ALKERAN 50 MG/10 ML POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE
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Classe
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - ALKERAN 50 MG/10 ML
ALKERAN 50 mg/10 ml Polvere e solvente per soluzione iniettabile, somministrato per perfusione arteriosa regionale, è indicato nel trattamento di:
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melanoma maligno localizzato delle estremità;
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sarcoma dei tessuti molli localizzato delle estremità.
ALKERAN, al dosaggio convenzionale per via endovenosa, può essere usato nel trattamento di:
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mieloma multiplo: ALKERAN, da solo o in associazione con altri farmaci citotossici, è efficace quanto la formulazione orale nel trattamento del mieloma multiplo;
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carcinoma ovarico avanzato: ALKERAN, somministrato da solo o in associazione con altri farmaci citotossici, dà luogo ad una risposta diretta in circa il 50% dei pazienti con adenocarcinoma ovarico avanzato.
ALKERAN, ad alto dosaggio per via endovenosa, può essere usato nel trattamento di:
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mieloma multiplo: remissioni complete sono state raggiunte fino al 50% dei pazienti ai quali era stato somministrato ALKERAN ad alte dosi, con o senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche, sia come trattamento di prima linea che per consolidare una risposta alla chemioterapia convenzionale;
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neuroblastoma avanzato nell’infanzia: ALKERAN ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche è stato impiegato, sia da solo che associato alla radioterapia e/o altri farmaci citotossici, per consolidare la risposta al trattamento convenzionale.
In uno studio prospettico randomizzato i pazienti trattati con ALKERAN, rispetto a quelli non trattati, hanno dimostrato un aumento significativo di durata della sopravvivenza libera da malattia.
ALKERAN è un farmaco citotossico che appartiene alla classe generale degli agenti alchilanti. Deve essere prescritto solo da medici con esperienza nel trattamento di patologie maligne con tali agenti.
Poichè ALKERAN causa mielodepressione, è fondamentale effettuare frequenti controlli emocromocitometrici durante la terapia e, se necessario, la dose deve essere ritardata o modificata (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
Mieloma multiplo
ALKERAN è stato impiegato su base intermittente da solo, o in associazione con altri farmaci citotossici, a dosi varianti tra 8 e 30 mg/m2 di superficie corporea, somministrate ad intervalli compresi tra le 2 e le 6 settimane. Inoltre la somministrazione di prednisone è stata inclusa in alcuni regimi terapeutici. Per dettagli più precisi sui protocolli di trattamento si consulti la letteratura pubblicata.
Lo schema posologico tipico per via endovenosa, quando impiegato da solo, prevede 0,4 mg/kg di peso corporeo (16 mg/m2 di superficie corporea) ripetuti ad intervalli adeguati (ad esempio una volta ogni 4 settimane), a condizione che durante tale periodo vi sia stato il recupero della conta ematica periferica.
I regimi ad alte dosi generalmente impiegano singole dosi e.v. comprese tra 100 e 200 mg/m2 di superficie corporea (circa 2,5-5,0 mg/kg di peso corporeo), ma diviene essenziale il trapianto di cellule staminali ematopoietiche a seguito di dosi superiori a 140 mg/m2 di superficie corporea. In caso di insufficienza renale, la dose deve essere ridotta del 50% (vedere Pazienti con insufficienza renale). In previsione della mielosoppressione grave indotta da alte dosi di ALKERAN, il trattamento deve essere condotto solo in centri specialistici con attrezzature idonee e somministrato solo da clinici esperti (vedere paragrafo 4.4).
Adenocarcinoma ovarico avanzato
Se somministrato per via endovenosa da solo, è stata spesso impiegata la dose di 1 mg/kg di peso corporeo (circa 40 mg/m2 di superficie corporea) somministrata ad intervalli di 4 settimane.
Se somministrato in associazione con altri farmaci citotossici, sono state impiegate dosi comprese tra 0,3 e 0,4 mg/kg di peso corporeo (12-16 mg/m2 di superficie corporea) ad intervalli di 4-6 settimane.
Melanoma maligno
La perfusione regionale con ALKERAN associata ad ipertermia è stata impiegata come adiuvante alla chirurgia per i melanomi maligni allo stadio iniziale e come trattamento palliativo nelle forme avanzate ma localizzate. Per dettagli sulla tecnica di perfusione e sul dosaggio da usare si consulti la letteratura scientifica.
