BRINEURA 150 MG SOLUZIONE PER INFUSIONE

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, enzimi, codice ATC: A16AB17.

Meccanismo d’azione

Cerliponase alfa è una forma ricombinante della tripeptidil-peptidasi 1 (TPP-1). Cerliponase alfa è un proenzima proteolitico inattivo (zimogeno), attivato nel lisosoma. Cerliponase alfa viene assorbito dalle cellule bersaglio e trasferito ai lisosomi mediante il recettore del mannosio-6 -fosfato catione- indipendente (CI-MPR, conosciuto anche come recettore M6P/IGF2). Il profilo di glicosilazione di cerliponase alfa causa un assorbimento cellulare e un targeting lisosomico significativo per l'attivazione.

L’enzima proteolitico attivato (rhTPP1) divide i tripeptidi dalla coda N-terminale della proteina target senza specificità di substrato nota. Livelli inadeguati di TPP1 sono alla base della malattia CLN2, con conseguente neurodegenerazione, perdita delle funzioni neurologiche e morte in età infantile.

Immunogenicità

Gli anticorpi anti-farmaco (ADA) sono stati rilevati molto comunemente nel siero e nel LCS. Non sono state osservate evidenze di impatto degli ADA sulla farmacocinetica, sull’efficacia o sulla sicurezza. Tuttavia, i dati sono limitati.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di Brineura sono state valutate in tre studi clinici in aperto in un totale

di 38 pazienti con malattia CLN2, di età compresa tra 1 e 9 anni al basale e comparati con pazienti non trattati affetti da CLN2 da un database di storia naturale (gruppo di controllo di storia naturale). Questi studi hanno utilizzato l’insieme dei domini di capacità motorie e di linguaggio di una scala di rating clinico specifico per la malattia (vedere la Tabella 3) per valutare la progressione della malattia (indicata come punteggio ML (motor language score) della scala di rating clinico specifica per

la CLN2). Ogni ambito include un punteggio da 3 (normale) a 0 (profondamente compromesso); il punteggio massimo è 6, con decrementi di unità che rappresentano gli eventi chiave nella perdita delle funzioni precedentemente svolte di deambulazione e linguaggio.

Tabella 3: Punteggio delle capacità motorie e di linguaggio - Scala di rating clinico specifica per la CLN2

Nello studio registrativo 190-201, complessivamente 24 pazienti, di età compresa tra i 3 e i 9 anni al basale, sono stati trattati con Brineura, 300 mg a settimane alterne. Di questi, 23 pazienti sono stati trattati per 48 settimane (1 paziente si è ritirato dopo la Settimana 1 perché impossibilitato a continuare con le procedure dello studio). Il punteggio ML al basale è stato di 3,5 (deviazione standard (DS) 1,20) con un range da 1 a 6; non sono stati studiati pazienti con progressione della malattia in fase avanzata (criteri di inclusione: progressione da lieve a moderata della malattia CLN2).

In totale, 20 su 23 pazienti (87%) a cui è stato somministrato Brineura per 48 settimane non hanno evidenziato un declino irreversibile di 2 punti rispetto al declino di 2 punti per 48 settimane atteso nella popolazione di pazienti non trattati (p=0,0002, test binomiale con p⁰=0,50). In totale, 15 pazienti su 23 (65%) non hanno evidenziato un declino complessivo nel punteggio ML, a prescindere dal punteggio al basale, e 2 di questi 15 pazienti hanno aumentato il proprio punteggio di un punto durante il periodo di trattamento. Cinque pazienti hanno evidenziato un decremento di un punto e 3 pazienti un decremento di 2 punti.

