Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco, Codice ATC: L01FC01.

DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea contiene ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20). L’rHuPH20 agisce a livello locale e in modo transitorio degradando l’acido ialuronico ((HA), un glicoamminoglicano naturale presente in tutto l’organismo) nella matrice extracellulare dello spazio sottocutaneo clivando il legame tra i due zuccheri (N-acetilglucosammina e acido glucuronico) che compongono l’HA. Nella cute l’rHuPH20 ha un’emivita inferiore a 30 minuti. I livelli di acido ialuronico nel tessuto sottocutaneo ritornano nella norma entro 24-48 ore grazie alla rapida biosintesi dell’acido ialuronico.

Meccanismo d’azione

Daratumumab è un anticorpo monoclonale (mAb) IgG1κ umano che si lega alla proteina CD38 espressa sulla superficie delle cellule in una serie di neoplasie ematologiche, incluse le plasmacellule clonali nel mieloma multiplo e nell’amiloidosi AL, nonché in altri tipi di cellule e tessuti. La proteina CD38 ha molteplici funzioni, quali adesione mediata dal recettore, attività di trasduzione del segnale ed attività enzimatica.

Daratumumab si è dimostrato un potente inibitore della crescita in vivo delle cellule tumorali che esprimono CD38. In base agli studi in vitro, daratumumab può utilizzare funzioni effettrici multiple, che portano alla morte immuno-mediata della cellula tumorale. Questi studi suggeriscono che daratumumab può indurre in tumori che esprimono CD38 la lisi della cellula tumorale mediante citotossicità complemento-dipendente, citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente e fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente. Un sottogruppo di cellule soppressorie di derivazione mieloide ^{(CD38+MDSCs), cellule T regolatorie (CD38+T}regs^{) e cellule B (CD38+B}regs^{) sono ridotte dalla lisi} cellulare mediata da daratumumab. Anche le cellule T (CD3+, CD4+ e CD8+) sono note per esprimere CD38 a seconda del loro stadio di sviluppo e del livello di attivazione. Durante il trattamento con daratumumab sono stati osservati incrementi significativi della conta assoluta di cellule T CD4+ e CD8+ e della percentuale di linfociti nel sangue intero periferico e nel midollo osseo. Inoltre, con il sequenziamento del DNA del recettore della cellula T, è stato verificato che la clonalità delle cellule T risultava aumentata con il trattamento con daratumumab, indicando effetti immunomodulatori che possono contribuire alla risposta clinica.

Daratumumab induce l’apoptosi in vitro dopo cross-linking mediato dall’Fc. Inoltre, daratumumab modula l’attività enzimatica di CD38, inibendo l’attività ciclasica dell’enzima e stimolando l’attività idrolasica. Il significato in ambito clinico di questi effetti in vitro, e le implicazioni sulla crescita tumorale non sono ancora ben conosciuti.

Effetti farmacodinamici

Conta di cellule Natural Killer (NK) e cellule T

È noto che le cellule NK esprimono livelli elevati di CD38 e sono suscettibili alla lisi cellulare mediata da daratumumab. Durante il trattamento con daratumumab sono stati osservati decrementi nella conta assoluta e percentuale delle cellule NK totali (CD16+CD56+) e attivate (CD16+CD56^dim) nel sangue intero periferico e nel midollo osseo. Tuttavia, i livelli basali di cellule NK non hanno mostrato un’associazione alla risposta clinica.

Immunogenicità

Nei pazienti affetti da mieloma multiplo, compreso il mieloma multiplo indolente o smouldering ad alto rischio di sviluppo di mieloma multiplo, e amiloidosi AL trattati con daratumumab per via sottocutanea negli studi clinici in monoterapia e terapia di associazione, meno dell’1% dei pazienti ha sviluppato anticorpi anti-daratumumab emergenti a seguito del trattamento e 8 pazienti sono risultati positivi agli anticorpi neutralizzanti.

Nei pazienti affetti da mieloma multiplo, compreso il mieloma multiplo indolente o smouldering ad alto rischio di sviluppo di mieloma multiplo, e amiloidosi AL l’incidenza di anticorpi anti-rHuPH20 emergenti a seguito del trattamento è stata dell’8,9% (133/1 491) nei pazienti che avevano ricevuto la formulazione sottocutanea di DARZALEX in monoterapia o in terapia di associazione e 1 paziente è risultato positivo agli anticorpi neutralizzanti. Gli anticorpi anti-rHuPH20 non sembravano influire sull’esposizione a daratumumab. La rilevanza clinica dello sviluppo di anticorpi anti-daratumumab o anti-rHuPH20 dopo il trattamento con la formulazione sottocutanea di DARZALEX è sconosciuta.

Esperienza clinica di DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea (formulazione sottocutanea)

Monoterapia - mieloma multiplo recidivato/refrattario

MMY3012, uno studio di non inferiorità, di fase III, randomizzato, in aperto, ha confrontato l’efficacia e la sicurezza del trattamento con DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea (1800 mg) rispetto a daratumumab per via endovenosa (16 mg/kg) in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che avevano ricevuto almeno 3 linee precedenti di terapia, fra cui un inibitore del proteasoma (PI) e un agente immunomodulatore (IMiD), o che erano doppiamente refrattari a un PI e a un IMiD. Il trattamento è continuato fino a tossicità inaccettabile o progressione della malattia.

In totale sono stati randomizzati 522 pazienti: 263 per il braccio con la formulazione sottocutanea di DARZALEX e 259 per il braccio con daratumumab per via endovenosa. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano simili tra i due gruppi di trattamento. L’età mediana dei pazienti era di 67 anni (intervallo: 33-92 anni), il 55% era di sesso maschile e il 78% era caucasico. Il peso mediano dei pazienti era di 73 kg (intervallo: 29-138 kg). I pazienti avevano ricevuto una mediana di 4 precedenti linee di terapia.In totale, il 51% dei pazienti era stato sottoposto precedentemente a un trapianto autologo di cellule staminali (ASCT), il 100% dei pazienti era stato trattato in precedenza sia con uno o più PI sia con uno o più IMiD e la maggioranza dei pazienti era refrattaria a una precedente terapia sistemica, compresi sia il PI che l’IMiD (49%).

Lo studio ha raggiunto gli endpoint co-primari del tasso di risposta complessiva (ORR) in base ai criteri di risposta IMWG (tabella 10) e Ctrough massima prima della dose il giorno 1 del ciclo 3 (vedere paragrafo 5.2).

Tabella 10. Principali risultati dello studio MMY3012

1. Basato sulla popolazione intent-to-treat.

2. p-value <0,0001 in base al test di Farrington-Manning per l’ipotesi di non inferiorità.

3. Basato sulla popolazione di sicurezza. P-value <0,0001 in base al test del chi quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel.

Dopo un follow-up mediano di 29,3 mesi, l’OS mediana era pari a 28,2 mesi (IC al 95%: 22,8; NE) nel braccio con la formulazione sottocutanea di DARZALEX e a 25,6 mesi (IC al 95%: 22,1; NE) nel braccio con daratumumab per via endovenosa.

I risultati di sicurezza e tollerabilità, inclusi i pazienti di peso più basso, sono risultati compatibili con il profilo di sicurezza noto della formulazione sottocutanea di DARZALEX e daratumumab per via endovenosa.

I risultati dello strumento CTSQ modificato, un questionario degli esiti riferiti dal paziente che valuta la soddisfazione del paziente per la propria terapia, ha indicato che i pazienti trattati con la formulazione sottocutanea di DARZALEX evidenziavano una maggiore soddisfazione per la propria terapia rispetto ai pazienti trattati con daratumumab per via endovenosa. Tuttavia, gli studi in aperto sono soggetti a distorsione.

Terapie di associazione nel mieloma multiplo

Terapia di associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd) in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT)

Lo studio MMY3014 era uno studio di fase III, in aperto, randomizzato, con braccio di controllo attivo, che ha messo a confronto il trattamento di induzione e consolidamento con la formulazione sottocutanea di DARZALEX (1800 mg) in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (D-VRd), seguito da mantenimento con DARZALEX in associazione con lenalidomide, al trattamento con bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd), seguito da mantenimento con lenalidomide fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile documentata, in pazienti di età pari o inferiore a 70 anni con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili all’ASCT. Prima del trattamento era consentito un breve ciclo di somministrazione di emergenza di corticosteroidi (equivalente a 40 mg/die di desametasone per un massimo di 4 giorni). I pazienti hanno ricevuto la formulazione sottocutanea di DARZALEX (1800 mg) somministrata mediante iniezione sottocutanea una volta a settimana (giorni 1, 8, 15 e 22) per i cicli 1-2, seguita da una volta ogni due settimane (giorni 1 e 15) per i cicli 3-6. Per il mantenimento (cicli dal 7 in poi), i pazienti hanno ricevuto la formulazione sottocutanea di DARZALEX (1800 mg) una volta ogni 4 settimane. I pazienti che hanno raggiunto negatività per MRD mantenuta per 12 mesi e che erano stati trattati nella fase di mantenimento per almeno 24 mesi hanno sospeso il trattamento con la formulazione sottocutanea di DARZALEX (1800 mg). Bortezomib è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea (SC) a una dose di 1,3 mg/m² di superficie corporea due volte a settimana per due settimane (giorni 1, 4, 8 e 11) in cicli ripetuti di 28 giorni (4 settimane) (cicli 1-6). Lenalidomide è stata somministrata per via orale a 25 mg al giorno nei

giorni da 1 a 21 durante i cicli 1- 6. Per il mantenimento (cicli dal 7 in poi), i pazienti hanno ricevuto 10 mg di lenalidomide al giorno nei giorni 1-28 (continuamente) di ogni ciclo fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile documentata. Desametasone (per via orale o endovenosa) è stato somministrato alla dose di 40 mg nei giorni 1-4 e nei giorni 9-12 dei cicli 1-6. Nei giorni di infusione della formulazione sottocutanea di DARZALEX (1800 mg), la dose di desametasone è stata somministrata per via orale o endovenosa come premedicazione all’iniezione. Gli aggiustamenti della dose di bortezomib, lenalidomide e desametasone sono stati apportati secondo le informazioni riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Sono stati randomizzati in totale 709 pazienti: 355 al braccio D-VRd e 354 al braccio VRd. Le caratteristiche demografiche e di malattia al basale erano simili tra i due gruppi di trattamento. L’età mediana era di 60 anni (intervallo: da 31 a 70 anni). La maggioranza dei pazienti era di sesso maschile (59%), il 64% aveva un performance status pari a 0 secondo ECOG, il 31% aveva un performance status pari a 1 secondo ECOG e il 5% aveva un performance status pari a 2 secondo ECOG. Inoltre, il 51% presentava malattia allo stadio ISS I, il 34% presentava malattia allo stadio ISS II, il 15% presentava malattia allo stadio ISS III, il 75% presentava citogenetica a rischio standard, il 22% presentava citogenetica a rischio elevato (del17p, t[4;14], t[14;16]) e il 3% presentava citogenetica a rischio indeterminato.

