PURINETHOL 50 MG COMPRESSE

Mercaptopurina monoidrato è indicata per il trattamento della leucemia acuta negli adulti, adolescenti e bambini.

Può essere utilizzata:

• Nella leucemia linfoblastica acuta (LLA)

• Nella leucemia promielocitica acuta (LAP)/ leucemia mieloide acuta M3 (LMA M3).

Il trattamento con mercaptopurina monoidrato deve essere effettuato solo sotto la supervisione di un medico o di un operatore sanitario con esperienza nella gestione dei pazienti con LLA e LAP (LMA M3).

Posologia

La dose è determinata mediante un attento monitoraggio della tossicità ematologica e deve essere attentamente adattata al singolo paziente in conformità al protocollo di trattamento applicato.

A seconda della fase di trattamento, le dosi di partenza o arrivo devono essere inferiori in pazienti con attività ridotta o assente dell'enzima Tiopurina Metiltransferasi (TPMT) (vedere paragrafo 4.4).

Negli adulti e nei bambini la dose abituale è di 2,5 mg/kg di peso corporeo al giorno, o 50- 75 mg/m² di superficie corporea al giorno, ma dose e durata della somministrazione dipendono dal tipo e dalla posologia di altri farmaci citotossici somministrati insieme a mercaptopurina monoidrato.

La dose va comunque adattata con cura alle esigenze individuali del paziente.

Mercaptopurina monoidrato è stata utilizzata in varie associazioni terapeutiche nella leucemia acuta; per informazioni dettagliate, si rimanda ai dati della letteratura e alle attuali linee guida di trattamento.

Studi condotti in bambini con leucemia linfoblastica acuta suggeriscono che la somministrazione di mercaptopurina monoidrato alla sera riduce il rischio di ricadute rispetto la somministrazione al mattino.

Popolazioni speciali

• Anziani

  Si consiglia di monitorare la funzione renale ed epatica in questi pazienti e, in caso di compromissione, si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di mercaptopurina monoidrato.

• Compromossione renale

  Poiché la farmacocinetica di mercaptopurina monoidrato non è stata studiata formalmente nella compromissione renale, non sono possibili raccomandazioni specifiche in merito alla dose. Poiché una funzione renale compromessa può avere come conseguenza una più lenta eliminazione della mercaptopurina e dei suoi metaboliti e quindi un maggiore effetto cumulativo, si devono considerare dosi iniziali ridotte in pazienti con una funzione renale compromessa. È necessario monitorare con attenzione i pazienti per rilevare reazioni avverse connesse alla dose.

• Compromissione epatica

  Poiché la farmacocinetica di mercaptopurina monoidrato non è stata studiata formalmente nella compromissione epatica, non sono possibili raccomandazioni specifiche in merito alla dose. Data la possibilità di una ridotta eliminazione della mercaptopurina, si devono considerare dosi iniziali ridotte in pazienti con funzione epatica compromessa. È necessario monitorare con attenzione i pazienti per rilevare reazioni avverse connesse alla dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

• Sostituzione delle compresse con la sospensione orale e viceversa

  Mercaptopurina monoidrato è disponibile anche come sospensione orale. La sospensione orale e le compresse di mecaptopurina monoidrato non sono bioequivalenti rispetto alla concentrazione di picco nel plasma e si consiglia quindi un monitoraggio ematologico

  intensificato del paziente in caso di passaggio da una formulazione all’altra (vedere paragrafo 5.2).

• Associazione con inibitori della xantina ossidasi

  Quando inibitori della xantina ossidasi, come allopurinolo, oxipurinolo o tiopurinolo e mercaptopurina monoidrato sono somministrati in concomitanza, è essenziale che sia somministrato solo il 25% della dose abituale di mercaptopurina monoidrato, in quanto queste sostanze diminuiscono la velocità di catabolismo di mercaptopurina monoidrato. La somministrazione concomitante di altri inibitori della xantina ossidasi, come ad esempio febuxostat, deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione).

