NATRILIX 2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale.

Una compressa in un'unica somministrazione, preferibilmente al mattino, da ingerire intera con acqua, senza masticare.

A dosi più elevate potrebbe verificarsi un aumento degli effetti indesiderati, non accompagnato da una maggiore efficacia.

Insufficienza renale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)

I diuretici tiazidici ed affini sono pienamente efficaci solamente quando la funzionalità renale è normale o solo minimamente compromessa.

La posologia deve essere modificata in base alla funzionalità renale. Una riduzione del dosaggio deve essere effettuata in funzione del grado di insufficienza renale.

In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), il trattamento è controindicato.

Pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)

Indapamide è ampiamente metabolizzata dal fegato e nell’insufficienza epatica dovrà essere effettuata una riduzione del dosaggio.

Il trattamento con indapamide è controindicato in caso di insufficienza epatica grave.

Anziani (vedere paragrafo 4.4)

Nei pazienti anziani, il valore della creatininemia deve essere aggiustato in relazione all’età, al peso ed al sesso. I pazienti anziani possono essere trattati con Natrilix 2,5 mg quando la funzionalità renale è normale o solo minimamente compromessa.

Popolazione pediatrica

Natrilix 2,5 mg non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti a causa della mancanza di dati di sicurezza ed efficacia.

• Ipersensibilità al principio attivo, ad altri farmaci sulfonamido-derivati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Insufficienza renale grave ed anuria.

• Encefalopatia epatica o grave compromissione della funzionalità epatica.

• Ipokaliemia.

• Accidenti vascolari cerebrali recenti.

• Feocromocitoma.

• Sindrome di Conn.

In caso di funzionalità epatica compromessa, i diuretici tiazidici e affini possono causare, in particolare in caso di squilibrio elettrolitico, una encefalopatia epatica che può progredire fino al coma epatico. Se ciò dovesse accadere, la somministrazione del diuretico deve essere immediatamente sospesa.

Fotosensibilità

Casi di reazioni di fotosensibilità sono stati riportati con i diuretici tiazidici e affini (vedere paragrafo 4.8). Se durante il trattamento si manifestano reazioni di fotosensibilità, si raccomanda di interrompere il trattamento. Qualora si rendesse necessario riprendere il trattamento con indapamide, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o ai raggi artificiali UVA.

Gravidanza

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di indapamide durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Eccipienti

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Livello di sodio

Natrilix 2,5 mg contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Equilibrio idroelettrolitico

Natriemia

Deve essere controllata sia prima di iniziare la terapia che successivamente ad intervalli regolari di tempo. Infatti, qualsiasi terapia diuretica può provocare una iponatriemia con conseguenze talvolta gravi. Poiché la diminuzione della natriemia può inizialmente essere asintomatica, è essenziale un regolare controllo della stessa ancora più frequentemente nei pazienti anziani e in quelli cirrotici (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

Kaliemia

La deplezione del potassio con ipokaliemia rappresenta il rischio maggiore dei diuretici tiazidici ed affini. L' ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi, principalmente nel contesto di severa ipokaliemia. Il rischio di insorgenza di una ipokaliemia (< 3,4 mmol/l) deve essere prevenuto soprattutto nelle popolazioni a rischio, quali i soggetti anziani, quelli denutriti e/o politrattati, i pazienti cirrotici con edema e ascite, con malattie coronariche e insufficienza cardiaca. In tali situazioni, l'ipokaliemia aumenta la tossicità cardiaca dei digitalici e il rischio di aritmie.

Sono a rischio anche i soggetti che presentano un intervallo QT lungo, sia di origine congenita che iatrogena. L'ipokaliemia, come la bradicardia, è inoltre un fattore che predispone all'insorgenza di gravi aritmie, in particolare la torsione di punta, potenzialmente fatale (vedere paragrafo 4.8).

In tutte le condizioni sopra descritte si richiede un controllo più frequente della kaliemia. Il primo controllo del potassio plasmatico deve essere effettuato durante la prima settimana dall'inizio del trattamento.

L'accertamento di ipokaliemia ne richiede la correzione. L’ipokaliemia riscontrata in associazione con una bassa concentrazione sierica di magnesio può essere refrattaria al trattamento a meno che non venga corretto il magnesio sierico.