Dopo un follow-up mediano di 47,5 mesi, l’analisi primaria della PFS nello studio MMY3014 ha dimostrato un miglioramento della PFS nel braccio D-VRd rispetto al braccio VRd (HR = 0,42; IC 95%: 0,30; 0,59; p <0,0001). La PFS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci.

Figura 1. Curva di Kaplan-Meier della PFS nello studio MMY3014

Ulteriori risultati di efficacia ottenuti nello studio MMY3014 sono presentati nella tabella 11 sottostante.

Tabella 11. Risultati di efficacia dello studio MMY3014^a

D-VRd=daratumumab-bortezomib-lenalidomide-desametasone; VRd=bortezomib-lenalidomide-desametasone;

MRD=malattia minima residua; IC=intervallo di confidenza

1. Basato sulla popolazione intent-to-treat

2. P-value in base al test del chi quadrato di Cochran Mantel-Haenszel

3. Pazienti che hanno raggiunto sia la negatività per MRD (soglia di 10^-5) che CR o migliore

4. È stata utilizzata una stima di Mantel-Haenszel dell’odds ratio comune per le tabelle stratificate

Terapia di associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd) in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi per i quali il trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) non è programmato come terapia iniziale o non sono eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT)

Lo studio MMY3019 era uno studio di fase III, in aperto, randomizzato, con braccio di controllo attivo, che ha messo a confronto il trattamento con la formulazione sottocutanea di DARZALEX (1800 mg) in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (D-VRd) al trattamento con bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd) in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi per i quali il trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) non era stato programmato come terapia iniziale o che non erano eleggibili all’ASCT. Prima del trattamento, era consentito un breve ciclo di somministrazione di emergenza di corticosteroidi (equivalente a 40 mg/die di desametasone per un massimo di 4 giorni). I pazienti hanno ricevuto la formulazione sottocutanea di DARZALEX

(1800 mg) somministrata mediante iniezione sottocutanea una volta a settimana (giorni 1, 8 e 15) per i cicli 1-2, seguita da una volta ogni 3 settimane per i cicli 3-8 e una volta ogni quattro settimane dal ciclo 9 in poi fino a progressione della malattia documentata o a tossicità inaccettabile. Bortezomib è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea a una dose di 1,3 mg/m² di superficie corporea due volte a settimana (giorni 1, 4, 8 e 11) nei cicli ripetuti di 21 giorni (3 settimane) (cicli 1-8).

Lenalidomide è stata somministrata per via orale a 25 mg al giorno nei giorni da 1 a 14 durante i cicli 1- 8 e nei giorni 1-21 durante il ciclo 9 e oltre. Desametasone è stato somministrato per via orale

alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 di ciascuno dei cicli 1-8 di 21 giorni (3 settimane) e nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascuno dei cicli di 28 giorni dal 9 in poi (4 settimane). Nei giorni di iniezione della formulazione sottocutanea di DARZALEX (1800 mg), la dose di desametasone è stata somministrata per via orale o endovenosa come premedicazione all’iniezione. Gli aggiustamenti della dose di bortezomib, lenalidomide e desametasone sono stati apportati secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Sono stati randomizzati in totale 395 pazienti: 197 al braccio D-VRd e 198 al braccio VRd. Le caratteristiche demografiche e di malattia al basale erano simili tra i due gruppi di trattamento. L’età mediana era di 70 anni (intervallo: da 31 a 80 anni). Il 50% dei pazienti era di sesso maschile, il 39% aveva un performance status pari a 0 secondo ECOG, il 51% aveva un performance status pari a 1

secondo ECOG e il 9% aveva un performance status pari a 2 secondo ECOG. Il 18% aveva un’età inferiore ai 70 anni e non era eleggibile al trapianto, mentre il 27% aveva un’età inferiore ai 70 anni e aveva rinviato il trapianto. Inoltre, il 34% presentava malattia allo stadio ISS I, il 38% presentava malattia allo stadio ISS II, il 28% presentava malattia allo stadio ISS III, il 75% presentava rischio citogenetico standard, il 13% presentava rischio citogenetico elevato (del17p, t[4;14], t[14;16]) e l’11% presentava rischio citogenetico indeterminato.

Dopo un follow-up mediano di 22,3 mesi, l’analisi primaria della MRD nello studio MMY3019 ha dimostrato un miglioramento del tasso di negatività per la MRD complessivo (mediante NGS pari o inferiore a 10^-5) per i pazienti che hanno raggiunto una CR o risposta superiore nel braccio D-VRd rispetto al braccio VRd. I tassi complessivi di negatività per la MRD sono stati del 53,3% (IC 95%: 46,1; 60,4) nel braccio D-VRd e del 35,4% (IC 95%: 28,7; 42,4) nel braccio VRd (odds ratio [D-VRd

rispetto a VRd] 2,07 con IC 95%: 1,38; 3,10; p=0,0004).

Al momento dell’analisi primaria della MRD, è stato osservato un miglioramento del tasso complessivo di CR o risposta superiore nel braccio D-VRd rispetto al braccio VRd. I tassi complessivi di CR o migliori sono stati del 76,6% (IC 95%: 70,1; 82,4) nel braccio D-VRd e del 59,1% (IC 95%: 51,9; 66,0) nel braccio VRd (odds ratio [D-VRd rispetto a VRd] 2,31 con IC 95%: 1,48; 3,60; p=0,0002).

Dopo un follow-up mediano di 39 mesi, un’analisi ad interim della PFS nello studio MMY3019 ha dimostrato un miglioramento della PFS nel braccio D-VRd rispetto al braccio VRd (HR = 0,61; IC 95%: 0,42; 0,90; p=0,0104). La PFS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci. Con dati più maturi all’analisi finale della PFS, l’effetto del trattamento per la PFS è stato migliorato con un hazard ratio di 0,57 (IC 95%: 0,41; 0,79). La PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio D-VRd ed era di 52,6 mesi nel braccio VRd.

Figura 2. Curva di Kaplan-Meier della PFS all’analisi finale nello studio MMY3019

Al momento dell’analisi ad interim della PFS, è stato osservato un miglioramento del tasso di negatività della MRD sostenuta a 1 anno (mediante NGS pari o inferiore a 10^-5) per i pazienti che

hanno raggiunto la CR o risposta superiore nel braccio D-VRd rispetto al braccio VRd. I tassi di negatività della MRD sostenuta sono stati del 42,6% (IC 95%: 35,6; 49,9) nel braccio D-VRd e del 25,3% (IC 95%: 19,4; 31,9) nel braccio VRd (odds ratio [D-VRd rispetto a VRd] 2,18 con IC 95%:

1,42; 3,34; p=0,0003).

Ulteriori risultati di efficacia ottenuti nello studio MMY3019 sono presentati nella tabella 12 sottostante.

Tabella 12. Risultati di efficacia dell’analisi finale della PFS dello studio MMY3019^a

D-VRd=daratumumab-bortezomib-lenalidomide-desametasone; VRd=bortezomib-lenalidomide-desametasone;

MRD=malattia minima residua; IC=intervallo di confidenza

1. Basato sulla popolazione intent-to-treat, follow-up mediano di 59 mesi

2. Pazienti che hanno raggiunto sia la negatività per la MRD (soglia pari o inferiore a 10^-5) che la CR o un tasso migliore

3. È stata utilizzata una stima di Mantel-Haenszel dell’odds ratio comune per le tabelle stratificate. I fattori di stratificazione sono: stadiazione ISS (I, II, III), età/eleggibilità al trapianto (<70 anni non eleggibile, oppure età

   <70 anni e rifiuto del trapianto, oppure età ≥70 anni) come randomizzati. Un odds ratio >1 indica un vantaggio per D- VRd.

4. La negatività per la MRD sostenuta è definita come MRD negativa e confermata da almeno 1 anno di intervallo senza MRD positiva nel periodo intermedio.