Sarcoma dei tessuti molli
La perfusione regionale con ALKERAN è stata associata ad ipertermia nel trattamento di tutti gli stadi di sarcoma dei tessuti molli localizzato, generalmente in associazione con la chirurgia.
ALKERAN è stato somministrato anche con actinomicina D; si consulti la letteratura scientifica per gli schemi posologici.
Neuroblastoma avanzato nell’infanzia
Alte dosi di ALKERAN comprese tra 100 e 240 mg/m2 di superficie corporea (a volte suddivise in modo omogeneo in 3 giorni consecutivi) in associazione al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, sono state impiegate da sole o in associazione con radioterapia e/o altri farmaci citotossici.
Popolazione pediatrica
Il dosaggio di ALKERAN nel neuroblastoma dell’infanzia, è stato calcolato utilizzando le linee guida
di dosaggio basate sulla superficie corporea.
ALKERAN, nell'ambito della posologia convenzionale, è solo raramente indicato nei bambini e non possono essere fornite linee guida definite per il dosaggio.
Pazienti anziani
Sebbene ALKERAN sia frequentemente impiegato ai dosaggi convenzionali nei pazienti anziani, non sono disponibili specifiche informazioni relative alla somministrazione in questo gruppo di pazienti.
L’esperienza nell’impiego di ALKERAN nei pazienti anziani è limitata. Si deve pertanto assicurare, prima della somministrazione di ALKERAN nei pazienti anziani, che venga garantito un adeguato stato generale e funzionale degli organi. La farmacocinetica di melfalan per via endovenosa non ha evidenziato alcuna correlazione tra l'età e la clearance di melfalan o l’emivita terminale di eliminazione di melfalan. I limitati dati disponibili non supportano specifiche raccomandazioni di aggiustamento del dosaggio per i pazienti anziani ai quali viene somministrato melfalan per via endovenosa e suggeriscono che debba essere continuata l’attuale pratica di aggiustamento del dosaggio basato sulle condizioni generali del paziente geriatrico e sul grado di mielosoppressione che si presenta durante la terapia.
Pazienti con insufficienza renale
(vedere paragrafo 4.4)
La clearance dell’ALKERAN, sebbene variabile, può essere ridotta in caso di insufficienza renale. Nel caso in cui ALKERAN venga impiegato a dosaggi convenzionali per via endovenosa (8-40 mg/m2 di superficie corporea), si raccomanda che la dose iniziale venga ridotta del 50% nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave e la posologia successiva venga determinata in rapporto al grado di mielosoppressione.
Nel caso di dosi elevate di ALKERAN per via endovenosa (100-240 mg/m2 di superficie corporea), la necessità di riduzione della dose dipende dal grado di insufficienza renale, dalla reinfusione o meno di cellule staminali ematopoietiche, e dalla necessità terapeutica.
Indicativamente, in caso di pazienti con insufficienza renale di grado moderata-grave ((51-Cr)-EDTA clearance della creatinina da 30-50 ml/min) è usuale una riduzione della dose del 50%.
Sono anche necessarie una adeguata idratazione ed una diuresi forzata.
ALKERAN ad alte dosi non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale più grave (EDTA clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).
Somministrazione parenterale
In caso di perfusione regionale arteriosa, si consulti la letteratura per dettagli sulla metodologia di impiego.
Tranne nei casi in cui sia indicata la perfusione regionale arteriosa, ALKERAN è indicato per il solo uso endovenoso.
Per la somministrazione per via endovenosa, si raccomanda che la soluzione di ALKERAN venga iniettata lentamente in una soluzione per infusione rapida tramite un sito disinfettato.
Se l’iniezione diretta in infusione rapida non è adeguata, la soluzione di ALKERAN può essere
somministrata diluita in una sacca infusionale.
Deve essere prestata attenzione per evitare possibili stravasi di ALKERAN e, in caso di difficile accesso venoso periferico, deve essere preso in considerazione l'uso di un catetere venoso centrale. Se vengono somministrate alte dosi di ALKERAN con o senza trapianto di cellule staminali emopoietiche, si raccomanda la somministrazione tramite un catetere venoso centrale.
Preparazione, manipolazione sicura ed eliminazione della soluzione di ALKERAN
(vedere paragrafo 6.6) Modo di somministrazione
Iniezione/infusione
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale vedere paragrafo 6.6.
Dopo la ricostituzione il prodotto deve presentarsi come soluzione limpida: vedere paragrafo 6.6.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Generalmente controindicato in gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).
