BENLYSTA 200 MG SOLUZIONE INIETTABILE

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, anticorpi monoclonali, codice ATC: L04AG04

Meccanismo d’azione

Belimumab è un anticorpo monoclonale IgG1 specifico per la proteina solubile umana che stimola i linfociti B (BLyS, chiamato anche BAFF e TNFSF13B). Belimumab blocca il legame del BLyS solubile, un fattore di sopravvivenza della cellula B, con i suoi recettori sulle cellule B. Belimumab non lega le cellule B direttamente, ma con il legame BLyS, belimumab inibisce la sopravvivenza delle cellule B, incluse le cellule B autoreattive, e riduce la differenziazione delle cellule B a plasmacellule producenti immunoglobuline.

I livelli di BLyS sono elevati nei pazienti affetti da LES e altre malattie autoimmuni. Vi è una associazione tra i livelli plasmatici di BLyS e l’attività della malattia LES. Il contributo relativo dei livelli di BLyS alla patofisiologia del LES non è del tutto compreso.

Effetti farmacodinamici

Alla Settimana 52, i livelli mediani di IgG erano ridotti del 11 % nei pazienti con LES che ricevevano Benlysta rispetto ad un aumento dello 0,7 % nei pazienti che ricevevano placebo.

Nei pazienti con anticorpi anti-dsDNA al basale, alla Settimana 52 i livelli mediani di anticorpi anti-dsDNA erano ridotti del 56 % nei pazienti che ricevevano Benlysta, rispetto al 41 % nei pazienti che ricevevano placebo. Nei pazienti con anticorpi anti-dsDNA positivi al basale, il 18 % dei pazienti trattati con Benlysta si trasformava, entro la settimana 52, in anti-dsDNA negativi rispetto al 15 % dei pazienti che ricevevano placebo.

Nei pazienti con LES con bassi livelli di complemento, è stata osservata la normalizzazione del C3 e del C4 entro la Settimana 52 rispettivamente nel 42 % e nel 53 % dei pazienti che ricevevano Benlysta e nel 21 % e 20 % dei pazienti che ricevevano placebo.

Alla Settimana 52, Benlysta ha significativamente ridotto sia le cellule B complessive, transizionali, naïve e di tipo LES, sia le plasmacellule. Le riduzioni sia nelle cellule B transizionali e naïve, sia nel sottogruppo di cellule B di tipo LES sono state osservate già dalla Settimana 8. Inizialmente le cellule della memoria sono aumentate, per poi diminuire lentamente verso i livelli basali entro la Settimana 52.

Le cellule B e la risposta delle IgG al trattamento a lungo termine con Benlysta per via endovenosa sono state valutate in uno studio LES non controllato di estensione. Dopo 7 anni e mezzo di trattamento (incluso lo studio originario di 72 settimane), è stata osservata una riduzione sostanziale e prolungata in vari sottogruppi di cellule B, che ha portato ad una riduzione mediana dell'87 % delle cellule B naïve, del 67 % delle cellule B di memoria, del 99 % delle cellule B attivate ed una riduzione mediana del 92 % delle plasmacellule. Dopo circa 7 anni è stata osservata una riduzione mediana del 28 % dei livelli di IgG, con l'1,6 % dei soggetti che presentava una riduzione dei livelli di IgG al di sotto di 400 mg/dL. Nel corso dello studio, l’incidenza riportata degli effetti indesiderati è generalmente rimasta stabile o è diminuita.

Nei pazienti con nefrite lupica attiva, dopo trattamento con Benlysta (10 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa) o con placebo, si è verificato un aumento dei livelli sierici di IgG che è stato associato a una diminuzione della proteinuria. Rispetto al placebo, nel gruppo Benlysta sono stati osservati aumenti minori dei livelli sierici di IgG, come previsto dal meccanismo noto di belimumab. Alla settimana 104, l'aumento percentuale mediano delle IgG rispetto al basale è stato del 17 % per Benlysta e del 37 % per il placebo. Le riduzioni degli autoanticorpi, gli aumenti del complemento e le riduzioni delle cellule B circolanti totali e dei sottogruppi di cellule B osservati erano coerenti con gli studi LES.

