TAMOXIFENE RATIOPHARM 20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Tamoxifene ratiopharm è indicato per il trattamento del carcinoma mammario.

Nell’uomo Tamoxifene ratiopharm è indicato nella profilassi e nel trattamento della ginecomastia e della mastalgia causate da antiandrogeni nel trattamento in monoterapia del carcinoma prostatico.

Adulti

Carcinoma mammario: da 20 a 40 mg in una o due somministrazioni giornaliere.

Normalmente la dose di 20 mg è sufficientemente efficace. Le compresse devono essere inghiottite intere, non masticate, e somministrate con una quantità adeguata di liquido durante i pasti. Il trattamento con tamoxifene è di solito di lunga durata e deve essere portato avanti da oncologi di lunga esperienza. Nel trattamento adiuvante di cancro mammario precoce, positivo al recettore ormonale, una durata di trattamento di almeno 5 anni è raccomandata. La durata ottimale della terapia con tamoxifene è ancora sotto investigazione.

Profilassi e trattamento della ginecomastia e mastalgia causate da antiandrogeni nel trattamento in monoterapia del carcinoma prostatico: 20 mg una volta al giorno.

Anziani

In pazienti anziani con cancro al seno sono stati utilizzati gli stessi regimi di dosaggio previsti per i pazienti adulti.

Popolazione pediatrica

Tamoxifene ratiopharm è controindicato nei bambini (vedere paragrafo 4.3).

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Gravidanza e allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6).

• Bambini.

• Terapia preventiva in pazienti ad alto rischio di cancro mammario.

• Carcinoma duttale in sito in donne che richiedano una concomitante terapia anticoagulante o che presentino un’anamnesi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare.

Il tamoxifene deve essere impiegato con cautela in pazienti con persistente leucopenia, ipercalcemia o trombocitopenia. Si raccomandano periodici controlli della crasi ematica (inclusa calcemia e piastrinemia) e della funzionalità epatica.

Possono verificarsi cambiamenti nella conta ematica (vedere paragrafo 4.8).

Si può verificare arresto del flusso mestruale in pazienti in premenopausa, il che non pregiudica l’attività antitumorale del farmaco.

L’incidenza e il quadro di queste alterazioni suggeriscono un meccanismo di base correlato alle proprietà estrogeniche del tamoxifene. Si raccomanda di sottoporre le pazienti in corso di terapia ad adeguati controlli dell’apparato genitale, in particolare dell’endometrio.

Pazienti che dovessero riportare sanguinamento vaginale anomalo devono essere indirizzati ad uno specialista o al medico prescrittore.

Inoltre le pazienti in trattamento con tamoxifene o che abbiano assunto il farmaco in passato e che presentino sintomi ginecologici anormali in particolare, emorragia vaginale, mestruazioni irregolari, secrezione vaginale e sintomi quali pressione o dolore pelvico, devono essere sottoposte a controlli immediati.

Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che presentano un rischio per eventi tromboembolici.

In studi clinici con tamoxifene nel carcinoma mammario sono stati riportati secondi tumori primari a livello di siti diversi dall’endometrio e dalla mammella controlaterale; non è stata stabilita alcuna relazione causale e il significato clinico di queste osservazioni non è chiaro.

Nella ricostruzione microchirurgica ritardata del seno il tamoxifene può aumentare il rischio di complicanze della falda microvascolare. In uno studio non controllato, condotto su 28 bambine di età compresa tra 2 e 10 anni, affette dalla sindrome di McCune Albrigth (MAS), trattate con 20 mg una volta al giorno per un periodo di tempo fino a 12 mesi, il volume medio dell’utero è risultato aumentato dopo 6 mesi di trattamento e raddoppiato al termine dello studio durato un anno.

Quest’osservazione è in linea con le proprietà farmacodinamiche del tamoxifene, ma non è stata stabilita una relazione causale (vedere paragrafo 5.1).

