, l’aumento delle citochine è stato riscontrato in un numero inferiore di pazienti e con una minore intensità rispetto a quanto osservato nelle 48 ore iniziali del primo ciclo di trattamento.

Efficacia e sicurezza clinica

LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria negativa per il cromosoma Philadelphia

Un totale di 456 pazienti di età ≥ 18 anni con LLA da precursori delle cellule B recidivante o

refrattaria è stato esposto a BLINCYTO nell’ambito di studi clinici di fase II e III descritti di seguito.

La sicurezza ed efficacia di BLINCYTO rispetto allo standard di cura chemioterapico (SOC) sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, in aperto e multicentrico di fase III (TOWER). I pazienti eleggibili erano soggetti di età ≥ 18 anni con un ECOG status ≤ 2 con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria (aveva > 5% di blasti nel midollo osseo ed anche recidiva in qualsiasi momento dopo HSCT allogenico, prima recidiva non trattata con prima durata di remissione

< 12 mesi o refrattaria all’ultima terapia).

I pazienti sono stati randomizzati 2:1 per ricevere BLINCYTO o 1 dei 4 regimi chemioterapici backbone prespecificati selezionati da SOC. La randomizzazione è stata stratificata per età (< 35 anni rispetto a ≥ 35 anni di età), precedente terapia di salvataggio (sì contro no) e precedente HSCT

allogenico (sì contro no) come valutato al momento del consenso. Le caratteristiche demografiche e di base erano ben bilanciate tra i due bracci (vedi tabella 7).

Tabella 7. Caratteristiche demografiche ed al basale nello studio di fase III (TOWER)

alloHSCT = trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche SOC = standard di cura

BLINCYTO è stato somministrato come infusione endovenosa continua. Nel primo ciclo, la dose iniziale è stata 9 mcg/giorno per la settimana 1, quindi 28 mcg/giorno per le restanti 3 settimane. La dose target di 28 mcg/die è stata somministrata nel ciclo 2 e nei cicli successivi a partire dal giorno 1 di ciascun ciclo. La correzione della dose è stata possibile in caso di reazioni avverse. Dei 267 pazienti che hanno ricevuto BLINCYTO, il numero medio di cicli di trattamento completati è stato 2,0; dei 109 pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia SOC, il numero medio di cicli di trattamento è stato di 1,3.

L’endpoint primario è stato la sopravvivenza globale (OS). La OS mediana è stata di 4,0 mesi (IC al 95%: 2,9 - 5,3) nel braccio chemioterapico SOC rispetto a 7,7 mesi (IC al 95%: 5,6 - 9,6) nel braccio BLINCYTO. L’hazard ratio (IC al 95%) è stato 0,71 (0,55 - 0,93) tra i bracci di trattamento

che ricevono BLINCYTO, indicando una riduzione del 29% nella percentuale di rischio nel braccio di BLINCYTO (valore di p = 0,012 (test stratificato log-rank)), vedere figura 1. La coerenza nei risultati OS è stata mostrata nei sottogruppi dai fattori di stratificazione.

Risultati coerenti sono stati osservati dopo la censorizzazione al momento del HSCT; l’OS mediana, censorizzata al momento dell’HSCT, è stata di 6,9 mesi (IC al 95%: 5,3 - 8,8) nel gruppo BLINCYTO e 3,9 mesi (IC al 95%: 2,8 - 4,9) nel gruppo SOC (HR, 0,66; IC al 95%: 0,50 - 0,88; valore

di p = 0,004). Il tasso di mortalità dopo alloHSCT tra tutti i pazienti che non hanno ricevuto la terapia anti-leucemica è stato 10/38 (26,3%, IC al 95%: 13,4% - 43,1%) nel gruppo BLINCYTO e 3/12 (25%; IC al 95%: 5,5 - 57,2) nel gruppo SOC; tale tasso di mortalità a 100 giorni dopo alloHSCT è stato 4/38 (12,4%; IC al 95%: 4,8 - 29,9%) nel gruppo BLINCYTO e 0/12 (0%; IC al 95%: non stimabile) nel gruppio SOC. I risultati di efficacia da altri endpoint chiave nello studio sono riassunti nella tabella 8.

Figura 1: Curva di Kaplan-Meier sulla sopravvivenza globale

BLINCYTO (N=271)

SOC Chemioterapia (N=134)

Hazard ratio (IC al 95%) da regressione 0,36 (0,19 - 0,66) di Cox stratificata:

Mediana OS, mesi 7,7 (5,6 - 9,6) 4,0 (2,9 - 5,3)

1,0

0,9

Probabilità di sopravvivenza

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Mesi

Numero di soggetti a rischio

Un soggetto censorizzato è indicato da una barra verticale I.

Tabella 8. Risultati di efficacia in pazienti ≥ 18 anni di età con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria negativa per il cromosoma Philadelphia (TOWER)

a CR è stata definita come ≤ 5% blasti nel midollo osseo, nessuna evidenza di malattia e pieno recupero dei conteggi ematici periferici (piastrine > 100 000/microlitro e conta assoluta dei neutrofili

[ANC] > 1 000/microlitro).

b CRh* (remissione completa con parziale recupero ematologico) è stata definita come ≤ 5% blasti nel midollo osseo, nessuna evidenza di malattia e parziale recupero dei conteggi ematici periferici

(piastrine > 50 000/microlitro e ANC > 500/microlitro).

c CRi (remissione completa con recupero ematologico incompleto) è stata definita come ≤ 5% blasti nel midollo osseo, nessuna evidenza di malattia e recupero incompleto dei conteggi ematici periferici

(piastrine > 100 000/microlitro o ANC > 1 000/microlitro).

d Il tempo EFS è stato calcolato dal momento della randomizzazione fino alla data della valutazione della malattia che indica una recidiva dopo il raggiungimento di un CR/CRh*/CRi o morte, a seconda di quale è il precedente. I soggetti che non riescono a raggiungere una CR/CRh*/CRi entro 12 settimane dall’inizio del trattamento sono considerati fallimenti terapeutici e hanno assegnato una durata EFS di 1 giorno.

e MRD (malattia minima residua) la risposta é stata definita come MRD dal PCR o flusso citometrico < 1 × 10-4.

f Pazienti che hanno raggiunto CR/CRh*/CRi e che hanno avuto una valutazione MRD post-basale valutabile.

Qualità della vita correlata alla salute

In questo studio in aperto, la Qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) riportata dai pazienti è stata misurata utilizzando il questionario dell’European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life - Core 30 (EORTC QLQ-C30). In un’analisi di sensibilità post-hoc, rispetto a SOC, BLINCYTO ha ritardato costantemente il tempo di deterioramento clinicamente significativo della HRQoL (≥ 10 punti peggiorando rispetto al basale) per lo stato di salute globale [mediana BLINCYTO versus SOC: 8,1 mesi contro 1,0 mese; HR = 0,60 (IC al 95% = 0,42 - 0,85)], scale funzionali, scale dei sintomi e singoli elementi. Poiché i risultati della qualità della vita correlati alla salute sono basati su un’analisi di sensibilità post-hoc, i risultati dovrebbero essere interpretati con cautela.