Terapie di associazione nel mieloma multiplo

MMY2040 era uno studio in aperto che ha valutato l’efficacia e la sicurezza della formulazione sottocutanea di DARZALEX 1800 mg:

• in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone (D-VMP) in pazienti con mieloma multiplo (MM) di nuova diagnosi non candidabili al trapianto. Bortezomib è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea a una dose di 1,3 mg/m² di superficie corporea due volte a settimana nelle settimane 1, 2, 4 e 5 per il primo ciclo di 6 settimane (ciclo 1;

  8 dosi), seguito da somministrazioni una volta a settimana nelle settimane 1, 2, 4 e 5 per altri otto cicli di 6 settimane (cicli 2-9; 4 dosi per ciclo). Melfalan 9 mg/m² e prednisone 60 mg/m² sono stati somministrati per via orale nei giorni da 1 a 4 dei 9 nove cicli di 6 settimane (cicli 1-9). Il trattamento con la formulazione sottocutanea di DARZALEX è stato continuato fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

• in associazione con lenalidomide e desametasone (D-Rd) in pazienti con MM recidivante o refrattario. Lenalidomide (25 mg una volta al giorno per via orale i giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni [4 settimane]) è stata somministrata con desametasone a basso dosaggio

  40 mg/settimana (o una dose ridotta di 20 mg/settimana per i pazienti di>75 anni o con IMC

  <18,5). Il trattamento con la formulazione sottocutanea di DARZALEX è stato continuato fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

• in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (D-VRd) in pazienti con MM di nuova diagnosi idonei al trapianto. Bortezomib è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea a una dose di 1,3 mg/m² di superficie corporea due volte a settimana nelle settimane 1 e 2. Lenalidomide è stata somministrata per via orale a una dose di 25 mg una volta al giorno i giorni 1-14; desametasone a basso dosaggio è stato somministrato a una dose di

40 mg/settimana in cicli di 3 settimane. Il trattamento aveva una durata totale di 4 cicli.

In totale sono stati arruolati 199 pazienti (D-VMP: 67; D-Rd: 65; D-VRd: 67). I risultati di efficacia sono stati determinati mediante un algoritmo computerizzato utilizzando i criteri IMWG. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di ORR per D-VMP e D-Rd e l’endpoint primario di VGPR o migliore per D-VRd (vedere la tabella 13).

Tabella 13. Risultati di efficacia dello studio MMY2040

D-VMP = daratumumab-bortezomib-melfalan-prednisone; D-Rd = daratumumab-lenalidomide-desametasone; D-VRd = daratumumab-bortezomib-lenalidomide-desametasone; daratumumab = formulazione sottocutanea di DARZALEX; IC=intervallo di confidenza.

a In base ai soggetti trattati

Trattamento in associazione con pomalidomide e desametasone (Pd)

Lo studio MMY3013 era uno studio di fase III randomizzato, con controllo attivo, in aperto, volto a confrontare il trattamento con DARZALEX formulazione sottocutanea (1800 mg) in associazione con pomalidomide e desametasone a basso dosaggio (D-Pd) con il trattamento con pomalidomide e desametasone a basso dosaggio (D-Pd) nei pazienti con mieloma multiplo che avevano ricevuto almeno una precedente linea di terapia con lenalidomide e un inibitore del proteasoma (PI).

Pomalidomide (4 mg una volta al giorno per via orale nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni [4 settimane]) era somministrato con desametasone 40 mg/settimana a basso dosaggio per via orale o endovenosa (o a dosaggio ridotto di 20 mg/settimana nei pazienti di età >75 anni). Nei giorni di somministrazione di DARZALEX formulazione sottocutanea, venivano somministrati 20 mg di desametasone come medicinale pre-somministrazione e la parte rimanente era somministrata il giorno successivo alla somministrazione. Ai pazienti con dosaggio di desametasone ridotto, l’intera dose di 20 mg era somministrata come medicinale pre-somministrazione di DARZALEX formulazione sottocutanea. Gli aggiustamenti della dose di pomalidomide e desametasone sono stati apportati secondo le informazioni riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto. In entrambi i bracci il trattamento è stato proseguito fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Sono stati randomizzati in totale 304 pazienti: 151 al braccio D-Pd e 153 al braccio Pd. I pazienti con evidenza documentata di progressione della malattia durante o dopo l’ultimo regime terapeutico sono stati inclusi nello studio. I pazienti con eruzione cutanea di grado ≥ 3 durante la precedente terapia sono stati esclusi come da riassunto delle caratteristiche del prodotto di pomalidomide. I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano simili tra i due gruppi di trattamento.

L’età mediana dei pazienti era di 67 anni (intervallo da 35 a 90 anni), il 18% aveva ≥ 75 anni, il 53% era di sesso maschile e l’89% era di origine caucasica. I pazienti avevano ricevuto un numero mediano di 2 linee di terapia precedenti. Tutti i pazienti avevano ricevuto un trattamento precedente a base di un inibitore del proteasoma (PI) e lenalidomide e il 56% dei pazienti aveva ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali (ASCT). Il novantasei per cento (96%) dei pazienti avevano ricevuto un trattamento precedente a base di bortezomib. La maggior parte dei pazienti era refrattaria a lenalidomide (80%), a un PI (48%) o a un immunomodulatore e a un PI (42%). L’undici per cento dei pazienti aveva ricevuto una precedente linea di terapia; tutti erano refrattari a lenalidomide e il 32,4% era refrattario a lenalidomide e a un PI. L’efficacia è stata valutata mediante la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sulla base dei criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG).

Con un follow-up mediano di 16,9 mesi, l’analisi primaria della PFS nello studio MMY3013 ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo nel braccio D-Pd rispetto al braccio Pd; la PFS mediana era 12,4 mesi nel braccio D-Pd e 6,9 mesi nel braccio Pd (HR [IC al 95%]: 0,63 [0,47; 0,85]; p-value = 0,0018), a rappresentare una riduzione del 37% del rischio di progressione della malattia o decesso per i pazienti trattati con D-Pd rispetto a Pd.

Figura 3. Curva di Kaplan-Meier della PFS nello studio MMY3013

È stata eseguita un'ulteriore analisi di follow-up della OS dopo un follow-up mediano di 39,6 mesi. Al dato di OS con una maturità del 57%, l'OS mediana era di 34,4 mesi nel braccio D-Pd e di 23,7 mesi nel braccio Pd (HR [IC 95%]: 0,82 [0,61; 1,11]).

I risultati di efficacia aggiuntivi dallo studio MMY3013 sono presentati nella tabella 14 di seguito.

Tabella 14. Risultati di efficacia dello studio MMY3013^a

D-Pd = daratumumab-pomalidomide-desametasone; Pd = pomalidomide-desametasone; MRD = malattia minima residua; IC = intervallo di confidenza.

1. Basato sulla popolazione intent-to-treat.

2. P-value in base al test del chi quadrato di Cochran Mantel-Haenszel corretto per i fattori di stratificazione.

3. Il tasso di negatività per MRD si basa sulla popolazione intent-to-treat e una soglia di 10^-5.

4. P-value dal test esatto di Fisher.

Nei soggetti che hanno risposto al trattamento, il tempo mediano alla risposta era di 1 mese (intervallo: da 0,9 a 9,1 mesi) nel gruppo D-Pd e di 1,9 mesi (intervallo: da 0,9 a 17,3 mesi) nel gruppo Pd. La durata mediana della risposta non era stata raggiunta nel gruppo D-Pd (intervallo: da 1 a 34,9+ mesi) ed era di 15,9 mesi (intervallo: da 1+ a 24,8 mesi) nel gruppo Pd.

Monoterapia – Mieloma multiplo indolente o smouldering ad alto rischio di sviluppo di mieloma multiplo

SMM3001, uno studio di fase III, in aperto, randomizzato, ha confrontato l’efficacia e la sicurezza del trattamento con la formulazione sottocutanea di DARZALEX (1 800 mg) rispetto al monitoraggio attivo in pazienti con mieloma multiplo indolente o smouldering ad alto rischio di sviluppare mieloma multiplo. Per i pazienti randomizzati al braccio di trattamento, la formulazione sottocutanea di DARZALEX (1 800 mg) è stato somministrato per via sottocutanea una volta alla settimana (giorni 1, 8, 15 e 22) durante i cicli 1-2, quindi ogni 2 settimane (giorni 1 e 15) durante i cicli 3-6 e successivamente ogni 4 settimane fino a 39 cicli o fino a 36 mesi o a progressione confermata della malattia.

In totale, sono stati randomizzati 390 pazienti: 194 nel braccio della formulazione sottocutanea di DARZALEX e 196 nel braccio di monitoraggio attivo. Le caratteristiche demografiche e di malattia al basale erano simili tra i due bracci dello studio. L’età mediana dei pazienti era di 64 anni (range: 31- 86 anni); il 12% aveva un’età ≥ 75 anni; il 48% era di sesso maschile; l’83% era di etnia caucasica, l’8% di etnia asiatica e il 3% di etnia afroamericana. L’83% presentava un performance status ECOG pari a 0 e il 17% un performance status ECOG pari a 1. La percentuale mediana di plasmacellule nel midollo osseo era pari al 20% e il tempo mediano dalla data della diagnosi iniziale di mieloma multiplo indolente o smouldering alla randomizzazione era 0,7 anni. L’80% dei pazienti presentava meno di 3 fattori di rischio associati alla progressione a mieloma multiplo. I fattori di rischio erano: proteina M nel siero ≥ 30 g/L; MMS di tipo IgA; immunoparesi con riduzione di 2 isotipi immunoglobulinici non coinvolti; rapporto tra catene leggere libere (Free Light Chains, FLC) nel siero coinvolte e non coinvolte ≥ 8 e < 100; percentuale di plasmacellule nel midollo osseo (Bone Marrow Plasma Cells, BMPC) clonali da > 50% a < 60% con malattia misurabile. Per essere idonei all’arruolamento nello studio SMM3001, i pazienti dovevano presentare almeno uno di questi fattori di rischio e una percentuale di BMPC ≥ 10%. Il 19% dei pazienti presentava livelli di proteina M nel siero ≥ 30 g/L, il 25% aveva un MMS di tipo IgA, il 60% mostrava immunoparesi con riduzione di

2 isotipi immunoglobulinici non coinvolti, il 72% presentava un rapporto tra FLC nel siero coinvolte e non coinvolte ≥ 8 e < 100 e il 3% una percentuale di BMPC clonali da > 50% a < 60% con malattia misurabile.

