TEPKINLY 48 MG SOLUZIONE INIETTABILE

Tepkinly, in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivato o refrattario, dopo due o più linee di terapia sistemica.

Tepkinly, in associazione con lenalidomide e rituximab è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma follicolare (FL) recidivato o refrattario.

Tepkinly, in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma follicolare (FL) recidivato o refrattario, dopo due o più linee di terapia sistemica.

Tepkinly deve essere somministrato solamente sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato nell’uso della terapia anticancro. Nel Ciclo 1, prima della somministrazione di epcoritamab, deve essere disponibile almeno 1 dose di tocilizumab da utilizzare in caso di CRS. L’accesso a una dose supplementare di tocilizumab deve essere disponibile entro 8 ore dall’uso della dose di tocilizumab precedente.

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Posologia

Premedicazione e schema posologico raccomandati

Tepkinly in monoterapia

Tepkinly deve essere somministrato secondo il seguente schema posologico con dose incrementale, in cicli di 28 giorni, come illustrato nella Tabella 1 per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B e nella Tabella 2 per i pazienti con linfoma follicolare.

Tabella 1 Schema posologico di Tepkinly con dose incrementale in 2 fasi per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B

Tabella 2: Schema posologico di Tepkinly con dose incrementale in 3 fasi per i pazienti con linfoma follicolare

Tepkinly deve essere somministrato fino alla progressione della malattia o ad una inaccettabile tossicità.

Tepkinly in associazione con lenalidomide e rituximab

Tepkinly deve essere somministrato in cicli di 28 giorni per un totale di 12 cicli o fino alla progressione della malattia o ad una inaccettabile tossicità, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

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Tabella 3 Schema posologico di Tepkinly con dose incrementale in 3 fasi in associazione con lenalidomide e rituximab per i pazienti con linfoma follicolare

Tepkinly deve essere somministrato in associazione con lenalidomide 20 mg per via orale una volta al giorno (dal 1° al 21° Giorno) nei Cicli 1-12 e rituximab 375 mg/m² per via endovenosa ogni settimana nel Ciclo 1 (i Giorni 1, 8, 15 e 22) e ogni 4 settimane nei Cicli 2-5 (il 1° Giorno).

Per ulteriori informazioni, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di lenalidomide e rituximab.

Premedicazioni e profilassi

I dettagli sulla premedicazione raccomandata per la sindrome da rilascio di citochine (CRS) sono mostrati nella Tabella 4.

Tabella 4 Premedicazione per epcoritamab

• Desametasone è il corticosteroide preferibile per la profilassi della CRS^c

• 30-120 minuti prima di ogni somministrazione settimanale di epcoritamab

• E per 3 giorni consecutivi dopo ogni somministrazione settimanale di epcoritamab nel Ciclo 1

• Difenidramina

• Paracetamolo

• 30-120 minuti prima di ogni somministrazione settimanale di epcoritamab

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• Desametasone (15 mg per via orale o endovenosa) o prednisolone (100 mg per via orale o endovenosa) o equivalente

  • Desametasone è il corticosteroide preferibile per la profilassi della CRS^c

• 30-120 minuti prima della successiva somministrazione di epcoritamab dopo un evento di CRS di Grado

• E per tre giorni consecutivi dopo la successiva somministrazione di epcoritamab fino a quando epcoritamab non viene somministrato senza un successivo episodio di CRS di

Per ulteriori informazioni, fare riferimento all’RCP di lenalidomide e all’RCP di rituximab per le rispettive raccomandazioni di premedicazione.

È fortemente raccomandata la profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP) e le infezioni da Herpes virus durante il trattamento con epcoritamab.

Tepkinly deve essere somministrato a pazienti adeguatamente idratati.

Durante il Ciclo 1, l’adesione alle seguenti linee guida per i liquidi è fortemente raccomandata per tutti i pazienti, a meno che non sia controindicata da un punto di vista medico:

• Assumere 2-3 L di liquidi durante le 24 ore prima di ogni somministrazione di epcoritamab

• Sospendere i medicinali antipertensivi per 24 ore prima di ciascuna somministrazione di epcoritamab

• Somministrare 500 mL di liquidi isotonici per via endovenosa (e.v.) il giorno in cui viene dato epcoritamab, prima che ne venga somministrata la dose; E

• Assumere 2-3 L di liquidi durante le 24 ore successive a ciascuna somministrazione di epcoritamab.

Per i pazienti ad aumentato rischio di sindrome da lisi tumorale clinica (CTLS), sono raccomandati idratazione e un trattamento preventivo con un agente che riduce l’acido urico.

Dopo la somministrazione di epcoritamab, i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di CRS e/o sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) e gestiti secondo le linee guida della prassi corrente. I pazienti devono essere informati su segni e sintomi associati a CRS e ICANS e devono essere invitati a rivolgersi immediatamente a un medico qualora si manifestassero segni o sintomi in qualsiasi momento (vedere paragrafo 4.4).

Modifiche della dose e gestione delle reazioni avverse

Sindrome da rilascio di citochine (CRS)

I pazienti trattati con epcoritamab possono sviluppare la CRS.