ALKERAN è un farmaco citotossico attivo da usare solo sotto la supervisione di medici esperti
nell’uso di tali farmaci.
L’immunizzazione effettuata con vaccino derivante da organismo vivo può potenzialmente causare infezione in pazienti immunocompromessi. Pertanto, l’immunizzazione con vaccini derivanti da organismi vivi non è raccomandata.
La soluzione di ALKERAN può causare danno tissutale locale in caso di stravaso, di conseguenza non deve essere somministrato con iniezione diretta in una vena periferica. Si raccomanda che la soluzione di ALKERAN venga somministrata per iniezione lenta in infusione endovenosa rapida attraverso un sito disinfettato, o attraverso un catetere venoso centrale.
Considerato il rischio e il livello di terapie di supporto richieste, la somministrazione di alte dosi di ALKERAN deve essere condotta solo in centri specialistici con attrezzature idonee e solo da parte di clinici esperti.
Deve essere presa in considerazione, nei pazienti che assumano alte dosi di ALKERAN, la somministrazione profilattica di agenti antinfettivi e la somministrazione di derivati ematici se richiesta ed il mantenimento di un elevato filtrato glomerulare renale mediante idratazione e diuresi forzata durante il periodo immediatamente seguente la somministrazione di ALKERAN.
Prima di impiegare alte dosi di ALKERAN deve essere garantito il mantenimento di un adeguato stato generale e funzionale degli organi.
L’incidenza di diarrea, vomito e stomatite rappresenta la tossicità dose-limitante nei pazienti ai quali è somministrato melfalan ad alte dosi per via endovenosa in associazione con trapianto autologo di midollo osseo (vedere paragrafo 4.8). Il pretrattamento con ciclofosfamide sembra ridurre la gravità del danno gastrointestinale indotto da alte dosi di melfalan; per maggiori dettagli si consulti la letteratura.
Eventi tromboembolici
Melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone o in associazione a talidomide e prednisone o desametasone è associato ad un aumento del rischio di tromboembolia venosa. La tromboprofilassi deve essere somministrata specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotici. La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo avere attentamente valutato i fattori di rischio preesistenti del singolo paziente (vedi paragrafi 4.4 e 4.8).
Se il paziente manifesta qualsiasi evento tromboembolico, il trattamento deve essere sospeso e deve essere iniziata la terapia anticoagulante standard. Una volta che il paziente è stato stabilizzato sul trattamento anticoagulante e le eventuali complicazioni dell'evento tromboembolico sono state gestite, melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone può essere riavviato alla dose originale, dipendente dalla valutazione del profilo rischio-beneficio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante il ciclo di trattamento con melfalan.
Manipolazione sicura di ALKERAN: vedere paragrafo 6.6.
Monitoraggio
Poichè ALKERAN è un potente agente mielosoppressivo, è essenziale che particolare attenzione venga posta nel monitorare la conta delle cellule ematiche per evitare la possibilità di una eccessiva mielosoppressione ed il rischio di una aplasia midollare irreversibile.
I valori emocromocitometrici possono continuare a diminuire anche dopo la sospensione del trattamento, pertanto al primo segno di abbassamento anomalo e grave del numero dei leucociti o delle piastrine, la terapia deve essere temporaneamente interrotta.
ALKERAN deve essere usato con cautela in pazienti sottoposti di recente a radioterapia o chemioterapia in quanto esposti ad un maggiore rischio di tossicità midollare.
ALKERAN causa soppressione della funzione ovarica in donne in premenopausa, dando luogo ad amenorrea in un significativo numero di pazienti.
Pazienti con insufficienza renale
La clearance di ALKERAN può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale, i quali possono avere anche mielosoppressione uremica. E’ necessaria pertanto una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2) ed una attenta osservazione dei pazienti.
Temporanei aumenti significativi dell’urea ematica sono stati osservati negli stadi precoci della
terapia con melfalan in pazienti affetti da mieloma con danno renale.
L'uso di melfalan a dosi elevate può potenzialmente comportare il rischio di danno renale acuto nei pazienti, in particolare in coloro che presentano una compromissione renale preesistente e fattori di rischio che potrebbero compromettere la funzionalità renale (come l'assunzione concomitante di farmaci nefrotossici, l’amiloidosi etc.).
Mutagenesi
Sono state osservate aberrazioni cromosomiche in pazienti trattati con il farmaco.