L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata dal comitato di revisione indipendente (independent review committee - IRC). La curva di Kaplan-Meier per PFS è illustrata nella figura 4 e i risultati di efficacia dello studio SMM3001 sono presentati nella tabella 15 di seguito.

Daratumumab

Monitoraggio attivo

Mesi

N. a rischio Monitoraggio attivo Daratumumab

Percentuale di sopravvissuti senza progressione

Figura 4. Curva di Kaplan-Meier della PFS nello studio SMM3001

Tabella 15 Risultati di efficacia dello studio SMM3001^a

Legenda: IC = intervallo di confidenza; NV= non valutabile

1. Basati sulla popolazione intent-to-treat.

2. È stata utilizzata una stima di Mantel-Haenszel dell’odds ratio comune per le tabelle stratificate.

3. Il follow-up mediano è stato di 65,2 mesi.

4. P-value basato sul test dei ranghi logaritmici stratificato in base ai fattori di stratificazione.

Trattamento in associazione con bortezomib, ciclofosfamide e desametasone nei pazienti con amiloidosi AL

Lo studio di fase III AMY3001, randomizzato con controllo attivo, in aperto, ha confrontato il trattamento con DARZALEX formulazione sottocutanea (1800 mg) in associazione con bortezomib,

ciclofosfamide e desametasone (D-VCd) con trattamento con solo bortezomib, ciclofosfamide e desametasone (VCd) in pazienti con amiloidosi AL sistemica di nuova diagnosi. La randomizzazione era stratificata tramite il sistema di stadiazione cardiaca per l’amiloidosi AL, i paesi che normalmente offrono trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) per i pazienti con amiloidosi AL e funzionalità renale.

Tutti i pazienti arruolati nello studio AMY3001 avevano amiloidosi AL di nuova diagnosi con almeno un organo coinvolto, malattia ematologica misurabile, stadiazione cardiaca I-IIIA (sulla base della modifica europea della stadiazione cardiaca della Mayo del 2004) e classificazione NYHA da I a IIIA. I pazienti con classificazione NYHA IIIB e IV sono stati esclusi.

Bortezomib (SC; 1,3 mg/m² di superficie corporea), ciclofosfamide (orale o EV; 300 mg/m² di superficie corporea; dose max 500 mg), e desametasone (orale o EV; 40 mg o una dose ridotta di 20 mg per pazienti di età >70 anni o indice di massa corporea [IMC] <18,5 o affetti da ipervolemia, diabete mellito scarsamente controllato o pregressa intolleranza a terapia steroidea) sono stati

somministrati settimanalmente nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli ripetuti da 28 giorni [4 settimane]. Nei giorni di somministrazione di DARZALEX, 20 mg della dose di desametasone erano somministrati come medicinale pre-iniezione e la parte restante era somministrata il giorno successivo alla somministrazione di DARZALEX. Bortezomib, ciclofosfamide e desametasone erano somministrati per sei cicli da 28 giorni [4 settimane] in entrambi i bracci di trattamento, mentre il trattamento con DARZALEX veniva continuato fino a progressione della malattia, inizio della terapia successiva o per un massimo di 24 cicli (~2 anni) dalla prima dose del trattamento in studio. Gli aggiustamenti della dose di bortezomib, ciclofosfamide e desametasone sono stati apportati secondo le informazioni riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Sono stati randomizzati in totale 388 pazienti: 195 al braccio D-VCd e 193 al braccio VCd. I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano simili tra i due gruppi di trattamento. La maggior parte (79%) dei pazienti aveva malattia da catene leggere libere lambda. L’età mediana dei pazienti era 64 anni (intervallo: da 34 a 87); il 47% aveva un’età ≥ 65 anni; il 58% erano soggetti di sesso maschile; il 76% era caucasico, il 17% asiatico e il 3% afro-americano; il 23% aveva stadio Clinico Cardiaco per l’amiloidosi AL pari a I, il 40% stadio II, il 35% stadio IIIA e il 2% stadio IIIB. Tutti i pazienti avevano uno o più organi coinvolti e il numero mediano di organi coinvolti era 2 (intervallo: 1-6) e il 66% dei pazienti aveva 2 o più organi coinvolti. Il coinvolgimento degli organi vitali era: 71% cardiaco, 59% renale e 8% epatico. I pazienti con neuropatia sensoriale periferica di grado 2 o dolorosa di grado 1 sono stati esclusi. L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta ematologica completa (HemCR) come stabilito dalla valutazione del Comitato di revisione indipendente sulla base dei criteri di consenso internazionale. Lo studio AMY3001 ha dimostrato un miglioramento in HemCR nel braccio D-VCd rispetto al braccio VCd. I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 16.

Tabella 16. Risultati di efficacia nello studio AMY3001^a

D-VCd = daratumumab-bortezomib-ciclofosfamide-desametasone; VCd = bortezomib-ciclofosfamide-desametasone

1. Tutti risultati dell’analisi pianificata dopo un follow-up mediano di 11,4 mesi basato sulla popolazione intent-to-treat.

2. P-value in base al test del chi quadrato di Cochran Mantel-Haenszel.

3. MOD-PFS definita come progressione ematologica, peggioramento degli organi principali (cardiaco o renale) o decesso.

4. P-value nominale dal test dei ranghi logaritmici con probabilità inversa di censura ponderata.

Con un follow-up mediano di 11,4 mesi, nei soggetti che avevano risposto al trattamento, il tempo mediano alla HemCR era di 60 giorni (intervallo: da 8 a 299 giorni) nel gruppo D-VCd e di 85 giorni (intervallo da 14 a 340 giorni) nel gruppo VCd. Il tempo mediano a VGPR o superiore era di 17 giorni (intervallo: da 5 a 336 giorni) nel gruppo D-VCd e di 25 giorni (intervallo da 8 a 171 giorni) nel gruppo VCd. La durata mediana della HemCR non è stata raggiunta in nessun braccio.

Al follow-up mediano di 61,4 mesi, i tassi complessivi di HemCR sono stati pari al 59,5% (IC al 95%: 52,2; 66,4) nel braccio D-VCd e al 19,2% (IC al 95%: 13,9; 25,4) nel braccio VCd (odds ratio [D-VCd

rispetto a VCd] 6,03, con IC al 95%: 3,80; 9,58).

I risultati di un’analisi sull’ endpoint di MOD-PFS condotta dopo un follow-up mediano di 61,4 mesi hanno dimostrato un miglioramento della MOD-PFS per i pazienti del braccio D-VCd rispetto al braccio VCd. L’hazard ratio (HR) per la MOD-PFS era 0,44 (IC al 95%: 0,31; 0,63) e il p-value era

< 0,0001. La MOD-PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio D-VCd ed è risultata pari a 30,2 mesi nel braccio VCd. Il tasso di MOD-PFS a 60 mesi stimato con metodo di Kaplan-Meier è

stato del 60% (IC al 95%: 52; 67) nel braccio D-VCd e del 33% (IC al 95%: 23; 44) nel braccio VCd.

Figura 5. Curva di Kaplan-Meier della MOD-PFS nello studio AMY3001

Dopo un follow-up mediano di 61,4 mesi, è stato osservato un totale di 112 decessi (n = 46 [23,6%] nel braccio D-VCd verso n = 66 [34,2%] nel braccio VCd). L’OS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci; tuttavia, l’HR per l’OS era 0,62 (IC al 95%: 0,42; 0,90) e il p-value era 0,0121. Il tasso di OS a 60 mesi è stato del 76% (IC al 95%: 69; 82) nel braccio D-VCd e del 65% (IC al 95%: 57; 71) nel braccio VCd.

Figura 6. Curva di Kaplan-Meier dell’OS nello studio AMY3001

Esperienza clinica con daratumumab concentrato per soluzione per infusione (formulazione endovenosa)

Mieloma multiplo di nuova diagnosi

Trattamento in associazione con lenalidomide e desametasone in pazienti non idonei al trapianto autologo di cellule staminali

Lo studio MMY3008, di fase III, in aperto, randomizzato, con braccio di controllo attivo, ha messo a confronto il trattamento a base di daratumumab per via endovenosa 16 mg/kg in associazione con lenalidomide e desametasone a basso dosaggio (DRd) con il trattamento a base di lenalidomide e desametasone a basso dosaggio (Rd) in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi.

Lenalidomide (25 mg una volta al giorno per via orale nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni

[4 settimane]) è stata somministrata insieme a basse dosi di desametasone per via orale o endovenosa pari a 40 mg/settimana (o una dose ridotta di 20 mg/settimana per pazienti di età > 75 anni o con indice di massa corporea [IMC] <18,5). Nei giorni di infusione di daratumumab per via endovenosa, la dose di desametasone è stata somministrata come premedicazione all’infusione. Gli aggiustamenti della dose di lenalidomide e desametasone sono stati apportati secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto. Il trattamento è stato continuato in entrambi i bracci fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.

Sono stati randomizzati in totale 737 pazienti: 368 al braccio DRd e 369 al braccio Rd. I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano simili tra i due gruppi di trattamento. L’età mediana era di 73 (range: 45-90) anni, con il 44% dei pazienti di età ≥75 anni. La maggior parte era bianca (92%), di sesso maschile (52%), il 34% presentava un performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, il 49,5% presentava un performance status ECOG pari a 1 e il 17% presentava un performance status ECOG ≥2. Il 27% presentava malattia allo stadio I secondo l’International Staging System (ISS), il 43% presentava malattia allo stadio ISS II e il 29% presentava malattia allo stadio ISS III. L’efficacia è stata valutata come sopravvivenza libera da

progressione (PFS) secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG) e della sopravvivenza globale (OS).