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Valutare e trattare altre cause di febbre, ipossia e ipotensione. In caso di sospetta CRS, la sua gestione deve basarsi sulle raccomandazioni riportate nella Tabella 5. I pazienti che manifestano la CRS devono essere monitorati più frequentemente durante la successiva somministrazione programmata di epcoritamab.

Tabella 5 Linee guida per la classificazione e la gestione della CRS

• Febbre (temperatura

• Prendere in considerazione una terapia

• Febbre (temperatura

• Ipotensione che non richiede vasopressori

• Ipossia che richiede ossigeno a basso flusso^e mediante cannula nasale o a flusso libero

• devono essere somministrati immunosoppressori alternativi^g e metilprednisolone

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• Febbre (temperatura

• Ipotensione che richiede un vasopressore con o senza vasopressina

• Ipossia che richiede ossigeno ad alto flusso^f mediante cannula nasale, maschera facciale, maschera non-rebreather o maschera di Venturi

• devono essere somministrati immunosoppressori alternativi^g e metilprednisolone

• Febbre (temperatura

• Ipossia che richiede ventilazione a pressione positiva (ad es. CPAP, BiPAP, intubazione e ventilazione meccanica)

• devono essere somministrati immunosoppressori alternativi^g e metilprednisolone

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Sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS)

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di ICANS. Altre cause di sintomi neurologici devono essere escluse. Se si sospetta l’ICANS, la sua gestione deve basarsi sulle raccomandazioni della Tabella 6.

Tabella 6 Linee guida per la classificazione e la gestione dell’ICANS

• Terapia con anti-citochine non raccomandata

• Trattamento con desametasone^c

• Se possibile, scegliere immunosoppressori alternativi^d a tocilizumab

• Terapia con anti-citochine non raccomandata

• Trattamento con desametasone^e

• Se possibile, scegliere immunosoppressori alternativi^d a tocilizumab

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• In caso di mancata risposta, iniziare il trattamento con

• qualsiasi crisi convulsiva clinica, focale o generalizzata che si risolve rapidamente,

• crisi non-convulsive all’elettroencefalo gramma (EEG) che si risolvono con un intervento, o

• Terapia con anti-citochine non raccomandata

• Trattamento con desametasone^f

  • In caso di mancata risposta, iniziare il trattamento con

• Se possibile, scegliere immunosoppressori alternativi^d a tocilizumab

• paziente che non si risveglia o che richiede stimoli tattili vigorosi o ripetitivi per svegliarsi, oppure

• stupore o coma, o

• crisi convulsiva prolungata rischiosa per la vita (> 5 minuti), oppure

• ripetute crisi convulsive cliniche o elettriche senza

• In caso di mancata risposta, iniziare il trattamento con

• Terapia con anti-citochine non raccomandata

• Trattamento con desametasone^f

  • In caso di mancata risposta, iniziare il trattamento con

• Se possibile, scegliere immunosoppressori alternativi^d a tocilizumab

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• debolezza motoria focale profonda, come emiparesi o paraparesi, oppure

• edema cerebrale diffuso al neuroimaging, oppure

• assunzione di una postura decerebrata o decorticata,

• paralisi del VI nervo cranico, oppure

• papilledema, oppure

• triade di Cushing

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Tabella 7 Modifiche della dose raccomandata a causa di altre reazioni avverse

• Nei pazienti con infezione attiva, sospendere epcoritamab fino a risoluzione dell’infezione

• Per il Grado 4 considerare l’interruzione permanente

• Sospendere epcoritamab fino a quando la conta assoluta dei neutrofili non arriva ad essere pari o

• Sospendere epcoritamab fino a quando la conta delle piastrine non arriva ad essere pari o superiore a

• Sospendere epcoritamab fino a quando la tossicità non arriva ad essere di

In caso di neutropenia febbrile e neutropenia ricorrente di Grado ≥ 3, prendere in considerazione il fattore stimolante la colonia granulocitaria (G-CSF). Fare riferimento all’RCP di lenalidomide per istruzioni specifiche sulle modifiche della dose in caso di neutropenia. Fare riferimento all’RCP di rituximab per raccomandazioni relative alla determinazione dei livelli delle immunoglobuline.

Dose dimenticata o ritardata

Linfoma diffuso a grandi cellule B

È necessario un ciclo di risomministrazione (identico al Ciclo 1 con profilassi standard per la CRS):

• Se trascorrono più di 8 giorni tra la dose iniziale (0,16 mg) e la dose intermedia (0,8 mg), oppure

• Se trascorrono più di 14 giorni tra la dose intermedia (0,8 mg) e la prima dose completa (48 mg), oppure

• Se trascorrono più di 6 settimane tra le dosi complete (48 mg)

  Dopo il ciclo di risomministrazione, il paziente deve riprendere il trattamento con il Giorno 1 del successivo ciclo di trattamento programmato (successivo al ciclo durante il quale la dose è stata ritardata).

