ITRACONAZOLO SANDOZ 100 MG CAPSULE RIGIDE
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - ITRACONAZOLO 100 MG
Itraconazolo Sandoz è indicato per le seguenti infezioni micotiche:
Micosi superficiali: candidosi vulvovaginale, pityriasis versicolor, dermatofitosi, candidosi orale e cheratite fungina. Onicomicosi sostenute da dermatofiti e/o lieviti.
Micosi sistemiche: aspergillosi e candidosi, criptococcosi (compresa la meningite criptococcica): in pazienti immunocompromessi con criptococcosi e in tutti i pazienti con criptococcosi del sistema nervoso centrale, Sporanox è indicato solo quando il trattamento di prima linea è considerato inappropriato o si è dimostrato inefficace, istoplasmosi, sporotricosi, paracoccidioidomicosi, blastomicosi e altre rare micosi sistemiche.
Al fine di assicurare un assorbimento ottimale, è essenziale assumere il farmaco immediatamente dopo uno dei pasti principali.
La capsula non deve essere aperta e deve essere deglutita intera.
Terapia delle infezioni micotiche superficiali
| Indicazione | Dose | Durata |
| Pityriasis versicolor | 200 mg 1 volta al giorno | 7 giorni |
| Dermatomicosi | 200 mg 1 volta al giorno | 7 giorni |
| Il trattamento delle aree particolarmente cheratinizzate, come nelle forme plantari di tinea pedise palmari di tinea manus, richiede una posologia di 200 mg 2 volte al giorno per 7 giorni. | ||
| Onicomicosi | 1 ciclo = 200 mg 2 volte al giorno per una settimana | 2 cicli per le infezioni ungueali delle mani,3 cicli per quelle dei piedi.Ogni ciclo deve essere seguito da3 settimane di non trattamento |
| Candidosi vulvovaginale | 200 mg 1 volta al giorno | 3 giorni |
| oppure200 mg 2 volte al giorno | 1 giorno | |
| Candidosi orale | 100 mg 1 volta al giorno | 15 giorni |
| Nei pazienti immunodepressi la biodisponibilità orale del farmaco può risultare diminuita. In tali casi pertanto la dose può essere raddoppiata | ||
| Cheratite fungina | 200 mg 1 volta al giorno | 21 giorni |
Poichè l'eliminazione del farmaco dalla pelle è più lenta di quella plasmatica, gli effetti clinici e micologici ottimali sono raggiunti 2-4 settimane dopo la fine del ciclo di trattamento.
Nelle onicomicosi la risposta clinica si evidenzia con la ricrescita delle unghie, da 6 a 9 mesi dopo il termine dei trattamenti.
Terapia delle infezioni micotiche sistemiche
Gli schemi di trattamento raccomandati variano a seconda dell'infezione trattata..
| Indicazione | Dose | Durata media1 | Osservazioni |
| AspergillosiCandidosi | 200 mg 1 volta al giorno100-200 mg1 volta al giorno | 2-5 mesi3 settimane - 7 mesi | 200 mg b.i.d. nel caso di infezioni invasive o disseminate |
| Criptococcosi non meningeaMeningite criptococcica | 200 mg 1 volta al giorno | 2 mesi - 1 anno | |
| Meningite criptococcica | 200 mg 2 volte al giorno | 2 mesi - 1 anno | Terapia di mantenimento: 200 mg/giornoVedere paragrafo 4.4Avvertenze speciali e precauzioni di impiego |
| Istoplasmosi | Da 200 mg 1 volta al giorno a 200 mg 2 volte al giorno. | 8 mesi | |
| Sporotricosi linfocutanea e cutanea | 100 mg o 200 mg 1 volta al giorno (per le lesioni localizzate) o 200 mg 2 volte al giorno (per le lesioni estese) | da 3 a 6 mesi | |
| 100 mg 1 volta al giorno | |||
| Paracoccidioidomicosi | 100-200 mg1 volta al giorno | 6 mesi | |
| Cromomicosi | Da 100 mg 1 volta al giorno a 200 mg 2 volte al giorno. | 6 mesi | |
| Blastomicosi | 6 mesi |
1 La durata del trattamento deve essere regolata in base alla risposta clinica.
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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
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La co-somministrazione di un numero di substrati di CYP3A4 è controindicata con Itraconazolo Sandoz, come ad esempio quelli di seguito elencati (vedere paragrafi 4.4 e 4.5):
Analgesici;Anestetici Alcaloidi dell’ergot (es.diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina) Antibatterici per Uso Sistemico, Antimicotici, Antimicotici per Uso Sistemico Isavuconazolo Antielmintici; Antiprotozoari Alofantrina Antistaminici per Uso Sistemico Astemizolo Mizolastina Terfenadina Agenti Antineoplastici Irinotecan Venetoclax (nei pazienti con leucemialinfocitaria cronica durante l’avvio e la fasedi titolazione della dose di venetoclax) Antistaminici Antitrombotici Dabigatran Ticagrelor Antivirali per Uso Sistemico Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir(con o senza Dasabuvir) Sistema Cardiovascolare (Agenti sul Sistema Renina-Angiotensina, Antipertensivi, Agenti Beta Bloccanti, Bloccanti i Canali del Calcio, Terapia Cardiaca, Diuretici) Aliskiren Eplerenone Chinidina Bepridil Finerenone Ranolazina Disopiramide Ivabradina Sildenafil (ipertensionepolmonare) Dofetilide Lercanidipina Dronedarone Nisoldipina Farmaci gatrointestinali, inclusi antidiarroici, agenti antinfiammatori/ antinfettivi intestinali;Antiemetici e antinausea; Farmaci per la costipazione; Farmaci per i disturbi gastrointestinali funzionali Cisapride Domperidone Naloxegolo Immunosoppressori Voclosporina Agenti che modificano i Lipidi Lovastatina Lomitapide Simvastatina Psicoanalettici, Psicolettici (es. Antipsicotici, ansiolitici ed ipnotici) Lurasidone Pimozide Sertindolo Midazolam (orale) Quetiapina Triazolam Urologici Avanafil Darifenacina Solifenacina (in pazienti con insufficienza renale grave o insufficienza epatica da moderataa grave) Dapoxetina Fesoterodina (in pazienti con insufficienza renale o epatica moderata o grave) Vardenafil (in pazienti di età superiore ai 75 anni) Medicinali vari ed altre sostanze Colchicina (in pazienti con insufficienza renale o epatica) Eliglustat (in pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6 (PM), metabolizzatori intremedi (IM) del CYP2D6 o metabolizzatori estensivi (EM) che assumono un inibitore del CYP2D6 forte omoderato) -
L’aumento della concentrazione plasmatica di questi medicinali, causata dalla co-somministrazione con itraconazolo, può aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli eventi avversi al punto che potrebbero verificarsi situazioni potenzialmente gravi. Ad esempio, l’aumento della concentrazione plasmatica di alcuni di questi medicinali può portare ad un prolungamento del QT ed a tachiaritmie ventricolari incluso qualche caso di torsione di punta, una aritmia potenzialmente fatale (esempi specifici sono elencati al paragrafo 4.5).
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Itraconazolo Sandoz non deve essere somministrato a pazienti con evidenza disfunzione ventricolare, per esempio pazienti che hanno o hanno avuto insufficienza cardiaca congestizia (ICC) ad eccezione dei casi in cui vi è la necessità di trattare infezioni potenzialmente pericolose per la vita o altre gravi infezioni. (vedere paragrafo 4.4).
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Itraconazolo Sandoz non deve essere utilizzato durante la gravidanza (ad eccezione di situazioni che rappresentano pericolo per la vita) (vedere paragrafo 4.6).
Tutte le donne in età fertile, pertanto, devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante il trattamento con Itraconazolo Sandoz e devono mantenerle fino al ciclo mestruale successivo alla fine della terapia.
Ipersensibilità crociata
Non esistono informazioni sulla ipersensibilità crociata tra l’itraconazolo ed altri antimicotici azolici. E'
necessaria cautela nella prescrizione di Itraconazolo Sandoz ai pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.
Effetti cardiaci
In uno studio su volontario sano con itraconazolo e.v., è stata osservata una transitoria riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra; l’evento si è risolto prima dell’infusione successiva. Il significato clinico di questo evento per quanto riguarda la formulazione orale è sconosciuto.
Itraconazolo ha mostrato di avere un effetto inotropo negativo ed è stato associato ad episodi di insufficienza cardiaca congestizia.
L'insufficienza cardiaca è stata riferita più frequentemente tra le segnalazioni spontanee di pazienti che assumevano 400 mg come dose totale giornaliera rispetto a quelli che assumevano dosi giornaliere totali più basse, il che suggerisce che il rischio di insufficienza cardiaca potrebbe aumentare con l’aumentare della dose giornaliera totale di itraconazolo.