• Pazienti con deficit di TPMT

  Mercaptopurina monoidrato è metabolizzata dall'enzima polimorfico TPMT. I pazienti con attività scarsa o assente di tiopurina S-metiltransferasi (TPMT), geneticamente determinata, presentano un rischio maggiore di grave tossicità da mercaptopurina monoidrato a seguito di dosi convenzionali di mercaptopurina monoidrato e generalmente richiedono una sostanziale riduzione della dose. Non è stata definita la dose iniziale ottimale per pazienti omozigoti per la carenza. La genotipizzazione o la fenotipizzazione del TPMT possono essere impiegate per individuare i pazienti con attività ridotta o assente di TPMT. Il test del TPMT non può sostituire il monitoraggio ematologico nei pazienti trattati con mercaptopurina (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

• Pazienti con variante di NUDT15

I pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicità severa da

mercaptopurina monoidrato (vedere paragrafo 4.4). Questi pazienti richiedono in genere una riduzione della dose, in particolare quelli omozigoti per la variante di NUDT15 (vedere paragrafo 4.4). È possibile valutare l’opportunità di eseguire test genotipici delle varianti di NUDT15 prima di iniziare la terapia con mercaptopurina monoidrato. In ogni caso, è necessario l’attento monitoraggio dell’emocromo.

Modo di somministrazione

Mercaptopurina monoidrato può essere assunta con o senza cibo, tuttavia i pazienti devono essere regolari nelle modalità di assunzione.

La dose non deve essere assunta con latte o derivati del latte (vedere paragrafo 4.5). Mercaptopurina monoidrato deve essere assunta almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l’assunzione di latte o derivati del latte.

Mercaptopurina monoidrato presenta una variazione diurna della farmacocinetica e dell’efficacia.

La somministrazione serale può ridurre il rischio di recidive rispetto alla somministrazione mattutina. La dose giornaliera di mercaptopurina deve quindi essere assunta nelle ore serali.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Uso concomitante con vaccino contro la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).

PURINETHOL è un medicinale ad azione citotossica e deve essere usato solo sotto il controllo di medici esperti nell'uso di tale tipologia di medicinali.

Monitoraggio

Poiché mercaptopurina monoidrato è fortemente mielosoppressiva durante l’induzione della remissione, deve essere misurata giornalmente la conta ematica totale. I pazienti devono essere monitorati attentamente durante la terapia.

Citotossicità e monitoraggio ematologico

Il trattamento con mercaptopurina monoidrato causa mielosoppressione, che induce leucopenia, trombocitopenia e, meno frequentemente, anemia. È necessario un attento monitoraggio dei parametri ematologici durante la terapia. Poiché il numero di leucociti e piastrine continua a ridursi dopo aver sospeso la somministrazione, si deve interrompere immediatamente il trattamento al primo segnale di un forte calo anomalo di tale numero. La mielosoppressione è reversibile purché la mercaptopurina monoidrato sia sospesa tempestivamente.

Alcuni individui con deficienza ereditaria dell’attività dell’enzima TPMT sono molto sensibili all’effetto mielosoppresivo della mercaptopurina monoidrato e sono portati a sviluppare rapidamente una mielodepressione a seguito all’avvio del trattamento con mercaptopurina monoidrato. Tale problema potrebbe essere aggravato dalla somministrazione concomitante di sostanze attive che inibiscono il TPMT, quali olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. In alcuni laboratori è possibile eseguire un test della deficienza di TPMT, sebbene tali test non abbiano dimostrato di individuare tutti i pazienti a rischio di grave tossicità. È pertanto necessario un attento monitoraggio delle conte delle cellule ematiche. Per i pazienti con una deficienza omozigote di TPMT sono necessarie di norma riduzioni sostanziali della dose per evitare l’insorgenza di una mielosoppressione pericolosa per la sopravvivenza.

È stata riferita una possibile associazione tra una diminuita attività del TPMT e l’insorgenza di leucemie secondarie e mielodisplasie in individui trattati con mercaptopurina monoidrato in combinazione con altri farmaci citotossici (vedere paragrafo 4.8).

Quando si passa ad altre formulazioni farmaceutiche di mercaptopurina, si raccomanda un monitoraggio dell’incremento dei parametri ematologici.

Immunosoppressione

L’immunizzazione effettuata con vaccino vivo può potenzialmente causare infezione in pazienti immunocompromessi. Pertanto, l’immunizzazione con vaccini vivi non è raccomandata. In tutti i casi, pazienti in remissione, non devono ricevere vaccini derivanti da organismi vivi fino a quando non si ritiene che il paziente sia in grado di rispondere al vaccino. L’intervallo tra l’interruzione della terapia e il ripristino della capacità del paziente di rispondere ai vaccini dipende dall’intesità e dal tipo di medicinali immunosoppressivi utilizzati, dalla patologia preesistente e da altri fattori.