  Linfoma follicolare

  È necessario un ciclo di risomministrazione (identico al Ciclo 1 con profilassi standard per la CRS):

• Se trascorrono più di 8 giorni tra la dose iniziale (0,16 mg) e la dose intermedia (0,8 mg), oppure

• Se trascorrono più di 8 giorni tra la dose intermedia (0,8 mg) e la seconda dose intermedia (3 mg), oppure

• Se trascorrono più di 14 giorni tra la seconda dose intermedia (3 mg) e la prima dose completa (48 mg), oppure

• Se trascorrono più di 6 settimane tra due dosi complete (48 mg)

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Dopo il ciclo di risomministrazione, il paziente deve riprendere il trattamento con il Giorno 1 del successivo ciclo di trattamento programmato (successivo al ciclo durante il quale la dose è stata ritardata).

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, non si ritiene necessario un adeguamento della dose. Epcoritamab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa fino alla nefropatia allo stadio terminale. Per i pazienti con compromissione renale severa, fino alla nefropatia allo stadio terminale, non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, non si ritiene necessario un adeguamento della dose. Epcoritamab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (definita come bilirubina totale > 3 volte l’ULN e qualsiasi AST) e i dati sono limitati nei pazienti con compromissione epatica moderata (definita come bilirubina totale da > 1,5 a 3 volte l’ULN e qualsiasi AST). Per i pazienti con compromissione epatica, da moderata a severa, non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

Nei pazienti di età ≥ 65 anni, non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, la sicurezza e l’efficacia di Tepkinly non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Tepkinly è per uso sottocutaneo. Deve essere somministrato esclusivamente mediante iniezione sottocutanea, preferibilmente nella parte inferiore dell’addome o della coscia. Si raccomanda di cambiare la sede di iniezione da sinistra a destra o viceversa, soprattutto durante il programma di somministrazione settimanale (ovvero, Cicli 1-3).

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

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Sindrome da rilascio di citochine (CRS)

In pazienti trattati con epcoritamab, si è manifestata la CRS, che può essere rischiosa per la vita o fatale. I segni e sintomi più comuni di CRS includono piressia, ipotensione e ipossia. Altri segni e sintomi di CRS manifestatisi in più di due pazienti hanno incluso brividi, tachicardia, cefalea e dispnea.

La maggior parte degli eventi di CRS si è manifestata nel Ciclo 1 ed è stata associata alla prima dose completa di epcoritamab. Per mitigare il rischio di CRS, somministrare corticosteroidi come profilassi (vedere paragrafo 4.2).

Dopo la somministrazione di epcoritamab, i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di CRS.

Ai primi segni o sintomi di CRS, deve essere fornita terapia di supporto con tocilizumab e/o corticosteroidi come appropriato (vedere paragrafo 4.2, Tabella 5). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi associati a CRS e, qualora dovessero manifestarsi segni o sintomi in qualsiasi momento, devono essere invitati a contattare il proprio operatore sanitario e a rivolgersi immediatamente a un medico. La gestione della CRS, sulla base della sua gravità, può richiedere un ritardo temporaneo o l’interruzione di epcoritamab (vedere paragrafo 4.2).

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

In pazienti trattati con epcoritamab sono stati riportati casi di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH), compresi eventi fatali. La HLH è una sindrome potenzialmente letale caratterizzata da febbre, eruzione cutanea, linfoadenopatia, epato- e/o splenomegalia e citopenie. La HLH deve essere presa in considerazione quando la CRS si manifesta in maniera atipica o prolungata. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di HLH. In caso di sospetta HLH, epcoritamab deve essere interrotto per effettuare le indagini diagnostiche e deve essere iniziato il trattamento per la HLH. Se la HLH è confermata, la somministrazione di Tepkinly deve essere interrotta.

Sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS)

In pazienti trattati con epcoritamab si sono manifestati casi di ICANS, compresi eventi fatali. L’ICANS può manifestarsi con afasia, alterazione del livello di coscienza, compromissione delle capacità cognitive, debolezza motoria, crisi convulsive ed edema cerebrale.

La maggior parte dei casi di ICANS si è manifestata durante il Ciclo 1 del trattamento con epcoritamab, tuttavia alcuni casi si sono manifestati con insorgenza ritardata.

Dopo la somministrazione di epcoritamab, i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di ICANS.

Ai primi segni o sintomi di ICANS, deve essere somministrato un trattamento con corticosteroidi e medicinali antiepilettici non sedativi, come appropriato (vedere paragrafo 4.2, Tabella 6). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi dell’ICANS e sul fatto che l’insorgenza degli eventi può essere ritardata. Qualora dovessero manifestarsi segni o sintomi in qualsiasi momento, i pazienti devono essere invitati a contattare il proprio operatore sanitario e a rivolgersi immediatamente a un medico. Epcoritamab deve essere ritardato o interrotto come raccomandato (vedere paragrafo 4.2).

Infezioni gravi

Il trattamento con epcoritamab può comportare un aumento del rischio di infezioni. Negli studi clinici, in pazienti trattati con epcoritamab, sono state osservate infezioni gravi o fatali (vedere paragrafo 4.8).

In pazienti con infezioni sistemiche attive clinicamente significative, la somministrazione di epcoritamab deve essere evitata.