Cancerogenesi (Seconda neoplasia maligna primaria)
È stato segnalato che melfalan, come altri agenti alchilanti, è leucemogeno. Sono stati riportati casi di leucemia acuta in seguito a trattamento con melfalan per malattie quali amiloidosi, melanoma maligno, mieloma multiplo, macroglobulinemia, sindrome da crio-agglutinine e cancro dell’ovaio.
Un confronto tra pazienti con neoplasie ovariche che hanno ricevuto o meno agenti alchilanti, ha dimostrato che l’uso di questi agenti, compreso melfalan, aumenta in modo significativo l’incidenza di leucemia mieloide acuta (AML) e di sindromi mielodisplastiche (MSD). Prima dell'inizio del trattamento, il rischio leucemogeno (AML e MDS) deve essere bilanciato rispetto al potenziale beneficio terapeutico, specialmente se si considera l'uso di melfalan in combinazione con talidomide o lenalidomide e prednisone, in quanto è stato dimostrato che queste combinazioni aumentano il rischio leucemogeno. Prima, durante e dopo il trattamento i medici devono quindi esaminare il paziente in ogni momento effettuando le abituali misurazioni per assicurare il rilevamento precoce del tumore e iniziare il trattamento se necessario.
Tumori solidi
L'uso di agenti alchilanti è stato collegato allo sviluppo di seconde neoplasie maligne primarie (SPM). In particolare, melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone e, in misura inferiore, talidomide e prednisone è stato associato ad un aumento del rischio di SPM solidi in pazienti anziani con nuova diagnosi di mieloma multiplo.
Prima della somministrazione di melfalan devono essere valutate le caratteristiche del paziente (ad es. età, etnia), l’indicazione primaria e le modalità di trattamento (ad es. radioterapia, trapianto), nonché i fattori di rischio ambientali (ad es. uso di tabacco).
Contraccezione
A causa di un aumento del rischio di tromboembolia venosa in pazienti sottoposti a trattamento con melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone o in associazione a talidomide e prednisone o desametasone, la pillola contraccettiva orale combinata non è raccomandata.
Se una paziente sta usando contraccettivi orali combinati, deve passare ad un altro metodo contraccettivo efficace e affidabile. Il rischio di tromboembolia venosa continua anche 4−6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale combinato.
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive adeguate ed efficaci durante il trattamento e fino a sei mesi dopo la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.6).
I pazienti di sesso maschile devono usare misure contraccettive adeguate ed efficaci durante il trattamento e fino a tre mesi dopo la sospensione trattamento (vedere paragrafo 4.6).
Fertilità
Si consiglia ai pazienti di sesso maschile di chiedere un consulto sulla conservazione degli spermatozoi prima del trattamento per la possibilità di infertilità irreversibile causata dal trattamento con melfalan (vedere paragrafo 4.6).
Informazioni importanti su alcuni eccipienti
Questo medicinale contiene 2,32 mmol (53,4 mg) di sodio per flaconcino Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
Questo medicinale contiene 5% di etanolo (alcool) equivalente a 10 ml di birra, 4,2 ml di vino per dose. Può essere dannoso per gli alcolisti. Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio, come le persone affette da patologie epatiche o epilessia.
Questo medicinale contiene glicole propilenico. Può causare sintomi simili a quelli causati dall’alcol.
Vaccini derivanti da organismi vivi
Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4).
Acido nalidissico
L’associazione di acido nalidissico con alte dosi di melfalan per via endovenosa ha causato la morte per enterocolite emorragica in bambini.
Ciclosporina
Sono state descritte alterazioni della funzionalità renale in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo, che avevano ricevuto il trattamento di condizionamento con alte dosi di melfalan per via endovenosa e che successivamente erano stati trattati con ciclosporina per prevenire il rigetto del trapianto.
Busulfan
Nella popolazione pediatrica, per il regime BuMel, è stato riportato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall’ultima somministrazione orale di busulfan, può influenzare lo sviluppo di tossicità.
Donne in età fertile / contraccezione per gli uomini e le donne
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive adeguate ed efficaci durante il trattamento e fino a sei mesi dopo la sospensione del trattamento.
I pazienti di sesso maschile devono usare misure contraccettive adeguate ed efficaci durante il trattamento e fino a tre mesi dopo la sospensione del trattamento.
La durata delle misure contraccettive da adottare deve essere stabilità dal medico e/o dal paziente (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza
I dati relativi all’uso di melfalan in donne in gravidanza non sono disponibili. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). In ragione delle sue proprietà mutagene e della somiglianza strutturale con i composti teratogeni noti, è possibile che melfalan possa generare malformazioni congenite nella prole dei pazienti trattati.