In uno studio con somministrazione endovenosa in pazienti pediatrici con LES (di età compresa tra 6 e

17 anni) e in uno studio per via sottocutanea in pazienti pediatrici con LES (di età compresa tra 10 e 17 anni), la risposta farmacodinamica è stata coerente con i dati negli adulti.

Immunogenicità

Nello studio con somministrazione sottocutanea, nel quale sono stati analizzati campioni di siero da oltre 550 pazienti adulti affetti da LES, nel corso o dopo trattamento con belimumab 200 mg per via sottocutanea non sono stati rilevati anticorpi anti-belimumab.

Nello studio sulla nefrite lupica in cui 224 pazienti adulti hanno ricevuto Benlysta 10 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa, non sono stati rilevati anticorpi anti belimumab.

In uno studio per via endovenosa nei pazienti pediatrici dai 6 ai 17 anni (n = 53) con LES e in uno studio per via sottocutanea nei pazienti pediatrici dai 10 ai 17 anni (n = 25) con LES, nessuno dei pazienti ha sviluppato anticorpi anti-belimumab.

Efficacia clinica e sicurezza

LES

Iniezione sottocutanea

L’efficacia di Benlysta somministrato per via sottocutanea è stata valutata in uno studio di 52 settimane di fase III (HGS1006-C1115; BEL112341), randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su 836 pazienti adulti con una diagnosi clinica di LES in base ai criteri di classificazione dell'American College of Rheumatology (ACR). I pazienti eleggibili avevano LES come malattia attiva, definita come punteggio SELENA-SLEDAI (SELENA = Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment; SLEDAI = Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) ≥ 8 e come risultati positivi allo screening del test anticorpo anti-nucleo (ANA o anti-ds-DNA) (titolo ANA ≥ 1:80 e/o anti-dsDNA positivi

[≥ 30 unità/mL]). I pazienti erano in un regime stabile di trattamento del LES (standard of care), che consisteva in (da soli o in associazione): corticosteroidi, anti-malarici, FANS o altri immunosoppressivi. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che avevano lupus attivo severo del sistema nervoso centrale (SNC) o nefrite lupica attiva severa.

Questo studio è stato condotto principalmente in USA, Sud America, Europa ed Asia. L’età mediana dei pazienti è stata di 37 anni (intervallo: da 18 a 77 anni), in maggioranza (94 %) donne. I medicinali di base includevano corticosteroidi (86 %; il 60 % equivalente a prednisone > 7,5 mg/die), immunosoppressori (46 %), e anti-malarici (69 %). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a belimumab 200 mg o placebo per via sottocutanea una volta a settimana per 52 settimane.

Al basale, il 62,2 % dei pazienti aveva una attività della malattia elevata (punteggio SELENA SLEDAI > 10), l’88 % dei pazienti presentava interessamento d’organo mucocutaneo, il 78 % muscoloscheletrico, l’8 % ematologico, il 12 % renale e l’8 % vascolare.

L’endpoint primario di efficacia è stato un endpoint composito (SLE Responder Index- SRI) che ha definito come risposta il soddisfacimento dei seguenti criteri alla Settimana 52 rispetto al basale:

• riduzione ≥ 4 punti nel punteggio SELENA-SLEDAI, e

• nessun nuovo punteggio nel sistema A del British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) o 2 nuovi punteggi BILAG B, e

• nessun peggioramento (aumento < 0,30 punti) nel punteggio del Physician’s Global Assessment (PGA)

Il SLE Responder Index misura il miglioramento dell’attività della patologia LES, senza peggioramento in

ciascun sistema e organo, o della condizione complessiva del paziente.

Tabella 1. Percentuale di risposta alla Settimana 52

1 Le analisi hanno escluso ogni soggetto a cui mancava una valutazione al basale per uno qualsiasi dei componenti (1 per il placebo; 2 per Benlysta).

2 Tutti i pazienti ricevevano terapia standard.

Le differenze tra i due gruppi di trattamento si sono rese evidenti entro la Settimana 16 e si sono mantenute fino alla Settimana 52 (Figura 1).