Magnesio plasmatico:

I diuretici tiazidici e affini, inclusa indapamide, possono aumentare l'escrezione urinaria di magnesio, che può provocare ipomagnesemia (vedere paragrafi4.5 e 4.8).

Calcemia

I diuretici tiazidici e affini possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento della calcemia. Una ipercalcemia accertata può essere secondaria ad un precedente iperparatiroidismo non diagnosticato.

Il trattamento deve essere interrotto prima di controllare la funzionalità paratiroidea.

Glicemia

Il controllo della glicemia è importante nei pazienti diabetici, soprattutto in presenza di ipokaliemia.

Uricemia

La tendenza agli attacchi di gotta può risultare aumentata nei pazienti iperuricemici.

Funzionalità renale e diuretici

I diuretici tiazidici e affini sono pienamente efficaci solo quando la funzionalità renale è normale o solo minimamente compromessa (creatininemia sotto il livello di 25 mg/l, ossia 220 µmol/l nell'adulto). Nel soggetto anziano, la creatininemia deve essere valutata in funzione dell'età, del peso e del sesso.

L'ipovolemia, secondaria alla perdita di acqua e sodio indotta dal diuretico all'inizio della terapia, induce una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può portare ad un incremento dell'urea e della creatinina plasmatica. Questa transitoria insufficienza della funzionalità renale è senza conseguenze nel soggetto con funzione renale normale, ma può aggravare una insufficienza renale preesistente.

Per chi svolge attività sportiva

L’uso del medicinale senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test antidoping.

Versamento coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

Sulfamidici, o derivati dei sulfamidici, possono causare una reazione idiosincratica con conseguente versamento coroidale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di ridotta acuità visiva o dolore oculare e si verificano in genere entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma ad angolo chiuso acuto non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario è quello di interrompere la somministrazione del farmaco più rapidamente possibile. Potrebbero essere necessari trattamenti medici o chirurgici tempestivi se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso acuto possono includere un pregresso con sulfamidici o allergia alla penicillina.

Associazioni non raccomandate

Litio

Si riscontra un aumento del litio plasmatico con segni di sovradosaggio, come con una dieta priva di sodio (ridotta escrezione del litio urinario). Se l'uso di diuretici si rende comunque necessario, si richiedono un attento monitoraggio del litio plasmatico e un adattamento della posologia.

Associazioni che richiedono precauzioni di impiego

Farmaci che causano "torsione di punta" come, ma non limitato a:

• agenti antiaritmici della classe Ia (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide),

• agenti antiaritmici della classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide, bretilio),

• alcuni antipsicotici:

  fenotiazine (ad es. clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (ad es. amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirrofenoni (droperidolo, aloperidolo), altri antipsicotici (ad es. pimozide),

  altri farmaci (ad es. bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina e.v., alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, moxifloxacina, vincamina e.v., metadone, astemizolo, terfenadina).

  Aumento del rischio di aritmie ventricolari, specialmente torsione di punta (l’ipokaliemia è un fattore di rischio).

  Controllare l'ipokaliemia e correggerla, se necessario, prima di somministrare questa combinazione ed effettuare il monitoraggio clinico degli elettroliti plasmatici e dell'ECG.

  Utilizzare farmaci che non causano torsione di punta in presenza di ipokaliemia.

  Antinfiammatori non steroidei (via sistemica), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, dosi elevate di acido acetilsalicilico (≥ 3g/die)

  Possibile riduzione dell'effetto antiipertensivo dell'indapamide.

  Rischio di insufficienza renale acuta nel paziente disidratato (diminuzione della filtrazione glomerulare). Si raccomanda pertanto di idratare il paziente e di controllare la funzionalità renale all'inizio della terapia e in corso di trattamento.

  Inibitori dell'enzima di conversione dell’Angiotensina (ACE-inibitori)

  Esiste il rischio di improvvisa ipotensione e/o di insufficienza renale acuta se il trattamento con un ACE- inibitore viene iniziato in presenza di una preesistente deplezione di sodio (in particolare nei soggetti con stenosi dell'arteria renale).