BLINCYTO è stato anche valutato in uno studio multicentrico di fase II in aperto e a braccio singolo, condotto su 189 pazienti (MT103-211). I pazienti eleggibili erano soggetti di età ≥ 18 anni con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria negativa per il cromosoma Philadelphia (recidivante con prima remissione di durata ≤ 12 mesi alla prima terapia di salvataggio, oppure recidivante o refrattaria dopo una prima terapia di salvataggio, o recidivante nei 12 mesi successivi a HSCT allogenico, e con una percentuale di blasti nel midollo osseo ≥ 10%).

Per il pretrattamento, la dose per il ciclo di trattamento e la via di somministrazione di BLINCYTO sono state le stesse di quelle dello studio di fase III. I pazienti sono stati pretrattati con una profilassi obbligatoria fluido-cerebrospinale che consiste in regime intratecale in base alle linee guida istituzionali o nazionali entro una settimana prima dell’inizio del trattamento con BLINCYTO. BLINCYTO era somministrato come infusione endovenosa continua. Nel primo ciclo, la dose iniziale era di 9 mcg/die per la settimana 1 e passava a 28 mcg/die nelle restanti 3 settimane. La dose target di 28 mcg/die era somministrata nel ciclo 2 e nei cicli successivi a partire dal giorno 1 di ciascun ciclo. L’aggiustamento della dose era ammesso in caso di reazioni avverse. La popolazione trattata includeva 189 pazienti, sottoposti ad almeno 1 infusione di BLINCYTO; il numero medio di cicli per paziente è stato di 1,6. Per i pazienti che rispondevano a BLINCYTO, ma successivamente andavano incontro a recidiva era prevista la possibilità di un ritrattamento con BLINCYTO. L’età mediana tra i pazienti

trattati era di 39 anni (range: 18-79 anni, inclusi 25 pazienti di età ≥ 65 anni), 64 su 189 (33,9%) erano stati sottoposti a HSCT prima del trattamento con BLINCYTO e 32 su 189 (16,9%) avevano ricevuto più di 2 terapie di salvataggio pregresse.

L’endpoint primario consisteva nel tasso di remissione completa/remissione completa con parziale recupero ematologico (CR/CRh*) durante 2 cicli di trattamento con BLINCYTO. Ottantuno pazienti su 189 (42,9%) hanno ottenuto una CR/CRh* entro i primi 2 cicli di trattamento e la maggior parte delle risposte (64 su 81) è stata raggiunta nel 1° ciclo di trattamento. Nella popolazione anziana

(età ≥ 65 anni), 11 pazienti su 25 (44,0%) hanno raggiunto una CR/CRh* entro i primi 2 cicli di trattamento (vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulla sicurezza nell’anziano). Quattro pazienti hanno ottenuto una CR durante i cicli di consolidamento, portando a un tasso di CR cumulativo del 35,4% (67/189; IC 95%: 28,6% - 42,7%). Trentadue pazienti su 189 (17%) sono stati sottoposti ad HSCT allogenico in CR/CRh* indotta con BLINCYTO (vedere tabella 9).

Tabella 9. Risultati di efficacia in pazienti di età ≥ 18 anni con LLA da precursori delle cellule B Philadelphia-negativa recidivante o refrattaria (MT103-211)

1 La CR era intesa come una percentuale di blasti nel midollo osseo ≤ 5%, nessuna evidenza di malattia e un pieno recupero delle conte ematiche periferiche (piastrine > 100 000/microlitro e conte assolute dei neutrofili [ANC] > 1 000/microlitro).

2 La CRh* era intesa come una percentuale di blasti nel midollo osseo ≤ 5%, nessuna evidenza di malattia e un recupero parziale delle conte ematiche periferiche (piastrine > 50 000/microlitro e ANC > 500/microlitro).

3 Il midollo osseo ipoplastico o aplastico privo di blasti era inteso come una percentuale di blasti midollari ≤ 5%, nessuna evidenza di malattia e recupero insufficiente delle conte del sangue periferico:

piastrine ≤ 50 000/microlitro e/o ANC ≤ 500/microlitro.

4 La remissione parziale era intesa come una percentuale di blasti midollari compresa tra il 6% e il 25% con una riduzione almeno del 50% rispetto al basale.

5 La recidiva era definita come recidiva ematologica (blasti nel midollo osseo maggiori del 5% dopo CR) o una recidiva extramidollare.

In un’analisi esplorativa pre-specificata, 60 pazienti su 73 valutabili per MRD con CR/CRh* (82,2%) hanno ottenuto anche una risposta MRD (intesa come MRD mediante PCR < 1 × 10^-4).

I pazienti precedentemente sottoposti a HSCT allogenico hanno evidenziato tassi di risposta simili ai pazienti senza anamnesi pregressa di HSCT, i pazienti più anziani hanno ottenuto tassi di risposta simili ai pazienti più giovani, e non è stata osservata una differenza sostanziale per quanto concerne i tassi di remissione sulla base del numero di linee pregresse di terapia di salvataggio.

Nei pazienti con malattia extramidollare (intesa come almeno 1 lesione ≥ 1,5 cm) non a carico di SNC/testicoli allo screening (N = 8/189) i tassi di risposta clinica (25% [IC 95%: 3,2-65,1]) risultavano inferiori rispetto ai pazienti senza evidenza di malattia extramidollare (N = 181, 43,6% [IC 95%: 36,3-51,2]) (vedere figura 2).

I pazienti con i valori più elevati di carico di malattia misurato sulla base della percentuale di blasti

midollari al basale (≥ 90%) mostravano ancora una risposta clinicamente significativa con un tasso di

CR/CRh* del 21,6% (IC al 95%: 12,9-32,7) (vedere figura 2). I pazienti con un basso carico di malattia (< 50%) rispondevano al meglio alla terapia con BLINCYTO con un tasso di CR/CRh* del 72,9% (IC al 95%: 59,7-83,6).

Figura 2: Forest plot del tasso di CR/CRh* durante i primi 2 cicli dello studio MT103-211 (set di analisi primaria)

n = numero di pazienti che hanno raggiunto CR o CRh* nei primi 2 cicli di trattamento nel sottogruppo specificato.

N = numero totale dei pazienti nel sottogruppo specificato.

Ci sono dati limitati in pazienti con LLA da precursori delle cellule B recidivata tardiva, definita come recidivata se si manifesta più di 12 mesi dopo la prima remissione o più di 12 mesi dopo HSCT in prima remissione. Negli studi clinici di fase II, ha raggiunto CR/CRh* entro i primi 2 cicli di trattamento l’88,9% (8/9) dei pazienti con recidiva tardiva come definita negli studi individuali, con il raggiungimento di una risposta MRD del 62,5% (6/9) e il 37,5% (3/9) sono stati sottoposti a HSCT allogenico dopo il trattamento con BLINCYTO. La sopravvivenza complessiva mediana (OS) è stata di 17,7 mesi (IC al 95%: 3,1 – non stimabile).