L’uso di melfalan durante la gravidanza deve essere evitato, ove possibile, in particolare durante il primo trimestre. In ogni caso, occorre valutare se il beneficio del trattamento sia superiore al rischio potenziale per il feto.
Come per tutti i trattamenti citotossici, adeguate precauzioni contraccettive devono essere impiegate quando ad uno dei partner viene somministrato ALKERAN.
Allattamento
Le donne in trattamento con ALKERAN non devono allattare al seno.
Fertilità
Alkeran causa soppressione delle funzioni ovariche in donne in premenopausa, dando luogo ad amenorrea in un numero significativo di pazienti.
Esistono evidenze da studi su animali che il melfalan può avere effetti avversi sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3). Pertanto è possibile che Alkeran possa causare sterilità temporanea o permanente nei pazienti di sesso maschile. Si consiglia la crioconservazione del liquido seminale prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile a seguito del trattamento con Alkeran (vedere paragrafo 4.4).
Per questo medicinale non esiste una documentazione clinica recente da usare come supporto per la determinazione della frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a seconda dell’indicazione e della dose ricevuta ed anche se somministrati in combinazione con altri agenti terapeutici.
Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi e secondo MedDRA. Le frequenze sono definite come: molto comuni >1/10, comuni >1/100, <1/10, non comuni >1/1000, <1/100, rari
>1/10000, <1/1000, molto rari <1/10000, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi eorgani | Frequenza | Reazioni avverse |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipicompresi) | Non nota | Leucemia mieloide acuta secondaria e sindrome mieloplastica (vedereparagrafo 4.4) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Depressione midollare (leucopenia,trombocitopenia e anemia) |
| Raro | Anemia emolitica | |
| Disturbi del sistema immunitario | Raro | Ipersensibilità1 (vedere Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Raro | Malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare (inclusi casi fatali) |
| Patologie gastrointestinali2 | Molto comune | Nausea, vomito, diarrea e stomatitead alte dosi |
| Raro | Stomatite a dosi convenzionali | |
| Patologie epatobiliari | Raro | Patologie epatiche che vanno da anomalie nei test di funzionalità epatica, epatite e ittero; malattia veno-occlusiva susseguente a trattamento con alte dosi. |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Alopecia a dosi elevate |
| Comune | Alopecia a dosi convenzionali | |
| Raro | Esantema maculo-papulare e prurito (vedere Disturbi del sistema immunitario) | |
| stema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo3 | Molto comuni | Atrofia muscolare, fibrosi muscolare e mialgia; creatinfosfochinasiematica aumentata |
| Comuni | Sindrome compartimentale | |
| Non nota | Necrosi muscolare, rabdomiolisi | |
| Patologie renali ed urinarie | Comune | Urea ematica aumentata4 |
| Non nota | Danno renale acuto | |
| pparato riproduttivo e dellamammella | amenorrea | |
| lari5 | sa profonda e embolia polmonare | |
| iche e condizioni relative alla sede di somministrazione | gettiva e transitoria: sentire caldo e/o parestesia in sede di applicazione;piressia |
m
1Sono state riportate, raramente, reazioni allergiche al melfalan quali orticaria, edema, rash cutanei e shock anafilattico, a seguito della prima somministrazione o delle successive, particolarmente dopo somministrazione endovenosa. Raramente, in associazione a tali eventi, è stato anche riportato arresto cardiaco.
2L’incidenza di diarrea, vomito e stomatite rappresenta la tossicità dose-limitante nei pazienti ai quali è somministrato melfalan ad alte dosi per via endovenosa in associazione con trapianto autologo di midollo osseo. Il pretrattamento con ciclofosfamide sembra ridurre la gravità del danno gastrointestinale indotto da alte dosi di melfalan; per maggiori dettagli si consulti la letteratura.
3Solo con infusione di melfalan dopo la somministrazione di perfusione regionale nell'arto.
4Il significativo aumento temporaneo dell'urea nel sangue è stato osservato nelle fasi iniziali della terapia con melfalan nei pazienti affetti da mieloma con danno renale.
5Le reazioni avverse clinicamente rilevanti associate all'uso di melfalan in combinazione con talidomide e prednisone o desametasone e in misura minore melfalan con lenalidomide e prednisone includono: trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (vedi paragrafi 4.2 e 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione
https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Sintomi e segni
Gli effetti immediati di sovradosaggio acuto per via endovenosa sono nausea e vomito. Può anche seguire danno della mucosa gastro-intestinale, ed è stata anche riportata diarrea, talvolta emorragica, a seguito di sovradosaggio. Il principale effetto tossico è la depressione midollare, che può condurre a leucopenia, trombocitopenia ed anemia.