• Nell'ipertensione arteriosa, quando un precedente trattamento diuretico può aver causato una deplezione di sodio, è necessario:

• o interrompere il diuretico 3 giorni prima dell'inizio della terapia con l'ACE-inibitore e se necessario reintrodurre un diuretico ipokaliemizzante;

• o somministrare dosi iniziali ridotte di ACE-inibitore, aumentandole gradualmente.

• Nell'insufficienza cardiaca congestizia, iniziare con una dose di ACE-inibitore molto bassa, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico ipokaliemizzante associato.

• In tutti i casi, controllare la funzionalità renale (creatinina plasmatica) durante le prime settimane di trattamento con un ACE-inibitore.

Altri composti che possono causare ipokaliemia: amfotericina B (e.v.), gluco- e mineralocorticoidi (sistemici), tetracosactide, lassativi stimolanti

Aumento del rischio di ipokaliemia (effetto additivo).

Controllare la kaliemia e, se necessario, correggerla. Ciò deve essere particolarmente tenuto presente in caso di concomitante terapia digitalica. Impiegare lassativi non stimolanti.

Baclofene

Aumento dell'effetto antiipertensivo.

Idratare il paziente; controllare la funzionalità renale all'inizio della terapia.

Digitalici

La riduzione dei livelli di potassio e/o di magnesio predispone agli effetti tossici dei digitalici. È necessario il controllo dei livelli di potassio, magnesio e dell’ECG e, se necessario, riconsiderare il trattamento.

Associazioni che necessitano di particolari precauzioni:

Allopurinolo

Il trattamento concomitante con indapamide può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Associazioni da prendere in considerazione:

Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene)

Sebbene tali combinazioni razionali siano utili in alcuni pazienti, si potrebbero verificare ipokaliemia o iperkaliemia (specialmente in pazienti affetti da insufficienza renale o diabete).

La kaliemia e l'ECG devono essere controllati e, se necessario, la terapia deve essere adattata.

Metformina

Aumento del rischio di acidosi lattica indotta dalla metformina, a causa della possibilità di un'insufficienza renale funzionale associata all'uso di diuretici, specialmente diuretici dell'ansa.

Non usare metformina quando la creatinina plasmatica oltrepassa i 15 mg/l (135 µmol/l) nell'uomo e 12 mg/l

(110 µmol/l) nella donna.

Mezzi di contrasto iodati

In presenza di disidratazione indotta da diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, in particolare quando vengono usate dosi elevate di mezzi di contrasto iodati.

Reidratare il paziente prima della somministrazione del composto iodato.

Antidepressivi imipramino-simili, neurolettici

Aumento dell'effetto antiipertensivo e del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Sali di calcio

Rischio di ipercalcemia da ridotta eliminazione urinaria di calcio.

Ciclosporina, tacrolimus

Rischio di incremento della creatininemia senza alcuna modificazione dei livelli di ciclosporina circolante, anche in assenza di deplezione idrosodica.

Corticosteroidi, tetracosactide (sistemici)

Riduzione dell'effetto antiipertensivo (ritenzione idrosodica dovuta ai corticosteroidi).

Gravidanza

Dati relativi all’uso di indapamide nelle donne in gravidanza non sono disponibili o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). L’esposizione prolungata alla tiazide durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume del plasma materno nonché il flusso sanguigno uteroplacentare, che possono provocare ischemia feto-placentare e ritardo della crescita.

Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativamente alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di indapamide durante la gravidanza.

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sufficienti sull’escrezione di indapamide/suoi metaboliti nel latte umano. L’indapamide è molto simile ai diuretici tiazidici, i quali sono stati associati, durante l’allattamento ad una diminuzione o anche una soppressione della produzione di latte materno. Possono manifestarsi ipersensibilità ai farmaci derivati dalle sulfonamidi e ipokaliemia.

Non può essere escluso un rischio per i neonati/bambini.

L’indapamide non è raccomandato durante l’allattamento con latte materno.

Fertilità

Studi di tossicità riproduttiva non hanno dimostrato effetti sulla fertilità nei ratti femmina e maschio (vedere paragrafo 5.3).

Nell’uomo non sono attesi effetti sulla fertilità.