Nello studio di fase III, randomizzato, in aperto, multicentrico (TOWER), il 70% (7/10) di pazienti post-trapianto in prima recidiva tardiva, trattati con BLINCYTO, rispetto al 20% (1/5), trattati con chemioterapia SOC, raggiungevano CR/CRh* nei primi 2 cicli di trattamento. Il 50% (5/10) rispetto allo 0% (0/5) raggiungeva la risposta MRD e il 20% (2/10) rispetto al 40% (2/5) veniva sottoposto a HSCT allogenico dopo il trattamento. L’OS mediana era di 15,6 mesi (IC al 95%: 5,5 – non valutabile) per il gruppo BLINCYTO e 5,3 mesi (IC al 95%: 1,1 – non valutabile) per il gruppo chemioterapia SOC.

LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria positiva per il cromosoma Philadelphia in pazienti adulti

La sicurezza e l'efficacia di BLINCYTO sono state valutate in uno studio di fase II, in aperto, multicentrico, a braccio singolo (ALCANTARA). I pazienti eleggibili erano soggetti di età ≥ 18 anni con LLA da precursori delle cellule B positiva per il cromosoma Philadelphia, recidivante o refrattaria ad almeno 1 inibitore della tirosin chinasi (TKI) di seconda generazione o successivi oppure intollerante a TKI di seconda generazione e intollerante o refrattaria a imatinib mesilato.

BLINCYTO è stato somministrato come infusione endovenosa continua. Nel primo ciclo, la dose iniziale era di 9 mcg/die alla settimana 1 e passava a 28 mcg/die per le restanti 3 settimane. La dose di 28 mcg/die è stata somministrata nel ciclo 2 e nei cicli successivi a partire dal giorno 1 di ciascun

ciclo. La correzione della dose è stata possibile in caso di reazioni avverse. La popolazione trattata includeva 45 pazienti che hanno ricevuto almeno una infusione di BLINCYTO; il numero medio di cicli di trattamento è stato 2,2 (vedere la tabella 10 per le caratteristiche demografiche e al basale dei pazienti).

Tabella 10. Caratteristiche demografiche e al basale nello studio di fase II (ALCANTARA)

a Numero di pazienti che non hanno risposto a ponatinib = 23 (51,1%)

b alloHSCT = trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche

c Valutato presso il laboratorio centrale

L'endpoint primario era il tasso di CR/CRh* nei primi 2 cicli di trattamento con BLINCYTO. Sedici pazienti su 45 (35,6%) hanno raggiunto una CR/CRh* nei primi 2 cicli di trattamento. Dei 16 pazienti con CR/CRh* nei primi 2 cicli, 12 su 14 (85,7%) pazienti con una CR e 2 su 2 (100%) pazienti con una CRh* hanno raggiunto anche una risposta MRD completa (vedere tabella 11).

Due pazienti hanno raggiunto una CR durante i cicli successivi, per un valore del tasso di CR cumulativo pari al 35,6% (16 su 45; IC al 95%: 21,9 – 51,2). Cinque pazienti su 16 (31,3%) sono stati sottoposti ad HSCT allogenico in CR/CRh* indotta con BLINCYTO.

Tabella 11. Risultati di efficacia in pazienti di età ≥ 18 anni con leucemia linfoblastica acuta (LLA) da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria positiva per il cromosoma Philadelphia (ALCANTARA)

a La CR era intesa come una percentuale di blasti nel midollo osseo ≤ 5%, nessuna evidenza di malattia e un pieno recupero delle conte ematiche periferiche (piastrine > 100 000/microlitro e conte assolute dei neutrofili [ANC] > 1 000/microlitro).

b La CRh* era intesa come una percentuale di blasti nel midollo osseo ≤ 5%, nessuna evidenza di malattia e un recupero parziale delle conte ematiche periferiche (piastrine > 50 000/microlitro e ANC > 500/microlitro).

c La CRi (remissione completa con recupero ematologico incompleto) era intesa come una percentuale di blasti nel midollo osseo ≤ 5%, nessuna evidenza di malattia e un recupero incompleto delle conte ematiche periferiche (piastrine > 100 000/microlitro o ANC > 1 000/microlitro).

d Il midollo osseo ipoplastico o aplastico privo di blasti era inteso come una percentuale di blasti midollari ≤ 5%, nessuna evidenza di malattia e recupero insufficiente delle conte periferiche: piastrine ≤ 50 000/microlitro e/o ANC ≤ 500/microlitro.

e La remissione parziale era intesa come una percentuale di blasti midollari compresa tra il 6% e il 25% con una riduzione almeno del 50% rispetto al basale.

f La risposta MRD completa era intesa come assenza di MRD rilevabile, confermata in un saggio con una sensibilità minima pari a 10-4.

g La recidiva era definita come recidiva ematologica (blasti nel midollo osseo maggiori del 5% dopo CR) o una recidiva extramidollare.

h NE = non valutabile.

I pazienti con valori più elevati di carico tumorale misurato sulla base della percentuale di blasti midollari al basale (≥ 50%) mostravano ancora una risposta clinicamente significativa con un tasso di CR/CRh* del 26,5% (IC al 95%: 12,9 – 44,4). I pazienti con un basso carico tumorale (< 50%) rispondevano meglio al trattamento con BLINCYTO con un tasso di CR/CRh* del 63,6%

(IC al 95%: 30,8 – 89,1). Per i pazienti con conte leucocitarie periferiche elevate (≥ 3,0 × 10⁹/L), il tasso di risposta era del 27,3% (IC al 95%: 10,7 – 50,2), mentre la percentuale di risposta per quelli con una conta leucocitaria più bassa (< 3,0 × 10⁹/L) era del 43,5% (IC al 95%: 23,2 - 65,5).

Gli effetti del trattamento in sottogruppi valutabili (per es. stato delle mutazioni, numero di trattamenti precedenti con TKI, stato di HSCT pregresso e recidiva senza HSCT pregresso) in generale erano coerenti con i risultati nella popolazione globale. I pazienti con mutazione T315I, altre mutazioni o ulteriori anomalie citogenetiche rispondevano con un tasso simile rispetto a quello dei soggetti senza tali mutazioni o anomalie.

LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva

In uno studio di fase II, in aperto, multicentrico, a singolo braccio (BLAST) sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di BLINCYTO in pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva. I pazienti eliggibili avevano ≥ 18 anni, non erano stati sottoposti a pregresso HSCT, avevano ricevuto almeno 3 blocchi di terapia standard di induzione per LLA, erano in remissione ematologica completa (definita come < 5% blasti nel midollo osseo, conta assoluta dei neutrofili

≥ 1 000/microlitro, piastrine ≥ 50 000/microlitro e livello di emoglobina ≥ 9 g/dL) e refrattarietà molecolare o recidiva molecolare (definita da MRD ≥ 10^-3), vedere tabella 12. Lo stato MRD allo screening è stato determinato mediante citometria a flusso o reazione a catena della polimerasi (PCR) di aspirati del midollo osseo con una sensibilità minima di 10^-4 in base alle valutazioni del centro locale. Successivamente, un laboratorio centrale ha confermato i livelli di MRD mediante PCR. L’interpretazione finale dei risultati di MRD ha seguito le linee guida dell’EuroMRD Consortium.