I pazienti in trattamento con tamoxifene devono essere istruiti ad avvisare immediatamente il proprio medico qualora avvertano uno qualsiasi dei seguenti sintomi: intorpidimento del volto o debolezza delle braccia o delle gambe e problemi della parola o della visione che potrebbero indicare un ictus cerebri.

Il rischio di eventi tromboembolici risulta aumentato con l’utilizzo di Tamoxifene ratiopharm in associazione a sostanze citotossiche.

Similmente, in caso di dolore toracico o dispnea che possono essere sintomi di embolia polmonare, o in caso di dolore addominale o sanguinamento vaginale anormale che possono indicare un cancro dell’utero. Anche in caso di tosse e dispnea che possono essere sintomi di una polmonite interstiziale i pazienti devono essere istruiti ad avvisare il proprio medico. Deve essere richiesto ai pazienti se abbiano avuto una storia pregressa di ictus cerebrali, di eventi simili all’ictus, eventi tromboembolici o cancro dell’utero.

In associazione al trattamento con Tamoxifene ratiopharm sono state riportate severe reazioni avverse cutanee (SCARs, severe cutaneous adverse reactions), che includono la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere pericolose per la vita o fatali. Al momento della prescrizione i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di possibili gravi reazioni cutanee e monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.8). Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, Tamoxifene ratiopharm deve essere sospeso immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (come appropriato). Se il paziente ha

sviluppato una reazione grave come sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) con l’uso di Tamoxifene ratiopharm, il trattamento con Tamoxifene ratiopharm in questo paziente non deve essere ripreso in nessun momento.

Nei pazienti con angioedema ereditario, il tamoxifene può indurre o esacerbare i sintomi dell’angioedema.

Tamoxifene ratiopharm alla dose raccomandata può prolungare l’intervallo QTc dell’elettrocardiogramma (ECG, specialmente nei pazienti con fattori di rischio predisponenti per il prolungamento dell'intervallo QT, compresi i pazienti con comorbilità cardiache o i pazienti attualmente trattati con altri medicinali noti per prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.5). In tali pazienti si raccomanda il monitoraggio dell’ECG e degli elettroliti.

Il rischio di cataratta aumenta con il prolungarsi del trattamento con tamoxifene (vedere paragrafo 4.8).

Studi condotti su donne in premenopausa trattate con tamoxifene per ridurre il rischio di cancro della mammella o per la gestione del cancro della mammella hanno riportato una riduzione della densità minerale ossea. Le donne in premenopausa che assumono Tamoxifene ratiopharm devono essere informate sulle misure da adottare per mantenere la salute delle ossa, in base alle linee guida cliniche locali.

In letteratura è stato dimostrato che i metabolizzatori lenti di CYP2D6 presentano un livello plasmatico più basso di endoxifene, uno dei più importanti metaboliti attivi del tamoxifene (vedere paragrafo 5.2). La contestuale somministrazione di medicinali che inibiscono CYP2D6 può portare a concentrazioni ridotte del metabolita attivo endoxifene. Pertanto, durante il trattamento con il tamoxifene, si devono evitare il più possibile i potenti inibitori di CYP2D6 (p.es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione) (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

La decisione di iniziare la terapia con tamoxifene in pazienti con carcinoma duttale in situ deve essere discussa con le pazienti, valutando insieme a loro i potenziali rischi e benefici.

Tamoxifene ratiopharm contiene:

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Per chi svolge attività sportiva

L’uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare positività ai test anti-doping.

Durante il trattamento con tamoxifene non devono essere co-somministrati medicinali a base ormonale, in particolare estrogeni (ad es. contraccettivi orali), poiché possono indurre un’attenuazione dell’effetto del farmaco.

Non devono essere co-somministrati inibitori dell’aggregazione piastrinica, al fine di non aumentare il rischio emorragico durante la fase trombocitopenica.

L’impiego del tamoxifene in pazienti sottoposte a terapia con anticoagulanti tipo dicumarolico può aumentare significativamente l’attività anticoagulante, aumentando il rischio di emorragia; è consigliabile in questo caso uno stretto monitoraggio degli indici di coagulazione. La somministrazione concomitante dei due farmaci richiede pertanto stretto monitoraggio dello stato coagulativo (particolarmente all’inizio del trattamento).

