ATOSIBAN SUN 6.75MG/0.9ML SOLUZIONE INIETTABILE
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
Ulteriori informazioni
Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - ATOSIBAN 6.75MG/0.9ML
Atosiban è indicato per ritardare la nascita prematura imminente in pazienti adulte in stato di gravidanza con:
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contrazioni uterine regolari della durata minima di 30 secondi ad una frequenza di ≥ 4 ogni 30 minuti
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dilatazione cervicale da 1 a 3 cm (0-3 per nullipare) e scomparsa del collo uterino di ≥ 50%
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età gestazionale da 24 a 33 settimane complete
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frequenza cardiaca normale del feto
Posologia
Il trattamento con atosiban deve essere iniziato e continuato da un medico specialista nel trattamento del travaglio pre-termine.
Atosiban viene somministrato per via endovenosa in tre fasi successive: una dose iniziale somministrata in bolo (6,75 mg), preparata con atosiban 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile, seguita immediatamente da infusione continua di una dose elevata (infusione di carico 300 microgrammi/min) di atosiban 37,5 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione endovenosa per tre ore e successivamente da una dose minore di atosiban 37,5 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione endovenosa (infusione successiva 100 microgrammi/min) per un periodo massimo di 45 ore. La durata del trattamento non deve superare le 48 ore. La dose totale somministrata durante un ciclo completo di terapia a base di atosiban non deve, di norma, superare i 330,75 mg di atosiban.
La terapia endovenosa mediante l’iniezione del bolo iniziale deve essere iniziata il più presto possibile, non appena effettuata la diagnosi di travaglio pre-termine. Una volta effettuata la somministrazione in bolo, procedere con l’infusione (vedere Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Atosiban SUN 37,5 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione endovenosa). Nel caso di persistenza delle contrazioni uterine nel corso del trattamento con atosiban, si deve prendere in considerazione una terapia alternativa.
Nella seguente tabella viene indicata la posologia completa dell’iniezione in bolo seguita dall’infusione:
| Fase | Sequenza Posologica | Velocità di infusione | Dose di Atosiban |
| 12 | 0,9 ml iniezione in bolo endovenosodella durata di un minuto Infusione di carico della durata di 3 ore per via endovenosa | Non applicabile24 ml/ora (300 μg/min) | 6,75 mg54 mg |
| 3 | Infusione successiva fino a 45 oreper via endovenosa | 8 ml/ora (100 μg/min) | Fino a 270 mg |
Trattamento successivo
Nel caso in cui si rendesse necessario un trattamento successivo, si deve iniziare ancora con una somministrazione in bolo di atosiban 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile, seguita da un’infusione con atosiban 37,5 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione endovenosa.
Popolazioni speciali
Pazienti con insufficienza renale o epatica
Non vi è esperienza relativa al trattamento con atosiban di pazienti con funzionalità epatica o renale compromessa. In caso di insufficienza renale non è necessario un aggiustamento del dosaggio, dato che solo una piccola quantità di atosiban è escreta nelle urine. In pazienti con funzionalità epatica compromessa, atosiban deve essere usato con cautela.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di atosiban in donne in stato di gravidanza di età inferiore a 18 anni non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso endovenoso
Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Atosiban non deve essere somministrato nelle seguenti condizioni:
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Età gestazionale inferiore alle 24 o superiore alle 33 settimane complete
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Rottura prematura delle membrane oltre 30 settimane di gestazione
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Anomalie della frequenza cardiaca del feto
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Emorragia uterina pre-parto che richieda parto immediato
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Eclampsia e grave pre-eclampsia che richiedano il parto
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Morte intrauterina del feto
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Sospetta infezione intrauterina
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Placenta previa
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Abruptio placentae
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Qualsiasi altra condizione della madre o del feto nella per la quale la continuazione della gravidanza risulti pericolosa
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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Quando atosiban viene usato in pazienti per le quali non si può escludere la possibilità di rottura prematura delle membrane, occorre valutare i benefici derivanti da un parto ritardato e l’eventuale rischio derivante dalla corionamnionite.
Non vi è esperienza relativa al trattamento con atosiban di pazienti con funzionalità epatica o renale compromessa. In caso di insufficienza renale non è necessario un aggiustamento del dosaggio, dato che solo una piccola quantità di atosiban è escreta nelle urine. In pazienti con funzionalità epatica compromessa, atosiban deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Vi è solo una esperienza clinica limitata riguardante l’uso di atosiban in gravidanze multiple o nel gruppo di età gestazionale compresa tra la 24a e la 27a settimana, a causa di un esiguo numero di pazienti sottoposte a trattamento. Il beneficio di atosiban in tali sottogruppi è pertanto incerto.