Tutti i 23 pazienti hanno completato lo studio 190-201 e continuato nello studio di estensione 190-202 dove sono stati trattati con Brineura alla dose di 300 mg a settimane alterne fino a un massimo di

288 settimane. I risultati di efficacia degli studi 190-201 e 190-202 sono stati aggregati e messi a confronto con quelli di un gruppo di controllo di storia naturale che includeva pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione per gli studi 190-201 e 190-202. Il tempo mediano a un declino irreversibile di 2 punti o a un punteggio ML pari a 0 nei pazienti trattati con Brineura (N=23) è stato di 272 settimane rispetto alle 49 settimane del gruppo di controllo di storia naturale (N=42) (hazard

ratio 0,14, IC 95% 0,06; 0,33; p <0,0001). Il tempo mediano a un punteggio ML pari a 0, indicativo della perdita di tutte le capacità di deambulazione e comunicazione, non è stato raggiunto nei pazienti trattati con Brineura rispetto a quello osservato di 109 settimane del gruppo di controllo di storia naturale (hazard ratio, 0,01; IC 95%, 0,00; 0,08; p <0,0001).

Un’analisi esplorativa della sopravvivenza ha evidenziato che l’età mediana di morte stimata per il gruppo di controllo di storia naturale era di 10,4 anni; IC 95%, 9,5; 12,5 anni. Nei pazienti trattati con Brineura non si sono verificati decessi durante lo studio, l’età mediana (min, max) all’ultima valutazione era di 10,3 (7,8; 13,1) anni (N=23).

Il tasso medio di declino nei pazienti trattati con Brineura, a una dose di 300 mg a settimane alterne, è stato di 0,38 punti ogni 48 settimane. Se confrontati con il tasso di declino stimato nella storia naturale di 2,13 punti ogni 48 settimane, i risultati dello studio sono statisticamente significativi (p <0,0001) (vedere la Tabella 4). Gli effetti del trattamento osservati sono stati considerati clinicamente significativi alla luce della storia naturale della CLN2 non trattata.

Tabella 4: Scala di rating clinico della CLN2 per capacità motorie e di linguaggio da 0 a 6 punti: indice di declino su un periodo di 48 settimane (popolazione Intent to Treat (ITT))

a Indice di declino del paziente ogni 48 settimane: (punteggio CLN2 al basale – ultimo punteggio CLN2) / (tempo trascorso in unità di 48 settimane)

b p-valore basato sul T-test a 1 campione che mette a confronto l’indice di declino con il valore 2

c Valori positivi indicano un declino clinico; valori negativi indicano un miglioramento clinico

La variazione media stimata rispetto al basale nei pazienti trattati con Brineura rispetto al gruppo di controllo di storia naturale (N=42 pazienti) ha evidenziato un’attenuazione della progressione della malattia e il mantenimento nel tempo degli effetti del trattamento fino all’ultima valutazione (Settimana 321) (vedere la Figura 2).

Settimana

190-201/202 N:

Storia naturale N:

Variazione del punteggio CLN2 rispetto al basale

Figura 2: Variazione media del punteggio delle capacità motorie e di linguaggio da 0 a 6 punti rispetto al basale (Gruppo di controllo di storia naturale vs pazienti trattati con Brineura, 300 mg a settimane alterne)

Le barre verticali rappresentano l’errore standard della media Linea continua: studi clinici 190-201 e 190-202

Linea tratteggiata: gruppo di controllo di storia naturale 190-901

Le misurazioni della volumetria in RM mostrano un tasso di perdita attenuato.

Nello studio 190-203 un totale 14 pazienti con malattia CLN2, di età compresa tra 1 e 6 anni al basale (8 dei 14 avevano un’età inferiore a 3 anni) sono stati trattati con Brineura fino a un massimo di 142,6 settimane (1 paziente si è ritirato per ricevere un trattamento disponibile in commercio) e sono stati sottoposti a follow-up di sicurezza fino a un massimo di 24 settimane. Il punteggio medio (DS) ML al basale era di 4,6 (1,69) con un intervallo da 1 a 6.

I pazienti trattati con Brineura sono stati abbinati ai pazienti di confronto di storia naturale in base all’età, al punteggio delle capacità motorie e di linguaggio nella CLN2 e al genotipo aggregato. Il tasso medio (±DS) di declino sulla scala ML è stato di 0,15 (0,243) punti ogni 48 settimane per i pazienti trattati con Brineura abbinati (N=12) e di 1,30 (0,857) punti ogni 48 settimane per i pazienti di confronto di storia naturale abbinati (N=29). È stata osservata una differenza media di 1,15 punti

(ES 0,174, IC 95% 0,80; 1,50 punti nel tasso di declino tra i gruppi; p <0,0001).