La somministrazione concomitante di ribavirina e mercaptopurina monoidrato non è consigliata. La ribavirina può ridurre l’efficacia ed aumentare la tossicità di mercaptopurina monoidrato (vedere paragrafo 4.5 ).

Durante l'induzione della remissione nella leucemia mieloide acuta, il paziente può andare incontro a un periodo di aplasia midollare relativa ed è importante che sia disponibile un’adeguata terapia di supporto.

Può essere necessario ridurre il dosaggio di mercaptopurina monoidrato nel caso venga associata ad altri medicinali la cui tossicità primaria o secondaria sia la mielosoppressione (vedere paragrafo 4.5).

Epatotossicità

Mercaptopurina monoidrato è epatotossica ed è necessario eseguire prove di funzionalità epatica settimanalmente durante la terapia. I livelli di gamma-glutamil-transferasi (GGT) nel plasma possono essere particolarmente indicativi per la sospensione dovuta ad epatotossicità.

Nei pazienti con preesistenti malattie epatiche o trattati con un'altra terapia potenzialmente epatotossica può essere consigliabile un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica. Si deve avvertire il paziente di sospendere immediatamente la terapia con mercaptopurina monoidrato nel caso si renda evidente ittero (vedere paragrafo 4.8).

Tossicità renale

Durante l’induzione della remissione, la rapida lisi cellulare può provocare iperuricemia e/o iperuricosuria, col rischio di nefropatia uratica; quindi devono essere monitorati i livelli di acido urico nel plasma e nell’urina. Idratazione e alcalinizzazione dell’urina possono ridurre al minimo le potenziali complicanze renali.

Compromissione renale e/o epatica

Si consiglia cautela durante la somministrazione di mercaptopurina monoidrato in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

In questi pazienti si deve prendere in considerazione la riduzione della dose e la risposta ematologica deve essere attentamente monitorata.

Pancreatite nel trattamento off-label di pazienti con malattie infiammatorie intestinali

È stata riferita l’insorgenza di pancreatite con una frequenza da ≥ 1/100 a < 1/10 (“comune”) in pazienti trattati per l’indicazione non approvata di malattie infiammatorie intestinali.

Mutagenesi e cancerogenesi

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva, fra cui mercaptopurina hanno un rischio aumentato di sviluppare disordini linfoproliferativi e altreneoplasie maligne, in particolare tumori della pelle (melanoma e non melanoma), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumore della cervice uterina in situ. L’aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell’immunosoppressione. È stato segnalato che la sospensione dell’immunosoppressione può favorire la regressione parziale dei disordini linfoproliferativi.

Di conseguenza, si raccomanda cautela nella somministrazione di un regime di trattamento a base di immunosoppressori multipli (comprese le tiopurine), poiché potrebbe causare disordini linfoproliferativi alcuni con decessi. La somministrazione simultanea di una combinazione di immunosoppressori multipli aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr (EBV).

Sono stati osservati incrementi delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici di pazienti leucemici, in un paziente con ipernefroma che riceveva una dose non stabilita di mercaptopurina monoidrato e in pazienti con malattia cronica renale trattati con dosi di 0,4- 1,0 mg/kg/al giorno.

In considerazione della sua azione sull’acido desossiribonucleico cellulare (DNA), mercaptopurina monoidrato è potenzialmente cancerogena e si deve tener conto del rischio teorico di cancerogenesi con il trattamento.

Sono stati documentati due casi di leucemia non linfocitica acuta in pazienti che ricevevano mercaptopurina monoidrato, in associazione con altri farmaci, per patologie non neoplastiche. E' stato riportato un solo caso di un paziente, trattato con mercaptopurina monoidrato per pioderma gangrenoso, che in seguito ha sviluppato leucemia non linfocitica acuta, ma non è chiaro se questo sia stato parte della storia naturale della malattia o se mercaptopurina monoidrato ha avuto un ruolo causale.

Un paziente con malattia di Hodgkin trattato con mercaptopurina monoidrato e altri agenti citotossici addizionali ha sviluppato leucemia mieloide acuta.

Una paziente ha sviluppato leucemia mieloide cronica dodici anni e mezzo dopo il trattamento con mercaptopurina monoidrato per miastenia grave.