E’ possibile effettuare un trattamento successivo con atosiban, ma l’esperienza clinica per i trattamenti successivi multipli è limitata a un massimo di 3 ulteriori cicli di trattamento (vedere paragrafo 4.2).
In caso di ritardo nella crescita intrauterina, la decisione di continuare o iniziare nuovamente la somministrazione di atosiban dipende dalla determinazione della maturità del feto.
Si deve procedere al monitoraggio delle contrazioni uterine e della frequenza cardiaca fetale durante la somministrazione di atosiban e nel caso sopraggiungano contrazioni uterine persistenti.
Atosiban, quale antagonista dell’ossitocina, potrebbe in teoria dar luogo a rilassamento uterino e a perdite di sangue nella fase di postparto; pertanto la perdita di sangue dopo il parto deve essere monitorata. Tuttavia, durante gli studi clinici, non sono state riscontrate contrazioni uterine postparto inadeguate.
Gravidanze multiple e medicinali ad azione tocolitica quali i bloccanti dei canali del calcio e i betamimetici sono notoriamente associati all’aumento del rischio di edema polmonare. Pertanto, atosiban deve essere usato con cautela in caso di gravidanze multiple e/o somministrazione concomitante di altri medicinali ad azione tocolitica (vedere paragrafo 4.8).
E’ poco probabile che atosiban sia coinvolto nelle interazioni tra farmaci mediate dal citocromo P450 poiché studi in vitro hanno dimostrato che atosiban non rappresenta un substrato per il sistema del citocromo P450 e non inibisce il sistema enzimatico del citocromo P450 deputato al metabolismo dei medicinali.
Sono stati effettuati studi di interazione con labetalolo e betametasone in donne volontarie sane. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra atosiban e betametasone o labetalolo.
Gravidanza
Atosiban deve essere usato solo quando il travaglio pre-termine è stato diagnosticato tra le settimane complete di gestazione 24 e 33.
Allattamento
Se durante la gravidanza la donna sta già allattando per un precedente parto, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con atosiban, poiché il rilascio di ossitocina durante l’allattamento può aumentare la contrattilità uterina e con ciò contrastare l’effetto della terapia tocolitica.
In studi clinici con atosiban non sono stati evidenziati effetti sull’allattamento. Modeste quantità di atosiban passano dal plasma al latte materno delle donne che allattano.
Fertilità
I risultati degli studi di embrio-feto tossicità non hanno evidenziato effetti tossici di atosiban. Non sono stati condotti studi riferiti alla capacità riproduttiva e ai primi stadi dello sviluppo embrionale (vedere paragrafo 5.3).
Riassunto del profilo di sicurezza
Nel corso degli studi clinici, sono state osservate nella madre possibili reazioni avverse correlabili all’impiego di atosiban. In totale, nel 48% delle pazienti trattate con atosiban sono state riscontrate reazioni avverse durante gli studi clinici. Le reazioni avverse osservate sono risultate generalmente lievi. La reazione avversa più comunemente riportata nella madre è la nausea (14%).
Nel neonato, gli studi clinici non hanno rivelato alcuna reazione avversa specifica dovuta ad atosiban. Le reazioni avverse nell’infante rientravano in un intervallo di variazione normale ed erano paragonabili per incidenza a quelle riscontrate nel gruppo trattato con placebo e con beta-mimetici.
Tabella delle reazioni avverse
La frequenza delle reazioni avverse sotto riportate è definita secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA(SOC) | Molto comune | Comune | Non comune | Raro |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni allergiche | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iperglicemia | |||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | |||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, Capogiri | |||
| Patologie cardiache | Tachicardia | |||
| Patologie vascolari | Ipotensione, Vampate | |||
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Vomito | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito, eruzione cutanea | |||
| Patologie dell'apparatoriproduttivo e della mammella | Emorragia uterina,atonia uterina | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazione al sito di iniezione | Febbre |
Esperienza dopo la commercializzazione
Dopo la commercializzazione sono stati riportati eventi respiratori quali dispnea ed edema polmonare, particolarmente in associazione alla co-somministrazione di altri medicinali ad azione tocolitica quali calcio antagonisti e beta-mimetici e/o in donne con gravidanze multiple.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Proprietà farmacologiche - ATOSIBAN 6.75MG/0.9ML
Categoria farmacoterapeutica: Altri ginecologici, codice ATC: G02CX01
Atosiban SUN contiene atosiban (INN), un peptide sintetico ([Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4,Orn8]-ossitocina) antagonista competitivo dell’ossitocina umana a livello dei recettori. I risultati degli studi condotti nei ratti e nelle cavie dimostrano che atosiban si lega ai recettori dell’ossitocina per ridurre la frequenza delle contrazioni e il tono della muscolatura uterina, determinando una soppressione delle contrazioni uterine. E’ stata inoltre riscontrata la capacità di atosiban di legarsi al recettore della vasopressina, inibendo quindi l’effetto della vasopressina stessa. Negli animali, atosiban non ha evidenziato effetti cardiovascolari.