Figura 1. Percentuale di SRI responders per visita

Benlysta + Terapia standard (n = 554) Placebo + Terapia standard (n = 279)

*P < 0,05

Responders (%)

Tempo (settimane)

Le riacutizzazioni (flares) nel LES sono state definite in base al SELENA SLEDAI SLE Flare Index modificato. Il rischio di prima riacutizzazione era ridotto del 22 % durante le 52 settimane di osservazione nel gruppo che riceveva Benlysta confrontato con il gruppo che riceveva placebo (hazard ratio = 0,78;

p = 0,0061). La mediana del tempo alla prima riacutizzazione tra pazienti che hanno presentato una riacutizzazione è stata ritardata nei pazienti che ricevevano Benlysta rispetto al placebo (190 giorni vs 141 giorni). Sono state osservate riacutizzazioni severe nel 10,6 % dei pazienti nel gruppo che riceveva Benlysta rispetto al 18,2 % del gruppo che riceveva placebo nel corso delle 52 settimane di osservazione

(differenza osservata tra i trattamenti = -7,6%). Il rischio di riacutizzazioni severe era ridotto del 49 % durante le 52 settimane di osservazione nel gruppo che riceveva Benlysta rispetto al gruppo che riceveva placebo (hazard ratio = 0,51; p = 0,0004). Il tempo mediano alla prima riacutizzazione severa tra pazienti aventi una

riacutizzazione severa è stato ritardato nei pazienti che ricevevano Benlysta rispetto a placebo (171 giorni vs

118 giorni).

La percentuale dei pazienti che ricevevano > 7,5 mg/die di prednisone (o equivalente) al basale, nei quali la dose media di corticosteroide è stata ridotta di almeno il 25 % rispetto al basale ad una dose equivalente di prednisone ≤ 7,5 mg/die durante la Settimana 40 fino alla 52, è stata del 18,2 % nel gruppo che riceveva Benlysta e del 11,9 % nel gruppo che riceveva placebo (p = 0,0732).

Benlysta ha dimostrato un miglioramento dell’affaticamento rispetto al placebo, misurato con la scala FACIT-Fatigue. La variazione media aggiustata del punteggio alla Settimana 52 dal basale è stata significativamente più elevata con Benlysta rispetto al placebo (4,4 vs 2,7; p = 0,0130).

L’analisi per sottogruppi dell’endpoint primario ha dimostrato che il maggiore beneficio è stato osservato nei

pazienti con più elevata attività della malattia al basale, inclusi i pazienti con un punteggio

SELENA SLEDAI ≥ 10, nei pazienti che richiedevano steroidi per controllare la loro malattia e nei pazienti con bassi livelli di complemento.

Un ulteriore gruppo sierologicamente attivo precedentemente identificato di pazienti, con basso complemento e anti-dsDNA positivi al basale, ha dimostrato una risposta relativa maggiore, vedere Tabella 2 per i risultati di questo esempio di gruppo ad alta attività di malattia.

Tabella 2. Pazienti con basso complemento e anti-dsDNA positivi al basale

1 L'analisi della percentuale di risposta SRI alla Settimana 52 ha escluso ogni soggetto a cui mancava una valutazione al basale (2 per Benlysta).

2 Tra i pazienti con dose di prednisone al basale > 7,5 mg/die.

L'efficacia e la sicurezza di Benlysta in associazione con un singolo ciclo di rituximab sono state studiate in uno studio di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 104 settimane che includeva 292 pazienti (BLISS-BELIEVE). L'endpoint primario è stato la percentuale di soggetti con uno stato di controllo della malattia, definito come un punteggio SLEDAI-2K ≤ 2, raggiunto senza immunosoppressori e con corticosteroidi a una dose equivalente di prednisone ≤ 5 mg/die alla settimana 52. Questo risultato è stato raggiunto nel 19,4 % (n = 28/144) dei pazienti trattati con Benlysta in associazione con rituximab e nel 16,7 % (n = 12/72) dei pazienti trattati con Benlysta in associazione con placebo (odds ratio 1,27; CI al 95 %: 0,60, 2,71; p = 0,5342). Nei pazienti trattati con Benlysta in associazione con rituximab è stata osservata una maggiore frequenza di eventi avversi (91,7 % vs. 87,5 %), di eventi avversi gravi (22,2 % vs. 13,9 %) e di infezioni gravi (9,0 % vs. 2,8 %) rispetto a Benlysta in associazione con placebo.