Itraconazolo Sandoz non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con storia di insufficienza cardiaca congestizia a meno che il beneficio atteso non sia chiaramente superiore al rischio. La valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio deve prendere in considerazione fattori come la gravità della condizione, il regime posologico (ad esempio, dose giornaliera totale) e i fattori di rischio individuali per insufficienza cardiaca congestizia. Questi fattori di rischio comprendono patologie cardiache, come la patologia ischemica e valvolare; patologia polmonare significativa come la malattia polmonare cronica ostruttiva; insufficienza renale e altri disordini edematosi. Questi pazienti devono essere informati riguardo ai segni e ai sintomi della insufficienza cardiaca congestizia, trattati con attenzione e monitorati durante il trattamento per quanto riguarda i segni e i sintomi della insufficienza cardiaca congestizia. Se questi segni o sintomi dovessero apparire durante il trattamento, Itraconazolo Sandoz deve essere sospeso.
I calcio antagonisti possono avere effetti inotropi negativi che possono aggiungersi a quelli dell’itraconazolo; inoltre l’itraconazolo può inibire il metabolismo dei calcio antagonisti. Pertanto è necessario usare cautela nella co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti a causa di un aumentato rischio di insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.5).
Effetti epatici
Con l’utilizzo di itraconazolo si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. La maggior parte di questi casi hanno coinvolto pazienti che avevano una pre-esistente epatopatia, che erano stati trattati per indicazioni sistemiche, che avevano altre condizioni mediche concomitanti significative e/o stavano assumendo altri farmaci epatotossici. Alcuni pazienti non avevano evidenti fattori di rischio per patologie epatiche. Alcuni di questi casi sono stati osservati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni casi osservati durante la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con Itraconazolo Sandoz deve essere presa in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al medico segni e sintomi indicativi di epatite quali anoressia, nausea, vomito, affaticamento, dolore addominale o urine scure. In questi pazienti il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere condotti test sulla funzionalità epatica.
Sono disponibili dati limitati sull’uso orale di itraconazolo nei pazienti con insufficienza epatica. Deve essere
prestata cautela quando il medicinale viene somministrato in questa popolazione di pazienti. Si raccomanda un
attento monitoraggio dei pazienti con funzionalità epatica compromessa quando assumono itraconazolo. Si raccomanda di tenere in considerazione l’emivita di eliminazione prolungata osservata in uno studio clinico con itraconazolo capsule a dose orale singola nei pazienti cirrotici, anche quando si decide di iniziare una terapia con altri medicinali metabolizzati da CYP3A4.
Nei pazienti con livelli elevati o anormali di enzimi epatici o patologia attiva del fegato o che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri medicinali, il trattamento con Itraconazolo Sandoz è fortemente sconsigliato a meno che non ci sia una grave situazione o il pericolo di vita dove il beneficio atteso supera i rischi. Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica nei pazienti con preesistenti anomalie nella funzionalità epatica o in coloro che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri medicinali (vedere paragrafo 5.2).
Ridotta acidità gastrica
L'assorbimento di Itraconazolo Sandoz è ridotto se l'acidità gastrica diminuisce. Nei pazienti con ridotta acidità gastrica dovuta a patologia (es. pazienti con acloridria) o a causa della somministrazione concomitante di medicinali (es. pazienti che assumono medicinali per ridurre l’acidità gastrica) è consigliabile somministrare Itraconazolo Sandoz con una bevanda acida (come una cola non dietetica). L’attività antimicotica deve essere monitorata e la dose di itraconazolo aumentata, se ritenuto necessario (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Usonei bambini
I dati clinici sull'uso pediatrico di Itraconazolo Sandoz nei pazienti pediatrici sono limitati; pertanto Itraconazolo Sandoz non è raccomandato nei pazienti pediatrici, a meno che il beneficio atteso superi il rischio potenziale.
Uso nei pazienti anziani
I dati clinici sull'uso di Itraconazolo Sandoz nei pazienti anziani sono limitati. Itraconazolo Sandoz non deve essere usato in questi pazienti a meno che il potenziale beneficio superi il rischio potenziale. In generale si raccomanda che la scelta della dose per un paziente anziano debba tenere in considerazione la maggiore frequenza di diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza concomitante di patologie o altre terapie farmacologiche.
Insufficienza epatica
Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti con insufficienza
epatica. Bisogna somministrare con cautela il farmaco in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza renale
I dati relativi all’utilizzo di itraconazolo somministrato per via orale nei pazienti con insufficienza renale sono limitati. La somministrazione deve essere effettuata con cautela in questa popolazione di pazienti
La biodisponibilità orale dell'itraconazolo può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale. In questi pazienti è quindi opportuno monitorare i livelli plasmatici del farmaco e, ove necessario, correggere il dosaggio.
Perdita dell’udito
E’ stata segnalata perdita transitoria o permanente dell’udito in pazienti in trattamento con itraconazolo. Molte di queste segnalazioni hanno riportato la somministrazione contemporanea di chinidina, che è controindicata (vedere paragrafo 4.5)
Solitamente la perdita dell’udito si risolve con la sospensione del trattamento ma, in alcuni pazienti, tale perdita
può essere permanente.
Pazienti immunocompromessi
In alcuni pazienti immunocompromessi (per esempio pazienti affetti da neutropenia o AIDS o pazienti sottoposti
ad un trapianto d’organo) la biodisponibilità orale di Itraconazolo Sandoz può risultare diminuita.
Pazienti con micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita
A causa delle sue caratteristiche farmacocinetiche (vedere 5.2) Itraconazolo Sandoz capsule non è raccomandato come terapia iniziale in pazienti ad immediato pericolo di vita.
Pazienti con AIDS
Per pazienti affetti da AIDS, già trattati per un’infezione sistemica come sporotricosi, blastomicosi, istoplasmosi o criptococcosi (meningea e non-meningea) e che sono considerati a rischio di ricaduta, il medico curante dovrebbe valutare l’opportunità di una terapia di mantenimento.
Fibrosi cistica
Nei pazienti affetti da fibrosi cistica, la veriabilità dei livelli terapeutici di itraconazolo è stata osservata con un dosaggio allo steady state di itraconazolo soluzione orale di 2,5 mg/kg due volte al giorno. Le concentrazioni allo steady state > 250 ng/mL sono state raggiunte all’incirca nel 50% de soggetti con età superiore ai 16 anni, ma in nessuno dei pazienti con età inferiore ai 16 anni. Se un paziente affetto da fibrosi cistica non ha risposto a Itraconazolo Sandoz capsule, bisogna prendere in considerazione il passaggio ad una terapia alternativa.
Neuropatia
L’eventuale insorgenza di una neuropatia, correlata all’assunzione di Itraconazolo Sandoz, il trattamento deve
essere interrotto.
Resistenza crociata
Nelle candidosi sistemiche, se si sospettano resistenze crociate alle specie di candida sensibili al fluconazolo, non è detto che queste resistenze si verifichino anche con itraconazolo, in ogni caso la loro sensibilità deve essere testata prima dell’inizio della terapia con itraconazolo.
Sostituibilità
Non è raccomandata la sostituibilità tra itraconazolo capsule e itraconazolo soluzione orale. Questo perché l’esposizione al medicinale è maggiore con la soluzione orale rispetto alle capsule quando viene somministrata la stessa dose di medicinale.
Potenziali interazioni
La co-somministrazione di itraconazolo con specifici medicinali può comportare modifiche nell’efficacia di itraconazolo e/o del medicinale somministrato contemporaneamente, pericolo di vita e/o morte improvvisa. I medicinali controindicati, non raccomandati o raccomandati per l’uso con cautela in associazione ad itraconazolo sono elencati al paragrafo 4.3 Controindicazioni e al paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione.
Itraconazolo non deve essere usato nelle 2 settimane dopo la sospensione del trattamento con induttori del CYP 3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, Hypericum perforatum (erba di San Giovanni)
L'uso di itraconazolo con questi farmaci può determinare livelli plasmatici sub terapeutici di itraconazolo e quindi causare un fallimento del trattamento.
Informazioni importanti sugli eccipienti
Itraconazolo Sandoz contiene saccarosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
Itraconazolo è metabolizzato principalmente attraverso il citocromo CYP3A4. Altre sostanze che condividono la stessa via metabolica o che modificano l’attività del CYP3A4 possono influenzare la farmacocinetica di itraconazolo. In maniera analoga, l’itraconazolo può modificare la farmacocinetica di altre sostanze che condividono questa via metabolica. L’itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 e un inibitore della glicoproteina-P e un inibitore della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP).
L’itraconazolo può modificare la farmacocinetica di altre sostanze che condividono questa via metabolica
o queste vie di trasporto delle proteine.