Trattamento
Se necessario, dovranno essere istituite misure generali di supporto, associate ad appropriate trasfusioni ematiche e piastriniche, e deve essere presa in considerazione l’ospedalizzazione, la profilassi delle infezioni con agenti antinfettivi, l’uso di fattori ematologici di crescita.
Non esistono antidoti specifici. Il quadro ematico deve essere attentamente controllato per almeno
4 settimane dall’avvenuto sovradosaggio fino a che non vi sia evidenza di recupero.
Proprietà farmacologiche - ALKERAN 50 MG/10 ML
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici e immunomodulatori – citostatici – sostanze alchilanti – Analoghi della mostarda azotata.
Codice ATC: L01AA03
Meccanismo di azione
Melfalan è un agente alchilante bifunzionale. La formazione di composti intermedi contenenti carbonio da ciascuno dei due gruppi bis-2-cloroetilici consente l’alchilazione attraverso la formazione di un legame covalente con l’azoto in posizione 7 della guanina del DNA, con la formazione di legami crociati tra i due filamenti del DNA e conseguente inibizione della replicazione cellulare.
Assorbimento
L’assorbimento di melfalan per via orale è estremamente variabile sia rispetto al tempo di comparsa
del farmaco nel plasma sia rispetto alle concentrazioni plasmatiche di picco.
Negli studi di biodisponibilità assoluta con melfalan la media della biodisponibilità assoluta era compresa tra 56 e 85%.
La somministrazione per via endovenosa può essere utilizzata per evitare la variabilità
nell’assorbimento associata al trattamento mieloablativo.
Distribuzione
Melfalan è moderatamente legato alle proteine plasmatiche, con un legame riportato che varia in percentuale da 69% a 78%. Vi è evidenza che il legame con le proteine sia lineare nel range delle concentrazioni plasmatiche raggiunte in genere con la terapia a dosi standard, ma che il legame possa diventare concentrazione-dipendente alle concentrazioni osservate con la terapia ad alte dosi. Il principale legame è con l’albumina sierica, rappresentando circa il 55-60% del legame, e il 20% è legato alla acido alfa-1 glicoproteina. In aggiunta, studi sul legame di melfalan hanno rivelato l'esistenza di un componente irreversibile attribuibile alla reazione di alchilazione con le proteine plasmatiche.
A seguito della somministrazione per infusione in 2 minuti a 10 pazienti con cancro ovarico o mieloma multiplo di dosi da 5 a 23 mg/m2 di superficie corporea (approssimativamente 0,1-0,6 mg/kg di peso corporeo), i volumi medi di distribuzione allo stato stazionario e nel compartimento centrale erano 29,1+13,6 litri e 12,2+6,5 litri, rispettivamente.
In 28 pazienti affetti da diversi tipi di tumore maligno ai quali erano state somministrate dosi tra 70 e 200 mg/m2 di superficie corporea per infusione della durata di 2-20 minuti, i volumi medi di distribuzione allo stato stazionario e nel compartimento centrale erano 40,2+18,3 litri e 18,2+11,7 litri, rispettivamente.
A seguito di perfusione ipertermica (39°) in arto inferiore di 1,75 mg/kg di peso corporeo in 11 pazienti con melanoma maligno avanzato, i volumi medi di distribuzione allo stato stazionario e nel compartimento centrale erano, rispettivamente, 2,87+0,8 litri e 1,01+0,28 litri.
Melfalan ha dimostrato una limitata penetrazione attraverso la barriera emato-encefalica. Molti sperimentatori hanno prelevato campioni del liquido cerebrospinale e non hanno trovato farmaco misurabile. Sono state osservate basse concentrazioni (circa il 10% di quelle del plasma) in un singolo studio ad alte dosi nella popolazione pediatrica.
Biotrasformazione
Dati in vivo e in vitro suggeriscono che la degradazione spontanea piuttosto che il metabolismo enzimatico sia il maggiore determinante dell’emivita del farmaco nell’uomo (vedere Proprietà Farmacocinetiche – Eliminazione).
Eliminazione
In 13 pazienti ai quali era stato somministrato melfalan 0,6 mg/kg di peso corporeo, la media
dell’emivita di eliminazione terminale plasmatica è stata di 90 ± 57 min con l’11% del farmaco che
si ritrova nelle urine durante le 24 ore.