L’uso concomitante di tamoxifene e letrozolo, un inibitore dell’aromatasi, ha portato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di letrozolo del 37%.

Quando il tamoxifene è somministrato in associazione con farmaci citotossici, per il trattamento del cancro al seno, si può verificare un maggior rischio di episodi tromboembolici.

Tamoxifene ed i suoi metaboliti principali sono potenti inibitori dell’ossidasi del sistema del citocromo P450. L’effetto del tamoxifene sul metabolismo e l’eliminazione di altri agenti citotossici che sono attivati da tali enzimi, come la ciclofosfamide, è ignoto.

L’uso del tamoxifene in associazione con un inibitore dell’aromatasi come terapia adiuvante non ha mostrato un’efficacia migliore rispetto a tamoxifene da solo. La conosciuta e principale via del metabolismo di tamoxifene nell’uomo è la demetilazione, catalizzata da enzimi CYP3A4. È stato riportato in letteratura che l’interazione farmacocinetica con la rifampicina, agente che induce il CYP3A4, comporta una riduzione dei livelli plasmatici di tamoxifene. Non è nota la rilevanza clinica di questa interazione.

In letteratura è stata riportata l’interazione farmacocinetica con gli inibitori di CYP2D6, mostrando una riduzione del 65 - 75% dei livelli plasmatici di una delle forme più attive del farmaco, ovvero dell’endoxifene. In alcuni studi è stata riportata una riduzione dell’efficacia del tamoxifene somministrato in associazione con alcuni antidepressivi inibitori selettivi del reuptake della serotonina (p.es. paroxetina). Dato che non si può escludere una riduzione dell’effetto del tamoxifene, si deve evitare quanto più possibile la contestuale somministrazione di potenti inibitori di CYP2D6 (p. es. paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Tamoxifene ratiopharm alla dose raccomandata può prolungare l’intervallo QTc sull’elettrocardiogramma (ECG) e l’uso concomitante di Tamoxifene ratiopharm con altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QT può potenziare ulteriormente il prolungamento dell'intervallo QT. Si raccomanda quindi cautela in caso di tale combinazione e si consiglia il monitoraggio dell'ECG e degli elettroliti in tali pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza

Il tamoxifene è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia stata stabilita alcuna relazione causale con il farmaco, sono stati segnalati pochi casi di aborti spontanei, anomalie congenite e morti fetali in pazienti che avevano assunto tamoxifene. Negli studi di tossicità sul ciclo riproduttivo nel ratto, coniglio e scimmia il tamoxifene non ha mostrato potenziale teratogeno. Nei modelli sperimentali di sviluppo del tratto riproduttivo fetale del roditore, tamoxifene è stato associato a modificazioni simili a quelle causate da estradiolo, etinilestradiolo, clomifene e dietilstilbestrolo (DES). Sebbene la rilevanza clinica di tali modificazioni non sia nota, alcune di queste, specialmente l’adenosi vaginale, sono simili a quelle osservate nelle donne giovani che, nella vita intrauterina, avevano subito l’esposizione a DES e che presentano un rischio di 1:1000 di sviluppare un carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice. Solo un piccolo numero di pazienti è stato esposto a tamoxifene in corso di gravidanza. Non è stato riportato che tale esposizione abbia causato una successiva adenosi vaginale o carcinoma a cellule chiare della vagina o della cervice nelle donne giovani che avevano subito l’esposizione a tamoxifene nella vita intrauterina.

Le pazienti in premenopausa, prima di iniziare il trattamento, devono essere sottoposte ad attenti controlli per escludere la possibilità di una gravidanza in atto. Le pazienti devono essere informate dei rischi potenziali per il feto qualora si instaurasse una gravidanza durante il trattamento con tamoxifene o nei nove mesi successivi all’interruzione della terapia.