Esempi di medicinali che possono avere un impatto sulla concentrazione plasmatica dell’itraconazolo
sono presentati per classe di farmaco nella Tabella 1 riportata di seguito. Esempi di medicinali la cui
concentrazione plasmatica può essere influenzata dall’itraconazolo, sono presentati nella Tabella 2
riportata di seguito. A causa del numero di interazioni, non sono incluse le modifiche potenziali nella
sicurezza o nell’efficacia dei farmaci che interagiscono. L’elenco degli esempi di farmaci che interagiscono con itraconazolo ripotato nelle seguenti tabelle non è completo; pertanto, devono essere consultate le informazioni sul prodotto per ciascun farmaco che viene co-somministrato con itraconazolo, per le informaizoni relative alle reazioni sul metabolismo, alle interazioni, ai potenziali rischi e alle azioni specifiche da intraprendere in relazione alla co-somministrazione.
Le interazioni descritte in queste tabelle sono classificate come controindicate, non raccomandate o da usare con cautela con itraconazolo tenendo conto dell’entità dell’aumento della concentrazione e del profilo di sicurezza del medicinale interagente (vedere anche i paragrafi 4.3 e 4.4 per ulteriori informazioni). La potenziale interazione dei medicinali elencati è stata valutata sulla base di studi di
farmacocinetica sull’uomo con itraconazolo, e/o studi di farmacocinetica sull’uomo con altri potenti
inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo) e/o dati in vitro:
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“Controindicato”: in nessun caso il medicinale deve essere co-somministrato con itraconazolo e per le
due settimane successive all’interruzione del trattamento con itraconazolo.
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“Non raccomandato”: l’uso del medicinale deve essere evitato durante e per due settimane dopo
l’interruzione del trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino i rischi potenzialmente aumentati degli effetti indesiderati. Se non si può evitare la co-somministrazione, si raccomanda un monitoraggio clinico dei segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o indesiderati del medicinale co-somministrato e, se necessario, di ridurre la dose o interrompere il trattamento. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica del medicinale co-somministrato.
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“Usare con cautela”: si raccomanda un attento monitoraggio quando il medicinale è cosomministrato con itraconazolo. Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti per segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o indesiderati del medicinale interagente e, se necessario, di ridurre la dose. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica del medicinale co-somministrato.
Le interazioni elencate in queste tabelle sono state caratterizzate in studi condotti con le dosi raccomandate di itraconazolo. Tuttavia, l’entità dell’interazione può dipendere dalla dose di itraconazolo somministrata. Può manifestarsi un’interazione più forte a una dose superiore o con un intervallo di somministrazione più breve. L’estrapolazione di questi risultati con altri scenari di somministrazione o altri farmaci deve essere effettuata con cautela.
Al termine del trattamento, le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo diminuiscono a una concentrazione quasi non rilevabile entro 7-14 giorni, a seconda della dose e della durata del trattamento. Nei pazienti con cirrosi epatica o nei soggetti che ricevono inibitori di CYP3A4, la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche può essere ancora più graduale. Ciò è particolarmente importante quando si inizia la terapia con farmaci il cui metabolismo è interessato da itraconazolo (vedere paragrafo 5.2).
Tabella 1: esempi di medicinali che possono influire sulla concentrazione plasmatica dell’itraconazolo,
presentati per classe farmacologica
| esempi di medicinali (dose singola per via orale [PO] salvo sediversamente indicato) nella classe | Effetto atteso/potenziale sui livellidell’itraconazolo(↑ = aumento; ↔ = nessun cambiamento; ↓= diminuzione) | Commento clinico (vedere sopra per ulteriori informazioni evedere anche i paragrafi4.3 e 4.4) |
| Antibatterici per uso sistemico; antimicobatterici | ||
| Isoniazide | Anche se non studiat direttament èo e, | Non raccomandato |
| probabile che isoniazide diminuisca le concentrazioni di itraconazolo. | ||
| Rifampicina PO 600 mg OD | Itraconazolo, AUC ↓ | Non raccomandato |
| Rifabutina PO 300 mg OD | Itraconazolo, Cmax) ↓ 71%, AUC ↓ 74% | Not raccomandato |
| Ciprofloxacina PO 500 mg BID | Itraconazolo, Cmax ↑ 53%, AUC ↑ 82% | Usare con cautela |
| Eritromicina 1 g | Itraconazolo, Cmax ↑ 44%, AUC ↑ 36% | Usare con cautela |
| Claritromicina PO 500 mg BID | Itraconazolo, Cmax ↑ 90%, AUC ↑ 92% | Usare con cautela |
| Antiepilettici | ||
| Carbamazepina, fenobarbital | Anche se non studiati direttamente, questimedicinali possono diminuire le concentrazionidi itraconazolo. | Non raccomandato |
| Fenitoina PO 300 mg OD | Itraconazolo, Cmax ↓ 83%, AUC ↓93%Idrossi-itraconazolo, Cmax ↓ 84%, AUC ↓95% | Non raccomandato |
| Agenti antineoplastici | ||
| Idelalisib | Anche se non studiato direttamente, idelalisibpuò aumentarele concentrazioni diitraconazolo. | Usare con cautela |
| Antivirali per uso sistemico | ||
| Ombitasvir/paritaprevir/ritona vir(con o senza dasabuvir) | Anche se non studiati direttamente, si prevedeche questi medicinali aumentinoleconcentrazioni di itraconazolo. | Controindicato |
| Efavirenz 600 mg | Itraconazolo, Cmax ↓ 37%, AUC ↓39%;Idrossi-itraconazolo, Cmax ↓ 35%, AUC ↓37% | Non raccomandato |
| Nevirapina PO 200 mg OD | Itraconazolo, Cmax ↓ 38%, AUC ↓ 62% | Non raccomandato |
| Cobicistat,Darunavir (potenziato), Elvitegravir (potenziato conritonavir), Fosamprenavir (potenziato conritonavir),Ritonavir,Saquinavir (potenziato conritonavir) | Anche se non studiati direttamente, si prevede che questi medicinali aumentino leconcentrazioni di itraconazolo. | Usare con cautela |
| Indinavir PO 800 mg TID | Concentrazione di itraconazolo ↑ | Usare con cautela |
| Calcio-antagonisti | ||
| Diltiazem | Anche se non studiato direttamente, diltiazempuò aumentare laconcentrazione di itraconazolo. | Usare con cautela |
| Medicinali per disturbi correlati all’acidità | ||
| Antiacidi (alluminio, calcio,magnesio o bicarbonato di sodio), Antagonisti del recettore H2 (ades. cimetidina, ranitidina), Inibitori della pompa protonica(ad es. lansoprazolo,omeprazolo, rabeprazolo) | Itraconazolo, Cmax ↓, AUC ↓ | Usare con cautela |
| Sistema respiratorio: altri prodotti per il sistema respiratorio | ||
| Lumacaftor/Ivacaftor PO 200/250 mg BID | Concentrazione di itraconazolo ↓ | Non raccomandato |
| Varie | ||
| Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) | Anche se non studiata direttamente, l’erba diSan Giovanni può diminuire le concentrazionidi itraconazolo. | Non raccomandato |
Tabella 2 Esempi di medicinali la cui concentrazione plasmatica può subire l’impatto dell’itraconazolo, presentati per classi di farmaci
| Esempi di medicinali (dose | Effetto atteso/potenzialelivelli deimedicinali(↑ = aumento; ↔ = nessun cambiamento; ↓= diminuzione) | sui | Commento clinico |
| singola per via orale [PO] salvo sediversamente indicato) nella classe | (vedere sopra per ulteriori informazioni evedere anche i paragrafi4.3 e 4.4) |
| Analgesici, anestetici | ||
| Alcaloidi dell’ergot (ad es. diidroergotamina, ergometrina,ergotamina,metilergometrina) | Anche se non studiatodirettamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazionidi questi medicinali. | Controindicati |
| Eletriptan, fentanil | Anche se non studiatodirettamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazionidi questi medicinali. | Non raccomandato |
| Alfentanil, buprenorfina (ev e sublinguale), cannabinoidi,metadone,sufentanil | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. | Usare con cautela |
| Oxicodone PO 10 mg, | Oxicodone PO: Cmax ↑ 45%, AUC ↑ 2,4 volte | Usare con cautela |
| Oxicodone ev 0,1 mg/kg | Oxicodone ev: AUC ↑ 51% | Usare con cautela |
| Antibatterici per uso sistemico, antimicobatterici, antimicotici per uso sistemico | ||
| Isavuconazolo | Anche se non studiatodirettamente,itraconazolo può aumentare le concentrazionidi isavuconazolo. | Controindicato |
| Bedaquilina | Anche se non studiatodirettamente,itraconazolo può aumentare le concentrazionidi bedaquilina. | Non raccomandato |
| Rifabutina PO 300 mg OD | Concentrazione di rifabutina ↑ (portata nonnota) | Non raccomandato |
| Claritromicina PO 500 mg BID | Concentrazione di claritromicina ↑ | Usare con cautela |