Dopo un follow-up mediano di 28 mesi, l'analisi primaria della sopravvivenza libera da malattia (PFS) nello studio MMY3008 ha dimostrato un miglioramento nel braccio DRd rispetto al braccio Rd; la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio DRd ed era pari a 31,9 mesi nel braccio Rd (HR=0,56; IC al 95%: 0,43; 0,73; p <0,0001), che corrisponde a una riduzione del 44% nel rischio di progressione della malattia o decesso nei pazienti trattati con DRd. I risultati di un'analisi della PFS aggiornata condotta dopo un follow-up mediano di 64 mesi hanno continuato a mostrare un miglioramento nella PFS per i pazienti nel braccio DRd rispetto al braccio Rd. La PFS mediana è stata di 61,9 mesi nel braccio DRd e di 34,4 mesi nel braccio Rd (HR=0,55; IC al 95%: 0,45; 0,67).

Figura 7. Curva di Kaplan-Meier della PFS nello studio MMY3008

Dopo un follow-up mediano di 56 mesi, DRd ha dimostrato un vantaggio in termini di OS rispetto al braccio Rd (HR=0,68; IC al 95%: 0,53; 0,86; p=0,0013). I risultati di un'analisi aggiornata in termini di OS dopo una mediana di 89 mesi hanno continuato a mostrare un miglioramento in termini di OS per i pazienti nel braccio DRd rispetto al braccio Rd. La OS mediana è stata di 90,3 mesi nel braccio DRd ed è stata di 64,1 mesi nel braccio Rd (HR=0,67; IC al 95%: 0,55; 0,82).

Figura 8. Curva di Kaplan-Meier dell’OS nello studio MMY3008

Ulteriori risultati di efficacia ottenuti nello studio MMY3008 sono presentati nella tabella 17 sottostante.

Tabella 17. Ulteriori risultati di efficacia dello studio MMY3008^a

DRd = daratumumab-lenalidomide-desametasone; Rd = lenalidomide-desametasone; MRD = malattia minima residua; IC = intervallo di confidenza.

1. Basato sulla popolazione intent-to-treat

2. p-value in base al test del chi quadrato di Cochran Mantel-Haenszel.

3. Basato su una soglia di 10-5.

4. È stata utilizzata una stima di Mantel-Haenszel dell’odds ratio per le tabelle stratificate. Un odds ratio >1 indica un vantaggio per DRd.

5. p-value in base al test esatto di Fisher.

Nei pazienti responsivi al trattamento, il tempo mediano alla risposta era di 1,05 mesi (range: 0,2-12,1 mesi) nel gruppo DRd e 1,05 mesi (range: 0,3-15,3 mesi) nel gruppo Rd. La durata mediana della risposta non era stata raggiunta nel gruppo DRd ed era pari a 34,7 mesi (IC al 95%: 30,8; non stimabile) nel gruppo Rd.

Trattamento in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone (VMP) in pazienti non idonei al trapianto autologo di cellule staminali

Lo studio MMY3007, di fase III, in aperto, randomizzato, con braccio di controllo attivo, ha messo a confronto il trattamento a base di daratumumab per via endovenosa 16 mg/kg in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone (D-VMP) con il trattamento VMP in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi. Bortezomib è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea a una dose di 1,3 mg/m² di superficie corporea due volte a settimana nelle settimane 1, 2, 4 e 5 per il primo ciclo di 6 settimane (ciclo 1; 8 dosi), seguito da somministrazioni una volta a settimana nelle settimane 1, 2, 4 e 5 per altri otto cicli di 6 settimane (cicli 2-9; 4 dosi per ciclo). Melfalan 9 mg/m² e prednisone 60 mg/m² sono stati somministrati per via orale nei giorni da 1 a 4 dei nove cicli di

6 settimane (cicli 1-9). Il trattamento con daratumumab per via endovenosa è continuato fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

È stato randomizzato un totale di 706 pazienti: 350 al braccio D-VMP e 356 al braccio VMP. Le caratteristiche basali demografiche e della malattia dei due gruppi di trattamento erano simili. L’età mediana era di 71 anni (intervallo: 40-93 anni), con il 30% dei pazienti di età ≥75 anni. La maggioranza dei pazienti era caucasica (85%), di sesso femminile (54%), il 25% aveva un performance status pari a 0 secondo l’ECOG, il 50% aveva un performance status ECOG 1 e il 25% aveva un performance status ECOG 2. I pazienti presentavano un mieloma di tipo IgG/IgA/a catene leggere nel 64%/22%/10% dei casi, il 19% era in stadio ISS I, il 42% in stadio ISS II, il 38% in stadio III e l’84% presentava citogenetica a rischio standard. L’efficacia è stata valutata mediante la PFS, in base ai criteri IMWG, e la sopravvivenza globale (OS).

Con un follow-up mediano di 16,5 mesi, l’analisi primaria della PFS nello studio MMY3007 ha evidenziato un miglioramento nel braccio D-VMP rispetto al braccio VMP; la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio D-VMP ed è stata pari a 18,1 mesi nel braccio VMP ([HR]=0,5;

IC 95%: 0,38; 0,65; p < 0,0001). I risultati di un’analisi aggiornata della PFS dopo un follow-up mediano di 40 mesi hanno continuato a evidenziare un miglioramento della PFS per i pazienti nel braccio D-VMP rispetto al braccio VMP. La PFS mediana è stata di 36,4 mesi nel braccio D-VMP e di 19,3 mesi nel braccio VMP (HR=0,42; IC 95%: 0,34; 0,51; p < 0,0001), corrispondente a una riduzione del 58% del rischio di progressione della malattia o di decesso nei pazienti trattati con

D-VMP.

Figura 9. Curva di Kaplan-Meier della PFS nello studio MMY3007

Dopo un follow-up mediano di 40 mesi, D-VMP ha dimostrato un vantaggio in termini di OS rispetto al braccio VMP (HR=0,60; IC 95%: 0,46; 0,80; p=0,0003), corrispondente a una riduzione del 40% del rischio di decesso nei pazienti trattati nel braccio D-VMP. Dopo un follow-up mediano di 87 mesi, l’OS mediana era di 83 mesi (95% IC: 72,5; NE) nel braccio D-VMP e 53,6 mesi (95% IC: 46,3; 60,9) nel braccio VMP.

Figura 10. Curva di Kaplan-Meier dell’OS nello studio MMY3007

Ulteriori risultati di efficacia nello studio MMY3007 sono presentati nella tabella 18.

Tabella 18. Ulteriori risultati di efficacia nello studio MMY3007^a

D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalan-prednisone; VMP=bortezomib-melfalan-prednisone; MRD=malattia minima residua; IC=intervallo di confidenza.

1. Basato sulla popolazione intent-to-treat.

2. p-value in base al test del chi quadrato di Cochran Mantel-Haenszel.

3. Basato su una soglia di 10^-5.

4. È stata utilizzata una stima di Mantel-Haenszel dell’odds ratio comune per le tabelle stratificate. Un odds ratio >1 indica un vantaggio per D-VMP.

5. p-value in base al test esatto di Fisher.

Nei pazienti responsivi al trattamento il tempo mediano alla risposta era di 0,79 mesi (range da 0,4 a 15,5 mesi) nel gruppo D-VMP e di 0,82 mesi (range da 0,7 a 12,6 mesi) nel gruppo VMP. La durata mediana della risposta non è stata raggiunta nel gruppo D-VMP ed è stata di 21,3 mesi (range da 18,4 mesi a non stimabile) nel gruppo VMP.

È stata condotta un’analisi nel sottogruppo di pazienti di almeno 70 anni di età, su pazienti di 65-69 anni con performance status ECOG 2 oppure su pazienti di età inferiore a 65 anni con

comorbilità significative o performance status ECOG 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). I risultati di efficacia di questo sottogruppo sono risultati comparabili a quelli della popolazione complessiva. In questo sottogruppo la PFS mediana non è stata raggiunta nel gruppo D-VMP ed è stata pari a

17,9 mesi nel gruppo VMP (HR=0,56; IC 95%: 0,42; 0,75; p<0,0001). Il tasso di risposta complessiva è stato del 90% nel gruppo D-VMP e del 74% nel gruppo VMP (tasso di VGPR: 29% nel gruppo

D-VMP e 26% nel gruppo VMP; CR: 22% nel gruppo D-VMP e 18% nel gruppo VMP; tasso di sCR: 20% nel gruppo D-VMP e 7% nel gruppo VMP). I risultati di sicurezza di questo sottogruppo sono risultati consistenti con quelli della popolazione complessiva. Inoltre, l’analisi di sicurezza del sottogruppo di pazienti con performance status ECOG 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84) è risultata anch’essa comparabile a quella della popolazione complessiva.

Trattamento in associazione con bortezomib, talidomide e desametasone (VTd) in pazienti eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT)

Lo studio MMY3006 di fase III, in aperto, randomizzato, con braccio di controllo attivo,è composto da 2 Parti. La Parte 1 ha confrontato il trattamento di induzione e di consolidamento con daratumumab per via endovenosa 16 mg/kg in associazione a bortezomib, talidomide e desametasone (D-VTd) rispetto a bortezomib, talidomide e desametasone (VTd) in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). La fase di consolidamento del trattamento è iniziata almeno 30 giorni dopo il trapianto autologo, quando il paziente si era ripreso sufficientemente e l’attecchimento era completato.

Nella parte 2, i soggetti che avevano ottenuto almeno una risposta parziale (PR) al giorno 100 dopo il trapianto, sono stati randomizzati nuovamente al mantenimento con daratumumab o all'osservazione in un rapporto 1:1. Da ora in poi verranno descritti solo i risultati della parte 1.

