SIVEXTRO 200 MG POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, altri antibatterici, codice ATC: J01XX11

Meccanismo d’azione

Tedizolid fosfato è un profarmaco di ossazolidinone fosfato. L’attività antibatterica di tedizolid è mediata dal legame con la subunità 50S del ribosoma batterico che determina un’inibizione della sintesi proteica.

Tedizolid è attivo principalmente contro i batteri Gram-positivi.

Tedizolid presenta attività batteriostatica contro enterococchi, stafilococchi e streptococchi in vitro. Resistenza

Le mutazioni più comunemente osservate che provocano resistenza agli ossazolidinoni negli stafilococchi e negli enterococchi interessano una o più copie dei geni 23S rRNA (G2576U e T2500A). Gli organismi resistenti agli ossazolidinoni per via di mutazioni nei geni cromosomici che codificano per il 23S rRNA o per le proteine ribosomiali (L3 e L4) presentano generalmente resistenza crociata a tedizolid.

Un secondo meccanismo di resistenza è codificato da un gene cfr (cloramfenicolo-florfenicolo resistenza) trasmesso da plasmide e associato a transposone, che negli stafilococchi e negli enterocchi conferisce resistenza a ossazolidinoni, fenicoli, lincosamidi, pleuromutiline, streptogramina A e macrolidi a 16 membri. A causa del gruppo idrossimetil in posizione C5, tedizolid resta attivo contro ceppi di Staphylococcus aureus che esprimono il gene cfr in assenza di mutazioni cromosomiche.

Il meccanismo d’azione è differente da quello dei medicinali antibatterici non appartenenti alla classe degli ossazolidinoni, pertanto, è improbabile che si verifichi resistenza crociata tra tedizolid e altre classi di medicinali antibatterici.

Attività antibatterica in combinazione con altri agenti antibatterici e antifungini

Studi in vitro sull’associazione di tedizolid con amfotericina B, aztreonam, ceftazidime, ceftriaxone, ciprofloxacina, clindamicina, colistina, daptomicina, gentamicina, imipenem, ketoconazolo, minociclina, piperacillina, rifampicina, terbinafina, trimetoprim/sulfametossazolo e vancomicina indicano che non è stata dimostrata né attività sinergica né attività antagonista.

Valori soglia dei test di suscettibilità

I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per tedizolid e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory- concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Il rapporto AUC/MIC è il parametro farmacodinamico che ha dimostrato la migliore correlazione con

l’efficacia in modelli di infezione da S. aureus nella coscia e nel polmone di topo.

In un modello di infezione da S. aureus nella coscia di topo, l’attività antibatterica di tedizolid è

risultata ridotta in assenza di granulociti. Il rapporto AUC/MIC per ottenere l’attività batteriostatica in topi neutropenici è risultato almeno 16 volte superiore a quello osservato in animali immunocompetenti (vedere paragrafo 4.4).

Efficacia clinica contro patogeni specifici

Studi clinici hanno dimostrato l’efficacia contro i patogeni sensibili a tedizolid in vitro elencati sotto ciascuna indicazione.

• Staphylococcus aureus

• Streptococcus pyogenes

• Streptococcus agalactiae

• Streptococcus anginosus (inclusi S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus) Attività antibatterica contro altri patogeni rilevanti

  L’efficacia clinica contro i seguenti patogeni non è stata stabilita sebbene studi in vitro indicano che, in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza, questi patogeni sarebbero sensibili a tedizolid:

• Staphylococcus lugdunensis

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con

Sivextro in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle infezioni batteriche acute della pelle e della struttura cutanea (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Tedizolid fosfato per via orale ed endovenosa è un profarmaco che viene rapidamente convertito dalle fosfatasi in tedizolid, la porzione microbiologicamente attiva. In questo paragrafo viene discusso solo il profilo farmacocinetico di tedizolid. Studi di farmacocinetica sono stati condotti su volontari sani e analisi di farmacocinetica di popolazione sono state condotte su pazienti arruolati negli studi di fase 3.

Assorbimento

Allo stato stazionario, i valori medi (DS) della Cmax di tedizolid nella somministrazione orale ed endovenosa di tedizolid fosfato sono risultati simili, rispettivamente pari a 2,2 (0,6) e

3,0 (0,7) mcg/mL, e quelli dell’AUC sono risultati rispettivamente pari a 25,6 (8,5) e

29,2 (6,2) mcg·h/mL. La biodisponibilità assoluta di tedizolid è superiore al 90%. Tedizolid raggiunge le concentrazioni plasmatiche di picco entro circa 3 ore dalla somministrazione orale di tedizolid fosfato a digiuno.