| Delamanid | Anche se non studiatodirettamente,itraconazolo può aumentare le concentrazionidi delamanid. | Usare con cautela |
| Antiepilettici | ||
| Carbamazepina | Anche se non studiatodirettamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazionidi carbamazepina. | Non raccomandato |
| Agenti antinfiammatori ed antireumatici | ||
| Meloxicam 15 mg | Meloxicam, Cmax ↓ 64%, AUC ↓ 37% | Usare con cautela |
| Antielmintici; antiprotozoari | ||
| Alofantrina | Anche se non studiatodirettamente,itraconazolo può aumentare le concentrazionidi alofantrina. | Controindicato |
| Artemetere-lumefantrina, praziquantel | Anche se non studiatodirettamente, itraconazolo può aumentare le concentrazionidi questi medicinali. | Usare con cautela |
| Chinina 300 mg | Chinina, Cmax ↔, AUC ↑ 96% | Usare con cautela |
| Antistaminici per uso sistemico | ||
| Astemizolo, mizolastina, terfenadina | Anche se non studiatodirettamente,itraconazolo può aumentare le concentrazionidi questi medicinali. | Controindicato |
| Ebastina 20 mg | Ebastina, Cmax ↑ 2,5 volte, AUC ↑ 6,2 volteCarabastina, Cmax ↔, AUC ↑ 3,1 volte | Non raccomandato |
| Bilastina, rupatidina | Anche se non studiatodirettamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazionidi questi medicinali. | Usare con cautela |
| Agenti antineoplastici | ||
| Irinotecan | Anche se non studiatodirettamente,itraconazolo può aumentare le concentrazionidi irinotecan e del suo metabolita attivo. | Controindicato |
| Venetoclax | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di venetoclax | Controindicato nei pazienti con leucemia lifocitica cronica dutante l’avvio e la fase di titolazione della dose di venetoclax. Altrimenti non raccomandato a meno che i benefici non superino i rischi.Consultare le informazioni sullaprescrizione di venetoclax. |
| Axitinib, bosutinib, cabazitaxel, cabozantinib, ceritinib, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, docetaxel, everolimus, glasdegib, ibrutinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, sunitinib, temsirolimus, trabectedina, trastuzumab emtansina,alcaloidi della vinca (ad es. | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali, ad eccezione di cabazitaxel e regorafenib. Non è stata osservata alcuna modifica statisticamentesignificativa nell’esposizione a cabazitaxel, ma un’elevata variabilità nei risultati. Si prevede che l’AUC di regorafenib diminuisca (secondo la stima della parte attiva) | Non raccomandato |
| vinflunina, vinorelbina) | ||
| Cobimetinib 10 mg, | Cobimetinib, Cmax ↑ 3,2 volte, AUC ↑ 6,7volte | Non raccomandato |
| Entrectinib | Entrectinib, Cmax ↑ 73%, AUC ↑ 6,0 volte | Non raccomandato |
| Olaparib 100 mg | Olaparib, Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 2,7 volte | Non raccomandato |
| Talazoparib | Talazoparib, Cmax ↑ 40%, AUC ↑ 56% | Non raccomandato |
| Alitretinoina (orale), bortezomib, brentuximab vedotin, erlotinib, idelalisib, imatinib, nintedanib, panobinostat, ponatinib,ruxolitinib, sonidegib, tretinoina (orale) | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. | Usare con cautela |
| Busulfan 1 mg/kg Q6h | Busulfan, Cmax ↑, AUC ↑ | Usare con cautela |
| Gefitinib 250 mg | Gefitinib, 250 mg Cmax ↑, AUC ↑ 78% | Usare con cautela |
| Pemigatinib | Pemigatinib, Cmax ↑ 17%, AUC ↑ 91% | Usare con cautela |
| Agenti antitrombotici | ||
| Dabigatran, ticagrelor | Anche se non studiatodirettamente, itraconazolo può aumentare le concentrazionidi questi medicinali. | Controindicato |
| Apixaban, edoxaban, rivaroxaban, vorapaxar | Anche se non studiatodirettamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazionidi questi medicinali.. | Non raccomandato |
| Cilostazol,coumarinici (ad es., warfarin) | Anche se non studiatodirettamente,itraconazolo può aumentare le concentrazionidi questi medicinali. | Usare con cautela |
| Antivirali per uso sistemico | ||
| Ombitasvir/paritaprevir/ritona vir(con o senza dasabuvir) | Itraconazolo può aumentare le concentrazionidi paritaprevir. | Controindicato |
| Elbasvir/grazoprevir,simeprevir,tenofovir alefenamide fumarato(TAF),tenofovir disoproxil fumarato(TDF) | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare la concentrazione di questi medicinali. | Non raccomandato |
| Cobicistat,elvitegravir (potenziato conritonavir), glecaprevir/pibrentasvir,maraviroc, ritonavir, saquinavir | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. | Usare con cautela |
| Indinavir PO 800 mg TID | Indinavir, Cmax ↔, AUC ↑ | Usare con cautela |
| Sistema cardiovascolare (agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, antipertensivi, agentibetabloccanti, calcio-antagonisti, terapia cardiaca, diuretici) | ||
| Bepridil, disopiramide, dofetilide, dronedarone, eplerenone, ivabradina, lercanidipina, nisoldipina,ranolazina, sildenafil(ipertensionepolmonare) | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. | Controindicato |
| Aliskiren 150 mg | Aliskiren, Cmax ↑ 5,8 volte, AUC ↑ 6,5 volte | Controindicato |
| Chinidina 100 mg | Chinidina, Cmax ↑ 59%, AUC ↑ 2,4 volte | Controindicato |
| Felodipina 5 mg | Felodipina, Cmax ↑ 7,8 volte, AUC ↑ 6,3volte | Non raccomandato |
| Riociguat, tadalafil (ipertensionepolmonare) | Anche se non studiatodirettamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazionidi questi medicinali. | Non raccomandato |
| Bosentan, diltiazem, guanafacina,altre diidropiridine (ad es.amlodipina, isradipina,nefidipina,nimodipina),verapamil | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di bosentan. | Usare con cautela |
| Digossina 0,5 mg | Digossina, Cmax ↑ 34%, AUC ↑ 68% | Usare con cautela |
| Nadololo 30 mg | Nadololo, Cmax ↑ 4,7 volte, AUC ↑ 2,2 volte | Usare con cautela |
| Corticosteroidi per uso sistemico, farmaci per malattie ostruttive delle vie aeree | ||
| Ciclesonide, salmeterolo | Anche se non studiatodirettamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazioni | Non raccomandato |
| di salmeterolo e del metabolita attivo diciclesonide. | ||
| Budesonide per via inalatoria1 mg SD, | Budesonide per via inalatoria, Cmax ↑ 65%,AUC ↑ 4,2 volte; concentrazione dibudesonide (altre formulazioni) ↑ | Usare con cautela |
| Desametasone iv 5 mg Desametasone PO 4,5 mg | Desametasone ev: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3 volteDesametasone PO: Cmax ↑ 69%,AUC ↑ 3,7volte | Usare con cautela |
| Fluticasone per via inalatoria 1 mg BID | Concentrazione di fluticasone per via inalatoria↑ | Usare con cautela |
| Metilprednisolone 16 mg | Metilprednisolone PO, Cmax ↑ 92%, AUC ↑3,9volteMetilprednisolone ev, AUC ↑ 2,6 volte | Usare con cautela |
| Fluticasone nasale | Anche se non studiatodirettamente,itraconazolo può aumentare le concentrazionidi fluticasone somministrato per via nasale. | Usare con cautela |
| Medicinali usati per il diabete | ||
| Repaglinide 0,25 mg | Repaglinide, Cmax ↑ 47%, AUC ↑ 41% | Usare con cautela |
| Saxagliptin | Anche se non studiatodirettamente, itraconazolo può aumentare le concentrazionidi saxagliptin. | Usare con cautela |
| Farmaci gastrointestinali, inclusi antidiarroici, agenti antinfiammatori/anti-infettivi intestinali,antiemetici e antinausea, farmaci per la costipazione, farmaci per i disturbi funzionaligastrointestinali | ||
| Cisapride, naloxegol | Anche se non studiatodirettamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazionidi questi medicinali. | Controindicato |
| Domperidone 20 mg | Domperidone, Cmax ↑ 2.7 volte, AUC ↑3,2volte | Controindicato |
| Aprepitant, loperamide, netupitant | Anche se non studiatodirettamente, itraconazolo può aumentare le concentrazionidi aprepitant. | Usare con cautela |
| Immunosoppressori | ||
| Voclosporina | Anche se non studiatodirettamente,itraconazolo può aumentare le concentrazionidi voclosporina. | Controindicato |
| Sirolimus (rapamicina) | Anche se non studiatodirettamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazionidi sirolimus. | Non raccomandato |
| Ciclosporina, tacrolimus | Anche se non studiatodirettamente,itraconazolo può aumentare le concentrazionidella ciclosporina. | Usare con cautela |
| Tacrolimus iv 0,03 mg/kg OD | Concentrazioni di tacrolimus iv ↑ | Usare con cautela |
| Farmaci regolanti i lipidi | ||
| Lomitapide | Anche se non studiatodirettamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazionidi lomitapide. | Controindicato |
| Lovastatina 40 mg | Lovastatina, Cmax ↑ 14,5->20 volte, AUC↑>14,8 - >20volteLovastatina acida, Cmax↑ 11,5-13 volte, AUC ↑15,4-20 volte | Controindicato |
| Simvastatina 40 mg | Simvastatina acida, Cmax ↑ 17 volte, AUC ↑19volte | Controindicato |
| Atorvastatina | Atorvastatina acida, Cmax ↔ a ↑2,5 volte, AUC↑ 40% a 3 volte | Non raccomandato |