Nefrite lupica

Iniezione sottocutanea

L'efficacia e la sicurezza di Benlysta 200 mg somministrato per via sottocutanea a pazienti con nefrite lupica attiva si basa sui dati provenienti dalla somministrazione di Benlysta 10 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa e mediante l’uso del modelling e delle simulazioni di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2).

Nello studio LES sottocutaneo, descritto sopra, sono stati esclusi i pazienti che avevano nefrite lupica attiva severa; tuttavia, il 12 % dei pazienti aveva un coinvolgimento a livello renale al basale (basato sulla valutazione SELENA SLEDAI). Il seguente studio è stato condotto nella nefrite lupica attiva.

Infusione endovenosa

L'efficacia e la sicurezza di Benlysta 10 mg/kg di peso corporeo somministrato per via endovenosa nell'arco di un'ora nei Giorni 0, 14, 28 e poi ogni 28 giorni, sono state valutate in uno studio di Fase III (BEL114054), della durata di 104 settimane, randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato con placebo, in 448 pazienti con nefrite lupica attiva. I pazienti avevano una diagnosi clinica di LES secondo i criteri di classificazione ACR, nefrite lupica di classe III, IV e/o V confermata da biopsia e avevano una malattia renale attiva allo screening che richiedeva una terapia standard. La terapia standard comprendeva corticosteroidi, da 0 a 3 somministrazioni endovenose di metilprednisolone (da 500 a 1000 mg per somministrazione), seguite da prednisone orale da 0,5 a 1 mg/kg/die con una dose giornaliera totale ≤ 60 mg/die e ridotta a ≤ 10 mg/die entro la settimana 24, con:

• micofenolato mofetile da 1 a 3 g/die per via orale o micofenolato sodico da 720 a 2160 mg/die per via orale per l'induzione e il mantenimento, oppure

• ciclofosfamide 500 mg per via endovenosa ogni 2 settimane per 6 infusioni per l'induzione seguita da azatioprina per via orale ad una dose stabilita di 2 mg/kg/die per il mantenimento.

  Questo studio è stato condotto in Asia, Nord America, Sud America ed Europa. L'età mediana dei pazienti era di 31 anni (range: da 18 a 77 anni); la maggior parte (88 %) erano femmine.

  L'endpoint primario di efficacia era la Primary Efficacy Renal Response (PERR) alla settimana 104, definita come una risposta alla settimana 100 confermata da una misurazione ripetuta alla settimana 104 dei seguenti parametri: rapporto proteine:creatinina urinarie (uPCR) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) e velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m² o nessuna diminuzione dell'eGFR > 20% dal valore pre-flare.

  I principali endpoint secondari includevano:

• Complete Renal Response (CRR) definita come una risposta alla Settimana 100 confermata da una misurazione ripetuta alla Settimana 104 dei seguenti parametri: uPCR < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) ed eGFR ≥ 90 mL/min/1,73m² o nessuna diminuzione dell'eGFR > 10% dal valore pre-flare.

• PERR alla Settimana 52.

• Tempo all'evento renale o morte (evento renale definito come primo evento di malattia renale allo stadio finale, aumento del doppio della creatinina sierica, peggioramento renale [definito come aumento della proteinuria e/o compromissione della funzione renale], o il trattamento con una terapia non consentita legata alla malattia renale).

Secondo gli endpoint PERR e CRR, per essere considerato un responder, il trattamento con steroidi doveva essere ridotto a ≤ 10 mg/die dalla Settimana 24. Secondo questi endpoint, venivano considerati non responder i pazienti che interrompevano il trattamento precocemente, che venivano trattati con medicinali non consentiti o che si ritiravano dallo studio in anticipo.