Come profilassi, devono essere somministrati antimicrobici prima e durante il trattamento con epcoritamab, come appropriato (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere monitorati per segni e

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sintomi di infezione, prima e dopo la somministrazione di epcoritamab, e trattati in modo appropriato. In caso di neutropenia febbrile, i pazienti devono essere valutati per l’infezione e gestiti con antibiotici, liquidi e altre cure di supporto, secondo le linee guida locali.

È stata segnalata anche ipogammaglobulinemia in pazienti trattati con epcoritamab (vedere paragrafo 4.8). I livelli di immunoglobulina (Ig) devono essere monitorati prima e durante il trattamento. I pazienti devono essere trattati secondo le linee guida istituzionali locali, comprese le precauzioni contro le infezioni e la profilassi antimicrobica.

Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), inclusi casi fatali, sono stati segnalati nei pazienti trattati con epcoritamab che avevano ricevuto anche un trattamento precedente con altri medicinali immunosoppressori. Se si verificano sintomi neurologici indicativi di PML durante la terapia con epcoritamab, il trattamento con epcoritamab deve essere interrotto e devono essere avviate misure diagnostiche appropriate.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

La TLS è stata segnalata in pazienti trattati con epcoritamab (vedere paragrafo 4.8). Per i pazienti a maggior rischio di TLS sono raccomandati idratazione e trattamento profilattico con un agente che riduce l’acido urico. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni o sintomi di TLS, in particolare i pazienti con elevato carico tumorale o tumori a rapida proliferazione, nonché i pazienti con funzionalità renale ridotta. I parametri ematochimici dei pazienti devono essere monitorati e le anomalie devono essere gestite tempestivamente.

Tumour flare

In pazienti trattati con epcoritamab, è stato segnalato tumour flare (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni possono includere dolore e tumefazione localizzati. A seguito della somministrazione di epcoritamab, coerentemente con il meccanismo d'azione di epcoritamab, il tumour flare è verosimilmente dovuto all'afflusso di cellule T nei siti tumorali.

Non sono stati identificati fattori di rischio specifici per il tumour flare; tuttavia, esiste un elevato rischio di compromissione e morbilità dovuto all'effetto di massa secondario al tumour flare nei pazienti con tumori voluminosi situati in prossimità delle vie aeree e/o di un organo vitale. I pazienti trattati con epcoritamab devono essere monitorati e valutati per il tumour flare nei siti anatomici critici.

Patologia CD20-negativa

Sono disponibili dati limitati su pazienti con DLBCL CD20-negativo e pazienti con FL CD20-negativo trattati con epcoritamab ed è possibile che i pazienti con DLBCL CD20-negativo e i pazienti con FL CD20-negativo possano avere minori benefici rispetto ai pazienti con DLBCL CD20-positivo e ai pazienti con FL CD20-positivo, rispettivamente. I potenziali rischi e benefici associati al trattamento di pazienti con DLBCL e FL CD20-negativo con epcoritamab devono essere considerati.

Scheda per il Paziente

Il medico deve informare il paziente del rischio di CRS e ICANS e di qualunque segno e sintomo di CRS e ICANS. Ai pazienti deve essere indicato di rivolgersi immediatamente ad un medico se manifestano segni e sintomi di CRS e/o ICANS. Ai pazienti deve essere fornita la Scheda per il Paziente e devono essere istruiti a portarla sempre con sé. Questa scheda descrive i sintomi di CRS e ICANS che, se si manifestano, devono indurre il paziente a rivolgersi immediatamente a un medico.

Immunizzazione

Durante la terapia con epcoritamab non devono essere somministrati vaccini vivi e/o vivi attenuati. Non sono stati condotti studi su pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi.

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Eccipienti con effetti noti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Questo medicinale contiene 28,8 mg di sorbitolo per flaconcino, equivalente a 27,33 mg/mL.

Questo medicinale contiene 0,42 mg di polisorbato 80 per flaconcino, equivalenti a 0,4 mg/mL. Il polisorbato 80 può causare reazioni allergiche.

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

L’aumento transitorio di alcune citochine proinfiammatorie causato da epcoritamab, può sopprimere le attività dell’enzima CYP450. In pazienti trattati con substrati del CYP450 con un indice terapeutico ristretto, all’inizio della terapia con epcoritamab deve essere preso in considerazione il monitoraggio terapeutico.

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono essere informate circa l’uso di misure contraccettive efficaci durante il trattamento con epcoritamab e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose. Nelle donne in età fertile, prima di iniziare il trattamento con epcoritamab, verificare lo stato di gravidanza.

Gravidanza

Epcoritamab, quando somministrato a donne in gravidanza, sulla base del suo meccanismo d’azione, può causare danno fetale, inclusa linfocitopenia delle cellule B e alterazioni delle normali risposte immunitarie. Non esistono dati sull’uso di epcoritamab in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi con epcoritamab sulla riproduzione animale. Gli anticorpi IgG1, come epcoritamab, possono attraversare la placenta con conseguente esposizione fetale. Informare le donne in gravidanza del potenziale rischio per il feto.