| Psicoanalettici, psicolettici (ad es. antipsicotici, ansiolitici e ipnotici) | ||
| Lurasidone, pimozide,quetiapina, sertindolo | Anche se non studiatodirettamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazionidi questi medicinali. | Controindicato |
| Midazolam (orale) 7,5 mg | Midazolam (orale), Cmax ↑ 2,5 a 3,4 volte,AUC ↑ 6,6 a 10,8 volte | Controindicato |
| Triazolam 0,25 mg | Triazolam, Cmax ↑, AUC ↑ | Controindicato |
| Alprazolam 0,8 mg | Alprazolam, Cmax ↔, AUC ↑ 2,8 volte | Usare con cautela |
| Aripiprazolo 3 mg | Aripiprazolo, Cmax ↑ 19%, AUC ↑ 48% | Usare con cautela |
| Brotizolam 0,5 mg | Brotizolam, Cmax ↔, AUC ↑ 2,6 volte | Usare con cautela |
| Buspirone 10 mg | Buspirone, Cmax ↑ 13,4 volte, AUC ↑ 19,2volte | Usare con cautela |
| Midazolam (iv) 7,5 mg | Midazolam (ev) 7,5 mg: concentrazione↑; | Usare con cautela |
| anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di midazolam dopo la somministrazioneoromucosale. | ||
| Risperidone 2-8 mg/giorno | Concentrazione di risperidone e del metabolitaattivo ↑ | Usare con cautela |
| Zopiclone 7,5 mg | Zopiclone, Cmax ↑ 30%, AUC ↑ 70% | Usare con cautela |
| Cariprazina, galantamina,aloperidolo, reboxetina, venlafaxina | Anche se non studiatodirettamente,itraconazolo può aumentare le concentrazionidi questi medicinali. | Usare con cautela |
| Sistema respiratorio: altri prodotti per il sistema respiratorio | ||
| Lumacaftor/ivacaftor PO 200/250 mg BID | Ivacaftor, Cmax ↑ 3,6 volte, AUC ↑ 4,3 volteLumacaftor, Cmax ↔, AUC ↔ | Non raccomandato |
| Ivacaftor | Anche se non studiatodirettamente,itraconazolo può aumentare le concentrazionidi ivacaftor. | Usare con cautela |
| Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale, altri farmaci ginecologici | ||
| Cabergolina, dienogest,ulipristal | Anche se non studiatodirettamente,itraconazolo può aumentare le concentrazionidi questi medicinali. | Usare con cautela |
| Farmaci urologici | ||
| Avanafil, dapoxetina, darifenacina | Anche se non studiatodirettamente, itraconazolo può aumentare leconcentrazionidi questi medicinali. | Controindicato |
| Fesoterodina | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni dei metaboliti attivi, 5-idrossimetil-tolterodina. | Insufficienza renale o epatica da moderata a grave: controindicato Insufficienza renale o epatica moderata: si deveevitare l’uso concomitante Insufficienza renale o epatica normale: usare con cautela con una dosemassima di fesoterodinadi 4 mg. |
| Solifenacina | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di solifenacina. | Insufficienza renalegrave: controindicato Insufficienza epatica moderata o grave: controindicatoUsare con cautela in tutti gli altri pazienti, con una dose massima disolifenacina di 5 mg. |
| Vardenafil | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di vardenafil. | Controindicato in pazienti di età superiore a 75 anni; altrimentino |
| n raccomandato. | ||
| Alfuzosina, silodosina, tadalafil (disfunzione erettile e iperplasia prostatica benigna),tamsulosina, tolterodina | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di questi medicinali. | Non raccomandato |
| Dutasteride, imidafenacina, sildenafil (disfunzione erettile) | Anche se non studiatodirettamente,itraconazolo può aumentare le concentrazionidi questi medicinali. | Usare con cautela |
| Ossibutinina 5 mg | Ossiibutinina, Cmax ↑ 2 volte, AUC ↑ 2 volteN-desetil-ossibutinina, Cmax ↔, AUC↔A seguito di somministrazione transdermica: Anche se nondirettamente studiatoitraconazolo puòaumentare le concentrazioni di ossibutinina doposomministrazionetransdermica. | Usare con cautela |
| Farmaci vari e altre sostanze | ||
| Colchicina | Anche se non studiato direttamente, itraconazolo può aumentare le concentrazioni di colchicina | Controindicato in pazienticon insufficienza renale o epatica.Nonraccomandato in altri pazienti. |
| Eliglustat | Anche se non direttamente studiato, si prevede che itraconazolo aumenti le concentrazioni di eliglustat. | Controindicato in caso dimetabolizzatori lenti (PM) di CYP2D6.Controindicato in caso dimetabolizzatori intermedi(IM) o metabolizzatori estensivi (EM) di CYP2D6 che assumono un inibitore forte o moderato di CYP2D6. Usare con cautela in presenza di IM ed EM diCYP2D6.In presenza di EM di CYP2D6 con insufficienza epatica lieve, si deve prendere inconsiderazione una dose di eliglustat di84 mg/giorno. |
| Cinacalcet | Anche se non studiatodirettamente,itraconazolo può aumentare le concentrazionidi cinacalcet. | Usare con cautela |
Medicinali che possono diminuire la concentrazione plasmatica di itraconazolo
I medicinali che riducono l’acidità gastrica (es. farmaci neutralizzanti l’acidità come idrossido di alluminio o soppressori della secrezione acida come gli antagonisti del recettore H2 e gli inibitori della pompa protonica) interferiscono con l’assorbimento di itraconazolo dalle capsule di itraconazolo. Si raccomanda di usare con cautela questi medicinali quando co-somministrati con itraconazolo capsule:
Si raccomanda di somministrare itraconazolo con una bevanda acida (come una cola non dietetica) dopo il trattamento concomitante con medicinali che riducono l’acidità gastrica.
Si raccomanda di somministrare i medicinali che neutralizzano l’acido (es. alluminio idrossido) al massimo 1
ora prima o 2 ore dopo aver assunto Itraconazolo Sandoz.
Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare l’attività antimicotica e aumentare la dose di
itraconazolo se ritenuto opportuno.
La co-somministrazione di itraconazolo con potenti induttori enzimatici del CYP3A4 può diminuire la biodisponibilità di itraconazolo e di idrossi-itraconazolo di entità tale da poter ridurre ampiamente l’efficacia.
Gli esempi includono:
Antibatterici: isoniazide, rifabutina (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere
aumentata dall’itraconazolo), rifampicina.
Anticonvulsivi: carbamazepina (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere
aumentata dall’itraconazolo), fenobarbitale, fenitoina. Antidepressivi: Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum); Antivirali: efavirenz, nevirapina.
Pertanto, la somministrazione di potenti induttori di CYP3A4 con itraconazolo non è raccomandata. Si raccomanda di evitare l’uso di questi medicinali da due settimane prima e durante il trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino i rischi di una riduzione potenziale di efficacia di itraconazolo. Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare l’attività antimicotica e, se necessario, aumentare la dose di itraconazolo.
Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di itraconazolo
Potenti inibitori di CYP3A4 possono aumentare la biodisponibilità di itraconazolo. Gli esempi includono: Antibatterici: ciprofloxacina, claritromicina, eritromicina.
Antivirali: darunavir potenziato con ritonavir, fosamprenavir potenziato con ritonavir, indinavir, ritonavir (vedere anche Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo) e telaprevir.
Si raccomanda di usare con cautela questi medicinali quando co-somministrati con itraconazolo capsule. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che prendono itraconazolo in concomitanza a potenti inibitori di CYP3A4 per segni o sintomi di aumento o prolungamenti degli effetti farmacologici di itraconazolo e, se necessario, diminuire la dose di itraconazolo. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica di itraconazolo.
Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo
Itraconazolo e il suo maggior metabolita, idrossi-itraconazolo, possono inibire il metabolismo dei medicinali metabolizzati da CYP3A4 e possono inibire il trasporto dei medicinali mediante la glicoproteina-P, che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e/o dei loro metaboliti attivi quando somministrati con itraconazolo. Queste concentrazioni plasmatiche elevate possono aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli eventi avversi di questi medicinali. I medicinali metabolizzati da CYP3A4 che prolungano l’intervallo QT possono essere controindicati con itraconazolo in quanto l’associazione può portare a tachiaritmia ventricolare, incluso casi di torsione di punta, una aritmia potenzialmente fatale. Una volta terminato il trattamento, la concentrazione plasmatica di itraconazolo diminuisce fino ad una concentrazione non rilevabile entro 7-14 giorni, in base alla dose e alla durata del trattamento. Nei pazienti con cirrosi epatica o in soggetti che ricevono inibitori del CYP3A4, la diminuzione della concentrazione plasmatica può essere più graduale. Questo è particolarmente importante quando viene iniziata una terapia con medicinali il cui metabolismo è influenzato dall’itraconazolo.