La percentuale dei pazienti che raggiungeva la PERR alla Settimana 104 era significativamente più alta nei pazienti trattati con Benlysta rispetto al placebo. Anche i principali endpoint secondari mostravano un miglioramento significativo con Benlysta rispetto al placebo (Tabella 3).

Tabella 3. Risultati di efficacia nei pazienti adulti con nefrite lupica

1 PERR alla Settimana 104 è stata l'analisi di efficacia primaria; CRR alla Settimana 104, PERR alla Settimana 52 e il tempo all'evento renale o morte sono stati inclusi nella gerarchia dei test pre-specificata.

2 Se si escludono i decessi dall'analisi (1 per Benlysta; 2 per il placebo), la percentuale dei pazienti con un evento renale è stata del 15,2 % per Benlysta rispetto al 27,4 % per il placebo (HR = 0,51; CI al 95 %: 0,34,0,78).

³ Fallimento del trattamento: pazienti che hanno assunto medicinali non consentiti dal protocollo.

Una percentuale numericamente superiore di pazienti trattati con Benlysta ha raggiunto la PERR a partire dalla Settimana 24 rispetto al placebo, e questa differenza di trattamento si è mantenuta fino alla Settimana 104. A partire dalla Settimana 12, una percentuale numericamente superiore di pazienti trattati con Benlysta ha raggiunto la CRR rispetto al placebo e la differenza numerica si è mantenuta fino alla Settimana 104 (Figura 2).

Figura 2. Tassi di risposta negli adulti con nefrite lupica per visita

Primary Efficacy Renal Response (PERR)

Benlysta + Standard therapy (n = 223) Placebo + Standard therapy (n = 223)

Responders (%) +/- SE

Tempo (settimane)

Responders (%) +/- SE

Complete Renal Response (CRR)

Benlysta + Standard therapy (n = 223) Placebo + Standard therapy (n = 223)

Tempo (settimane)

Nelle analisi descrittive dei sottogruppi, gli endpoint di efficacia chiave (PERR e CRR) sono stati esaminati in base al regime di induzione (micofenolato o ciclofosfamide) e alla classe bioptica (Classe III o IV, Classe III + V o Classe IV + V, o Classe V) (Figura 3).

Figura 3. Odds Ratio di PERR e CRR alla Settimana 104 nei sottogruppi

Età ed etnia

Età

Non sono state osservate differenze nell’efficacia o nella sicurezza nei pazienti con LES di età ≥ 65 anni che hanno ricevuto Benlysta per via endovenosa o sottocutanea rispetto alla popolazione complessiva negli studi controllati con placebo; tuttavia, il numero di pazienti di età ≥ 65 anni (62 pazienti per l'efficacia e 219 per la sicurezza) non è sufficiente per determinare se essi rispondano in maniera differente rispetto ai pazienti più giovani.

Pazienti neri

Il numero dei pazienti neri, arruolati negli studi controllati con placebo con Benlysta per somministrazione sottocutanea è troppo limitato per consentire di trarre conclusioni significative relativamente agli effetti della razza sui risultati clinici.

La sicurezza e l’efficacia di Benlysta somministrato per via endovenosa sono state studiate nei pazienti neri. I dati attualmente disponibili sono descritti nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Benlysta 120 mg e 400 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Popolazione pediatrica

LES

Iniezione sottocutanea

La sicurezza e l'efficacia di Benlysta somministrato per via sottocutanea a pazienti pediatrici di età compresa tra 5 e < 18 anni con LES attivo è supportata da un modello di farmacocinetica di popolazione e da una simulazione che integra i dati di uno studio di farmacocinetica in aperto su 25 pazienti pediatrici con LES attivo a cui è stato somministrato Benlysta per via sottocutanea (200908) e di uno studio su pazienti pediatrici con LES attivo a cui è stato somministrato Benlysta per via endovenosa (PLUTO) descritto di seguito (vedere paragrafo 5.2).