Il tempo mediano a un declino irreversibile di 2 punti o un punteggio pari a 0 nei pazienti trattati con Brineura non era stato raggiunto all’ultima valutazione (Settimana 169) rispetto alle 103 settimane dei pazienti di confronto di storia naturale (hazard ratio 0,091; IC 95%, 0,021; 0,393; p <0,0001). Il tempo mediano a un punteggio ML pari a 0 non è stato raggiunto nei pazienti trattati con Brineura rispetto alle 163 settimane dei pazienti di confronto di storia naturale (hazard ratio, 0,00; IC 95%, 0,00; 0,00; p=0,0032). In totale 10 dei 12 (83%) pazienti trattati ha mostrato all’ultima valutazione un declino inferiore a 2 punti sulla scala ML rispetto al basale. Otto pazienti (67%) non hanno evidenziato alcuna progressione clinica sulla scala ML, due (17%) hanno perso un solo punto e 2 (17%) hanno perso

2 punti. Nessun paziente trattato ha raggiunto un punteggio ML pari a zero, rispetto a 10 dei 29 (34%) pazienti di confronto di storia naturale abbinati.

Nei pazienti di età inferiore ai 3 anni, il tasso medio (DS) di declino della scala ML è stato di 0,04 (0,101) punti ogni 48 settimane per i pazienti trattati (N=8) rispetto a 1,09 (0,562) punti ogni

48 settimane per i pazienti di confronto di storia naturale abbinati (N=20) (differenza di 1,05 punti;

p <0,0001). Sette dei pazienti trattati di età inferiore ai 3 anni con un punteggio ML di 6 al basale sono rimasti a un punteggio ML di 6 all’ultima valutazione, che rappresenta una deambulazione e un linguaggio complessivamente normali. Tre di questi 7 pazienti continuavano a non mostrare altri sintomi della malattia CLN2 alla Settimana 145, come valutato dalla scala di rating clinico specifica per la CLN2, dall’imaging cerebrale e dagli eventi avversi, mentre tutti i pazienti di confronto abbinati sono diventati sintomatici. In questa popolazione, i pazienti trattati con Brineura hanno evidenziato un ritardo nell’insorgenza della malattia.

Circostanze eccezionali

Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.

L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

La farmacocinetica di cerliponase alfa è stata valutata nei pazienti affetti da CLN2 che hanno ricevuto infusioni intracerebroventricolari di 300 mg in 4,5 ore circa a settimane alterne.

Tutti i parametri farmacocinetici sono risultati simili dopo l’infusione iniziale del giorno 1 e dopo le infusioni alla settimana 5 e alla settimana 13, indicando l'assenza di accumulo o farmacinetica tempo- dipendente di cerliponase alfa nel LCS o nel plasma se somministrato a una dose di 300 mg a settimane alterne. I parametri farmacocinetici nel LCS sono stati valutati in 17 pazienti e riassunti nella Tabella 5 di seguito. I parametri farmacocinetici plasmatici di cerliponase alfa sono stati valutati in 13 pazienti e i valori erano: T^max mediano 12 ore (dall’inizio dell’infusione), C^max media

1,39 µg/mL e AUC^0-t media 24,1 µg-ora/mL. Apparentemente, non sono stati osservati effetti degli ADA del siero o del LCS sui parametri farmacocinetici misurati nelplasma o nel LCS, rispettivamente.

Tabella 5: Proprietà farmacocinetiche dopo la prima infusione intracerebroventricolare (circa 4 ore di durata) di 300 mg di cerliponase alfa nel LCS

^*T^max espresso come tempo dall’inizio dell’infusione di circa 4 ore e presentato come mediano [min, max], riscontrato al primo punto temporale di campionamento post infusione.

Distribuzione

Il volume di distribuzione stimato di cerliponase alfa dopo l’infusione intracerebroventricolare di 300 mg (V^z = 435 mL) supera il volume LCS tipico (100 mL), a indicare una distribuzione nei tessuti al di fuori del LCS. I rapporti elevati LCS/ plasma in C^max e AUC^0-t (circa 1.000 and 400, rispettivamente) suggeriscono che la maggior parte del volume di cerliponase alfa somministrato rimane localizzato nel sistema nervoso centrale. Non è atteso che la somministrazione intracerebroventricolare di cerliponase alfa possa provocare concentrazioni terapeutiche nell’occhio grazie a un accesso limitato dal CFS alle cellule interessate della retina e alla presenza della barriera emato-retinica.