Le concentrazioni di picco (Cmax) di tedizolid sono ridotte del 26% circa e ritardate di 6 ore se tedizolid fosfato viene somministrato dopo un pasto ad alto tenore di lipidi rispetto a condizioni di

digiuno, mentre ^{l’esposizione totale (AUC}0-∞) resta invariata a digiuno e a stomaco pieno.

Distribuzione

La capacità di legame medio di tedizolid alle proteine plasmatiche nell’uomo è del 70-90% circa.

Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario di tedizolid in adulti sani (n=8) in seguito alla

somministrazione endovenosa di una dose singola di tedizolid fosfato 200 mg varia da 67 a 80 L. Biotrasformazione

Tedizolid fosfato è convertito dalle fosfatasi endogene presenti nel plasma e nei tessuti nella porzione microbiologicamente attiva, tedizolid. A parte tedizolid, che rappresenta il 95% circa dell’AUC totale

del radiocarbonio nel plasma, non vi sono altri significativi metaboliti circolanti. Quando incubato con pool di microsomi epatici umani, tedizolid è risultato stabile, il che suggerisce che non è un substrato per gli enzimi epatici del CYP450. Molteplici enzimi sulfotransferasi (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 e SULT2A1) sono implicati nella biotrasformazione di tedizolid per formare un sulfoconiugato inattivo e non circolante presente negli escreti.

Eliminazione

Tedizolid è eliminato negli escreti, principalmente sotto forma di sulfoconiugato non circolante. In seguito a una singola somministrazione orale a digiuno di tedizolid fosfato marcato con C¹⁴,

l’eliminazione è avvenuta prevalentemente per via epatica, con l’81,5% della dose radioattiva

recuperato nelle feci e il 18% nelle urine e per la maggior parte (> 85%) entro 96 ore. Meno del 3% della dose somministrata di tedizolid fosfato è escreto sotto forma di tedizolid attivo. L’emivita di eliminazione di tedizolid è di circa 12 ore e la clearance endovenosa è di 6-7 L/h.

Linearità/Non linearità

Tedizolid ha mostrato una farmacocinetica lineare in relazione a dose e tempo. La Cmax e l^’AUC di tedizolid sono aumentate approssimativamente in misura proporzionale alla dose nell’intervallo di 200-1 200 mg per una singola dose orale e nell’intervallo di 100-400 mg per la somministrazione

endovenosa. Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte entro 3 giorni e indicano un

modesto accumulo di principio attivo, pari all’incirca al 30%, in seguito a somministrazione orale o endovenosa di più dosi giornaliere, come previsto da un’emivita di circa 12 ore.

Popolazioni particolari

Compromissione renale

In seguito alla somministrazione di una singola dose endovenosa (e.v.) di 200 mg di tedizolid fosfato a 8 soggetti con compromissione renale severa, definita come eGFR < 30 mL/min, la Cmax è rimasta

sostanzialmente immutata e l’AUC0-∞ ^{ha subito una variazione inferiore al 10% rispetto a 8 controlli}

sani appaiati. L’emodialisi non determina un’eliminazione significativa di tedizolid dalla circolazione

sistemica, come valutato in soggetti con malattia renale in stadio terminale (eGFR < 15 mL/min). La eGFR è stata calcolata tramite l’equazione MDRD4.

Compromissione epatica

In seguito alla somministrazione di una singola dose orale di 200 mg di tedizolid fosfato, la farmacocinetica di tedizolid non è risultata alterata in pazienti con compromissione epatica moderata (n=8) o severa (n=8) (classi B e C di Child-Pugh).

Popolazione anziana (≥ 65 anni)

In seguito alla somministrazione di una singola dose orale di 200 mg di tedizolid fosfato, la farmacocinetica di tedizolid in volontari anziani sani (età pari o superiore a 65 anni, con almeno 5 soggetti di almeno 75 anni; n=14) è risultata sovrapponibile a quella di soggetti di controllo più giovani (età 25-45 anni; n=14).

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di tedizolid è stata valutata negli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni; n=20) in seguito alla somministrazione di una singola dose di tedizolid fosfato 200 mg per via orale o per via e.v. e negli adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni; n=91) in trattamento con tedizolid fosfato 200 mg somministrato per via e.v. o per via orale ogni 24 ore per 6 giorni. La Cmax media e

l’AUC0-24h ^{stimate allo stato stazionario per tedizolid negli adolescenti erano 3,37} μg/mL ^e

30,8 μg·h/mL, sono risultate simili a quelle negli adulti.

Nella Tabella 3 sono riportati i parametri medi di farmacocinetica di tedizolid dopo somministrazione multipla di tedizolid fosfato come infusione endovenosa e come compressa orale nei pazienti pediatrici di età < 12 anni. Rispetto ai pazienti adulti in trattamento con tedizolid fosfato 200 mg una volta al giorno, le esposizioni allo stato stazionario di tedizolid (AUC0-24h e Cmax) sono più elevate nei pazienti pediatrici di età < 12 anni in trattamento con il dosaggio raccomandato di tedizolid fosfato.