È stato riportato linfoma epatosplenico a cellule T in pazienti con malattia infiammatoria intestinale* trattati con azatioprina (il profarmaco di mercaptopurina monoidrato) o mercaptopurina monoidrato, con o senza trattamento concomitante con anticorpo anti-TNF alfa. Questo raro tipo di linfoma a cellule T ha un decorso aggressivo ed è generalmente fatale (vedere anche il paragrafo 4.8).

*la malattia infiammatoria intestinale (IBD) è un’indicazione non approvata

Sindrome da attivazione macrofagica

La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è un disturbo noto e potenzialmente letale che può svilupparsi in pazienti con malattie autoimmuni, in particolare la malattia infiammatoria intestinale (IBD) (indicazione non autorizzata), e la somministrazione di mercaptopurina potrebbe aumentare la suscettibilità allo sviluppo di questa patologia. In caso di MAS certa o sospetta la valutazione e il trattamento del paziente devono iniziare il prima possibile e la terapia con mercaptopurina deve essere sospesa. I medici devono prestare particolare attenzione ai sintomi d’infezione, ad esempio da EBV e citomegalovirus (CMV), in quanto sono noti fattori scatenanti della MAS.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Analoghi delle purine (azatioprina e mercaptopurina) possono interferire con il percorso della niacina, portando potenzialmente a una carenza di acido nicotinico (pellagra). Sono stati segnalati casi di pellagra con l'uso di analoghi delle purine, in particolare in pazienti con malattia infiammatoria cronica intestinale. La diagnosi di pellagra deve essere presa in considerazione in pazienti con rash pigmentato localizzato (dermatite), gastroenterite o deficit neurologici, compreso deterioramento cognitivo. Si deve iniziare un’appropriata assistenza medica con integrazione di niacina/nicotinamide.

Infezioni

I pazienti trattati con mercaptopurina monoidrato da sola o in combinazione con altri agenti immunosoppressori, come i corticosteroidi, hanno mostrato una maggiore sensibilità a infezioni virali, micotiche e batteriche, compresa infezione severa o atipica e riattivazione virale. La malattia infettiva e le complicazioni possono essere più gravi in questi pazienti rispetto a quelli non trattati.

Prima di iniziare il trattamento dovrebbero essere tenute in considerazione precedenti esposizioni o infezioni da virus varicella zoster. Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia profilattica, se necessaria. Valutare l’opportunità di eseguire test sierologici per l’epatite B prima di iniziare il trattamento. Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia profilattica, nei casi confermati positivi dai test sierologici.Nei pazienti che ricevono mercaptopurina monoidrato per l’ALL sono stati segnalati casi di sepsi neutropenica.

Se il paziente si infetta durante il trattamento devono essere prese misure adeguate, che possono includere appropriata terapia antimicrobica e cure di supporto.

Pazienti con variante di NUDT15

I pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicità severa da mercaptopurina monoidrato, come leucopenia precoce e alopecia, con le dosi convenzionali della terapia contiopurine. Questi pazienti richiedono in genere una riduzione della dose, in particolare quelli omozigoti per la variante di NUDT15 (vedere paragrafo 4.2). La frequenza di NUDT15 c.415C>T presenta una variabilità etnica del 10% circa nelle persone originarie dell’Asia orientale, del 4% negli ispanici, dello 0,2% negli europei e dello 0% negli africani. In ogni caso, è necessario l’attento monitoraggio dell’emocromo).

Popolazione pediatrica

In bambini con LLA che assumevano mercaptopurina monoidrato sono stati riportati casi di ipoglicemia sintomatica (vedere paragrafo 4.8).

La maggior parte dei casi si è verificata in bambini al di sotto dei 6 anni di età oppure in bambini con un basso indice di massa corporea.

Interazioni

Inibitori della xantina ossidasi

Pazienti in trattamento con inibitori della xantina ossidasi, come allopurinolo, oxipurinolo o tiopurinolo e la mercaptopurina monoidrato devono assumere solo il 25% della dose abituale di mercaptopurina monoidrato, in quanto queste sostanze diminuiscono la velocità

di catabolismo di -mercaptopurina monoidrato (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione).

Anticoagulanti

In caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti orali con mercaptopurina monoidrato, si raccomanda un monitoraggio rafforzato del rapporto normalizzato internazionale (INR) (vedere paragrafo 4.5).