Allattamento

Nell’essere umano, alla dose di 20 mg/die, tamoxifene inibisce la produzione di latte. Dopo interruzione del trattamento la produzione di latte non riprende. Dati limitati suggeriscono che Tamoxifene ratiopharm e i suoi metaboliti attivi siano escreti e si accumulino nel tempo nel latte materno, pertanto il medicinale è controindicato durante l’allattamento. La decisione di interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere il trattamento con Tamoxifene ratiopharm deve tenere conto dell’importanza del medicinale per la madre (vedere paragrafo 4.3).

La possibilità di eventi avversi gravi nei lattanti indica che l’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante la terapia con tamoxifene.

Fertilità

Studi sull’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Contraccezione nelle donne e negli uomini

A causa del potenziale genotossico del tamoxifene e dei suoi metaboliti le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con tamoxifene e per 9 mesi dopo il completamento del trattamento (vedere paragrafo 5.3).

Dovrebbe essere assicurata una contraccezione non-estrogenica.

Agli uomini si raccomanda di usare misure contraccettive efficaci e di non procreare durante il trattamento con tamoxifene e per 6 mesi successivi al completamento del trattamento.

Non ci sono prove che tamoxifene alteri la capacità di svolgere queste attività. Il paziente deve tener conto dei possibili disturbi visivi o della sensazione di testa leggera che si possono verificare durante il trattamento e che possono compromettere la capacità di guidare o di usare macchinari.

Gli effetti indesiderati di Tamoxifene ratiopharm sono riportati nell’elenco seguente.

Se non diversamente specificato, le seguenti categorie di frequenza sono state calcolate in base al numero degli effetti indesiderati riportati in uno studio di Fase III condotto su 9.366 pazienti in postmenopausa, con carcinoma mammario operabile, trattate per 5 anni e se non specificato, non si è tenuto conto della frequenza all’interno del gruppo di trattamento comparativo o del fatto che il ricercatore l’abbia considerata collegata al farmaco in studio.

Gli effetti indesiderati sono stati valutati secondo le seguenti categorie di frequenza:

Molto comune: ≥1/10

Comune: ≥1/100, 1/10

Non comune: ≥1/1 000, <1/100

Raro: ≥1/10 000, <1/1 000

Molto raro: <1/10 000

Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Non comune: leucopenia, trombocitopenia con valori di 80.000 - 90.000/μl e a volte inferiori. Raro: agranulocitosi ^a, neutropenia ^a.

Molto raro: pancitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ritenzione di liquidi.

Non comune: ipercalcemia, soprattutto in pazienti con metastasi alle ossa e in particolare all’inizio del trattamento.

Patologie del sistema nervoso

Comune: eventi ischemici cerebrovascolari, capogiro, disturbo sensoriale (inclusi parestesia e disgeusia).

Raro: neurite ottica.

Patologie dell’occhio

Comune: compromissione della visione (cataratta, retinopatia, disturbo corneale). Raro: neuropatia ottica ^a.

Patologie cardiache

Non nota: intervallo QT prolungato.

Patologie vascolari

Molto comune: vampata di calore attribuibile all’effetto anti-estrogenico di tamoxifene.

Comune: embolia (inclusi trombosi venosa profonda, trombosi microvascolare, embolia polmonare e infarto del polmone).

Non comune: infarto.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: spasmi muscolari, dolore nella zona tissutale affetta, mialgia.

Non nota: dolore osseo, densità minerale ossea ridotta (in donne in premenopausa).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: malattia polmonare interstiziale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea. Comune: vomito, diarrea, stipsi. Non comune: pancreatite.

Patologie epatobiliari Comune: steatosi epatica. Non comune: cirrosi epatica.

Raro: colestasi ^a, epatite, itterizia, necrosi epatica^a, traumatismo epatocellulare^a, insufficienza epatica, anomalie epatiche^a.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea. Comune: alopecia.

Raro: angioedema, necrolisi epidermica tossica^a, pemfigoide bolloso^a, eritema multiforme^a, sindrome di Stevens-Johnson^a, vasculite cutanea^a.

Molto raro: lupus eritematoso cutaneo^b.