Bortezomib è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea o iniezione endovenosa a una dose di 1,3 mg/m² di superficie corporea due volte a settimana per due settimane (giorni 1, 4, 8 e 11) di cicli di trattamento di induzione ripetuti di 28 giorni (4 settimane) (cicli 1-4) e due cicli di consolidamento (cicli 5 e 6) in seguito al trapianto autologo di cellule staminali dopo il ciclo 4. Talidomide è stata somministrata per via orale a una dose di 100 mg al giorno durante i sei cicli di bortezomib.

Desametasone (per via orale o endovenosa) è stato somministrato a una dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23 dei cicli 1 e 2, e a dosi di 40 mg nei giorni 1-2 e di 20 mg nei giorni di

somministrazione successivi (giorni 8, 9, 15, 16) dei cicli 3-4. Desametasone 20 mg è stato

somministrato nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16 dei cicli 5 e 6. Nei giorni di infusione di daratumumab per via endovenosa, la dose di desametasone è stata somministrata per via endovenosa come medicinale pre-infusione. Gli aggiustamenti della dose di bortezomib, talidomide e desametasone sono stati apportati secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Sono stati randomizzati in totale 1085 pazienti: 543 al braccio D-VTd e 542 al braccio VTd. I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano simili tra i due gruppi di trattamento. L’età mediana era di 58 (range: 22-65) anni. Tutti i pazienti avevano un’età ≤ 65 anni: il 43% era nel gruppo di età ≥ 60-65 anni, il 41% era nel gruppo di età ≥ 50-60 anni e il 16% era al di sotto dei

50 anni di età. La maggior parte era di sesso maschile (59%), il 48% presentava un performance status ECOG pari a 0, il 42% presentava performance status ECOG pari a 1 e il 10% presentava un performance status ECOG pari a 2. Il 40% presentava malattia allo stadio ISS I, il 45% presentava malattia allo stadio ISS II e il 15% presentava malattia allo stadio ISS III.

L’efficacia è stata valutata come tasso di risposta completa stringente (sCR) al giorno 100 dopo il trapianto e PFS.

Tabella 19. Risultati di efficacia nello studio MMY3006^a

D-VTd = daratumumab-bortezomib-talidomide-desametasone; VTd = bortezomib-talidomide-desametasone; MRD = malattia minima residua; IC = intervallo di confidenza.

1. Basato sulla popolazione intent-to-treat.

2. p-value in base al test del chi quadrato di Cochran Mantel-Haenszel.

3. Basato su una soglia di 10^-5.

4. Indipendentemente dalla risposta per IMWG.

5. È stata utilizzata una stima di Mantel-Haenszel dell’odds ratio comune per le tabelle stratificate.

Con un follow-up mediano di 18,8 mesi, in seguito a censorizzazione dei pazienti in mantenimento con daratumumab alla seconda randomizzazione, alla data della seconda randomizzazione, l’analisi primaria della PFS ha mostrato un HR = 0,50; IC al 95%: 0,34; 0,75; p = 0,0005. I risultati di un’analisi aggiornata della PFS con un follow-up mediano di 44,5 mesi, in seguito a censorizzazione dei pazienti in mantenimento con daratumumab alla seconda randomizzazione, hanno mostrato un HR = 0,43; IC al 95%: 0,33; 0,55; p < 0,0001. La PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio

D-VTd ed è stata di 37,8 mesi nel braccio VTd.

Figura 11. Curva di Kaplan-Meier della PFS nello studio MMY3006

Mieloma multiplo recidivato/refrattario

Monoterapia:

L’efficacia clinica e la sicurezza di daratumumab per via endovenosa in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, la cui precedente terapia includeva un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulatore e che hanno manifestato progressione di malattia con l’ultima terapia, sono state dimostrate in due studi in aperto.

Nello studio MMY2002, 106 pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario hanno ricevuto 16 mg/kg di daratumumab per via endovenosa fino a progressione della malattia. L’età mediana dei pazienti era pari a 63,5 anni (range da 31 a 84 anni), l’11% dei pazienti aveva età ≥75 anni, il 49% era costituito da maschi e il 79% da caucasici. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 5 linee precedenti di terapia. L’80% dei pazienti aveva ricevuto un precedente trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). Le terapie antecedenti includevano bortezomib (99%), lenalidomide (99%),

pomalidomide (63%) e carfilzomib (50%). Al basale, il 97% dei pazienti era refrattario all’ultima linea di trattamento, il 95% era refrattario sia ad inibitori del proteosoma (IP) sia ad immunomodulatori (IMiD), il 77% era refrattario agli alchilanti, il 63% a pomalidomide e il 48% a carfilzomib.

I risultati di efficacia dell’analisi ad interim prestabilita, basati sulla valutazione di un Comitato Indipendente di Revisione (IRC), sono riportati nella tabella 20.

Tabella 20. Risultati di efficacia (valutazione dell’IRC) nello studio MMY2002

1 Endpoint primario di efficacia (criteri International Myeloma Working Group). IC=intervallo di confidenza; NS=non stimabile; MR=risposta minima.

Il tasso di risposta globale (ORR) nello studio MMY2002 è risultato simile indipendentemente dal tipo di terapia contro il mieloma precedentemente impiegata.

In un aggiornamento dell’analisi di sopravvivenza con una durata mediana del follow-up di 14,7 mesi, l’OS mediana è risultata pari a 17,5 mesi (IC 95%: 13,7; non stimabile).

Nello studio GEN501, 42 pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario hanno ricevuto

16 mg/kg di daratumumab per via endovenosa fino a progressione della malattia. L’età mediana dei pazienti era pari a 64 anni (range da 44 a 76 anni), il 64% era costituito da maschi e il 76% da caucasici. I pazienti in studio avevano ricevuto una mediana di 4 linee precedenti di terapia. Il 74% dei pazienti aveva già ricevuto ASCT. Le terapie precedenti includevano bortezomib (100%), lenalidomide (95%), pomalidomide (36%) e carfilzomib (19%). Al basale, il 76% dei pazienti era refrattario all’ultima linea di trattamento, il 64% era refrattario sia a PI che a IMiD, il 60% agli alchilanti, il 36% a pomalidomide e il 17% a carfilzomib.

L’analisi ad interim prestabilita ha indicato che il trattamento con daratumumab 16 mg/kg ha portato ad una ORR del 36%, con il 5% di CR e il 5% di VGPR. Il tempo mediano alla risposta è risultato pari ad 1 mese (range: 0,5-3,2). La durata mediana della risposta non è stata raggiunta (IC 95%: 5,6 mesi; non stimabile).

In un aggiornamento dell’analisi di sopravvivenza con una durata mediana del follow-up di 15,2 mesi, la OS mediana non è stata raggiunta (IC 95%: 19,9 mesi; non stimabile), con il 74% dei soggetti ancora in vita.

Trattamento in associazione con lenalidomide

Lo studio MMY3003, di fase III in aperto, randomizzato, con controllo attivo, ha messo a confronto il trattamento con daratumumab per via endovenosa 16 mg/kg in associazione con lenalidomide e desametasone a basso dosaggio (DRd) e il trattamento con lenalidomide e desametasone a basso dosaggio (Rd) in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che avevano ricevuto almeno una precedente terapia. Lenalidomide (25 mg una volta al giorno per via orale nei giorni 1-21 dei cicli ripetuti da 28 giorni [4 settimane]) è stato somministrato con desametasone a basso dosaggio a

40 mg/settimana (o a una dose ridotta pari a 20 mg/settimana per i pazienti di età > 75 anni o con IMC <18,5). Nei giorni di infusione di daratumumab per via endovenosa, sono stati infusi 20 mg della dose di desametasone come medicinale pre-infusione, mentre la dose rimanente è stata somministrata il giorno successivo all’infusione. Il trattamento è stato continuato in entrambi i bracci fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

In totale sono stati randomizzati 569 pazienti; 286 al braccio DRd e 283 al braccio Rd. I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano simili tra il braccio daratumumab per via endovenosa e quello di controllo. L’età mediana dei pazienti era pari a 65 anni (range da 34 a 89 anni), l’11% dei pazienti aveva età ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti (86%) aveva ricevuto un

precedente IP, il 55% dei pazienti aveva ricevuto un precedente IMiD, di cui il 18% dei pazienti aveva ricevuto lenalidomide in precedenza; e il 44% dei pazienti aveva ricevuto sia un precedente IP sia un IMiD. Al basale, il 27% dei pazienti era refrattario all’ultima linea di trattamento. Il 18% era refrattario solo a un IP e il 21% era refrattario a bortezomib. I pazienti refrattari a lenalidomide sono stati esclusi dallo studio.

Con un follow-up mediano di 13,5 mesi, l’analisi primaria della PFS nello studio MMY3003 ha dimostrato un miglioramento nel braccio DRd rispetto al braccio Rd; la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio DRd ed era pari a 18,4 mesi nel braccio Rd (HR=0,37; IC95%: 0,27; 0,52;

p <0,0001). I risultati di un’analisi aggiornata della PFS dopo un follow-up mediano di 55 mesi hanno continuato a evidenziare un miglioramento della PFS per i pazienti nel braccio DRd rispetto al braccio Rd. La PFS mediana era pari a 45,0 mesi nel braccio DRd e a 17,5 mesi nel braccio Rd (HR=0,44;

IC 95% 0,35; 0,54; p<0,0001), corrispondente a una riduzione del 56% del rischio di progressione della malattia o di decesso nei pazienti trattati con DRd (vedere figura 12).

Figura 12. Curva Kaplan-Meier di PFS nello studio MMY3003

Dopo un follow-up mediano di 80 mesi, DRd ha mostrato un vantaggio in termini di OS rispetto al braccio Rd (HR=0,73; IC 95%: 0,58; 0,91; p=0,0044). L’OS mediana è stata di 67,6 mesi nel braccio DRd e di 51,8 mesi nel braccio Rd.