Infusione endovenosa

La sicurezza e l'efficacia di Benlysta sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 52 settimane (PLUTO) su 93 pazienti pediatrici con diagnosi clinica di LES secondo i criteri di classificazione ACR. I pazienti avevano un LES attivo, definito da un punteggio SELENA-SLEDAI ≥ 6 e positività allo screening per gli autoanticorpi, come descritto negli studi negli adulti. I pazienti erano in un regime stabile di trattamento del LES (standard of care) e avevano criteri di inclusione simili rispetto agli studi negli adulti. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che avevano nefrite lupica attiva severa, lupus attivo severo del SNC, immunodeficienza primaria, deficit di IgA o infezioni acute o croniche che richiedevano trattamento. Questo studio è stato condotto negli Stati Uniti, in Sud America, Europa e Asia. L'età mediana dei pazienti era di 15 anni (intervallo da 6 a 17 anni). Nel gruppo di età compresa tra 5 e 11 anni (n = 13) il punteggio SELENA-SLEDAI variava da 4 a 13, mentre nel gruppo di età compresa tra 12 e 17 anni (n = 79) il punteggio SELENA-SLEDAI variava da 4 a 20. La maggior parte dei pazienti (94,6%) era di sesso femminile. Lo studio non è stato disegnato con la potenza necessaria per effettuare delle analisi statistiche e tutti i dati presentati sono solo descrittivi.

L'endpoint primario di efficacia è stato lo SLE Responder Index (SRI) alla settimana 52, come descritto negli studi con somministrazione endovenosa negli adulti. La percentuale di pazienti pediatrici che hanno ottenuto una risposta SRI è stata maggiore nei pazienti trattati con Benlysta rispetto al placebo. Le risposte per i singoli componenti dell'endpoint sono state coerenti con quella dell'SRI (Tabella 4).

Tabella 4. Tasso di risposta pediatrica alla Settimana 52

1 L'analisi ha escluso ogni soggetto a cui mancava la valutazione al basale per uno qualsiasi dei componenti (1 per placebo).

Tra i pazienti che hanno manifestato una riacutizzazione severa, il giorno mediano dello studio della prima riacutizzazione severa è stato il giorno 150 nel gruppo Benlysta e il giorno 113 nel gruppo placebo.

Riacutizzazioni severe sono state osservate nel 17,0% del gruppo Benlysta rispetto al 35,0% del gruppo placebo nel corso delle 52 settimane di osservazione (differenza di trattamento osservata = 18,0%; hazard ratio = 0,36, IC 95%: 0,15, 0,86). Questo era coerente con i risultati degli studi clinici per via endovenosa negli adulti.

Impiegando i criteri di valutazione della risposta del LES giovanile del Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology (PRINTO/ACR), una percentuale maggiore di pazienti pediatrici trattati con Benlysta ha mostrato un miglioramento in confronto al gruppo placebo

(Tabella 5).

Tabella 5. Tasso di risposta PRINTO/ACR alla Settimana 52

¹ I cinque componenti PRINTO/ACR erano cambiamenti percentuali alla Settimana 52 in: Parent's Global Assessment (Parent GA), PGA, punteggio SELENA SLEDAI, proteinuria nelle 24 ore e punteggio del dominio di funzionamento fisico del Paediatric Quality of Life Inventory – Generic Core Scale (PedsQL GC)

I parametri farmacocinetici per la somministrazione sottocutanea citati di seguito sono basati sulle stime di parametri della popolazione da 661 pazienti, inclusi 554 pazienti LES e 107 volontari sani, che ricevevano Benlysta per via sottocutanea.

Assorbimento

Benlysta in penna preriempita è somministrato per iniezione sottocutanea.

Dopo somministrazione sottocutanea, la biodisponibilità di belimumab è stata approssimativamente del 74 %. L’esposizione allo stato stazionario è stata raggiunta dopo circa 11 settimane di somministrazione sottocutanea. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) di belimumab allo stato stazionario è stata di

108 µg/mL. Distribuzione

Belimumab si è distribuito nei tessuti con un volume complessivo di distribuzione allo stato stazionario di circa 5 litri.

Biotrasformazione

Belimumab è una proteina per la quale la via metabolica attesa è la degradazione a piccoli peptidi e singoli aminoacidi per mezzo di enzimi proteolitici ampiamente distribuiti. Non sono stati condotti studi classici di biotrasformazione.