I medicinali che interagiscono sono classificati come segue:
-
“Controindicato”: in nessun caso il medicinale deve essere co-somministrato con itraconazolo per le
due settimane successive l’interruzione del trattamento con itraconazolo.
-
“Non raccomandato”: si raccomanda di evitare l’uso del medicinale durante e per due settimane dopo l’interruzione del trattamento con itraconazolo, a meno che i benefici superino i rischi potenzialmente aumentati degli eventi avversi. Se non si può evitare la co-somministrazione, si
raccomanda un monitoraggio clinico dei segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o degli eventi avversi del medicinale interagente e, se necessario, ridurre la dose o interrompere il trattamento. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica.
-
“Usare con cautela”: si raccomanda un attento monitoraggio quando il medicinale è co-somministrato con itraconazolo. Dopo la co-somministrazione, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti sui segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici o degli eventi avversi del medicinale interagente e, se necessario, di ridurne la dose. Quando appropriato, si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica.
Esempi di medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere aumentata dall’itraconazolo, presentati
per classe farmacologica con consigli riguardanti la co-somministrazione con itraconazolo:
| Classe farmacologica | Controindicato | Non raccomandato | Usare con cautela |
| Alfa-bloccanti | tamsulosina | ||
| Analgesici | Levacetilmetadolo (levometadile), metadone | fentanil | alfentanil buprenorfina ev e sublinguale,oxicodone, sufentanil |
| Antiaritmici | disopiramide, dofetilide, dronedarone,chinidina | digossina | |
| Antibatterici | telitromicina, in soggetticon compromissione renale grave o con compromissione epaticagrave | rifabutinaa | telitromicina |
| Anticoagulanti e Farmaci antiaggreganti piastrinici | ticagrelor | Apixaban, rivaroxaban | coumarinici, cilostazolo,dabigatran |
| Anticonvulsivanti | carbamazepinaa | ||
| Antidiabetici | repaglinide,saxagliptin | ||
| Antielmintici eAntiprotozoari | alofantrina | praziquantel | |
| Antistaminici | astemizolo,mizolastina, terfenadina | Bilastina ebastina | |
| Farmaci antiemicrania | alcaloidi dell’ergot come diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina, metilergometrina (metilergonovina),eletriptan | ||
| Antineoplastici | irinotecan | axitinib, | bortezomib, |
| dabrafenib, dasatinib, ibrutinib, nilotinib, sunitinib trabectedina | busulphan, docetaxel, erlotinib, gefitinib, imatinib, ixabepilone, lapatinib, ponatinib, trimetrexato,alcaloidi della vinca | ||
| Antipsicotici, Ansiolitici ed Ipnotici | lurasidone, midazolam orale, pimozide, quetiapina, sertindolo, triazolam | alprazolam, aripiprazolo, brotizolam, buspirone, aloperidolo, midazolam ev, perospirone, ramelteon,risperidone | |
| Antivirali | Simeprevir | maraviroc, indinavirb, ritonavirb,saquinavir | |
| Beta-bloccanti | nadololo | ||
| Bloccanti dei canali del calcio | bepridil, felodipina, lercanidipina,nisoldipina | altri diidropiridine, verapamil | |
| Farmaci cardiovascolari, Vari | Aliskiren, ivabradina,ranolazina | ||
| Diuretici | Eplerenone | ||
| Farmaci gastrointestinali | Cisapride,domperidone | aprepitant, | |
| Immunosoppressori | everolimus | budesonide, ciclesonide, ciclosporina, desametasone, fluticasone, metilprednisolone, rapamicina (anche nota come sirolimus), tacrolimus,temsirolimus | |
| Farmaci regolanti i lipidi | lovastatina, simvastatina,atorvastatina | ||
| Farmaci respiratori | salmeterolo | ||
| SSRI, Triciclici eAntidepressivi correlati | reboxetina | ||
| Farmaci urologici | fesoterodina, insoggetti | darifenacina,vardenafil | fesoterodina.imidafenacina, |
| con compromissione renale da moderata a grave, o compromissione epatica da moderata a grave,solifenacina, in soggetticon compromissione renale grave, o compromissione epaticada moderata a grave | ossibutinina, sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile, solifenacin, tadalafil, tolterodina | ||
| Altri | colchicina, nei soggetti con insufficienza renale oepatica | Colchicina, conivaptan, tolvaptan,Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) | alitretinoina (formulazione orale), cinacalcet, mozavaptan, |
aVedere anche Medicinali che possono diminuire la concentrazione plasmatica di itraconazolo
bVedere anche Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di itraconazolo
Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere diminuita dall’itraconazolo
La co-somministrazione di itraconazolo con il FANS meloxicam può diminuire la concentrazione plasmatica di meloxicam. Si raccomanda di usare meloxicam con cautela quando co-somministrato con itraconazolo e di monitorare i suoi effetti o eventi avversi. Si raccomanda, se necessario, di adattare la dose di meloxicam se cosomministrato con itraconazolo.
Popolazione pediatrica
Gli studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.
Gravidanza
Itraconazolo Sandoz non deve essere utilizzato in gravidanza tranne che in caso di micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita dove il beneficio atteso per la madre sia superiore al rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.3).
In studi su animali l’itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Non sono disponibili informazioni sufficienti sull’uso di itraconazolo durante la gravidanza. Nella fase di farmacovigilanza post-marketing si sono riscontrati casi di anomalie congenite, come malformazioni alla muscolatura scheletrica, al tratto genito - urinario, all’apparato cardiovascolare, agli occhi e anche malformazioni cromosomiche e multiple. Non è stata però definita una relazione causale fra la comparsa di queste anomalie e l’utilizzo di itraconazolo.
Studi epidemiologici sull’esposizione a itraconazolo durante il primo trimestre di gravidanza (la maggior parte delle pazienti è stata sottoposta ad un breve trattamento per una candidosi vulvovaginale) non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni rispetto a soggetti che non si sono mai esposti a farmaci teratogeni noti.
Pazienti in età fertile
Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive durante il trattamento con Itraconazolo Sandoz e continuare ad usarle fino alla mestruazione successiva alla fine del trattamento con Itraconazolo Sandoz.
Allattamento
Solo una piccola quantità di itraconazolo viene escreta nel latte materno. Nel somministrare Itraconazolo Sandoz ad una donna in allattamento è necessario valutare il rischio potenziale in funzione del beneficio atteso.In caso di dubbio la paziente non deve allattare
Fertilità
Fare riferimento al paragrafo 5.3 per informazioni sui dati di fertilità nell’animale.
Non sono stati effettuati studi sugli effetti dell’itraconazolo sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari deve essere tenuta in considerazione la possibilità che si verifichino reazioni avverse come ad esempio capogiri, disturbi visivi e perdita dell'udito (vedere paragrafo 4.8).
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse (ADR) più comunemente riportate durante il trattamento con itraconazolo capsule identificate negli studi clinici e/o derivanti da segnalazioni spontanee sono mal di testa, dolore addominale e nausea. Le ADR più gravi sono reazione allergiche gravi, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta fatale) e reazioni cutanee gravi. Fare riferimento alla sottosezione Tabella riassuntiva delle reazioni avverse per le frequenze e per le altre ADR osservate. Fare riferimento al paragrafo 4.4 per informazioni aggiuntive sugli altri effetti gravi.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
Le reazioni avverse elencate nella tabella seguente derivano da studi clinici in aperto e in doppio cieco con itraconazolo capsule che hanno coinvolto 8499 pazienti nella terapia delle dermatomicosi e onicomicosi e da segnalazioni spontanee.
La seguente tabella riporta le reazioni avverse classificate per sistemi e organi.