Tabella 12. Caratteristiche demografiche e al basale nello studio MRD (BLAST)

* Valutato presso il laboratorio centrale con un saggio con sensibilità minima pari a 10^-4

BLINCYTO è stato somministrato come infusione endovenosa continua. I pazienti ricevevano BLINCYTO ad una dose costante di 15 mcg/m²/die (equivalente al dosaggio raccomandato di

28 mcg/die) per tutti i cicli di trattamento. I pazienti ricevevano un massimo di 4 cicli di trattamento. La correzione della dose è stata possibile in caso di reazioni avverse. La popolazione trattata includeva 116 pazienti, sottoposti ad almeno una infusione di BLINCYTO; il numero medio di cicli di trattamento completati è stato di 1,8 (intervallo: 1 - 4).

L’endpoint primario era la proporzione di pazienti che raggiungevano la risposta MRD completa in un ciclo di trattamento con BLINCYTO. Ottantotto su 113 (77,9%) pazienti valutabili hanno raggiunto una risposta MRD completa dopo un ciclo di trattamento; vedere tabella 13. Due soggetti hanno raggiunto una risposta MRD completa con 1 ciclo aggiuntivo di BLINCYTO. I tassi di risposta MRD per età e il livello di MRD nei sottogruppi basali erano coerenti con i risultati nella popolazione completa. La RFS in pazienti con LLA da precursori delle cellule B negativa per il cromosoma Philadelphia a 18 mesi censorizzata al HSCT o dopo chemioterapia con BLINCYTO è stata del

54% (33%, 70%). La RFS a 18 mesi non censorizzata al HSCT o dopo chemioterapia con BLINCYTO è stata del 53% (44%, 62%).

Tabella 13. Risultati di efficacia in pazienti di età ≥ 18 anni con LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva (BLAST)

a Risposta MRD completa definita come assenza di MRD rilevabile confermata in un saggio con una sensibilità minima pari a 10-4.

b Nel gruppo di analisi completa dell’endpoint primario sono stati inclusi centotredici pazienti (97,4%; 113/116).

LLA da precursori delle cellule B nella fase di consolidamento

L’efficacia di BLINCYTO nel trattamento della fase di consolidamento della LLA da precursori delle cellule B in pazienti adulti e pediatrici è stata valutata nello studio E1910 e nello studio 20120215. I risultati di efficacia dello studio E1910 sono descritti di seguito e gli studi su pazienti pediatrici e giovani adulti sono descritti nella sezione Popolazione pediatrica.

Nello studio E1910 (20129152), la sicurezza e l’efficacia di BLINCYTO sono state valutate in uno studio di fase III, randomizzato e controllato, condotto in pazienti adulti affetti da LLA da precursori delle cellule B di nuova diagnosi negativa per il cromosoma Philadelphia. I pazienti eliggibili hanno ricevuto chemioterapia di induzione. Dopo l’induzione, i pazienti in remissione ematologica completa (CR) o CR con recupero incompleto delle conte ematiche periferiche (CRi) hanno continuato lo studio e ricevuto la chemioterapia di intensificazione. Dopo la terapia di intensificazione, 286 pazienti sono stati randomizzati o assegnati a ricevere BLINCYTO in alternanza con la chemioterapia di consolidamento (n = 152) o la sola chemioterapia di consolidamento standard di cura (SOC) (n = 134). I regimi chemioterapici utilizzati nello studio E1910 erano basati sul protocollo UKALL12/ECOG2993. Ciascun braccio ha ricevuto una terapia di mantenimento per una durata totale del trattamento di 2,5 anni dopo l’inizio dell’intensificazione. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato MRD (MRD negativa definita come < 1 × 10^-4), all’età (< 55 anni rispetto a

≥ 55 anni), allo stato CD20, all’uso di rituximab e al proposito di ricevere un trapianto allogenico di

cellule staminali (SCT).

Il trattamento in studio nel braccio BLINCYTO consisteva in 4 cicli di blinatumomab e 4 cicli di chemioterapia nella sequenza indicata di seguito. Comprendeva 2 cicli di BLINCYTO (ciascun ciclo consisteva in 28 mcg/die di BLINCYTO somministrato come infusione endovenosa continua per

28 giorni, con un intervallo di 14 giorni libero da trattamento tra un ciclo e l’altro), seguiti da 3 cicli di chemioterapia di consolidamento, un terzo ciclo di BLINCYTO seguito da un ulteriore ciclo di chemioterapia di consolidamento e quindi un quarto ciclo di BLINCYTO. In un’analisi post-hoc in soggetti che non hanno ricevuto HSCT, è stata osservata un’OS numericamente maggiore nei pazienti che hanno ricevuto 4 cicli rispetto a 1-2 cicli di BLINCYTO nel consolidamento di prima linea. I pazienti hanno ricevuto una media di 3,04 cicli di BLINCYTO. Nel caso di pazienti che procedevano a SCT allogenico, veniva fortemente incoraggiato che i pazienti randomizzati a blinatumomab ricevessero entrambi i cicli di terapia con blinatumomab prima di procedere a SCT allogenico. Il braccio SOC dello studio consisteva in 4 cicli di chemioterapia di consolidamento. I pazienti in ciascun braccio ricevevano lo stesso numero di cicli e dosi di chemioterapia di consolidamento. I pazienti randomizzati al braccio SOC potevano procedere direttamente a SCT allogenico o alla chemioterapia di consolidamento.

I dati demografici e le caratteristiche al basale erano simili tra i bracci di trattamento. Le informazioni demografiche e relative alle caratteristiche sono riportate nella tabella 14.

Tabella 14. Dati demografici e caratteristiche (E1910)

a SOC = standard di cura.

b SCT allogenico = trapianto allogenico di cellule staminali.

L’endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con MRD negativa. Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) nei pazienti con MRD negativa, l’OS e la RFS nei pazienti con MRD positiva.

Lo studio ha dimostrato un miglioramento dell’OS e della RFS. Gli hazard ratio stratificati e le stime di Kaplan-Meier per OS e RFS nei pazienti con MRD negativa, MRD positiva e in tutti i pazienti combinati indipendentemente dallo stato MRD sono riportati nella tabella 15. Il grafico di

Kaplan-Meier per l’OS nei pazienti con MRD negativa è riportato nella figura 3. Il grafico di Kaplan-Meier per l’OS in tutti i pazienti combinati indipendentemente dallo stato MRD è riportato nella figura 4.