Eliminazione

Dopo somministrazione sottocutanea, belimumab presenta un’emivita terminale di 18,3 giorni. La clearance

sistemica è stata di 204 mL/die. Studio nefrite lupica

È stata condotta un'analisi farmacocinetica di popolazione in 224 pazienti adulti con nefrite lupica che hanno ricevuto Benlysta 10 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa (Giorni 0, 14, 28 e poi ogni 28 giorni fino a 104 settimane). Nei pazienti con nefrite lupica, a causa degli effetti della malattia renale, la clearance di belimumab era inizialmente più alta di quella osservata negli studi sul LES; tuttavia, dopo 24 settimane di trattamento e per tutto il periodo rimanente dello studio, la clearance e l'esposizione di belimumab erano simili a quelle osservate nei pazienti adulti con LES trattati con belimumab 10 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa.

Sulla base di modelling e simulazione di farmacocinetica di popolazione, si stima che le concentrazioni medie allo steady-state della somministrazione sottocutanea di belimumab 200 mg una volta alla settimana negli adulti con nefrite lupica siano simili a quelle osservate negli adulti con nefrite lupica trattati con belimumab 10 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa ogni 4 settimane.

Popolazioni speciali di pazienti

Popolazione pediatrica: i parametri farmacocinetici di belimumab somministrato per via sottocutanea si basano su un'analisi di farmacocinetica di popolazione di 25 pazienti da uno studio farmacocinetico di Fase II su pazienti pediatrici con LES trattati con belimumab per via sottocutanea e da uno studio di Fase II su pazienti pediatrici con LES trattati con belimumab per via endovenosa. In seguito alla somministrazione sottocutanea di 200 mg di belimumab in pazienti pediatrici di età compresa tra 5 e meno di 18 anni [con cadenza settimanale (pazienti di peso ≥ 50 kg), ogni 10 giorni (pazienti di peso compreso tra 30 e < 50 kg) o ogni 2 settimane (pazienti di peso compreso tra 15 e < 30 kg)], la concentrazione media di belimumab allo stato stazionario è stimata essere simile a quella dei soggetti adulti con LES dopo somministrazione sottocutanea di 200 mg di belimumab con cadenza settimanale, e simile a quella dei soggetti pediatrici con LES dopo somministrazione endovenosa di belimumab 10 mg/kg di peso corporeo nei giorni 0, 14 e 28, e ^{successivamente a intervalli di 4 settimane. I valori della media geometrica di C}max^{, C}avg^{, C}min^{, e AUC allo} stato stazionario simulati (calcolati sull'intervallo di dosaggio) sono stimati essere 124 µg/mL, 119 µg/mL, 111 µg/mL e 834 die•µg/mL per i pazienti pediatrici di peso ≥ 50 kg trattati con belimumab una volta alla settimana, 114 µg/mL, 105 µg/mL, 91 µg/mL e 1051 die•µg/mL per i pazienti pediatrici di peso compreso tra 30 e < 50 kg trattati con belimumab ogni 10 giorni e 119 µg/mL, 103 µg/mL, 79 µg/mL e 1438 die•µg/mL per i pazienti pediatrici di peso compreso tra 15 e < 30 kg trattati con belimumab ogni 2 settimane.

Anziani: Benlysta è stato studiato in un numero limitato di pazienti anziani. L’età non ha influenzato l’esposizione a belimumab nell’analisi della farmacocinetica di popolazione per la via sottocutanea. Tuttavia, considerato il piccolo numero di soggetti di età ≥ 65 anni, un effetto dell'età non può essere escluso in modo definitivo.

Compromissione renale: non sono stati condotti studi specifici per esaminare gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di belimumab. Durante lo sviluppo clinico, Benlysta è stato studiato in un numero limitato di pazienti affetti da LES con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] ≥ 60 e

< 90 mL/min), moderata (CrCl ≥ 30 e < 60 mL/min), o severa (CrCl ≥ 15 e < 30 mL/min): 121 pazienti con compromissione renale lieve e 30 pazienti con compromissione renale moderata hanno ricevuto Benlysta per via sottocutanea, 770 pazienti con compromissione moderata lieve, 261 pazienti con compromissione renale moderata e 14 pazienti con compromissione renale severa hanno ricevuto Benlysta per via endovenosa.