Deficit di tiopurina S-metiltransferasi (TPMT)

Esistono individui con deficit ereditario dell'enzima tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) che possono essere sensibili in modo non usuale all'effetto mielosoppressivo di mercaptopurina monoidrato e portati a sviluppare una rapida depressione midollare a seguito del trattamento iniziale con mercaptopurina monoidrato. Questo problema può essere esacerbato dalla somministrazione contemporanea di farmaci che inibiscono il TPMT, quali olsalazina, mesalazina o sulfasalazina.

E’ stata anche riportata una possibile associazione tra una riduzione dell’attività del TPMT e l’insorgenza di leucemie secondarie e mielodisplasia negli individui ai quali è stata somministrata mercaptopurina monoidrato in combinazione con altri medicinali citotossici (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).

Circa lo 0,3% (1:300) dei pazienti ha poca o nessuna attività enzimatica rilevabile. Circa il 10% dei pazienti ha una TPMT bassa o intermedia e il 90% degli individui ha una attività di TPMT normale. Può anche essere presente un gruppo pari a circa il 2% che ha una attività di TPMT molto elevata.

Alcuni laboratori effettuano esami per la diagnosi di carenza di TPMT, sebbene tali esami non abbiano mostrato di identificare tutti i pazienti a rischio di tossicità grave.

Pertanto è sempre necessario un attento monitoraggio della conta delle cellule ematiche.

Resistenza crociata

Generalmente esiste una resistenza crociata tra mercaptopurina monoidrato e 6-tioguanina.

Ipersensibilità

Si raccomanda che i pazienti per i quali si sospetta una pregressa reazione di ipersnsibilità a mercaptopurina monoidrato non usino il suo profarmaco azatioprina, a meno che l’ipersensibilità del paziente a mercaptopurina monoidrato non sia confermata con test allergologici, e i test abbiano dato esito negativo per azatioprina.

Poiché azatioprina è un profarmaco di mercaptopurina monoidrato, pazienti con una anamnesi di ipersensibilità ad azatioprina devono essere controllati per l’ipersensibilità a mercaptopurina monoidrato prima di iniziare il trattamento.

Sindrome di Lesch-Nyhan

Evidenze limitate suggerisco che né mercaptopurina monoidrato né il suo profarmaco azatioprina sono efficaci in pazienti con deficit ereditario raro completo della ipoxantina- guanina fosforibosil transferasi (Sindrome di Lesch Nyhan).

L’uso di mercaptopurina monoidrato o di azatioprina non è pertanto raccomandato in questi pazienti.

Esposizione UV

I pazienti trattati con mercaptopurina monoidrato sono più sensibili al sole. Deve essere limitata l’esposizione alla luce del sole e ai raggi UV e si deve raccomandare ai pazienti di usare vestiti di protezione e crema solare con un alto fattore di protezione.

Eccipienti

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Manipolazione sicura di Purinethol

Vedere paragrafo 6.6.

La somministrazione di mercaptopurina monoidrato con cibo può diminuire lievemente l’esposizione sistemica.

Mercaptopurina monoidrato può essere assunta con o senza cibo, tuttavia i pazienti devono essere regolari nelle modalità di assunzione per evitare una forte variabilità nell’esposizione.

La dose non deve essere assunta con latte o derivati del latte in quanto questi contengono xantina ossidasi, un enzima che metabolizza mercaptopurina monoidrato e può pertanto determinare una riduzione della concentrazione di mercaptopurina monoidrato nel plasma.

Effetti della mercaptopurina su altri medicinali

La somministrazione concomitante del vaccino contro la febbre gialla è controindicata, a causa del rischio di malattia fatale nei pazienti immunocompromessi (vedere paragrafo 4.3).

L’immunizzazione con altri vaccini derivanti da organismo vivo non è raccomandata nei soggetti immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4)

Anticoagulanti

E' stata riportata inibizione dell'effetto anticoagulante di warfarin, quando somministrati in concomitanza con mercaptopurina monoidrato. In caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti orali si raccomanda il monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Antiepilettici

Gli agenti citotossici possono ridurre l’assorbimento intestinale di fenitoina. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di fenitoina. È possibile anche un’alterazione dei livelli di altri medicinali antiepilettici. I livelli sierici di antiepilettici devono essere attentamente monitorati durante la terapia con mercaptopurina monoidrato, provvedendo agli aggiustamenti della dose eventualmente necessari.