Figura 3: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale in pazienti con MRD negativa

alla randomizzazione (prima dell’inizio del consolidamento) (E1910)

Log-rank stratificato: p = 0,001

Hazard ratio (IC al 95%) da regressione di Cox stratificata: 0,44 (0,25 - 0,76)

Numero di soggetti a rischio:

1,0

0,9

Probabilità di sopravvivenza

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

SOC = standard di cura, KM = Kaplan-Meier, IC = intervallo di confidenza, N = numero di pazienti nel set di analisi, censorizzazione indicata dalla barra verticale.

Figura 4: Curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale che combina i pazienti con MRD

positiva e MRD negativa alla randomizzazione (prima dell’inizio del consolidamento) (E1910)

Hazard ratio (IC al 95%) da regressione di Cox stratificata: 0,47 (0,30 ‑ 0,74)

Numero di soggetti a rischio:

1,0

0,9

Probabilità di sopravvivenza

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

SOC = standard di cura, KM = Kaplan-Meier, IC = intervallo di confidenza, N = numero di pazienti nel set di analisi, censorizzazione indicata dalla barra verticale.

Tabella 15. Sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da recidiva in pazienti con MRD negativa e MRD positiva (E1910)

Il set di analisi completo comprende tutti i pazienti randomizzati o assegnati che sono stati valutati come con MRD negativa o MRD positiva a livello centrale dopo la chemioterapia di induzione e intensificazione.

IC = intervallo di confidenza. La sopravvivenza libera da recidiva (RFS) è calcolata dal momento della randomizzazione o registrazione fino alla recidiva o alla morte dovuta a qualsiasi causa. La sopravvivenza globale (OS) è calcolata dal momento della randomizzazione o registrazione fino alla morte dovuta a qualsiasi causa.

MRD positiva definita come valore MRD ≥ 1 × 10^-4 e MRD negativa definita come valore MRD < 1 × 10^-4.

a Gli anni sono calcolati come giorni dalla data di randomizzazione alla data dell’evento/della censorizzazione,

divisi per 365,25.

b Il tempo alla censorizzazione misura il tempo di follow-up calcolato invertendo l’indicatore di stato per

censorizzato ed eventi.

c Le stime dell’hazard ratio sono ottenute da un modello di regressione di Cox stratificato. Un hazard ratio < 1,0 indica un tasso di mortalità medio inferiore e una sopravvivenza più lunga per i pazienti nel braccio BLINCYTO rispetto ai pazienti nel braccio SOC.

d Le stime dell’hazard ratio sono ottenute da un modello di regressione di Cox stratificata. Un hazard ratio < 1,0 indica un tasso di eventi medio inferiore e una sopravvivenza libera da recidiva più lunga per i pazienti nel braccio BLINCYTO rispetto ai pazienti nel braccio SOC.

e Gli anni sono calcolati come giorni dalla data di randomizzazione o registrazione alla data dell’evento/della

censorizzazione, divisi per 365,25.

f Le stime dell’hazard ratio sono ottenute da un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato. Un hazard ratio < 1,0 indica un tasso di mortalità medio inferiore e una sopravvivenza più lunga per i pazienti nel braccio BLINCYTO rispetto ai pazienti nel braccio SOC.

g Le stime dell’hazard ratio sono ottenute da un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato. Un hazard ratio < 1,0 indica un tasso di eventi medio inferiore e una sopravvivenza libera da recidiva più lunga per i pazienti nel braccio BLINCYTO rispetto ai pazienti nel braccio SOC.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di BLINCYTO sono state stabilite in pazienti pediatrici con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria negativa per il cromosoma Philadelphia in due studi in aperto: uno studio di fase I/II a braccio singolo (MT103-205) e uno studio di fase III randomizzato e controllato (20120215).

La sicurezza e l'efficacia di BLINCYTO rispetto alla chemioterapia di consolidamento standard di cura (SOC) sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, controllato, in

aperto (20120215). I pazienti eleggibili erano soggetti di età compresa tra 28 giorni e 18 anni con LLA da precursori delle cellule B in prima recidiva ad alto rischio, negativa per il cromosoma Philadelphia, che presentavano < 25% blasti nel midollo osseo. I pazienti sono stati definiti ad alto rischio secondo i criteri IntReALL. I pazienti affetti da patologie del SNC clinicamente rilevanti e richiedenti trattamento (ad esempio, epilessia instabile) o con evidenze di coinvolgimento in corso del SNC dovuto alla LLA sono stati esclusi dallo studio. I pazienti sono stati arruolati e randomizzati dopo la terapia di induzione e 2 blocchi di chemioterapia di consolidamento.

I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere BLINCYTO o un terzo blocco di chemioterapia di consolidamento SOC (consolidamento ad alto rischio 3, HC3). I pazienti del braccio BLINCYTO hanno ricevuto un ciclo di trattamento con BLINCYTO come infusione endovenosa continua a

15 mcg/m²/die per 4 settimane (dose giornaliera massima non superiore a 28 mcg/die). La correzione della dose è stata possibile in caso di reazioni avverse. La randomizzazione è stata stratificata in base a età (< 1 anno, da 1 a 9 anni e > 9 anni), stato del midollo osseo determinato al termine del secondo blocco di chemioterapia di consolidamento e stato MRD determinato al termine dell'induzione

(blasti < 5% con livello di MRD < 10^-3, blasti < 5% con livello di MRD ≥ 10^-3, e blasti ≥ 5% e < 25%). Le caratteristiche demografiche e al basale erano ben bilanciate tra i due bracci (vedere tabella 16).

Nessun soggetto era stato precedentemente sottoposto a HSCT.

Tabella 16. Caratteristiche demografiche e al basale nello studio 20120215

N = numero di pazienti nel set di analisi; n = numero di pazienti con dati osservati; MRD = malattia minima residua; PCR = reazione a catena della polimerasi.

L’endpoint primario è stato la sopravvivenza libera da eventi (EFS). Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della EFS nei pazienti trattati con BLINCYTO rispetto al trattamento con chemioterapia di consolidamento SOC. Gli effetti del trattamento nei sottogruppi (ad esempio secondo età, carico tumorale/stato MRD, tempo dalla prima diagnosi alla recidiva) sono stati generalmente coerenti con i risultati nella popolazione globale. Vedere la figura 5 e la tabella 17 per i risultati di efficacia dell'analisi primaria ottenuti nello studio 20120215.

Probabilità di sopravvivenza

Figura 5: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da eventi

Numero di soggetti a rischio:

Mesi

GRH2386 v1

IC = intervallo di confidenza, HC3 = consolidamento ad alto rischio 3, N = numero di pazienti nel set di analisi, NE = non valutabile.