In seguito alla compromissione renale non è stata osservata una riduzione clinicamente significativa della clearance sistemica. Pertanto, non si raccomandano aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica: non sono stati condotti studi specifici per esaminare gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di belimumab. Le molecole IgG1 come belimumab sono catabolizzate per mezzo di enzimi proteolitici ampiamente distribuiti, che non sono limitati al tessuto epatico ed è improbabile che modifiche della funzione epatica abbiano qualsiasi effetto sulla eliminazione di belimumab.

Peso corporeo/Indice di Massa Corporea (IMC)

Gli effetti del peso corporeo e dell’IMC sull’esposizione a belimumab dopo somministrazione sottocutanea non sono stati considerati clinicamente significativi. Non vi è stato un impatto significativo sull’efficacia e sulla sicurezza sulla base del peso. Pertanto, non si raccomandano aggiustamenti della dose negli adulti.

Gli effetti del peso corporeo sull'esposizione a belimumab dopo somministrazione sottocutanea nei pazienti pediatrici sono stati determinati utilizzando un modello farmacocinetico di popolazione. I pazienti pediatrici con peso corporeo più basso hanno una clearance e un volume di distribuzione di belimumab inferiori, con conseguente aumento dell'esposizione. Per garantire che l'esposizione a belimumab rimanga entro limiti accettabili e sia consistente nell'intervallo di peso pediatrico, ai pazienti con peso corporeo più basso viene somministrato belimumab con minore frequenza (vedere paragrafo 4.2).

Transizione dalla somministrazione endovenosa alla somministrazione sottocutanea

LES

I pazienti con LES che passano da un regime di 10 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa ogni 4 settimane a un regime di 200 mg per via sottocutanea adottando un intervallo di transizione da 1 a

4 settimane hanno avuto alla prima dose sottocutanea delle concentrazioni plasmatiche pre-somministrazione vicine alla concentrazione allo stato stazionario finale per via sottocutanea (vedere paragrafo 4.2).In base a simulazioni con parametri farmacocinetici di popolazione, le concentrazioni medie di belimumab allo stato stazionario per somministrazioni di 200 mg per via sottocutanea ogni settimana (nei pazienti adulti e in quelli pediatrici da 5 a meno di 18 anni e di peso ≥ 50 kg), ogni 10 giorni (nei pazienti pediatrici da 5 a meno di

18 anni e di peso da 30 a < 50 kg) o ogni 2 settimane (nei pazienti pediatrici da 5 a meno di 18 anni e di peso da 15 a < 30 kg) erano simili a quelle di 10 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa ogni 4 settimane.

Nefrite lupica

Da una a due settimane dopo aver completato le prime 2 dosi per via endovenosa, si prevede che i pazienti con nefrite lupica che passano da 10 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa a 200 mg per via sottocutanea ogni settimana, abbiano concentrazioni medie sieriche di belimumab simili a quelle dei pazienti a cui vengono somministrati 10 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa ogni 4 settimane, sulla base di simulazioni di farmacocinetica di popolazione (vedere paragrafo 4.2).

Arginina cloridrato Istidina

Istidina monocloridrato Polisorbato 80(E 433) Sodio cloruro

Acqua per preparazioni iniettabili

Nessuna nota.

3 anni

Conservare in frigorifero (da 2°C a 8°C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Una singola penna preriempita di Benlysta può essere conservata a temperature fino a un massimo di 25°C per un periodo fino a 12 ore. La penna preriempita deve essere protetta dalla luce ed eliminata se non utilizzata entro un periodo di 12 ore.

1 mL di soluzione in siringa di vetro di tipo 1 con ago fisso (acciaio inossidabile) in una penna preriempita.

Disponibile in confezioni da 1 o 4 penne preriempite e confezioni multiple contenenti 12 penne preriempite monodose (3 confezioni da 4 penne preriempite).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Le istruzioni dettagliate per la somministrazione sottocutanea di Benlysta in penna preriempita sono fornite alla fine del foglio illustrativo (vedere le Istruzioni passo per passo).

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.