Effetti di altri medicinali sulla mercaptopurina monoidrato

Allopurinolo/oxipurinolo/tiopurinolo e altri inibitori della xantina ossidasi

L'attività di xantina-ossidasi è inibita da allopurinolo, oxipurinolo e da tiopurinolo con la conseguenza di una ridotta conversione dell'acido 6-tioinosinico biologicamente attivo in acido 6-tiourico biologicamente inattivo.

Quando mercaptopurina monoidrato viene somministrata in concomitanza con allopurinolo è essenziale ridurre la dose di mercaptopurina monoidrato a un quarto rispetto a quella abituale, perché allopurinolo riduce la velocità di metabolismo di mercaptopurina monoidrato tramite xantina ossidasi. Anche altri inibitori di xantina ossidasi, quale il febuxostat, possono ridurre il metabolismo di mercaptopurina e la somministrazione concomitante non è raccomandata in quanto i dati sono insufficienti per determinare un’adeguata riduzione della dose.

Aminosalicilati

Vi sono evidenze in vitro e in vivo che derivati aminosalicilati (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l'enzima TPMT. Pertanto può essere necessario considerare dosi più basse di mercaptopurina monoidrato quando viene somministrata in concomitanza con derivati aminosalicilati (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

Metotrexato

Metotrexato (20 mg/m² per via orale) ha aumentato l’esposizione alla mercaptopurina (area sotto la curva, AUC) di circa il 31% e il metotrexato (2 o 5 g/m² per via endovenosa) ha aumentato la AUC della mercaptopurina rispettivamente del 69% e del 93%. Quando somministrata in concomitanza con metotrexato ad alte dosi, può essere necessario un adeguamento della dosedi mercaptopurina.

Infliximab

Sono state osservate interazioni tra azatioprina, un profarmaco di 6-mercaptopurina, e infliximab. I pazienti trattati con azatioprina hanno manifestato aumenti transitori dei livelli di 6-TGN ( (nucleotide 6-tioguanina, un metabolita attivo dell’azatioprina) e diminuzioni della conta media dei leucociti nelle prime settimane successive all’infusione di infliximab, che sono tornati ai livelli precedenti dopo 3 mesi.

Ribavirina

Ribavirina inibisce l’enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), determinando una ridotta produzione di nucleotidi attivi di 6-tioguanina. E’ stata segnalata mielosoppressione grave a seguito della somministrazione concomitante di un pro-farmaco di mercaptopurina monoidrato e ribavirina; pertanto la somministrazione concomitante di ribavirina e mercaptopurina monoidrato non è consigliata (vedere paragrafi 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego e 5.2 Proprietà farmacocinetiche: metabolismo).

Agenti mielosoppressivi

Si deve usare cautela quando mercaptopurina monoidrato è utilizzata in combinazione con altri agenti mielosoppressivi; può essere necessaria la riduzione della dose in base al monitoraggio ematologico (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

Contraccezione in uomini e donne

Le prove della teratogenicità di mercaptopurina monoidrato nell’uomo sono incerte. Uomini e donne sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci, durante il trattamento e per almeno tre mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose. Studi nell’animale indicano effetti embriotossici ed embrioletali (vedere paragrafo 5.3).

Gravidanza

Mercaptopurina monoidrato non deve essere somministrata a pazienti in gravidanza o con probabilità di essere in gravidanza senza un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

E' stato osservato un importante passaggio transplacentare e transamniotico di mercaptopurina monoidrato e dei suoi metaboliti dalla madre al feto.

Sono stati riferiti nascite premature e basso peso alla nascita in seguito a esposizione materna a mercaptopurina monoidrato. Sono stati riportati anche anomalie congenite e aborti spontanei a seguito di esposizione materna o paterna. A seguito del trattamento della madre con mercatopurina monoidrato in associazione con altri agenti chemioterapici sono state riferite anomalie congenite multiple.

Uno studio epidemiologico più recente indica che non vi è un rischio aumentato di nascite premature, basso peso alla nascita a termine o anomalie congenite nelle donne esposte a mercaptopurina durante la gravidanza.

Si raccomanda di monitorare i neonati delle donne esposte a mercaptopurina durante la gravidanza per eventuali disturbi ematologici e del sistema immunitario.

Occasionalmente è stata segnalata colestasi gravidica in associazione alla terapia con azatioprina (un profarmaco della 6-mercaptopurina). Se viene confermata la colestasi gravidica, deve essere effettuata un’attenta valutazione del beneficio per la madre e dell’impatto sul feto.