Tabella 17. Risultati di efficacia in pazienti pediatrici con LLA da precursori delle cellule B in prima recidiva ad alto rischio (20120215)

Nota: risultati di efficacia provenienti dall'analisi primaria (cut-off dei dati al 17 luglio 2019).

a Il tempo di EFS è stato calcolato dal momento della randomizzazione fino alla data di recidiva o carico tumorale ≥ 5% e < 25% di blasti dopo aver ottenuto una remissione completa (CR), mancato raggiungimento di CR al termine del trattamento, neoplasia maligna secondaria, o morte dovuta a qualsia causa, a seconda di quale si verifica prima.

b NE = non valutabile.

c Basato sul modello di Cox stratificato.

d L'hazard ratio per la OS aggiornato (cut-off dei dati al 14 settembre 2020) era di 0,33 (IC al 95%: 0,15 - 0,72).

e Il valore di p è stato derivato utilizzando un test stratificato log-rank.

f Endpoint non testato formalmente. Il valore di p non è stato corretto per la molteplicità.

g La risposta MRD (malattia minima residua) é stata definita come MRD mediante PCR < 1 × 10-4.

h n1: numero di pazienti che hanno ottenuto una risposta MRD dopo aver presentato una MRD al basale ≥ 10-4 o

< 10^-4; n2: numero di pazienti valutati.

i Il valore di p è stato derivato utilizzando il test Cochran Mantel Haenszel.

Il tempo di follow-up mediano complessivo per la EFS è stato di 51,9 mesi (IC al 95%: 47,2 - 62,1). Nei pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia di consolidamento SOC (HC3), la stima di

Kaplan-Meier a 5 anni di EFS è stata del 27,6% (IC al 95%: 16,2 - 40,3) rispetto al 57,8% (IC al 95%: 42,5 - 70,4) nei pazienti che hanno ricevuto BLINCYTO e l'hazard ratio (IC al 95%) è stato di

0,35 (0,20 - 0,61).

Il tempo di follow-up mediano per la OS è stato di 55,2 mesi per la popolazione globale ed era simile tra i bracci di trattamento. La stima di Kaplan-Meier a 5 anni dell’OS è stata di 41,4% (IC al 95%: 26,3 - 55,9) nel braccio di chemioterapia (HC3) e 78,4% (IC al 95%: 64,2 - 87,4) nel braccio BLINCYTO e l'hazard ratio (IC al 95%) è stato di 0,33 (0,16 - 0,66). Il tempo mediano al trapianto è stato di 1,7 mesi (intervallo: 1 - 4 mesi) nel braccio HC3 e 1,9 mesi (intervallo: 1 - 3 mesi) nel braccio BLINCYTO.

Nel braccio BLINCYTO è stata riportata un'incidenza di alloHSCT post-basale numericamente maggiore rispetto al braccio HC3; 82,5% dei soggetti (47 su 57) nel braccio HC3 e 94,4% dei soggetti (51 su 54) nel braccio BLINCYTO. Nel braccio HC3, 39 soggetti su 57 (68,4%) hanno ricevuto un trapianto mentre erano in remissione completa, mentre nel braccio BLINCYTO 51 soggetti su 54 (94,4%) hanno ricevuto un trapianto mentre erano in remissione completa.

A 100 giorni dopo il trapianto, i tassi di mortalità hanno raggiunto il 3,9% (IC al 95%: 1,0 - 14,8) nel braccio BLINCYTO e il 5,1% (IC al 95%: 1,3 - 19,0) nel braccio di chemioterapia (HC3). Il tempo mediano alla morte secondo Kaplan-Meier è stato di 1558,0 giorni nel braccio HC3 (IC al 95%: 431,0 giorni - NE) e non è stato raggiunto nel braccio blinatumomab (IC al 95%: NE - NE).

La sicurezza e l’efficacia di BLINCYTO sono state inoltre valutate in uno studio in aperto, multicentrico, a braccio singolo su 93 pazienti pediatrici con LLA da precursori delle cellule B refrattaria o recidivante (seconda o successiva recidiva midollare, qualsiasi recidiva midollare dopo HSCT allogenico o refrattaria ad altri trattamenti e inoltre con blasti nel midollo osseo > 25%) (MT103-205). Si è trattato di uno studio in due parti, una parte di ricerca della dose per determinare il regime di dosaggio appropriato, seguita da una parte di valutazione dell’efficacia a braccio singolo che utilizza tale regime.

BLINCYTO è stato somministrato come infusione endovenosa continua. Nella parte di ricerca della dose dello studio sono state valutate dosi fino a un massimo di 30 mcg/m²/die. La dose raccomandata per le parti di espansione di farmacocinetica (PK) e di valutazione dell’efficacia dello studio è stata definita come pari a 5 mcg/m²/die nei giorni 1-7 e 15 mcg/m²/die nei giorni 8-28 per il ciclo 1 e

15 mcg/m²/die nei giorni 1-28 dei cicli successivi. La correzione della dose è stata possibile in caso di reazioni avverse. I pazienti che hanno risposto a BLINCYTO, ma successivamente hanno sviluppato una recidiva, hanno avuto la possibilità di essere trattati nuovamente con BLINCYTO.

La popolazione trattata (nelle parti di ricerca della dose, di espansione PK e di valutazione dell’efficacia) includeva 70 pazienti che hanno ricevuto almeno 1 infusione di BLINCYTO alla dose raccomandata: il numero medio di cicli di trattamento era 1,5. Tra i pazienti trattati l’età mediana era 8 anni (intervallo: 7 mesi-17 anni), 40 su 70 (57,1%) sono stati sottoposti a HSCT allogenico prima di ricevere BLINCYTO e 39 su 70 (55,7%) hanno manifestato patologia refrattaria. La maggior parte dei pazienti presentava un carico tumorale elevato (blasti leucemici nel midollo osseo ≥ 50%) al basale con una mediana di blasti nel midollo osseo del 75,5%.

Nei primi 2 cicli di trattamento 20 pazienti su 70 (28,6%) hanno raggiunto CR/CRh* e per 17 su 20 (85%) ciò si è verificato nel ciclo 1 di trattamento. Quattro pazienti hanno raggiunto un midollo osseo M1, ma non hanno soddisfatto i criteri di recupero della conta del sangue periferico per CR o CRh*. Undici pazienti su 20 (55%) che hanno raggiunto CR/CRh* avevano ricevuto un HSCT

allogenico. La CR/CRh* per pazienti di età < 2 anni era il 40,0% (4/10), per pazienti di età compresa tra 2 e 6 anni era il 30,0% (6/20) e per quelli di età compresa tra 7 e 17 anni era il 25,0% (10/40).

Tre pazienti di età < 1 anno con malattia refrattaria al precedente trattamento e senza HSCT allogenico precedente hanno ricevuto un ciclo di BLINCYTO a una dose di 5-15 mcg/m²/die. Nessuno dei

3 soggetti di età < 1 anno ha raggiunto una CR/CRh*, 1 paziente ha presentato progressione della malattia (OS 2,3 mesi) e 2 sono stati non-responder (OS 1,1 mesi e 8,7 mesi, rispettivamente). Il tipo di reazioni avverse osservato nei neonati è stato simile a quello osservato nella popolazione pediatrica generale. Vedere la Tabella 18 per i risultati di efficacia.