Epcoritamab non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se epcoritamab sia escreto nel latte materno o il suo effetto sulla produzione di latte. Poiché è noto che le IgG sono presenti nel latte, l’esposizione neonatale a epcoritamab può avvenire durante l’allattamento. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con epcoritamab e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.

Fertilità

Non sono stati condotti studi con epcoritamab sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). L’effetto di epcoritamab sulla fertilità maschile e femminile non è noto.

Epcoritamab compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa di potenziali ICANS, i pazienti che ricevono epcoritamab sono a rischio di alterazione del livello di coscienza (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere informati sulla necessità di prestare attenzione (o

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evitare, se sintomatici) mentre guidano, vanno in bicicletta o usano macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi.

Sommario del profilo di sicurezza

Epcoritamab in monoterapia

La sicurezza di epcoritamab è stata valutata nello studio GCT3013-01 non randomizzato, a braccio singolo, in 382 pazienti con linfoma a grandi cellule B (N = 167), linfoma follicolare (N = 129) e linfoma follicolare (schema posologico con dose incrementale in 3 fasi N = 86) recidivato o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica e ha incluso tutti i pazienti arruolati alla dose di 48 mg e che avevano ricevuto almeno una dose di epcoritamab.

Le reazioni avverse indicate di seguito sono state segnalate con epcoritamab durante gli studi clinici e nell’esperienza post-marketing.

La durata mediana dell’esposizione a epcoritamab è stata di 4,9 mesi (intervallo: da < 1 a 30 mesi).

Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) sono state CRS, reazioni in sede di iniezione, stanchezza, infezione virale, neutropenia, dolore muscoloscheletrico, piressia e diarrea.

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 50% dei pazienti. La reazione avversa grave più frequente (≥ 10%) è stata la sindrome da rilascio di citochine (34%). Quattordici pazienti (3,7%) hanno manifestato una reazione avversa fatale (infezione polmonare in 9 (2,4%) pazienti), infezione virale in 4 pazienti (1,0%) e ICANS in 1 paziente (0,3%).

Le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione si sono manifestate nel 6,8% dei pazienti. L’interruzione di epcoritamab a causa di infezione polmonare si è manifestata in 14 (3,7%) pazienti, l’infezione virale in 8 pazienti (2,1%), la stanchezza in 2 (0,5%) pazienti, la CRS, l’ICANS o la diarrea, in 1 (0,3%) paziente ciascuno.

Nel 42% dei pazienti si sono verificati ritardi nella somministrazione dovuti a reazioni avverse. Le reazioni avverse che hanno portato a ritardi nella somministrazione della dose (≥ 3%) sono state infezioni virali (17%), CRS (11%), neutropenia (5,2%), infezione polmonare (4,7%), infezione delle vie respiratorie superiori (4,2%) e piressia (3,7%).

Epcoritamab in associazione con lenalidomide e rituximab

La sicurezza di epcoritamab in associazione con lenalidomide e rituximab è stata valutata nello studio M20-638 multicentrico, randomizzato, in aperto, che ha incluso pazienti con linfoma follicolare (FL) recidivato o refrattario dopo una linea di terapia precedente. I pazienti hanno ricevuto epcoritamab in associazione con lenalidomide e rituximab (N=243) o solo lenalidomide e rituximab (N=238).

Fatta eccezione per CRS e ICANS, i risultati di sicurezza presentati di seguito e nella Tabella 9 rappresentano i dati della popolazione di sicurezza complessiva di 243 pazienti trattati con epcoritamab secondo lo schema posologico con dose incrementale in 2 fasi o lo schema posologico raccomandato con dose incrementale in 3 fasi in associazione con lenalidomide e rituximab. I dati presentati per CRS e ICANS riflettono i 133 pazienti trattati con epcoritamab secondo lo schema posologico raccomandato con dose incrementale in 3 fasi in associazione con lenalidomide e rituximab.

Schema posologico raccomandato con dose incrementale in 3 fasi

Nello studio M20-638, la CRS di qualsiasi grado si è manifestata nel 26% (35/133) dei pazienti trattati con epcoritamab secondo lo schema posologico raccomandato con dose incrementale in 3 fasi in associazione con lenalidomide e rituximab.

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Reazioni avverse gravi dovute a CRS si sono verificate nel 12% dei pazienti trattati con epcoritamab in associazione con lenalidomide e rituximab. Nell’11% dei pazienti si sono verificati ritardi nella somministrazione (interruzioni) di epcoritamab dovuti a CRS. L’ICANS si è manifestata nello 0,8% dei pazienti, con un singolo evento riportato come di Grado 1.

Popolazione di sicurezza complessiva

Nei 243 pazienti trattati con epcoritamab secondo lo schema posologico con dose incrementale in 2 fasi o lo schema posologico raccomandato con dose incrementale in 3 fasi in associazione con lenalidomide e rituximab, le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) sono state neutropenia, eruzione cutanea, infezione delle vie respiratorie superiori, stanchezza, diarrea, reazioni in sede di iniezione, anemia, stipsi, trombocitopenia, CRS, ipogammaglobulinemia, COVID-19, piressia e infezione polmonare.