AUC, area sotto la curva concentrazione-tempo; Cmax, concentrazione massima; CV%, coefficiente di variazione.

a Include neonati di almeno 26 settimane di età gestazionale.

^b AUC0-24h=2 ^×AUC0-12h ^{per il dosaggio di due volte al giorno.}

Sesso

L’impatto del sesso sulla farmacocinetica di tedizolid fosfato è stato valutato in soggetti maschili e

femminili sani nell’ambito di studi clinici e in un’analisi di farmacocinetica di popolazione. La

farmacocinetica di tedizolid è risultata simile nei due sessi.

Studi di interazione farmacologica

Effetti di altri medicinali su Sivextro

Studi in vitro hanno mostrato che non si prevedono interazioni farmacologiche tra tedizolid e inibitori o induttori degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP).

In vitro sono state identificate molteplici isoforme (SULT1A1, SULT1A2 e SULT2A1) delle sulfotransferasi (SULT) che sono in grado di coniugare tedizolid, il che indica che non esiste un singolo isoenzima necessario per la clearance di tedizolid.

Effetti di Sivextro su altri medicinali

Enzimi metabolizzanti il farmaco

Studi in vitro nei microsomi epatici umani indicano che tedizolid fosfato e tedizolid non inibiscono in

misura significativa il metabolismo mediato da nessuno dei seguenti isoenzimi del CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4). Tedizolid non altera l’attività di specifici isoenzimi del CYP, ma in vitro negli epatociti è stata osservata l’induzione dell’mRNA del

CYP3A4.

Uno studio clinico di confronto della farmacocinetica di una dose singola (2 mg) di midazolam (substrato del CYP3A4) somministrata da sola o in associazione con tedizolid fosfato (dose orale di 200 mg una volta al giorno per10 giorni), non ha evidenziato alcuna differenza clinicamente

significativa della Cmax o dell^’AUC di midazolam. Durante il trattamento con Sivextro non è

necessario alcun aggiustamento della dose per i substrati co-somministrati del CYP3A4.

Trasportatori di membrana

Il potenziale di tedizolid o di tedizolid fosfato di inibire il trasporto di substrati sonda di importanti trasportatori per la captazione del farmaco (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e OCT2) e di efflusso (P-gp e BCRP) è stato verificato in vitro. Non sono attese interazioni di rilievo clinico con questi trasportatori con la somministrazione della formulazione parenterale.

In uno studio clinico di confronto della farmacocinetica di una dose singola (10 mg) di rosuvastatina (substrato della BCRP) somministrata da sola o in associazione con la somministrazione orale di

tedizolid fosfato 200 mg, l^’AUC e la Cmax della rosuvastatina sono aumentate, rispettivamente di circa

il 70% e il 55%, quando questa era co-somministrata con Sivextro. Pertanto, Sivextro somministrato

per via orale può dar luogo ad un’inibizione della BCRP a livello intestinale.

Inibizione delle monoamino-ossidasi

Tedizolid è un inibitore reversibile delle MAO in vitro; tuttavia, non si prevedono interazioni sulla ^{base del confronto dei valori di IC}50 ^{e delle esposizioni plasmatiche attese nell’uomo. Non sono}

emerse evidenze di inibizione delle MAO-A negli studi di fase 1 specificamente progettati per indagare il potenziale di questa interazione.

Agenti adrenergici

Sono stati condotti due studi crossover controllati con placebo per valutare il potenziale allo stato stazionario di 200 mg di tedizolid fosfato per via orale nel migliorare le risposte pressorie alla pseudoefedrina e alla tiramina in individui sani. Non sono emerse variazioni significative della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca con pseudoefedrina. La dose mediana di tiramina

necessaria a provocare un aumento della pressione arteriosa sistolica ≥ 30 mmHg rispetto al basale

pre-dose è stata di 325 mg con tedizolid fosfato rispetto a 425 mg con placebo. Non si ritiene che la somministrazione di Sivextro con alimenti ricchi in tiramina (ovvero contenenti livelli di tiramina di circa 100 mg) possa indurre una risposta pressoria.

Agenti serotoninergici

In un modello di topo predittivo dell’attività serotoninergica nel cervello non sono state rilevate

differenze negli effetti serotoninergici osservati con dosi di tedizolid fosfato fino a 30 volte superiori

alla dose equivalente nell’uomo rispetto al controllo con veicolo. I dati sull’interazione tra agenti serotoninergici e tedizolid fosfato nei pazienti sono limitati. Negli studi di fase 3 i soggetti trattati con agenti serotoninergici inclusi antidepressivi quali gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli antidepressivi triciclici e gli agonisti del recettore della serotonina

5-idrossitriptamina (5-HT1) (triptani), meperidina o buspirone sono stati esclusi.