Tabella 18. Risultati di efficacia in pazienti di età < 18 anni con LLA da precursori delle cellule B refrattaria o recidivante (MT103-205)

a CR è stata definita come midollo M1 (blasti nel midollo osseo ≤ 5%), nessuna evidenza di blasti circolanti o patologia extramidollare e recupero completo delle conte del sangue periferico (piastrine > 100 000/microlitro e conte assolute dei neutrofili [ANC] > 1 000/microlitro) e nessuna recidiva entro 28 giorni.

b CRh* è stata definita come midollo M1 (blasti nel midollo osseo ≤ 5%), nessuna evidenza di blasti circolanti o patologia extramidollare e recupero parziale delle conte del sangue periferico (piastrine > 50 000/microlitro e ANC > 500/microlitro) e nessuna recidiva entro 28 giorni.

c Risposta MRD completa. nessun segno rilevabile di cellule leucemiche mediante PCR o citometria a flusso.

d n1: numero di pazienti che hanno raggiunto la risposta MRD e il rispettivo stato di remissione; n2: numero di pazienti che hanno raggiunto il rispettivo stato di remissione. Un CR/CRh* responder con dati relativi alla risposta MRD mancanti è stato considerato un MRD-non responder.

e La recidiva è stata definita come recidiva ematologica (blasti nel midollo osseo > 25% dopo CR) o una recidiva extramidollare.

f Sono inclusi solo i pazienti sottoposti a HSCT in remissione con CR/CRh* (senza agenti antileucemici utilizzati prima del trapianto HSCT).

La farmacocinetica di blinatumomab appare lineare nell’ambito di un range di dose da

5 a 90 mcg/m²/die (equivalente a circa 9-162 mcg/die) in pazienti adulti. A seguito di infusione endovenosa continua, la concentrazione sierica allo stato stazionario (Css) è stata raggiunta nell’arco di un giorno e si è mantenuta stabile nel tempo. L’incremento dei valori medi di Css è stato approssimativamente proporzionale alla dose nel range esaminato. Alle dosi cliniche di 9 mcg/die e 28 mcg/die per il trattamento della LLA recidivante o refrattaria, la Css media (DS) è stata rispettivamente di 228 (356) pg/mL e 616 (537) pg/mL. La farmacocinetica di blinatumomab in pazienti con LLA da precursori delle cellule B con MRD positiva era simile a quella dei pazienti con LLA recidivante o refrattaria. La farmacocinetica di blinatumomab nella fase di consolidamento negli adulti con LLA da precursori delle cellule B, compresi i pazienti con LLA di nuova diagnosi e con LLA in prima recidiva, era simile a quella dei pazienti adulti con LLA recidivante o refrattaria.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio (DS) stimato sulla base della fase terminale (Vz) è stato di 5,27 (4,37) L con l’infusione endovenosa continua di blinatumomab.

Biotrasformazione

La via metabolica di blinatumomab non è stata caratterizzata. Analogamente ad altri agenti terapeutici a base proteica, ci si attende che blinatumomab venga degradato in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso vie cataboliche.

Eliminazione

La clearance sistemica media stimata (DS) con l’infusione endovenosa continua in pazienti trattati con blinatumomab nell’ambito di studi clinici è stata di 3,10 (2,94) L/h. L’emivita media (DS) è stata di 2,20 (1,34) ore. Quantità trascurabili di blinatumomab sono state escrete nelle urine alle dosi cliniche testate.

Popolazioni specifiche

Non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica di blinatumomab in base a età, sesso, razza, etnia, stato del cromosoma Philadelphia o compromissione epatica lieve (bilirubina totale ≤ limite superiore della norma [ULN] e AST > ULN o bilirubina totale da > 1 a 1,5 × ULN e AST qualsiasi) o moderata (bilirubina totale da > 1,5 a 3 × ULN e AST qualsiasi). La superficie corporea (da 0,4 a 2,9 m²) influenza la farmacocinetica di blinatumomab, supportando il dosaggio basato sulla BSA nei pazienti < 45 kg.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica su blinatumomab in pazienti con compromissione renale.

Le analisi di farmacocinetica hanno evidenziato una differenza di circa 2 volte tra i valori di clearance medi di blinatumomab nei pazienti con disfunzione renale moderata e quelli dei pazienti con una normale funzionalità renale. Dal momento che è stata rilevata un’alta variabilità inter-pazienti (CV% fino al 98,4%), e i valori di clearance nei pazienti con funzionalità renale compromessa rientravano essenzialmente nel range osservato nei pazienti con una normale funzionalità renale, non si prevede che la funzionalità renale abbia un impatto clinicamente significativo sugli effetti clinici. L’effetto della compromissione renale grave sulla farmacocinetica di blinatumomab non è stato studiato.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica impiegando blinatumomab in pazienti con compromissione epatica. L’effetto della compromissione epatica sulla clearance di blinatumomab è stato valutato mediante analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con disfunzione epatica lieve e moderata rispetto alla funzionalità epatica normale utilizzando i criteri definiti dal National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella clearance di blinatumomab tra pazienti con disfunzione epatica lieve e moderata e pazienti con funzionalità normale. L’effetto di una compromissione epatica severa sulla farmacocinetica di blinatumomab non è stato studiato.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di blinatumomab appare lineare nell’ambito di un range di dose da

5 a 30 mcg/m²/die nei pazienti pediatrici. Alle dosi raccomandate di 5 e 15 mcg/m²/die per il trattamento di LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria, i valori della concentrazione media (DS) allo steady state (Css) erano 162 (179) e 533 (392) pg/mL, rispettivamente. Il volume di distribuzione medio (DS) stimato (Vz), la clearance (CL) e l’emivita terminale (t1/2,z) erano

4,14 (3,32) L/m², 1,65 (1,62) L/hr/m² e 2,14 (1,44) ore, rispettivamente.

La farmacocinetica di blinatumomab nella fase di consolidamento nei pazienti pediatrici con LLA da precursori delle cellule B, inclusi i pazienti con LLA da precursori delle cellule B in prima recidiva, era simile a quella dei pazienti pediatrici con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria.

Polvere

Acido citrico monoidrato (E330) Trealosio diidrato

Lisina cloridrato Polisorbato 80 (E433)

Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)

Soluzione (stabilizzante)

Acido citrico monoidrato (E330) Lisina cloridrato

Polisorbato 80 (E433)

Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Flaconcini non aperti

5 anni.

Soluzione ricostituita

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 2°C – 8°C o per 4 ore a una temperatura pari o inferiore a 27°C.

Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di ricostituzione precluda il rischio di contaminazione microbica, la soluzione ricostituita deve essere diluita immediatamente. Se non diluita immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

Soluzione diluita (sacca per infusione preparata)

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 10 giorni a 2°C – 8°C o per 96 ore a una temperatura pari o inferiore a 27°C.

Da un punto di vista microbiologico, le sacche per infusione preparate devono essere utilizzate immediatamente. In caso contrario, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura di 2°C – 8°C, a meno che la diluizione sia stata eseguita in condizioni asettiche controllate e validate.