L'indapamide non influenza il grado di vigilanza ma, in casi individuali, possono verificarsi reazioni differenti legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento o quando viene associato un altro agente antiipertensivo.

Come risultato può essere compromessa la capacità di guidare autoveicoli o di utilizzare macchinari.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono reazioni di ipokaliemia, ipersensibilità, prevalentemente dermatologiche, in soggetti con una predisposizione a reazioni allergiche ed asmatiche e a eruzioni maculopapulose.

I diuretici affini ai tiazidici, fra cui l'indapamide, possono provocare i seguenti effetti indesiderati raggruppati per ordine di frequenza sulla base della seguente convenzione:

molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a <1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a <1/100); raro (da

≥ 1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica

Patologie del sistema nervoso

Raro: vertigine, fatica, cefalea, parestesie, sonnolenza Non noto: sincope

Patologie dell’occhio

Non noto: miopia, visione offuscata, compromissione visiva, glaucoma acuto ad angolo chiuso, versamento coroidale

Patologie psichiatriche

Non noto: confusione mentale

Patologie cardiache

Molto raro: aritmia

Non noto: torsione di punta (potenzialmente fatale) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Patologie vascolari

Molto raro: ipotensione

Non noto: ipotensione ortostatica

Patologie gastrointestinali

Non comune: vomito

Raro: nausea, costipazione, secchezza della bocca Molto raro: pancreatite

Patologie epato-biliari

Molto raro: anomalie della funzionalità epatica Non noto:

• in caso di insufficienza epatica, esiste la possibilità di insorgenza di un'encefalopatia epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)

• epatite.

  Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

  Reazioni di ipersensibilità, principalmente dermatologiche in soggetti con predisposizione a reazioni allergiche e asmatiche.

  Comune: eruzioni maculo-papulose Non comune: porpora

  Molto raro: edema angioneurotico e/o orticaria, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson Non noto: possibile peggioramento di un preesistente lupus eritematoso acuto disseminato, rash. Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 4.4)

  Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

  Non noto: spasmi muscolari, debolezza muscolare, mialgia, rabdomiolisi

  Patologie renali e urinarie

  Molto raro: insufficienza renale Non noto: insufficienza renale acuta

  Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

  Non comune: Disfunzione erettile

  Esami diagnostici

  Non noto:

• elettrocardiogramma: prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5);

• aumento della glicemia e della uricemia durante il trattamento: l’appropriatezza dell’impiego di questi diuretici deve essere attentamente valutata nei pazienti con gotta o diabete;

• lieve aumento dell’azoto ureico;

• livelli elevati degli enzimi epatici.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune:

ipokaliemia (vedere paragrafo 4.4) Non comune:

iponatriemia (vedere paragrafo 4.4) Raro:

ipocloremia ipomagnesemia Molto raro:

ipercalcemia

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Durante gli studi clinici di fase I e III che hanno confrontato indapamide 1,5 mg e 2,5 mg, l'analisi dei livelli di potassio plasmatico ha mostrato un effetto dose-dipendente dell'indapamide:

• Indapamide 1.5 mg: concentrazioni plasmatiche di potassio <3,4 mmol/l sono state osservate nel 10% dei pazienti e concentrazioni <3,2 mmol/l nel 4% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del potassio nel sangue era di 0,23 mmol/l.

• Indapamide 2.5 mg: concentrazioni plasmatiche di potassio <3,4 mmol/l sono state osservate nel 25% dei pazienti e concentrazioni <3,2 mmol/l nel 10% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del potassio nel sangue era di 0,41 mmol/l.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

L'indapamide non ha mostrato tossicità fino a 40 mg, ossia 16 volte la dose terapeutica.

I segni dell'intossicazione acuta si manifestano soprattutto con turbe dell'equilibrio idroelettrolitico (iponatriemia, ipokaliemia). Clinicamente, possibilità di nausea, vomito, ipotensione, crampi, vertigini, sonnolenza, stato confusionale, poliuria od oliguria fino ad una possibile anuria (per ipovolemia).

Le misure di soccorso iniziali devono prevedere una rapida eliminazione delle sostanze ingerite mediante lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivato; quindi la normalizzazione dell'equilibrio idroelettrolitico in un centro specializzato.