In 8 pazienti ai quali era stata somministrata la dose singola in bolo di 0,5-0,6 mg/kg di peso corporeo, le emivite iniziale e terminale erano di 7,7+3,3 minuti e 108+20,8 minuti rispettivamente. A seguito di una iniezione di melfalan, sono stati ritrovati nel plasma dei pazienti monoidrossimelfalan e diidrossimelfalan, che raggiungevano livelli di picco rispettivamente dopo 60 e 105 minuti circa. Una emivita simile di 126+6 minuti è stata osservata quando melfalan è stato aggiunto in vitro (37°C) al siero di pazienti; questo suggerisce che la degradazione spontanea possa essere il principale determinante dell’emivita del farmaco nell’uomo piuttosto che il metabolismo enzimatico.
A seguito della somministrazione per infusione in 2 minuti a 10 pazienti con cancro ovarico o mieloma multiplo di dosi da 5 a 23 mg/m2 di superficie corporea (approssimativamente 0,1-0,6 mg/kg di peso corporeo), l’emivita iniziale e terminale erano rispettivamente di 8,1+6,6 minuti e 76,9+40,7 minuti, rispettivamente. La clearance media riportata era di 342,7+96,8 ml/minuto.
In 15 bambini e 11 adulti la somministrazione endovena di alte dosi di ALKERAN (140 mg/m2 di superficie corporea), con diuresi forzata, l’emivita media iniziale e terminale sono state rispettivamente di 6,5+3,6 minuti e 41,4+16,5 minuti. In 28 pazienti con varie patologie maligne ai quali erano state somministrate dosi comprese tra 70 e 200 mg/m2 di superficie corporea con infusioni da 2 a 20 minuti, l’emivita media iniziale e terminale erano rispettivamente di 8,8+6,6 minuti e 73,1+45,9 minuti. La clearance media era di 564,6+159,1 ml/minuto.
A seguito di perfusione ipertermica (39°) in arto inferiore di 1.75 mg/kg di peso corporeo in 11 pazienti con melanoma maligno avanzato, l’emivita media iniziale e terminale erano rispettivamente di 3,6+1,5 minuti e 46,5+17,2 minuti. La clearance media riportata era di 55,0+9,4 ml/minuto.
Popolazioni speciali
Pazienti con insufficienza renale
La clearance di melfalan può essere diminuita nell’insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Pazienti anziani
Non è stata evidenziata alcuna correlazione tra l'età e la clearance di melfalan o l’emivita terminale
di eliminazione di melfalan (vedere paragrafo 4.2).
Informazioni farmaceutiche - ALKERAN 50 MG/10 ML
Flaconcino di polvere: acido cloridrico, povidone.
Flaconcino di solvente-diluente: glicole propilenico, sodio citrato, etanolo, acqua per preparazioni iniettabili.
ALKERAN 50 mg/10 ml Polvere e solvente per soluzione iniettabile non è compatibile con soluzioni per infusione contenenti destrosio e si raccomanda che venga utilizzato SOLO sodio cloruro in infusione endovenosa 0,9% peso/volume.
Flaconcino prima dell’apertura: 2 anni.
Soluzione ricostituita per iniezione: la soluzione di ALKERAN ha una stabilità limitata e deve essere preparata immediatamente prima dell’uso. Le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.
Soluzione ricostituita ed ulteriormente diluita per infusione: il tempo totale dalla preparazione della soluzione ricostituita al completamento della diluizione per infusione non deve superare 1 ora e mezza.
Flaconcino prima dell’apertura: non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Proteggere dalla luce.
Soluzione ricostituita per iniezione: conservare a temperatura ambiente di circa 25°C, non refrigerare.
Soluzione ricostituita ed ulteriormente diluita per infusione: conservare a temperatura ambiente di circa 25°C.
Confezione comprendente un flaconcino di vetro trasparente, con tappo in gomma, chiusura in alluminio, copertura in plastica, contenente 50 mg di polvere liofilizzata sterile, di colore bianco- biancastro di melfalan anidro (come cloridrato), ed un flaconcino di vetro trasparente, con tappo in gomma, chiusura in alluminio, copertura in plastica, contenente 10 ml di soluzione tampone di diluente-solvente.