Figura 13. Curva di Kaplan-Meier dell’OS nello studio MMY3003

Ulteriori risultati di efficacia nello studio MMY3003 sono presentati nella tabella 21.

Tabella 21. Ulteriori risultati di efficacia nello studio MMY3003

DRd=daratumumab-lenalidomide-desametasone; Rd=lenalidomide-desametasone; MRD=malattia residua minima; IC=intervallo di confidenza; NS=non stimabile.

1. p-value derivato dal test del chi quadrato di Cochran Mantel-Haenszel.

2. Basato sulla popolazione Intent-to-treat sulla soglia pari a 10^-5.

3. È stata utilizzata una stima di Mantel-Haenszel dell’odds ratio comune. Un odd ratio > 1 indica un vantaggio per il braccio DRd.

4. Il p-value è derivato dal test esatto di Fisher.

Trattamento in associazione con bortezomib

Lo studio MMY3004, di fase III in aperto, randomizzato, con controllo attivo, ha messo a confronto il trattamento con daratumumab per via endovenosa 16 mg/kg in associazione con bortezomib e desametasone (DVd) e il trattamento con bortezomib e desametasone (Vd) in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che avevano ricevuto almeno una precedente terapia. Bortezomib è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea o iniezione endovenosa a una dose pari a

1,3 mg/m² di superficie corporea due volte a settimana per due settimane (giorni 1, 4, 8 e 11) dei cicli ripetuti di trattamento da 21 giorni (3 settimane) per un totale di 8 cicli. Desametasone è stato somministrato per via orale ad una dose pari a 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 di ognuno degli 8 cicli con bortezomib (80 mg/settimana per due settimane su tre del ciclo con bortezomib) o a una dose ridotta pari a 20 mg/settimana per ipazienti di età >75 anni o con IMC <18,5, diabete mellito scarsamente controllato o intolleranza pregressa alla terapia steroidea. Nei giorni di infusione di daratumumab per via endovenosa, 20 mg della dose di desametasone sono stati somministrati come medicinale pre-infusione. Il trattamento con daratumumab per via endovenosa è continuato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.

In totale sono stati randomizzati 498 pazienti; 251 al braccio DVd e 247 al braccio Vd. I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano simili tra il braccio daratumumab per via endovenosa e quello di controllo. L’età mediana dei pazienti era pari a 64 anni (range da 30 a 88 anni) e il 12% aveva età ≥75 anni. Il sessantanove percento (69%) dei pazienti aveva ricevuto un precedente IP (il 66% aveva ricevuto bortezomib) e il 76% dei pazienti aveva ricevuto un IMiD (il 42% aveva ricevuto lenalidomide). Al basale, il 32% dei pazienti era refrattario all’ultima linea di trattamento. Il trentatrè percento (33%) dei pazienti era refrattario solo a un IMiD e il 28% era refrattario a lenalidomide. I pazienti refrattari a bortezomib sono stati esclusi dallo studio.

Con un follow-up mediano di 7,4 mesi, l’analisi primaria della PFS nello studio MMY3004 ha dimostrato un miglioramento nel braccio DVd rispetto al braccio Vd; la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio DVd ed era pari a 7,2 mesi nel braccio Vd (HR [IC 95%]: 0,39 [0,28; 0,53]; p- value <0,0001). I risultati di un’analisi aggiornata della PFS dopo un follow-up mediano di 50 mesi hanno continuato a evidenziare un miglioramento della PFS per i pazienti nel braccio DVd rispetto al braccio Vd. La PFS mediana era pari a 16,7 mesi nel braccio DVd e a 7,1 mesi nel braccio Vd (HR [IC 95%]: 0,31 [0,24; 0,39]; p-value <0,0001), corrispondente a una riduzione del 69% del rischio di progressione della malattia o di decesso nei pazienti trattati con DVd rispetto a Vd (vedere figura 14).

Figura 14. Curva Kaplan-Meier della PFS nello studio MMY3004

Dopo un follow-up mediano di 73 mesi, la DVd ha mostrato un vantaggio in termini di OS rispetto al braccio Vd (HR=0,74; IC 95%: 0,59; 0,92; p=0,0075). L’OS mediana è stata di 49,6 mesi nel braccio DVd e di 38,5 mesi nel braccio Vd.

Figura 15. Curva Kaplan-Meier dell’OS nello studio MMY3004

Ulteriori risultati di efficacia nello studio MMY3004 sono presentati in tabella 22.

Tabella 22. Ulteriori risultati di efficacia nello studio MMY3004

DVd=daratumumab-bortezomib-desametasone; Vd=bortezomib-desametasone; MRD=malattia residua minima; IC=intervallo di confidenza; NS=non stimabile.

1. p-value derivato dal test del chi quadrato di Cochran Mantel-Haenszel.

2. Basato sulla popolazione Intent-to-treat sulla soglia pari a 10^-5.

3. È utilizzata una stima di Mantel-Haenszel dell’odds ratio comune. Un odds ratio >1 indica un vantaggio per il braccio DVd.

4. Il p-value è derivato dal test esatto di Fisher.

Elettrofisiologia cardiaca

Daratumumab, essendo una grande proteina, ha una bassa probabilità di interagire direttamente con i canali ionici. L’effetto di daratumumab sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio in aperto di

83 pazienti (studio GEN501) con mieloma multiplo recidivato e refrattario dopo infusioni di daratumumab (4 a 24 mg/kg). Modelli lineari di farmacocinetica-farmacodinamica ad effetti misti non hanno indicato un grande aumento nella media dell’intervallo QTcF interval (cioè più grande di

20 ms) alla Cmax di daratumumab. Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con DARZALEX in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con mieloma multiplo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Nei pazienti con mieloma multiplo l’esposizione a daratumumab in uno studio sulla monoterapia dopo la somministrazione della dose raccomandata di 1800 mg di formulazione sottocutanea di DARZALEX (ogni settimana per 8 settimane, a settimane alterne per 16 settimane, dopodiché una volta al mese) rispetto a 16 mg/kg di daratumumab per via endovenosa con lo stesso schema posologico, ha dimostrato non inferiorità per l’endpoint co-primario Ctrough massima (giorno 1 del ciclo 3 prima della dose), con una ±DS media di 593 ± 306 µg/mL rispetto a 522 ± 226 µg/mL per daratumumab per via endovenosa, con un rapporto medio geometrico del 107,93% (IC al 90%:

95,74-121,67).

Nello studio di associazione AMY3001 la Ctrough massima (giorno 1 pre-dose del ciclo 3) nei pazienti con amiloidosi AL era simile a quella nei pazienti con mieloma multiplo con una media ± DS di 597 ± 232 µg/mL in seguito alla somministrazione raccomandata di 1800 mg di DARZALEX formulazione sottocutanea (settimanalmente per 8 settimane, bisettimanalmente per 16 settimane, mensilmente successivamente).

Dopo la dose raccomandata di 1800 mg di DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea, le concentrazioni di picco (Cmax) sono aumentate di 4,8 volte e l’esposizione totale (AUC0-7 giorni) è aumentata di 5,4 volte dalla prima all’ultima dose settimanale (8º dose). Le concentrazioni pre-dose (trough) massime per DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea sono state osservate tipicamente alla fine dei regimi posologici settimanali sia per la monoterapia sia per la terapia di associazione.

Nei pazienti con mieloma multiplo le concentrazioni pre-dose (trough) simulate dopo 6 dosi settimanali di 1800 mg di DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea nella terapia di associazione sono risultate simili a quelle osservate con 1800 mg di DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea in monoterapia.

Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi idonei all’ASCT, l’esposizione a daratumumab in uno studio di associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (MMY3014) era simile a quella in monoterapia, con la media di Ctrough massima (giorno 1 pre-dose del ciclo 3) media ± DS di 526 ± 209 µg/mL in seguito alla somministrazione raccomandata di 1800 mg di DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea (settimanalmente per 8 settimane, bisettimanalmente per 16 settimane, mensilmente successivamente).

Nei i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi per i quali l’ASCT non era stato programmato come terapia iniziale o che non erano eleggibili all’ASCT, l’esposizione a daratumumab in uno studio di associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (studio MMY3019) era simile a quella in monoterapia e ad altre terapie di associazione seguendo uno schema posologico simile con la media di Ctrough massima (giorno 1 pre-dose del ciclo 3) media ± DS di 407 ± 183 µg/mL in seguito alla somministrazione raccomandata di 1800 mg di DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea (settimanale per 6 settimane, ogni tre settimane per 18 settimane, mensile successivamente).

Nei pazienti con mieloma multiplo l’esposizione a daratumumab in uno studio di associazione con pomalidomide e desametasone (studio MMY3013) era simile a quella in monoterapia, con la media di

Ctrough massima (giorno 1 pre-dose del ciclo 3) media ± DS di 537 ± 277 µg/mL in seguito alla somministrazione raccomandata di 1800 mg di DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea (settimanalmente per 8 settimane, bisettimanalmente per 16 settimane, mensilmente successivamente).

In pazienti con mieloma multiplo indolente o smouldering ad alto rischio di sviluppare mieloma multiplo, l’esposizione a daratumumab in uno studio di monoterapia (SMM3001) è risultata simile a quella osservata con il trattamento in monoterapia del mieloma multiplo, con valori medi ± DS di Ctrough massima (giorno 1 del ciclo 3, pre-dose) pari a 654 ± 243 µg/mL in seguito alla somministrazione della dose raccomandata di 1800 mg di DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea (settimanalmente per 8 settimane, bisettimanalmente per 16 settimane, quindi mensilmente).