Conservare e trasportare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.

Conservare i flaconcini nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Ogni confezione di BLINCYTO contiene 1 flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione e 1 flaconcino di soluzione (stabilizzante):

• 38,5 microgrammi di blinatumomab in polvere in 1 flaconcino (vetro di tipo I) con tappo (gomma elastomerica), sigillo (alluminio) e cappuccio a strappo e

• 10 mL di soluzione in flaconcino (vetro di tipo I) con tappo (gomma elastomerica), sigillo (alluminio) e cappuccio a strappo.

Preparazione asettica

Si deve adottare una tecnica asettica durante la preparazione dell’infusione. La preparazione di

BLINCYTO deve essere:

• eseguita in condizioni asettiche da personale qualificato nel rispetto delle norme di buona pratica, in particolare per quanto riguarda la preparazione asettica dei prodotti da somministrare per via parenterale.

• eseguita sotto una cappa a flusso laminare o in una cabina di sicurezza biologica adottando le consuete precauzioni per una manipolazione sicura delle sostanze per uso endovenoso.

È molto importante seguire scrupolosamente le istruzioni relative alla preparazione e alla somministrazione riportate in questo paragrafo per ridurre al minimo gli errori terapeutici (incluso sottodosaggio e sovradosaggio).

Altre istruzioni

• BLINCYTO è compatibile con sacche per infusione/contenitori per pompa in poliolefina, PVC non contenente dietilesilftalato (non-DEHP) o etil-vinil-acetato (EVA).

• Al termine dell'infusione il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

  Preparazione della soluzione per infusione

  Sono inoltre necessari i seguenti materiali, non inclusi nella confezione:

• Siringhe sterili monouso usa e getta

• Ago (aghi) di calibro 21-23 G (consigliati)

• Acqua per preparazioni iniettabili

• Sacca per infusione con 250 mL di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile;

  • Per ridurre al minimo il numero di trasferimenti asettici, usare una sacca per infusione preriempita da 250 mL. Il calcolo della dose di BLINCYTO si basa in genere su un volume di sovrariempimento usuale di 265-275 mL di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile.

  • Usare esclusivamente sacche per infusione/contenitori per pompa in poliolefina, PVC non contenente dietilesilftalato (non-DEHP), o etil-vinil-acetato (EVA).

• Catetere endovenoso in poliolefina, in PVC non-DEHP o in EVA con filtro in linea da 0,2 μm

  sterile, non pirogeno e a basso legame proteico.

  • Assicurarsi che il catetere sia compatibile con la pompa per infusione.

Ricostituire BLINCYTO con acqua per preparazioni iniettabili. Non ricostituire i flaconcini di BLINCYTO utilizzando la soluzione (stabilizzante).

Per riempire il catetere endovenoso, utilizzare esclusivamente la soluzione della sacca contenente la soluzione per infusione FINALE preparata di BLINCYTO. Non riempire con sodio cloruro

9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile.

Ricostituzione di BLINCYTO

1. Determinare il numero di flaconcini di BLINCYTO necessari per una dose e la durata

   dell’infusione.

2. Usando una siringa, ricostituire ogni flaconcino di BLINCYTO polvere per concentrato usando 3 mL di acqua per preparazioni iniettabili. Orientare il flusso dell'acqua lungo le pareti del flaconcino di BLINCYTO e non direttamente sulla polvere liofilizzata.

   • Non ricostituire BLINCYTO polvere per concentrato utilizzando la soluzione (stabilizzante).

   • Aggiungendo acqua per preparazioni iniettabili alla polvere per concentrato si ottiene un volume totale di 3,08 mL per una concentrazione finale di BLINCYTO di 12,5 mcg/mL.

3. Mescolare delicatamente il contenuto in senso rotatorio per evitare l’eccessiva formazione di

   schiuma.

   • Non agitare.

4. Esaminare visivamente la soluzione ricostituita per verificare l’assenza di particelle o di cambiamento del colore durante la ricostituzione e prima di preparare la sacca per infusione. La soluzione ottenuta deve essere limpida o leggermente opalescente, incolore o leggermente giallastra.

   • Non utilizzare se la soluzione è torbida o presenta precipitato.

     Preparazione della sacca per infusione di BLINCYTO

     Verificare la dose prescritta e la durata dell’infusione per ogni sacca per infusione di BLINCYTO. Per minimizzare i possibili errori, utilizzare i volumi specifici indicati nelle tabelle 19 e 20 per preparare la sacca per infusione di BLINCYTO.

   • Tabella 19 per i pazienti di peso pari o superiore a 45 kg

   • Tabella 20 per i pazienti di peso inferiore a 45 kg

1. Usare una sacca per infusione preriempita con 250 mL di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile che normalmente contiene un volume totale di 265-275 mL.

2. Per rivestire la sacca per infusione, trasferire con tecnica asettica 5,5 mL di soluzione (stabilizzante) nella sacca per infusione, utilizzando una siringa. Mescolare il contenuto della sacca delicatamente per evitare la formazione di schiuma. Eliminare la restante soluzione (stabilizzante).

3. Usando una siringa, trasferire con tecnica asettica il volume richiesto della soluzione ricostituita di BLINCYTO nella sacca per infusione contenente sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile e la soluzione (stabilizzante). Mescolare il contenuto della sacca delicatamente per evitare la formazione di schiuma.

   • Per il volume specifico di BLINCYTO ricostituito, fare riferimento alla tabella 19 per i pazienti di peso pari o superiore a 45 kg.

   • Per il volume specifico di BLINCYTO ricostituito, fare riferimento alla tabella 20 per i pazienti di peso inferiore a 45 kg (dose basata sulla BSA).

   • Eliminare il flaconcino contenente la soluzione ricostituita di BLINCYTO non utilizzata.

4. Espellere l’aria presente nella sacca per infusione. Questo passaggio è particolarmente

   importante quando si utilizza una pompa per infusione portatile.

5. In condizioni asettiche, collegare il catetere endovenoso alla sacca per infusione con filtro in linea sterile da 0,2 micron. Assicurarsi che il catetere endovenoso sia compatibile con la pompa per infusione.

6. Procedere al riempimento della linea di infusione endovenosa unicamente con la soluzione presente nella sacca contenente la soluzione per infusione FINALE preparata di BLINCYTO.

7. Conservare refrigerato a 2°C – 8°C se non utilizzato immediatamente.

Tabella 19. Per pazienti con peso pari o superiore a 45 kg: volume di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile, soluzione (stabilizzante) e BLINCYTO ricostituito da aggiungere alla sacca per infusione

Tabella 20. Per pazienti con peso inferiore a 45 kg: volumi di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile, soluzione (stabilizzante) e BLINCYTO ricostituito da aggiungere alla sacca per infusione

BSA = superficie corporea (Body Surface Area)

* La sicurezza della somministrazione di BLINCYTO per una BSA inferiore a 0,4 m² non è stata stabilita.