Nel 44% dei pazienti trattati con epcoritamab in associazione con lenalidomide e rituximab si sono verificate reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi in ≥ 5% dei pazienti includevano CRS, infezione polmonare, COVID-19 e neutropenia febbrile.

Nel 6,6% dei pazienti trattati con epcoritamab in associazione con lenalidomide e rituximab si è verificata interruzione permanente di epcoritamab dovuta a una reazione avversa. Le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione permanente di epcoritamab in più di 1 paziente includevano infezione polmonare, COVID-19, infezioni delle vie respiratorie superiori e neutropenia.

Nel 70% dei pazienti trattati con epcoritamab in associazione con lenalidomide e rituximab si sono verificati ritardi nella somministrazione di epcoritamab dovuti a una reazione avversa. Le reazioni avverse che hanno portato a ritardi nella somministrazione di epcoritamab in ≥ 5% dei pazienti includevano neutropenia, infezioni delle vie respiratorie superiori, COVID-19, infezione polmonare, eruzione cutanea e trombocitopenia.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse che si sono verificate con epcoritamab sono elencate nella Tabella 8.

Le reazioni avverse che si sono verificate con epcoritamab in associazione con lenalidomide e rituximab sono elencate nella Tabella 9.

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Le reazioni avverse di epcoritamab segnalate in studi clinici (Tabella 8 e Tabella 9) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e si basano sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1 000, <1/100); raro

(≥ 1/10 000, < 1/1 000); e molto raro (< 1/10 000).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 8 Reazioni avverse osservate in pazienti con LBCL o FL recidivato o refrattario trattati con epcoritamab

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Tabella 9 Reazioni avverse osservate in pazienti con FL recidivato o refrattario trattati con epcoritamab in associazione con lenalidomide e rituximab

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sindrome da rilascio di citochine

Epcoritamab in monoterapia

Schema posologico con dose incrementale in 2 fasi (linfoma a grandi cellule B e linfoma follicolare) Nello studio GCT3013-01, la CRS di qualsiasi grado si è manifestata nel 58% (171/296) dei pazienti con linfoma a grandi cellule B e linfoma follicolare trattati con epcoritamab allo schema posologico con dose incrementale in 2 fasi. L’incidenza degli eventi di Grado 1 è stata pari al 35%, quella degli eventi di Grado 2 è stata del 21% e gli eventi di Grado 3 si sono verificati nel 2,4% dei pazienti. La CRS si è manifestata in maniera recidivante nel 21% dei pazienti. La CRS di qualsiasi grado si è manifestata nel 9,8% dei pazienti dopo la dose iniziale (Ciclo 1, 1° Giorno), nel 13% dopo la dose intermedia (Ciclo 1, 8° Giorno), nel 51% dopo la prima dose completa (Ciclo 1, 15° Giorno), nel 6,5% dopo la seconda dose completa (Ciclo 1, 22° Giorno) e nel 3,7% dopo la terza dose completa (Ciclo 2, 1° Giorno) o oltre. Dalla dose di epcoritamab somministrata più di recente, il tempo mediano all’insorgenza della CRS è stato di 2 giorni (intervallo: da 1 a 12 giorni). Dopo la prima dose completa, il tempo mediano all’insorgenza è stato di 19,3 ore (intervallo: da < 0,1 a 7 giorni). La CRS si è risolta nel 99% dei pazienti e la durata mediana degli eventi di CRS è stata di 2 giorni (intervallo da 1 a 54 giorni).

Dei 171 pazienti che hanno manifestato la CRS, i segni e i sintomi più comuni di CRS includevano piressia 99%, ipotensione 32% e ipossia 16%. Altri segni e sintomi di CRS in ≥ 3% dei pazienti includevano brividi (11%), tachicardia (inclusa tachicardia sinusale (11%)), cefalea (8,2%), nausea (4,7%) e vomito (4,1%). Nel 4,1% dei pazienti con CRS, gli enzimi epatici aumentati in via transitoria (ALT o AST > 3 × ULN) erano concomitanti con la CRS. Vedere i paragrafi 4.2 e 4.4 per le linee guida sul monitoraggio e la gestione.

Schema posologico con dose incrementale in 3 fasi (linfoma follicolare)

Nello studio GCT3013-01, la CRS di qualsiasi grado si è verificata nel 49% (42/86) dei pazienti trattati con epcoritamab allo schema posologico raccomandato con dose incrementale in 3 fasi per il linfoma follicolare. L’incidenza di Grado 1 è stata del 40% e quella di Grado 2 è stata del 9%. Non sono stati segnalati eventi di CRS di Grado ≥ 3. La CRS si è manifestata in maniera recidivante

nel 23% dei pazienti. La maggior parte degli eventi di CRS si è verificata durante il Ciclo 1, dove il 48% dei pazienti ha manifestato un evento. Nel Ciclo 1, CRS si è verificata nel 12% dei pazienti dopo la dose iniziale (Ciclo 1, 1° Giorno), nel 5,9% dopo la dose intermedia (Ciclo 1, 8° Giorno), nel 15% dei pazienti dopo la seconda dose intermedia (Ciclo 1, 15° Giorno) e nel 37% dei pazienti dopo la prima dose completa (Ciclo 1, 22° Giorno). Dalla dose di epcoritamab somministrata più di recente, il tempo mediano all’insorgenza della CRS è stato di 59 ore (intervallo: da 1 a 8 giorni). Dopo la prima dose completa, il tempo mediano all’insorgenza è stato di 61 ore (intervallo: da 1 a 8 giorni). La CRS si è risolta nel 100% dei pazienti e la durata mediana degli eventi di CRS è stata di 2 giorni (intervallo da 1 a 14 giorni).