Assorbimento e distribuzione

Nei pazienti con mieloma multiplo, alla dose raccomandata di 1800 mg, la biodisponibilità assoluta di DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea è del 69%, con una velocità di assorbimento di 0,012 ora^-1 e concentrazioni di picco osservate dopo 70-72 ore (Tmax). Nei pazienti con amiloidosi AL, alla dose raccomandata di 1800 mg, la biodisponibilità assoluta non è stata valutata, la costante del tasso di assorbimento era 0,77 giorno^-1 (8,31% CV) e i picchi di concentrazione si osservavano a 3 giorni.

Nei pazienti con mieloma multiplo il volume di distribuzione medio stimato previsto dal modello era di 5,25 L (36,9% CV) per il compartimento centrale e di 3,78 L per il compartimento periferico (V2) con daratumumab in monoterapia, e la stima media del volume di distribuzione previsto dal modello per V1 era 4,36 L (28,0% CV) e per V2 era 2,80 L quando daratumumab era somministrato in associazione con pomalidomide e desametasone. Nei pazienti con amiloidosi AL il volume apparente di distribuzione stimato dal modello dopo somministrazione sottocutanea è 10,8 L (3,1 % CV). Questi risultati suggeriscono che daratumumab è localizzato principalmente nel sistema vascolare, con distribuzione limitata nel tessuto extravascolare.

Metabolismo ed eliminazione

Daratumumab evidenzia una farmacocinetica (PK) dipendente sia dalla concentrazione sia dal tempo, con un’eliminazione parallela lineare e non lineare (saturabile) caratteristica della clearance

target-mediata. Nei pazienti con mieloma multiplo la clearance media stimata mediante il modello PK della popolazione di daratumumab è di 4,96 mL/h (58,7% CV) con daratumumab in monoterapia e 4,32 mL/h (43,5% CV) quando daratumumab era somministrato in associazione con pomalidomide e desametasone. Nei pazienti con amiloidosi AL, la clearance apparente dopo somministrazione sottocutanea è di 210 mL/die (4,1% CV). La media geometrica basata sul modello dell’emivita associata all’eliminazione lineare è di 20,4 giorni (22,4% CV) con daratumumab in monoterapia e di 19,7 giorni (15,3% CV) quando daratumumab era somministrato in associazione con pomalidomide e desametasone nei pazienti con mieloma multiplo e di 27,5 giorni (74,0% CV) nei pazienti con amiloidosi AL. Nei regimi di monoterapia e associazione, lo stato stazionario si ottiene dopo circa

5 mesi in ogni somministrazione di 4 settimane alla dose e con lo schema raccomandati (1800 mg; una volta alla settimana per 8 settimane, ogni 2 settimane per 16 settimane, dopodiché ogni 4 settimane).

Sono state condotte analisi PK della popolazione utilizzando dati da studi sul mieloma multiplo, compreso il mieloma multiplo indolente o smouldering, con DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea in monoterapia e in terapia di associazione. Le esposizioni PK previste sono riassunte nella tabella 23. Le esposizioni a daratumumab sono risultate simili tra pazienti trattati con DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea in monoterapia e terapie in associazione.

Tabella 23. Esposizione a daratumumab in seguito a somministrazione della formulazione sottocutanea di DARZALEX (1800 mg) o di daratumumab per via endovenosa (16 mg/kg) in monoterapia in pazienti con mieloma multiplo, compreso il mieloma multiplo indolente o smouldering

Le esposizioni PK previste per 526 pazienti con mieloma multiplo idonei al trapianto che hanno ricevuto DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea in associazione con VRd sono riassunte nella tabella 24.

Tabella 24. Esposizione a daratumumab in seguito a somministrazione della formulazione sottocutanea di DARZALEX (1800 mg) in associazione a VRd in pazienti con mieloma multiplo idonei al trapianto

Un’analisi di PK della popolazione che ha utilizzato i dati della terapia di associazione con DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea nei pazienti con amiloidosi AL è stata condotta sui

dati provenienti da 211 pazienti. Alla dose raccomandata di 1800 mg, le concentrazioni previste di daratumumab erano leggermente superiori, ma generalmente all’interno dello stesso intervallo, rispetto a quelle dei pazienti con mieloma multiplo.

Tabella 25. Esposizione a daratumumab in seguito alla somministrazione di DARZALEX formulazione sottocutanea (1800 mg) in pazienti con amiloidosi AL

Popolazioni speciali

Età e sesso

Sulla base delle analisi PK della popolazione in pazienti (33-92 anni) trattati in monoterapia o con varie terapie di associazione, l’età non ha evidenziato alcun effetto statisticamente significativo sulla PK di daratumumab. Non è necessaria alcuna personalizzazione per i pazienti in base all’età.

Il sesso ha evidenziato un effetto statisticamente significativo sui parametri di PK nei pazienti con mieloma multiplo ma non nei pazienti con amiloidosi AL. È stata osservata un’esposizione leggermente maggiore nelle donne rispetto agli uomini, ma la differenza di esposizione non è ritenuta clinicamente significativa. Non è necessaria alcuna personalizzazione per i pazienti sulla base del sesso.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi formali della formulazione sottocutanea di DARZALEX in pazienti con compromissione renale. Le analisi PK della popolazione sono state condotte in base ai dati preesistenti della funzionalità renale in pazienti con mieloma multiplo che ricevevano la formulazione sottocutanea di DARZALEX in monoterapia o in pazienti con mieloma multiplo o amiloidosi AL trattati con le varie terapie di associazione. Non sono state osservate differenze clinicamente importanti nell’esposizione a daratumumab tra i pazienti con compromissione renale e quelli con funzionalità normale.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi formali della formulazione sottocutanea di DARZALEX in pazienti con compromissione epatica.

Le analisi PK della popolazione sono state condotte in pazienti con mieloma multiplo trattati con la formulazione sottocutanea di DARZALEX in monoterapia o in pazienti con mieloma multiplo o amiloidosi AL trattati con varie terapie di associazione. Non sono state osservate differenze clinicamente importanti nell’esposizione a daratumumab tra pazienti con funzionalità epatica normale e compromissione epatica lieve. Pochissimi sono stati i pazienti con compromissione epatica moderata e severa, pertanto non è possibile trarre conclusioni significative per queste popolazioni.

Etnia

Sulla base delle analisi PK della popolazione in pazienti che hanno ricevuto la formulazione sottocutanea di DARZALEX in monoterapia o varie terapie di associazione, l’esposizione a daratumumab è risultata simile nelle varie etnie.

Peso corporeo

La somministrazione di una dose fissa di 1800 mg di formulazione sottocutanea di DARZALEX in monoterapia ha raggiunto un’esposizione adeguata in tutti i sottogruppi di peso corporeo. Nei pazienti

con mieloma multiplo la Ctrough media il giorno 1 del ciclo 3 nel sottogruppo di peso corporeo più basso (≤65 kg) era superiore del 60% e nel sottogruppo di peso più alto (>85 kg) era inferiore del 12% rispetto al sottogruppo trattato con daratumumab per via endovenosa. In alcuni pazienti con peso corporeo >120 kg è stata osservata un’esposizione inferiore, che potrebbe determinare un’efficacia inferiore. Tuttavia, questa osservazione è basata su un numero limitato di pazienti.

Nei pazienti con amiloidosi AL non sono state osservate differenze significative nella Ctrough per i diversi pesi corporei.

Ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20) L-istidina

L-istidina cloridrato monoidrato L-metionina

Polisorbato 20 (E432) Sorbitolo (E420)

Acqua per preparazioni iniettabili

Questo medicinale non deve essere utilizzato con altri materiali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Flaconcino non aperto

3 anni.

Durante il periodo di validità, il prodotto nei flaconcini non forati può essere conservato a temperatura ambiente (≤30 ºC) per un singolo periodo massimo di 24 ore. Dopo essere stato estratto dal frigorifero, il prodotto non deve essere riposto nuovamente in frigorifero (vedere paragrafo 6.6).

Siringa preparata

La stabilità chimica e fisica durante l’uso all’interno della siringa è stata dimostrata per 24 ore in condizioni refrigerate (2 °C-8 °C), seguite da non più di 12 ore a 15 °C-25 °C e a luce ambiente. Dal punto di vista microbiologico, salvo il caso in cui il metodo di apertura escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, è responsabilità dell’utilizzatore il rispetto delle condizioni e dei tempi di conservazione del medicinale durante l’uso.

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale aperto, vedere paragrafo 6.3.

15 mL di soluzione in un flaconcino di vetro di tipo 1 con tappo in elastomero e ghiera di alluminio con sigillo a strappo contenente 1800 mg di daratumumab. Confezione da 1 flaconcino.

DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea è esclusivamente monouso ed è pronto per l’uso.

DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea deve essere una soluzione da trasparente a opalescente e da incolore a gialla. Non utilizzare la soluzione se sono visibili particelle opache, cambiamento di colore o altre particelle estranee.

DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea è compatibile con siringhe di polipropilene o polietilene; set per infusione sottocutanea di polipropilene, polietilene o polivinilcloruro (PVC) e aghi di trasferimento e di iniezione di acciaio inossidabile.

Flaconcino non aperto

Estrarre il flaconcino di DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea dal frigorifero dove è conservato (2 ºC-8 ºC) e lasciarlo equilibrare a temperatura ambiente (≤30 °C). Il flaconcino non forato può essere conservato a temperatura e luce ambiente per un massimo di 24 ore nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Tenere al riparo dalla luce solare diretta. Non agitare.

Siringa preparata

Preparare la siringa di somministrazione in condizioni asettiche controllate e convalidate. Dopo aver trasferito il contenuto del flaconcino nella siringa, conservare DARZALEX soluzione per iniezione sottocutanea per massimo 24 ore in condizioni refrigerate seguite da un massimo di 12 ore a 15 °C- 25 °C e a luce ambiente (vedere paragrafo 6.3). Se conservata in frigorifero, lasciare che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.