Nell’ambito di ogni classificazione per sistemi e organi, le ADR sono state ordinate in base alla frequenza, usando la seguente convenzione:
Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1000, < 1/100); Raro (≥1/10.000, < 1/1000); Molto raro (<1/10.000), non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Reazioni avverse | ||
| Infezioni ed infestazioni | ||
| Non comune | Sinusite, infezione al tratto respiratorio superiore, rinite | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||
| Raro | Leucopenia | |
| Disturbi del sistema immunitario | ||
| Non comune | Ipersensibilità* | |
| Raro | Malattia da siero, edema angioneurotico, reazioneanafilattica | |
| Disturbi endocrini | ||
| Non nota | Pseudoaldosteronismo | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||
| Raro | Ipertrigliceridemia | |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune | Mal di testa |
| Non comune | Disgeusia, parestesia, confusione |
| Raro | Tremore, ipoestesia |
| Patologie dell'occhio | |
| Raro | Disturbi visivi (inclusi diplopia ed annebbiamentodella vista) |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto | |
| Raro | Perdita dell’udito transitoria o permanente*, tinnito |
| Patologie cardiache | |
| Raro | Insufficienza cardiaca congestizia* |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Raro | Dispnea |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune | Dolore addominale, nausea |
| Non comune | Diarrea, vomito, costipazione, dispepsia, flatulenza,alterazione del gusto |
| Raro | Pancreatite |
| Patologie epatobiliari | |
| Non comune | Anormale funzionalità epatica, iperbilirubinemia |
| Raro | Grave epatotossicità (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acutafatale) * |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Non comune | Orticaria, eruzione cutanea, prurito, alopecia |
| Raro | Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculiteleucocitoclastica, fotosensibilità |
| Patologie renali e urinarie | |
| Raro | Pollachiuria |
| Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella | |
| Non comune | Disordini mestruali |
| Raro | Disfunzione erettile |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Non comune | Edema |
| Raro | Febbre |
| Esami diagnostici | |
| Raro | Aumento della creatininfosfochinasi ematica |
*vedere paragrafo 4.4
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
La seguente lista di ADR associate ad itraconazolo che sono state riportate negli studi clinici con itraconazolo soluzione orale e itraconazolo ev, con esclusione del termine “Infiammazione al sito di iniezione”, che è specifico per la via di somministrazione iniettiva.
Patologie del sistema emolinfopoietico: granulocitopenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario: reazione anafilattoide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, iperkaliemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia
Disturbi psichiatrici: stato confusionale
Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica*, capogiri, sonnolenza
Patologie cardiache: insufficienza cardiaca, insufficienza ventricolare sinistra, tachicardia
Patologie vascolari: ipertensione, ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: edema polmonare, disfonia, tosse, dolore toracico
Patologie gastrointestinali: disturbi gastrointestinali
Patologie epatobiliari: insufficienza epatica*, epatiti, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea eritematosa, iperidrosi Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo: mialgia, artralgia Patologie renali e urinarie: insufficienza renale, incontinenza urinaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: edema generalizzato, edema facciale, piressia, dolore, fatica, brividi
Esami diagnostici: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumenti dei livelli di fosfatasi alcalina ematica, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi ematica, aumento dei livelli di urea ematica, aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi, aumento degli enzimi epatici, analisi delle urine anormali.
Popolazione pediatrica
La sicurezza di itraconazolo capsule è stata valutata in 165 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 17 anni che hanno partecipato a 14 studi clinici (4 in doppio cieco controllati con placebo; 9 in aperto; 1 studio con una fase in aperto seguita da una fase in doppio cieco). Questi pazienti hanno ricevuto almeno una dose di itraconazolo capsule per il trattamento di infezioni micotiche e hanno fornito dati di sicurezza.
Sulla base di dati aggregati sulla sicurezza provenienti da questi studi clinici, le reazioni avverse al farmaco (ADR) più comunemente riportate nei pazienti pediatrici erano mal di testa (3,0%), vomito (3,0%), dolore addominale (2,4%), diarrea (2,4%), anormale funzionalità epatica (1,2%), ipotensione (1,2%), nausea (1,2%) e orticaria (1,2%). In generale, la natura delle ADR nei pazienti pediatrici è simile a quanto osservato nei soggetti adulti, ma l’incidenza è maggiore nei pazienti pediatrici.
Sono stati segnalati alcuni casi di arresto cardiaco.
Esperienza post-marketing
Di seguito sono riportate reazioni avverse identificate nel post-marketing con itraconazolo (tutte le formulazioni)
Disturbi del sistema immunitario: malattia da siero, edema angioneurotico, reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipertrigliceridemia
Patologie dell’occhio: disturbi visivi (compresi diplopia e visione offuscata) Patologie dell'orecchio e del labirinto: perdita dell’udito transitoria o permanente Patologie cardiache: insufficienza cardiaca congestizia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea
Patologie gastrointestinali: pancreatite
Patologie epatobiliari: epatotossicità grave (compresi alcuni casi di insufficienza epatica acuta)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: necrolisi epidermica tossica, Sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica generalizzata acuta, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, alopecia, fotosensibilità
Esami diagnostici: aumento dei livelli di creatinfosfochinasi ematica
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse..
Sintomi e segni
In generale, le reazioni avverse riportate in caso di sovradosaggio sono in linea con quelle riportate per
l’uso di itraconazolo (vedere paragrafo 4.8).
Trattamento
In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto. L’itraconazolo non viene rimosso
dall'emodialisi.
Non si dispone di un antidoto specifico.
Proprietà farmacologiche - ITRACONAZOLO 100 MG
Categoria farmacoterapeutica: Antimicotico ad uso sistemico; derivato triazolico; codice ATC: J02AC02
L’itraconazolo, un derivato triazolico, ha un ampio spettro d’azione.
Studi in vitro hanno dimostrato che l’itraconazolo inibisce la sintesi di ergosterolo nella cellula fungina. Poiché l’ergosterolo è un componente vitale della membrana cellulare fungina, l’inibizione della sua sintesi risulta in un effetto antimicotico.
Breakpoints
I breakpoints per itraconazolo sono stati stabiliti nell’ambito dei brakpoints definiti dal Comitato Europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) per gli agenti antifungini, versione 10.0, in vigore dal 04-02-2020.
| Specie di Candida e Aspergillus | Breakpoint (MIC) (mg/L) | |
| <S (suscettibile) | > R (resistente) | |
| Candida albicans | 0,06 | 0,06 |
| Candida dubliniensis | 0,06 | 0,06 |
| Candida parapsilosis | 0,125 | 0,125 |
| Candida tropicalis | 0,125 | 0,125 |
| Aspergillus flavus 1,2 | 1 | 1 |
| Aspergillus fumigatus 1,2 | 1 | 1 |
| Aspergillus nidulans 1,2 | 1 | 1 |
| Aspergillus terreus 1,2 | 1 | 1 |
I dati attualmente disponibili sono insufficienti per la definizione di breakpoint clinici per Candida glabrata3,
C. Krusei3, C. Guilliermondi3, Cryptococcis neoformans e di breakpoint non correlati alla specie per Candida.
I dati attualmente disponibili sono insufficienti per la definizione di breakpoint clinici per Aspergillus niger4,5
e di breakpoint non correlati alla specie per Aspergillus spp5.
1 Nei pazienti trattati per infezioni fungine si raccomando il monitoraggio delle concentrazioni minime degli azoli.
2 L’area di incertezza tecnica (ATU) è 2. Indicare come R con il seguente commento :” Itraconazolo può essere utilizzato in alcune situazioni cliniche (forme di infezione non invasive), purchè sia garantita un’esposizione sufficiente”.
3 I valori epidemiologici di cut-off (ECOFF) per queste specie sono in generale superiori rispetto a C. Albicans.
4I valori epidemiologici di cut-off (ECOFF) per queste specie sono in generale superiori di una diluzione doppia rispetto A. fumigatus.
5 I valori MIC per isolati di A. Niger e A. Versicolor sono in generale superiori rispetto a quelli per A. Fumigatus. Non è noto se ciò si traduca in una risposta clinica peggiore.
Per itraconazolo non sono stati stabiliti breakpoints interpretativi per le specie di Candida e i funghi filamentosi utilizzando i metodi raccomandati dall’Istituto degli standard clinici e di laboratorio (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI), documento M60 Standard di prestazione per i test di suscettibilità antifungina dei lieviti, 2° edizione, 2020.
Studi in vitro dimostrano che itraconazolo inibisce la crescita di un ampio spettro di funghi patogeni per
l’uomo, a concentrazioni solitamente < 1 μg/mL. Questi sono:
-
dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); lieviti (Cryptococcus neoformans, Candida spp., compreso C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata e C. krusei, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp., Histoplasma spp. incluso H. capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes Immitis, Pseudallescheria boydii, Talaromyces (già Penicillium) marneffei, e vari altri lieviti e funghi.
-
Candida krusei, glabrata e tropicalis sono, fra le specie di Candida, quelle meno suscettibili con alcuni casi isolati di inequivocabile resistenza a itraconazolo in vitro. I principali funghi patogeni che non sono inibiti da itraconazolo sono: Zygomycetes (per esempio Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp.
La resistenza agli azoli si manifesta lentamente e spesso è il risultato di una serie di mutazioni genetiche. I meccanismi che sono stati descritti sono: iper-espressione del gene ERG11, che codifica per l’enzima 14α demetilasi, mutazioni puntiformi del gene ERG11 che provocano una diminuzione dall’ affinità dell’enzima target e/o iperespressione dei trasportatori di membrana che porta ad un aumento dell’efflusso del farmaco.
Per Candida spp è stata osservata resistenza crociata tra diversi membri della classe degli azoli anche se la resistenza ad un azolo non comporta necessariamente che vi sia resistenza anche agli altri membri della classe.
Sono stati riportati ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti all’itraconazolo.