Allattamento

Mercaptopurina monoidrato è stata identificata nel colostro e nel latte di donne in trattamento con azatioprina; pertanto, le donne che assumono mercaptopurina monoidrato non devono allattare al seno.

Fertilità

Non si conosce l'effetto che la terapia a base di mercaptopurina monoidrato esercita sulla fertilità nell'uomo, ma sono stati riportati casi di successo nella riproduzione da parte di uomini e donne, trattati durante l’infanzia e l’adolescenza. Una oligospermia profonda transitoria è stata riportata a seguito dell'esposizione a mercaptopurina monoidrato in combinazione con corticosteroidi.

Esposizione materna: è nata prole normale in seguito alla terapia con mercaptopurina monoidrato somministrata come singolo agente chemioterapico durante la gravidanza umana, in particolare quando somministrata prima del concepimento o dopo il primo trimestre. Sono stati riportati aborti e nati prematuri in seguito a esposizione materna.

A seguito del trattamento della madre con mercaptopurina monoidrato, in associazione con altri agenti chemioterapici, sono state riferite anomalie congenite multiple.

Esposizione paterna: sono state riportate anomalie congenite e aborti spontanei in seguito alla esposizione paterna a mercaptopurina monoidrato.

Non esistono dati sugli effetti di mercaptopurina monoidrato sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Un effetto negativo su tali attività non può essere previsto sulla base della farmacologia del medicinale.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il principale effetto indesiderato del trattamento con mercaptopurina monoidrato è la mielosoppressione con conseguente leucopenia e trombocitopenia.

Per mercaptopurina monoidrato esiste una carenza di documentazione clinica moderna che possa servire a supporto per la determinazione accurata della frequenza degli effetti indesiderati. Le categorie di frequenza assegnate alle diverse reazioni avverse sono stimate: per la maggior parte delle reazioni non sono disponibili dati adeguati per il calcolo dell’incidenza. L’incidenza degli effetti indesiderati può variare in base alla dose assunta e anche quando il medicinale viene assunto in associazione ad altri medicinali.

Tabella delle reazioni avverse

I seguenti eventi sono stati individuati quali reazioni avverse. Le reazioni avverse sono riportate per classe di organi e sistemi e per frequenza:

molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100, < 1/10),

non comuni (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto rari (< 1/10 000) e

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

* nella popolazione pediatrica

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Patologie epatobiliari

Mercaptopurina monoidrato è epatotossica sia nell'animale che nell'uomo. I reperti istologici nell'uomo hanno mostrato necrosi epatica e stasi biliare.

L'incidenza di fenomeni tossici a carico del fegato è molto variabile e può verificarsi a qualsiasi dose, ma più frequentemente quando si supera la dose raccomandata di 2,5 mg/kg di peso corporeo al giorno, o 75 mg/m² di superficie corporea al giorno.

Il monitoraggio della funzionalità epatica può permettere di scoprire precocemente l'insorgenza di tossicità epatica.

I livelli di gamma-glutamil-transferasi (GGT) nel plasma possono essere particolarmente indicativi per la sospensione dovuta a epatotossicità. L’epatotossicità è comunque reversibile se viene subito sospesa la somministrazione di mercaptopurina monoidrato. Si sono tuttavia verificati casi di danno epatico irreversibile con esito letale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Sintomi e segni

I primi sintomi di avvenuto sovradosaggio possono essere effetti gastrointestinali, comprendenti nausea, vomito, diarrea e anoressia.

L'effetto tossico principale è sul midollo osseo, che comporta mielosoppressione. La tossicità ematica è probabilmente più intensa con il sovradosaggio cronico che non dopo somministrazione singola. Possono anche comparire disfunzione epatica e gastroenterite.

Il rischio di sovradosaggio aumenta anche quando Purinethol si somministra insieme agli inibitori di xantina ossidasi (vedere paragrafo 4.5).

Trattamento

Non essendo conosciuto alcun antidoto, si deve monitorare attentamente la conta ematica ed attuare misure di supporto generali insieme a opportune trasfusioni ematiche se ritenute necessarie.

Nel caso di sovradosaggio con mercaptopurina monoidrato, misure attive (quali l'uso di carbone attivato) possono non essere efficaci, a meno che le procedure non siano iniziate entro 60 minuti dalla ingestione.

Si devono attuare ulteriori misure come indicato clinicamente o come raccomandato dai centri nazionali antiveleni, se disponibili.