Non nota: esacerbazione dell’angioedema ereditario.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: secrezione vaginale, mestruazioni irregolari, scomparsa del ciclo in pazienti in premenopausa, emorragia vaginale.

Comune: prurito vulvovaginale, patologia dell’endometrio (inclusi polipo dell’utero e iperplasia dell’endometrio).

Raro: aumento delle dimensioni della cisti ovarica ^a, endometriosi, polipo vaginale.

Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi)

Comune: leiomioma uterino.

Non comune: cancro endometriale.

Raro: sarcoma dell’utero (tumore maligno mulleriano misto dell’utero) ^a, tumour flare^a,. Non nota: dolore tumorale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza.

Esami diagnostici

Comune: trigliceridi ematici aumentati, enzima epatico anormale.

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Molto raro: reazione da rievocazione di irradiazione/fenomeno di richiamo^b.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: depressione. Comune: stato confusionale.

Patologie congenite, familiari e genetiche

Molto raro: porfiria non acuta^b.

a Questo effetto indesiderato non è stato riportato nei soggetti trattati con tamoxifene (n = 3094) nel suddetto studio. Tuttavia, è stato riportato in altri studi o è stato tratto da altre fonti. La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per la stima puntuale (basato su 3/X, dove X rappresenta il totale del campione, ad es. 3094). Questa è calcolata come 3/3094 che equivale alla categoria di frequenza “raro”.

b L’evento non è stato osservato in altri studi clinici principali. La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per la stima puntuale (basato su 3/X, dove X rappresenta il totale del campione di 13.357 pazienti negli studi clinici principali). Questa è calcolata come 3/13.357 che equivale alla categoria di frequenza “molto raro”.

Dai risultati dello studio clinico NSABP P-1, un vasto studio della durata di 5 anni che ha coinvolto circa 13.000 donne ad alto rischio per insorgenza di cancro del seno che hanno assunto tamoxifene o placebo, è emerso nelle donne trattate con il tamoxifene un aumento dell’incidenza delle seguenti reazioni avverse rispetto al gruppo di controllo:

• cancro dell’utero: adenocarcinoma endometriale (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 2,20 nel gruppo delle donne trattate contro 0,71 nel gruppo di controllo), sarcoma uterino, incluso il sarcoma misto di tipo mulleriano (tasso di incidenza per 1000 anni/ donna pari a 0,17 nel gruppo delle donne trattate contro 0,00 nel gruppo di controllo);

• ictus (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 1,43 nel gruppo delle donne trattate contro 1,00 nel gruppo di controllo);

• embolia polmonare (tasso di incidenza per 1000 anni/donna pari a 0,75 nel gruppo delle donne trattate contro 0,25 nel gruppo di controllo).

Alcuni casi di tumori maligni uterini, di ictus e di embolia polmonare hanno avuto esito fatale. Nello stesso studio è stato rilevato anche un aumento dell’incidenza di trombosi venosa profonda, formazione di cataratta, operazioni chirurgiche per cataratta.

Il tamoxifene è stato associato a quadri di gravi anormalità epatiche in alcuni casi fatali. Altri effetti indesiderati riportati in letteratura sono: vertigine e cefalea.

In pazienti in trattamento con tamoxifene sono stati segnalati casi di cecità.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Teoricamente un sovradosaggio dovrebbe manifestarsi con un’esaltazione degli effetti collaterali di tipo antiestrogenico. Ulteriori possibili sintomi da sovradosaggio sono vertigini, tremori, iperreflessia, dismetria, convulsioni e intervallo QT prolungato.

Studi condotti in animali da esperimento hanno dimostrato che un sovradosaggio elevato (100 - 200 volte la dose giornaliera consigliata) può provocare effetti di tipo estrogenico. In letteratura, è stato riportato che tamoxifene, somministrato a dosi parecchie volte quella standard, potrebbe essere associato ad un prolungamento dell’intervallo QT dell’ECG.

Non esiste un antidoto specifico per il trattamento dei casi di sovradosaggio, che pertanto deve essere sintomatico.