Caratteristiche farmacocinetiche generali
Le concentrazioni plasmatiche di picco di itraconazolo sono raggiunte entro 2 o 5 ore dopo la assunzione per via orale. A causa della sua farmacocinetica non-lineare, l’itraconazolo si accumula nel plasma per somministrazione di dosi multiple. Le concentrazioni allo steady-state sono raggiunte generalmente in circa 15 giorni, con valori di Cmax di 0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml e 2,0 μg/ml dopo la somministrazione di una singola dose orale di 100 mg una volta al giorno, 200 mg una volta al giorno, 200 mg b.i.d rispettivamente.
L’emivita finale di itraconazolo varia generalmente da 16 a 28 ore dopo dose singola e aumenta a 34-42 ore con dosi ripetute. Non appena interrotto il trattamento, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono fino a raggiungere valori trascurabili entro 7-14 giorni, in base alla dose ed alla durata del trattamento.
L’eliminazione plasmatica totale media di itraconazolo dopo somministrazione endovenosa è di 278 ml/min. L’eliminazione di itraconazolo diminuisce a dosi più elevate a causa della saturazione del metabolismo epatico.
Assorbimento
Itraconazolo è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale.
I picchi plasmatici del medicinale immodificato vengono raggiunti 2-5 ore dopo l’assunzione di una singola
dose orale in capsule. La biodisponibilità assoluta di itraconazolo è circa il 55%.
La biodisponibilità orale è massima quando le capsule sono assunte subito dopo un pasto completo.
L’assorbimento di itraconazolo capsule è ridotto nei pazienti con ridotta acidità gastrica, come i soggetti che assumono medicinali per ridurre la secrezione gastrica acida (es. antagonisti dei recettori H2, inibitori della pompa protonica) o pazienti con acloridria causata da alcune patologie (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
L’assorbimento di itraconazolo in questi soggetti è aumentato in condizioni di digiuno quando Itraconazolo capsule viene somministrato insieme ad una bevanda acida (come una cola non dietetica). Quando itraconazolo capsule viene somministrato come singola dose di 200 mg in condizioni di digiuno con una cola non dietetica dopo un pretrattamento con ranitidina, un H2-antagonista, l’assorbimento di itraconazolo è paragonabile a quello osservato quando itraconazolo capsule viene somministrato da solo (vedere paragrafo 4.5).
L’esposizione ad itraconazolo è minore con la formulazione in capsule rispetto alla soluzione orale a parità di dose (vedere paragrafo 4.4).
Distribuzione
La maggior parte di itraconazolo nel plasma è legato a proteine (99,8%), in maniera particolare all’albumina (99,6% per l’idrossi-metabolita). Esso ha una marcata attività anche per i lipidi. Solo lo 0,2% di itraconazolo è presente nel plasma in forma libera. Itraconazolo è distribuito in un ampio volume apparente corporeo (> 700L), da cui se ne deduce l’ampia distribuzione nei tessuti. Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo sono 2 o 3 volte più alte delle corrispondenti concentrazioni nel plasma e l’assorbimento nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella cute, è fino a 4 volte più alto rispetto al plasma. Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono molto più basse rispetto a quelle plasmatiche.
Metabolismo
Itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti. Gli studi in vitro hanno mostrato che il CYP3A4 è il maggior enzima coinvolto nel metabolismo di itraconazolo.
Il principale metabolita è l’idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un’attività anti-fungina paragonabile a quella di itraconazolo; la concentrazione plasmatica di questo metabolita è circa il doppio di quella di itraconazolo.
Biotrasformazione
Itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti. Gli studi in vitro hanno mostrato che il CYP3A4 è il maggior enzima coinvolto nel metabolismo di itraconazolo. Il principale metabolita è l’idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un’attività anti-fungina paragonabile a quella di itraconazolo; la concentrazione plasmatica di questo metabolita è circa il doppio di quella di itraconazolo.
Eliminazione
L’itraconazolo è escreto principalmente come metabolita inattivo nelle urine (35%) e nelle feci (54%) entro una settimana da una dose di soluzione orale.
L’escrezione renale di itraconazolo e del metabolita attivo idrossi-itraconazolo rappresenta meno dell’1% di una dose endovenosa. Sulla base di una dose orale radio-marcata, l’escrezione fecale di farmaco immodificato varia dal 3% al 18% della dose.
Dato che la ridistribuzione di itraconazolo dai tessuti cheratinizzati sembra trascurabile, l’eliminazione di itraconazolo da questi tessuti è correlata alla rigenerazione dell’epidermide. Contrariamente al plasma, la presenza del farmaco nella cute si rileva anche per 2-4 settimane dopo l’interruzione di un trattamento di 4 settimane e nella cheratina ungueale – dove l’itraconazolo può essere rilevato già una settimana dopo l’inizio del trattamento – per almeno 6 mesi dopo la fine di un trattamento di 3 mesi.
Popolazioni speciali
Insufficienza epatica
Itraconazolo è prevalentemente metabolizzato nel fegato. Uno studio di farmacocinetica è stato condotto in 6 soggetti sani e 12 con cirrosi ai quali è stata somministrata una dose singola di 100 mg di itraconazolo in capsule. E’ stata osservata una riduzione statisticamente significante nella Cmax media (47%) e un aumento di due volte dell’emivita di eliminazione di itraconazolo (37 ± 17 ore vs. 16 ± 5 ore) nei soggetti cirrotici rispetto ai soggetti sani. Tuttavia, l’esposizione totale all’itraconazolo, basata sull’AUC, era simile nei pazienti con cirrosi e nei soggetti sani. Non sono disponibili dati nei pazienti con cirrosi per il trattamento a lungo termine con itraconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Insufficienza renale
Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo orale nei pazienti con insufficienza renale. Uno studio di farmacocinetica con una singola dose di itraconazolo da 200 mg (4 capsule da 50 mg) è stato condotto su tre gruppi di pazienti con insufficienza renale (uremia: n=7; emodialisi: n=7; e dialisi peritoneale ambulatoriale continua: n=5). Nei soggetti uremici con una clearance della creatinina media di 13 ml/min × 1,73 m2, l’esposizione, basata sull’AUC, era leggermente ridotta rispetto ai parametri della popolazione normale. Questo studio non ha dimostrato alcun effetto significativo di emodialisi o emodialisi peritoneale ambulatoriale continua sulla farmacocinetica di itraconazolo (Tmax, Cmax, e AUC0-8h). La concentrazione plasmatica versus i profili temporali ha mostrato ampie variazioni intersoggetto in tutti e tre i gruppi.
Dopo una singola dose somministrata per via endovenosa, l’emivita terminale media di itraconazolo nei pazienti con lieve (definita in questo studio come CrCl 50-79 ml/min), moderata (definita in questo studio come CrCl 20-49 ml/min) e grave insufficienza renale (definita in questo studio come CrCl <20 ml/min) erano simili a quelle dei soggetti sani (range delle medie 42-49 ore vs 48 ore rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale e nei soggetti sani). L’esposizione totale all’itraconazolo, sulla base dell’AUC, era diminuita nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave di circa il 30% e 40%, rispettivamente, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale.
Non sono disponibili dati sull’uso a lungo termine di itraconazolo nei pazienti con compromissione renale. La dialisi non ha effetti su emivita o clearance di itraconazolo o di idrossi-itraconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Popolazione pediatrica
Sono disponibili limitati dati di farmacocinetica sull’uso di itraconazolo nella popolazione pediatrica. Sono stati condotti studi clinici di farmacocinetica in bambini ed adolescenti di età compresa tra 5 mesi e 17 anni con itraconazolo capsule, soluzione orale o formulazione endovenosa. Le dosi individuali con le capsule e la soluzione orale variavano da 1,5 a 12,5 mg/kg/giorno, somministrate una volta al giorno o due volte al giorno. La formulazione endovenosa è stata somministrata come singola infusione da 2,5 mg/kg o come infusione da 2,5 mg/kg una o due volte al giorno. Per la stessa dose giornaliera, il dosaggio somministrato due volte al giorno rispetto alla somministrazione in singola dose giornaliera ha dato luogo a fluttuazioni delle concentrazioni che erano comparabili alla singola dose giornaliera negli adulti. Non è stata osservata alcuna dipendenza significativa legata all’età per l’AUC di itraconazolo e la clearance corporea totale, mentre è stata osservata una debole associazione tra età e volume di distribuzione di itraconazolo, Cmax e tasso di eliminazione terminale. La clearance apparente dell’itraconazolo e il volume di distribuzione sembrano essere collegati al peso corporeo.
Informazioni farmaceutiche - ITRACONAZOLO 100 MG
Una capsula contiene: Granuli zuccherini di supporto (composti da amido di mais, acqua purificata e saccarosio), ipromellosa, poloxamer 188.
Costituenti della capsula: gelatina, titanio diossido (E171), giallo chinolina (E 104), indigotina (E 132).
Conservare a temperatura inferiore ai 30°C.
Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini
Blister in Al/Al da 8 capsule rigide confezionato in scatole di cartone litografato contenenti il foglio illustrativo