Nel travaglio pre-termine umano, atosiban, alle dosi raccomandate, antagonizza le contrazioni uterine e induce uno stato di quiescenza uterina. L’effetto di rilassamento dell’utero si instaura rapidamente dopo la somministrazione di atosiban e le contrazioni uterine risultano significativamente ridotte entro 10 minuti per raggiungere poi una quiescenza uterina stabile (≤ 4 contrazioni/ora) per 12 ore.
Studi clinici di fase III (studi CAP-001) sono stati effettuati in 742 donne cui era stato diagnosticato un travaglio pre-termine tra la 23a-33a settimana di gestazione; le pazienti sono state randomizzate a ricevere atosiban (secondo lo schema posologico indicato) o un β-agonista (alla dose titolata).
Endpoint principale: l’endpoint principale per la valutazione dell’efficacia del medicinale era la percentuale delle pazienti che entro i primi 7 giorni dall’inizio del trattamento non aveva partorito e non aveva richiesto un trattamento con tocolitici alternativi. I dati mostrano che il 59,6% (n=201) ed il 47,7% (n= 163) delle pazienti trattate rispettivamente con atosiban e con un β-agonista (p=0,0004), risultavano, entro i 7 giorni dall’inizio del trattamento, non aver partorito e non aver richiesto un trattamento con tocolitici alternativi. La maggior parte degli insuccessi del trattamento registrati negli studi CAP-001 erano dovuti a una bassa tollerabilità. Gli insuccessi del trattamento dovuti a insufficiente efficacia erano significativamente (p=0,0003) più frequenti nelle pazienti trattate con atosiban (n=48, 14,2%) che nelle pazienti trattate con β-agonisti (n=20, 5,8%).
Negli studi CAP-001 la probabilità di non partorire e di non richiedere tocolitici alternativi entro 7 giorni dall’inizio del trattamento era simile nelle pazienti trattate, durante la 24a-28a settimana di gestazione, con atosiban e con beta-mimetici. Tuttavia, questi risultati si basano su un campione molto piccolo (n=129 pazienti).
Endpoint secondari: gli endpoint secondari di efficacia includevano la percentuale di pazienti che entro 48 ore dall’inizio del trattamento non aveva partorito. Relativamente a questo parametro non si è riscontrata alcuna differenza tra il gruppo trattato con atosiban e quello trattato con beta-mimetici.
L’età gestazionale media (DS) al parto era simile nei 2 gruppi: 35,6 (3,9) e 35,3 (4,2) settimane rispettivamente per i gruppi trattati con atosiban e con un β-agonista (p=0,37). I ricoveri nel reparto di Terapia Intensiva Neonatale (TIN) erano simili per entrambi i gruppi sottoposti a trattamento (il 30% circa), così come i dati sul periodo di degenza e quelli sulla terapia di ventilazione. Il peso medio (DS) alla nascita era di 2491 (813) grammi nel gruppo trattato con atosiban e di 2461 (831) grammi nel gruppo trattato con un β-agonista (p=0,58).
Apparentemente non si riscontravano differenze nell’esito fetale e materno tra il gruppo trattato con atosiban e quello trattato con β-agonisti, ma gli studi clinici non sono stati sufficientemente ampi da escludere una possibile differenza.
Delle 361 donne sottoposte a trattamento con atosiban nel corso degli studi di fase III, 73 hanno ricevuto almeno un trattamento successivo, 8 hanno ricevuto almeno 2 trattamenti successivi e 2 hanno ricevuto 3 trattamenti successivi (vedere paragrafo 4.4).
Poiché la sicurezza e l’efficacia di atosiban in donne con età gestazionale inferiore alle 24 settimane complete non è stata stabilita in studi clinici controllati randomizzati, il trattamento con atosiban in questo gruppo di pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.3).