ALKERAN 50 mg/10 ml Polvere e solvente per soluzione iniettabile – 1 flaconcino di polvere + 1 flaconcino di solvente da 10 ml
Preparazione della soluzione di ALKERAN
(vedere anche di seguito, Manipolazione sicura ed eliminazione di ALKERAN)
La soluzione iniettabile di ALKERAN deve essere preparata, A TEMPERATURA AMBIENTE, ricostituendo la polvere liofilizzata con il solvente-diluente.
Se il solvente-diluente viene utilizzato a bassa temperatura, la polvere liofilizzata di ALKERAN potrebbe non ricostituirsi correttamente con particelle non dissolte visibili.
10 ml di tale solvente-diluente devono essere aggiunti, in una unica quantità, e il flaconcino immediatamente agitato vigorosamente (per almeno 50 secondi), fino ad ottenere una soluzione limpida senza particelle visibili. Se i diluenti vengono aggiunti lentamente e non si agita immediatamente, possono formarsi particelle non solubili. Il processo di agitazione crea una quantità considerevole di piccolissime bolle d'aria che possono persistere e richiedere altri 2 o 3 minuti per scomparire. Dato che la soluzione risultante è piuttosto viscosa può risultare difficile valutare la limpidezza della soluzione.
La soluzione che ne risulta contiene l’equivalente di 5 mg/ml di melfalan anidro ed ha un pH di
circa 6.5.
La soluzione di ALKERAN ha una stabilità limitata e deve essere preparata immediatamente prima
dell’uso. Le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate (vedere di seguito Eliminazione).
La soluzione ricostituita non deve essere refrigerata in quanto ciò causerebbe precipitazione. Quando diluita in una soluzione per infusione, la soluzione di ALKERAN ha una stabilità ridotta ed il tasso di degradazione aumenta rapidamente con l’aumento della temperatura. Se la somministrazione avviene alla temperatura ambiente di circa 25°C il tempo totale compreso fra la preparazione della soluzione ricostituita ed il completamento della infusione non deve superare 1 ora e mezza.
Se appare un’eventuale torbidità o cristallizzazione nelle soluzioni ricostituite o diluite, la
preparazione deve essere eliminata.
Manipolazione sicura di ALKERAN
ALKERAN 50 mg/10 ml Polvere e solvente per soluzione iniettabile deve essere preparato per la somministrazione da, o sotto il diretto controllo di, farmacisti che conoscano le sue caratteristiche e le modalità per una manipolazione sicura.
ALKERAN deve essere preparato per l’uso in una unità asettica di una farmacia fornita di una idonea camera a flusso laminare verticale. Ove ciò non sia disponibile, può essere utilizzata una apposita sala attigua alla corsia ospedaliera o all’ambulatorio.
Il personale che prepara o maneggia ALKERAN deve indossare i seguenti indumenti protettivi: guanti chirurgici monouso di latex o polivinilcloruro di idonea qualità (guanti di gomma non sono adatti);
mascherine chirurgiche di idonea qualità;
occhiali di protezione che devono essere lavati con acqua dopo l’uso; grembiule monouso.
In una struttura asettica, sarà richiesto altro idoneo vestiario.
Qualsiasi spargimento della soluzione deve essere trattato immediatamente (da personale che indossi indumenti protettivi adatti) pulendo con salviette di carta monouso che dopo l’uso devono essere smaltite in contenitori ad alto rischio in conformità con la normativa in vigore. Le superfici contaminate devono essere lavate con abbondanti quantità di acqua.
a soluzione di ALKERAN dovesse venire a contatto con la cute, lavare immediatamente con sapone ed abbondante acqua fredda. In tali eventualità è prudente richiedere un parere medico.
In caso di contatto con gli occhi, lavare IMMEDIATAMENTE gli occhi con una irrigazione di sodio cloruro e richiedere subito consiglio medico. Se la soluzione di sodio cloruro non fosse disponibile, può essere usata una abbondante quantità di acqua.
Eliminazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. In assenza di normative, la soluzione deve essere eliminata nel modo appropriato per le sostanze chimiche tossiche, per esempio, con incenerimento ad alta temperatura o sotterramento in profondità.
L’eliminazione di oggetti taglienti, quali aghi, siringhe, set di somministrazione e flaconi deve avvenire in contenitori rigidi etichettati con segnali appropriati per il rischio. Il personale coinvolto nell’eliminazione deve adottare le precauzioni necessarie ed il materiale deve essere distrutto, se necessario, mediante incenerimento. Tutte le operazioni di smaltimento devono essere in accordo con le normative in vigore.