Eliminazione

Cerliponase alfa è una proteina e come tale viene degradata metabolicamente mediante idrolisi peptidica. Di conseguenza, un’eventuale disfunzione epatica non influisce sulle proprietà farmacocinetiche di cerliponase alfa.

L’eliminazione renale di cerliponase alfa è considerata una via di clearance minore. Popolazione pediatrica da 0 a 3 anni

Ai pazienti pediatrici affetti da CLN2 di età compresa tra 1 e < 2 anni (n=2) e tra 2 e < 3 anni (n=6) è stata somministrata cerliponase alfa secondo il regime di dosaggio pediatrico raccomandato fino a un massimo di 144 settimane. L’esposizione nel LCS rientrava nell’intervallo caratterizzato come sicuro ed efficace nello studio registrativo. L’esposizione plasmatica nei pazienti più giovani tendeva a essere più elevata rispetto all’intervallo caratterizzato nello studio registrativo, tuttavia, la maggiore esposizione plasmatica non è stata associata a chiari cambiamenti nel profilo di sicurezza. Non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti di età inferiore a 1 anno.

Brineura soluzione per infusione e soluzione di lavaggio

Sodio fosfato bibasico eptaidrato Sodio diidrogeno fosfato monoidrato Sodio cloruro

Potassio cloruro

Magnesio cloruro esaidrato Calcio cloruro diidrato

Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

2 anni

Brineura e la soluzione di lavaggio, una volta scongelati, devono essere utilizzati immediatamente. Il medicinale deve essere prelevato dai flaconcini non aperti, immediatamente prima dell’uso. Se tale uso immediato non è possibile, i flaconcini non aperti di Brineura o della soluzione di lavaggio devono essere conservati in frigorifero (2 °C – 8 °C) e utilizzati entro 24 ore.

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata fino a 12 ore a temperatura

ambiente (19 °C – 25 °C). Da un punto di vista microbiologico, i flaconcini aperti o il medicinale contenuto nelle siringhe deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono di responsabilità esclusiva dell’utente.

Conservare in congelatore in posizione verticale (-25 °C − -15 °C). Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Trasporto dei flaconcini

Trasportare e distribuire congelati (-85 °C − -15 °C).

Brineura soluzione per infusione e soluzione di lavaggio

Flaconcino (vetro tipo I) con un tappo (gomma butilica), con rivestimento in fluoropolimero, una capsula a strappo (polipropilene) e una ghiera (alluminio). Brineura è riconoscibile da una capsula a strappo verde mentre la soluzione di lavaggio presenta una capsula a strappo gialla.

Confezione:

Ogni confezione contiene due flaconcini, ciascuno contenente 150 mg di cerliponase alfa in 5 mL di soluzione per infusione e un flaconcino, contenente 5 mL di soluzione di lavaggio.

Brineura deve essere somministrato con i componenti di infusione risultati chimicamente e fisicamente compatibili con la somministrazione di Brineura e della soluzione di lavaggio. Per somministrare Brineura devono essere utilizzati i dispositivi di accesso intracerebroventricolare con marchio CE e i componenti monouso elencati di seguito o equivalenti.

Brineura è compatibile con dispositivi di accesso intracerebroventricolare costituiti da una cupola in silicone con una base in acciaio inossidabile o polipropilene collegata a un catetere in silicone.

Brineura è compatibile con componenti di infusione monouso in PVC, PVC (non DHPE), polietilene, polietersolfone (PES), polipropilene (PP) e PTFE.

Preparazione per la somministrazione di Brineura e della soluzione di lavaggio

Per la corretta somministrazione di Brineura e della soluzione di lavaggio, sono richiesti i seguenti componenti (non forniti) (vedere la Figura 1 al paragrafo 4.2). Tutti i componenti di infusione devono essere sterili. Brineura e la soluzione di lavaggio sono forniti e conservati congelati (vedere

paragrafo 6.4).