Mannitolo

Sodio idrossido (per la correzione del pH) Acido cloridrico (per la correzione del pH)

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Sivextro è incompatibile con soluzioni contenenti cationi bivalenti (per es.

Ca²⁺, Mg²⁺), incluse l’iniezione di Ringer lattato e la soluzione di Hartmann.

3 anni.

Il tempo di conservazione del prodotto ricostituito (dalla ricostituzione alla diluizione alla somministrazione) non deve superare le 24 ore se conservato a temperatura ambiente o in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

Flaconcino tubolare in vetro borosilicato trasparente di tipo I (10 mL) con tappo in gomma clorobutilica siliconata di colore grigio.

Disponibile in confezioni da 1 e 6 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

I flaconcini di Sivextro sono solo monouso.

Sivextro deve essere somministrato solo mediante infusione endovenosa. Non deve essere somministrato in bolo endovenoso.

Preparare la soluzione per infusione in asepsi. Il contenuto del flaconcino deve essere ricostituito con

4 mL di acqua per preparazioni iniettabili e fatto roteare delicatamente fino al completo scioglimento della polvere. Evitare di agitare il flaconcino o di muoverlo rapidamente perché può formarsi schiuma.

Per la somministrazione, la soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita in soluzione di sodio cloruro allo 0,9% per iniezione come descritto di seguito. La sacca non deve essere agitata. La soluzione risultante è una soluzione limpida incolore o di colore giallo chiaro che deve essere

somministrata nell’arco di circa 1 ora.

Essendo disponibili solo dati limitati sulla compatibilità di Sivextro con altri agenti per via endovenosa, additivi o altri medicinali non devono essere aggiunti ai flaconcini monouso di Sivextro

né infusi in concomitanza. Se si utilizza la stessa linea endovenosa per l’infusione sequenziale di

medicinali diversi, la linea deve essere irrigata con sodio cloruro allo 0,9% prima e dopo l’infusione.

Prima della somministrazione la soluzione ricostituita deve essere controllata visivamente per verificare l’assenza di particelle. Le soluzioni ricostituite contenenti particelle visibili devono essere eliminate.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Preparazione delle dosi

Per la preparazione della dose di Sivextro da 200 mg per l’infusione una volta al giorno (adulti, ma anche adolescenti e bambini di peso corporeo ≥ 35 kg):

1. Prelevare 4 mL di soluzione ricostituita dal flaconcino utilizzando una siringa e aggiungerla a una sacca per infusione contenente 250 mL di cloruro di sodio allo 0,9% per iniezione.

2. Infondere l’intero contenuto della sacca nell’arco di 1 ora.

   Per la preparazione della dose in base al peso corporeo per l’infusione due volte al giorno (per adolescenti e bambini di peso corporeo < 35 kg):

   1. Preparare la soluzione madre (100 mL di tedizolid fosfato 0,8 mg/mL):

      Prelevare 1,6 mL di soluzione ricostituita dal flaconcino utilizzando una siringa e aggiungerla a una sacca per infusione contenente 98,4 mL di cloruro di sodio allo 0,9% per iniezione.

   2. Preparare il volume richiesto di soluzione madre per l’infusione:

      1. Determinare la quantità appropriata di Sivextro in mg consultando la tabella di dosaggio riportata di seguito.

      2. Trasferire il volume appropriato di soluzione madre in una sacca per infusione o in una

         siringa per infusione di dimensioni adeguate. Per volumi più piccoli può essere necessario arrotondare al segno di gradazione più vicino di una siringa di dimensioni adeguate.

         Tabella 1. Preparazione di Sivextro per l’infusione nei pazienti pediatrici di peso corporeo

         < 35 kg da 100 mL di soluzione madre di tedizolid fosfato 0,8 mg/mL

         Peso corporeo (kg)	Quantità (mg) di Sivextro per dose(somministrato due volte algiorno)	Volume (mL) di soluzione madre da somministrare al paziente
         Da 1 a meno di 3	6	7,5
         Da 3 a meno di 6	12	15
         Da 6 a meno di 10	20	25
         Da 10 a meno di 14	30	37,5
         Da 14 a meno di 20	40	50
         Da 20 a meno di 35	60	75

      3. Infondere nell’arco di 1 ora mediante infusione o pompa a siringa

      4. Questo processo viene ripetuto per la seconda dose del giorno

Nota: Entrambe le dosi devono essere utilizzate entro la durata richiesta di conservazione (vedere paragrafo 6.3)