Reazioni avverse gravi dovute a CRS si sono verificate nel 28% dei pazienti trattati con epcoritamab. Nel 19% dei pazienti trattati con epcoritamab si sono verificati ritardi nella somministrazione dovuti a CRS.

Dei 42 pazienti che hanno manifestato la CRS alla dose raccomandata, i segni e i sintomi più comuni (≥ 10%) di CRS includevano piressia (100%) e ipotensione (14%). Oltre ai corticosteroidi, tocilizumab è stato usato per la gestione dell’evento di CRS nel 12% dei pazienti.

Epcoritamab in associazione con lenalidomide e rituximab

Nello studio M20-638, la CRS di qualsiasi grado si è verificata nel 26% (35/133) dei pazienti trattati con epcoritamab allo schema posologico raccomandato con dose incrementale in 3 fasi in associazione con lenalidomide e rituximab. L’incidenza di CRS di Grado 1 è stata del 21% (28/133) e quella di

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Grado 2 è stata del 5,3% (7/133). Al momento dell’analisi non erano stati segnalati eventi di CRS di Grado ≥ 3. La CRS si è manifestata in maniera recidivante nel 10% (13/133) dei pazienti. Di tutti gli eventi di CRS, la maggior parte (88%) si è verificata durante il Ciclo 1. Nel Ciclo 1, la CRS si è verificata nel 6% (8/133) dei pazienti dopo la dose iniziale di priming (Ciclo 1, 1° Giorno), nel 3,8% (5/133) dei pazienti dopo la prima dose intermedia (Ciclo 1, 8° Giorno), nel 2,3% (3/132) dei pazienti dopo la seconda dose intermedia (Ciclo 1, 15° Giorno) e nel 19% (25/132) dei pazienti dopo la prima dose completa (Ciclo 1, 22° Giorno). Dalla dose di epcoritamab somministrata più di recente, il tempo mediano all’insorgenza della CRS per tutte le dosi è stato di 78 ore (intervallo: da 0,2 a 12 giorni).

Dopo la prima dose completa di 48 mg, il tempo mediano all’insorgenza è stato di 41 ore (intervallo: da 0,3 a 12 giorni). La CRS si è risolta nel 100% dei pazienti e la durata mediana degli eventi di CRS è stata di 2 giorni (intervallo: da 0,1 a 26 giorni).

Sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie

Epcoritamab in monoterapia

Nello studio GCT3013-01, l’ICANS si è manifestata nel 4,7% (18/382) dei pazienti trattati con epcoritamab; il 3,1% ha manifestato eventi di Grado 1 e l’1,3% di Grado 2. In un paziente (0,3%) si è manifestato un evento ICANS di Grado 5 (fatale). Il tempo mediano alla prima insorgenza di ICANS dall’inizio del trattamento con epcoritamab (Ciclo 1, 1° Giorno) è stato di 18 giorni (intervallo:

da 8 a 141 giorni). L’ICANS si è risolta nel 94% (17/18) dei pazienti con terapia di supporto. Il tempo mediano alla risoluzione di ICANS è stato di 2 giorni (intervallo: da 1 a 9 giorni). Nei 18 pazienti con ICANS, l’insorgenza di ICANS è avvenuta prima della CRS nell’11% dei pazienti, nel 44% in concomitanza con la CRS, nel 17% dopo l’insorgenza della CRS e nel 28% in assenza di CRS.

Epcoritamab in associazione con lenalidomide e rituximab

Nello studio M20-638, l’ICANS si è manifestata nello 0,8% (1/133) dei pazienti con FL trattati con epcoritamab allo schema posologico raccomandato con dose incrementale in 3 fasi in associazione con lenalidomide e rituximab, con un singolo evento di Grado 1 segnalato. L’evento si è manifestato dopo la dose da 48 mg il 22° Giorno del Ciclo 1 e l’ICANS si è risolta in 3 giorni.

Infezioni gravi

Epcoritamab in monoterapia

Linfoma a grandi cellule B

Nello studio GCT3013-01, nel 25% (41/167) dei pazienti con linfoma a grandi cellule B trattati con epcoritamab si sono manifestate infezioni gravi di qualsiasi grado. Le infezioni gravi più frequenti includevano COVID-19 (6,6%), polmonite da COVID-19 (4,2%), infezione polmonare (3,6%), sepsi (2,4%), infezione delle vie respiratorie superiori (1,8%), batteriemia (1,2%) e shock settico (1,2%). Il tempo mediano all’insorgenza della prima infezione grave dall’inizio del trattamento con epcoritamab (Ciclo 1, 1° Giorno) è stato di 56 giorni (intervallo: da 4 a 631 giorni), con una durata mediana

di 15 giorni (intervallo: da 4 a 125 giorni). Gli eventi di infezione di Grado 5 si sono verificati in 7 (4,2%) pazienti.