In uno studio controllato contro placebo, il numero di decessi fetali/infantili è stato di 5/295 (1,7%) nel gruppo trattato con placebo e di 15/288 (5,2%) nel gruppo trattato con atosiban, di cui due sono avvenuti a cinque e otto mesi di età. Undici dei 15 decessi verificatisi nel gruppo atosiban sono riferiti a gravidanze con età gestazionale tra la 20a e la 24a settimana, sebbene in questo sottogruppo la distribuzione delle donne non era omogenea (19 donne nel gruppo atosiban e 4 nel gruppo placebo). In donne di età gestazionale superiore a 24 settimane non si è avuta differenza nel tasso di mortalità (1,7% nel gruppo placebo e 1,5% nel gruppo atosiban).
Le concentrazioni plasmatiche allo steady state, valutate mediante infusione di atosiban (da 10 a 300 microgrammi/min per un periodo di 12 ore) in soggetti sani e non in stato di gravidanza, aumentano proporzionalmente alla dose.
La clearance, il volume di distribuzione e l’emivita sono risultati essere indipendenti dalla dose. Assorbimento
Nelle donne in stato di gravidanza con travaglio pre-termine che ricevono atosiban per infusione (300 microgrammi/min per 6-12 ore) le concentrazioni plasmatiche allo steady state sono raggiunte entro un’ora dall’inizio dell’infusione (valore medio 442 ± 73 ng/ml, con range da 298 a 533 ng/ml).
Al termine dell’infusione, la concentrazione plasmatica si riduce rapidamente con un’emivita iniziale (tα) e finale (tβ) rispettivamente di 0,21 ± 0,01 e 1,7 ± 0,3 ore. Il valore medio della clearance è di 41,8 ± 8,2 litri/h.
Distribuzione
Il valore medio del volume di distribuzione è di 18,3 ± 6,8 litri.
Nelle donne in stato di gravidanza atosiban si lega per il 46-48% alle proteine plasmatiche. Non è noto se la frazione libera nel compartimento materno differisce in modo sostanziale da quello fetale.
Atosiban non si distribuisce nei globuli rossi.
Atosiban passa la barriera placentare. A seguito di infusione di 300 microgrammi/min in donne sane con gravidanza a termine, il rapporto delle concentrazioni feto/madre di atosiban è di 0,12.
Biotrasformazione
Nel plasma e nell’urina di soggetti umani sono stati identificati due metaboliti. Il rapporto fra le concentrazioni plasmatiche del metabolita principale M1 (des-(Orn8, Gly-NH29) -29)-[Mpa1, D- Tyr(Et)2, Thr4]-ossitocina) e di atosiban è di 1,4 e 2,8 rispettivamente alla seconda ora e alla fine dell’infusione. Non è noto se M1 si accumuli nei tessuti.
Eliminazione
La presenza di atosiban è stata riscontrata nelle urine soltanto in quantità esigue e la sua concentrazione urinaria è inferiore di circa 50 volte rispetto a quella di M1. Non è nota la percentuale di atosiban eliminata nelle feci. Il metabolita principale M1 è circa 10 volte meno potente di atosiban nell’inibire in vitro le contrazioni uterine indotte da ossitocina. Il metabolita M1 viene escreto nel latte (vedere paragrafo 4.6).
Pazienti con compromissione renale o epatica
Non vi è esperienza relativa al trattamento con atosiban di pazienti con funzionalità epatica o renale compromessa. In caso di insufficienza renale non è necessario un aggiustamento del dosaggio, dato che solo una piccola quantità di atosiban è escreta nelle urine. In pazienti con funzionalità epatica compromessa, atosiban deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
E’ poco probabile che atosiban inibisca le isoforme del citocromo P450 epatico nell’uomo (vedere paragrafo 4.5).
Informazioni farmaceutiche - ATOSIBAN 6.75MG/0.9ML
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
2 anni.
Una volta aperto il flaconcino, il medicinale deve essere usato immediatamente.
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
Conservare nella confezione originale per proteggerlo dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.
Un flaconcino contiene 0,9 ml di soluzione iniettabile, corrispondente a 6,75 mg di atosiban. Flaconcino tubolare incolore in vetro (di tipo I) con tappo a flangia in gomma bromobutilica di colore grigio, sigillato con ghiera a strappo in alluminio di colore viola.
Prima della somministrazione, i flaconcini devono essere controllati visivamente per individuare l’eventuale presenza di particelle e il cambiamento di colore.
Preparazione dell’iniezione endovenosa iniziale:
Prelevare 0,9 ml da un flaconcino, etichettato 0,9 ml, di atosiban 6,75 mg/0,9 ml soluzione iniettabile e somministrare la dose come bolo endovenoso lento per un minuto, sotto stretto controllo medico in reparto d’ostetricia. Atosiban 6,75 mg/0,9 ml, soluzione iniettabile, deve essere utilizzato immediatamente.