• Una pompa per siringa programmabile con appropriato intervallo di erogazione, accuratezza nella velocità di erogazione e allarmi per uso non corretto o occlusione. La pompa deve essere programmabile per erogare il medicinale a una velocità costante di 2,5 mL/ora.

• Due siringhe monouso compatibili con la pompa. Si raccomanda un volume della siringa da 10 a 20 mL.

• Due aghi per siringhe ipodermici monouso (21 G, 25,4 mm).

• Un set per infusione monouso. Se necessario è possibile aggiungere una prolunga. Si raccomanda una lunghezza da 150 cm a 206 cm (non superare i 400 cm) e un diametro interno di 0,1 cm.

• È richiesto un filtro in linea da 0,2 µm, che può essere integrato al set di infusione. Il filtro in linea deve essere posizionato il più vicino possibile all’ago della porta.

• Un ago della porta non carotante con calibro 22 o inferiore e una lunghezza raccomandata di 16 mm. Fare riferimento alle raccomandazioni del produttore del dispositivo di accesso intracerebroventricolare per l’ago della porta.

• Una siringa monouso sterile vuota (per il prelievo di LCS per verificare la pervietà).

Scongelare Brineura e la soluzione di lavaggio

Scongelare i flaconcini di Brineura e il flaconcino della soluzione di lavaggio a temperatura ambiente per circa 60 minuti. Non scongelare o riscaldare i flaconcini in altri modi. Non agitare i flaconcini.

Durante lo scongelamento è possibile notare la presenza di condensa. Si raccomanda di scongelare i flaconcini fuori dalla confezione.

Brineura e la soluzione di lavaggio devono essere scongelati e utilizzati immediatamente (vedere paragrafo 6.3).

Non ricongelare i flaconcini né congelare le siringhe contenenti Brineura o la soluzione di lavaggio. Ispezionare i flaconcini di Brineura e della soluzione di lavaggio scongelati

Ispezionare i flaconcini per assicurarsi che siano completamente scongelati. L’aspetto della soluzione di Brineura deve essere da limpido a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro. I flaconcini di Brineura possono contenere in alcuni casi fibre finissime traslucenti o particelle opache. Queste particelle che vengono prodotte naturalmente sono il cerliponase alfa. Queste particelle vengono rimosse mediante il filtro in linea da 0,2 μm senza che ciò pregiudichi la purezza e l’efficacia di Brineura.

La soluzione di lavaggio può contenere particelle che si dissolvono quando il flaconcino viene completamente scongelato. L’aspetto della soluzione di lavaggio deve essere limpido e incolore.

Non utilizzare se le soluzioni presentano alterazione del colore o se contengono altre particelle di origine non definita.

Prelevare Brineura

Apporre su una siringa sterile non utilizzata l’etichetta “Brineura” e inserirvi un ago. Rimuovere la capsula verde a strappo dai flaconcini di Brineura. Adottando una tecnica asettica, prelevare il volume della soluzione di Brineura in base alla dose richiesta (vedere la Tabella 1 al paragrafo 4.2) con la siringa sterile che riporta l’etichetta “Brineura”. Non diluire Brineura. Non miscelare Brineura con altri medicinali. Smaltire l’ago e i flaconcini vuoti in conformità alla normativa locale vigente.

Prelevare la soluzione di lavaggio

Determinare il volume di soluzione di lavaggio necessario per assicurare la completa somministrazione di Brineura ai ventricoli cerebrali. Calcolare il volume di lavaggio aggiungendo il volume di priming per tutti i componenti di infusione, incluso il dispositivo di accesso intracerebroventricolare.

Apporre su una siringa sterile non utilizzata l’etichetta “soluzione di lavaggio” e inserirvi un ago. Rimuovere la capsula gialla a strappo dal flaconcino della soluzione di lavaggio. Adottando una tecnica asettica, prelevare il volume richiesto della soluzione di lavaggio dal flaconcino utilizzando la siringa nuova sterile che riporta l’etichetta “soluzione di lavaggio". Smaltire l’ago e il flaconcino con la soluzione rimanente in conformità alla normativa locale vigente.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.