Linfoma follicolare

Nello studio GCT3013-01, infezioni gravi di qualsiasi grado si sono manifestate nel 32% (68/215) dei pazienti con linfoma follicolare trattati con epcoritamab. Le infezioni gravi più frequenti includevano COVID-19 (8,8%), polmonite da COVID-19 (5,6%), infezione polmonare (3,7%), infezione delle vie urinarie (1,9%), e polmonite da Pneumocystis jirovecii (1,4%). Il tempo mediano all’insorgenza della prima infezione grave dall’inizio del trattamento con epcoritamab (Ciclo 1, 1° Giorno) è stato

di 81 giorni (intervallo: da 1 a 636 giorni), con una durata mediana di 18 giorni

(intervallo: da 4 a 249 giorni). Eventi di infezione di Grado 5 si sono verificati in 8 (3,7%) pazienti, 6 (2,8%) dei quali sono stati attribuiti a COVID-19 o a polmonite da COVID-19.

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Epcoritamab in associazione con lenalidomide e rituximab

Nello studio M20-638, infezioni gravi, incluse infezioni opportunistiche, sono state segnalate nel 33% (81/243) dei pazienti con FL trattati con epcoritamab in associazione con lenalidomide e rituximab. Le più comuni sono state infezione polmonare (10%), COVID-19 (4,5%) e polmonite da COVID-19 (3,7%). Il tempo mediano all’insorgenza della prima infezione grave dall’inizio del trattamento con epcoritamab in associazione con lenalidomide e rituximab (Ciclo 1, 1° Giorno) è stato di 91 giorni (intervallo: da 2 a 418 giorni), con una durata mediana di 13 giorni (intervallo: da 1 a 123 giorni).

Neutropenia

Epcoritamab in monoterapia

Nello studio GCT3013-01, la neutropenia di qualsiasi grado si è manifestata nel 28% (105/382) dei pazienti, tra cui il 23% di eventi di Grado 3-4. Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento di neutropenia/conta dei neutrofili diminuita è stato di 65 giorni (intervallo: da 2 a 750 giorni), con una durata mediana di 15 giorni (intervallo: da 2 a 415 giorni). Dei 105 pazienti che hanno manifestato eventi di neutropenia/conta dei neutrofili diminuita, il 61% ha ricevuto G-CSF per trattare gli eventi.

Epcoritamab in associazione con lenalidomide e rituximab

Nello studio M20-638, la neutropenia di qualsiasi grado si è manifestata nel 74% (180/243) dei pazienti, tra cui il 27% (66/243) di eventi di Grado 3 e il 42% (101/243) di eventi di Grado 4. Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento di neutropenia/conta dei neutrofili diminuita è stato

di 57 giorni (intervallo: da 2 a 377 giorni), con una durata mediana di 22 giorni

(intervallo: da 3 a 219 giorni). Dei 167 pazienti che hanno manifestato eventi di neutropenia/conta dei neutrofili diminuita di Grado 3-4, l’87% (146/167) ha ricevuto G-CSF per trattare gli eventi.

Sindrome da lisi tumorale

Epcoritamab in monoterapia

Nello studio GCT3013-01, la TLS si è manifestata nell’1,0% (4/382) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 18 giorni (intervallo: da 8 a 33 giorni) e la durata mediana è stata di 3 giorni (intervallo: da 2 a 4 giorni).

Epcoritamab in associazione con lenalidomide e rituximab

Nello studio M20-638, la TLS di laboratorio si è manifestata in un (1) paziente. L’evento si è verificato il 10° Giorno del Ciclo 1 e si è risolto entro 6 giorni. Non è stata osservata TLS clinica nei pazienti con FL trattati con epcoritamab in associazione con lenalidomide e rituximab.

Tumour flare

Epcoritamab in monoterapia

Nello studio GCT3013-01, il tumour flare si è verificato nell’1,6% (6/382) dei pazienti, tutti di grado

2. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 19,5 giorni (intervallo da 9 a 34 giorni) e, la durata mediana è stata di 9 giorni (intervallo da 1 a 50 giorni).

Epcoritamab in associazione con lenalidomide e rituximab

Nello studio M20-638, il tumor flare si è verificato nell’1,2% (3/243) dei pazienti, lo 0,8% (2/243) ha presentato eventi di Grado 2 e lo 0,4% (1/243) di Grado 3. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 8 giorni (intervallo da 7 a 20 giorni) e la durata mediana è stata di 7,5 giorni (intervallo

da 3 a 12 giorni).

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

In caso di sovradosaggio, monitorare il paziente per tutti i segni o sintomi di reazioni avverse e somministrare un trattamento di supporto appropriato.