ANCILLEG 10 MG/40 MG CAPSULE RIGIDE

Le capsule rigide di Ancilleg sono indicate in aggiunta alla dieta come terapia sostitutiva in pazienti adulti per il trattamento dell’ipercolesterolemia primaria , incluso l’ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipidemia combinata (mista), già adeguatamente controllati con i singoli principi attivi somministrati insieme con lo stesso dosaggio dell’associazione a dose fissa, ma come medicinali diversi.

Posologia

Ancilleg è indicata in pazienti adulti in cui l’ipercolesterolemia è

adeguatamente controllata con medicinali monocomponenti somministrati separatamente alla stessa dose della combinazione raccomandata.

Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Ancilleg.

La dose giornaliera raccomandata è una capsula a quel dato dosaggio con o senza cibo.

Ancilleg non è adatto per la terapia iniziale. L’inizio del trattamento o l’aggiustamento della dose, se necessario, devono essere effettuati solo con i monocomponenti e solo dopo aver stabilito la giusta dose è possibile il passaggio all’associazione con dose fissa del dosaggio appropriato.

Co-somministrazione con i sequestranti degli acidi biliari

Ancilleg deve essere assunto ≥2 ore prima o ≥4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Co-somministrazione con altri medicinali

Nei pazienti che assumono, in concomitanza con atorvastatina, gli agenti antivirali per l’epatite C elbasvir/grazoprevir o letermovir per la profilassi dell’infezione da citomegalovirus, la dose di atorvastatina non deve superare i 20mg/die (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

L’uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir co-somministrato con ciclosporina (vedi paragrafo 4.4.e 4.5)

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Ancilleg nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite (vedi paragrafo 5.1). Non ci sono dati disponibili.

Compromissione epatica

Ancilleg non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica

moderata o grave (Child Pugh >7, vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Ancilleg è controindicato nei pazienti con epatopatia attiva (vedi paragrafo 4.3).

Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione Per uso orale.

Ancilleg può essere somministrato come dose singola in qualsiasi momento della giornata con o senza cibo.

Ancilleg è controindicato:

• in pazienti con ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• In pazienti con epatopatia attiva o con persistenti innalzamenti inspiegati dei livelli delle transaminasi sieriche, eccedenti di 3 volte il limite superiore della norma (LSN).

• durante la gravidanza e l’allattamento, e nelle donne in età fertile che non fanno uso di adeguate misure

  contraccettive (vedere paragrafo 4.6).

• In pazienti trattati con antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir.

Miopatia/rabdomiolisi

Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post-marketing con Ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe e una statina. Tuttavia, la rabdomiolisi è stata segnalata molto raramente in monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l’aggiunta di ezetimibe usato in associazione con altri agenti noti per essere associati ad un aumento del rischio di rabdomiolisi. Ancilleg contiene atorvastatina. Atorvastatina, analogamente ad altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può in rare circostanze produrre effetti sulla muscolatura scheletrica e causare mialgia, miosite e miopatia, con possibile evoluzione in rabdomiolisi, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata da livelli notevolmente elevati di creatina fosfochinasi (CPK) (> 10 volte il LSN), mioglobinemia e mioglobinuria, che possono portare a insufficienza renale.

Prima del trattamento

Ancilleg deve essere prescritto con cautela a pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello di CPK deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento nei casi seguenti:

• compromissione renale,

• ipotiroidismo,

• anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari,

• anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato,

• anamnesi di epatopatia e/o consumo di quantità rilevanti di alcol,

• nell’anziano (età superiore a 70 anni), la necessità di tale misurazione deve essere valutata, in funzione della presenza di altri fattori predisponenti per la rabdomiolisi,

• situazioni in cui potrebbe verificarsi un aumento dei livelli plasmatici, come nel caso di interazioni (vedere paragrafo 4.5) e di popolazioni speciali, incluse le sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2)

  Nei casi suddetti, il rischio del trattamento deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio e il monitoraggio clinico è raccomandato.

  Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

  Misurazione dei livelli di creatina fosfochinasi

  I livelli di creatina fosfochinasi (CPK) non devono essere misurati dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento della CPK poiché ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CPK sono significativamente elevate al basale (> 5 volte il LSN), questi devono essere misurati nuovamente entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati.

  Durante il trattamento

  • I pazienti devono essere invitati a segnalare tempestivamente dolore, crampi o debolezza muscolare, in particolare se accompagnati da malessere o febbre.

  • Se durante il trattamento con Ancilleg il paziente riferisce la comparsa di tali sintomi occorre misurare i livelli di CPK. In caso di livelli significativamente elevati di CPK (> 5 volte il LSN) il trattamento deve essere interrotto.

  • L’interruzione del trattamento deve essere presa in considerazione in caso di gravi sintomi muscolari

    che causino fastidio quotidiano, anche se i valori di CPK rimangono ≤ 5 volte il LSN.

  • Se la sintomatologia regredisce e i livelli di CPK tornano alla normalità si può prendere in considerazione la reintroduzione di atorvastatina o di un altro medicinale a base di statina, alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio.

  • La somministrazione di Ancilleg deve essere interrotta qualora si verifichi un aumento clinicamente

    significativo dei livelli di CPK (> 10 volte il LSN) o in caso di rabdomiolisi diagnosticata o sospetta.

  • Vi sono state molte rare segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da persistente debolezza muscolare prossimale e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine, positività agli anticorpi anti-HMG CoA reduttasi e miglioramento con agenti immunosoppressori.

Il trattamento concomitante con altri medicinali

A causa della presenza del componente atorvastatina in Ancilleg, il rischio di rabdomiolisi aumenta quando Ancilleg viene somministrato in concomitanza con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, come i

potenti inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto (ad es., ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori della proteasi dell’HIV, come ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.). Il rischio di miopatia può inoltre aumentare con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, di antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (ad es.: boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), di eritromicina, niacina o ezetimibe. Ove possibile, deve essere preso in considerazione l’impiego di terapie alternative (prive di interazioni) a questi medicinali (vedere paragrafo 4.8)

Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con Ancilleg sia necessaria, si devono valutare accuratamente i rischi e i benefici del trattamento di associazione. Quando ai pazienti vengono somministrati medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose massima di Ancilleg più bassa. Inoltre, nel caso in cui vengano utilizzati potenti inibitori di CYP3A4, occorre valutare l’impiego di una dose iniziale di Ancilleg più bassa e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Atorvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni di acido fusidico per via sistemica o entro 7 giorni dalla interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, nelle quali è necessario l’uso prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di Ancilleg e acido fusidico deve essere valutata soltanto caso per caso e sotto stretto controllo medico.

Enzimi epatici

In studi controllati di co-somministrazione in pazienti trattati con ezetimibe e statina sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 volte il LSN) (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere sottoposti a prove di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e periodicamente a seguire. I pazienti che sviluppano segni o sintomi potenzialmente indicativi di danno epatico devono essere sottoposti ad esami di funzionalità epatica. I pazienti in cui si verificano aumenti dei livelli delle

transaminasi devono essere sottoposti a monitoraggio fino alla risoluzione dell’anomalia. Qualora dovesse persistere un innalzamento delle transaminasi superiore di 3 volte il LSN, si raccomanda di ridurre la dose o di sospendere la somministrazione di Ancilleg.

Ancilleg deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcol e/o con anamnesi di epatopatia

Compromissione epatica

A causa degli effetti non noti dell’aumento dell’esposizione a ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, Ancilleg non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Fibrati

La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrato con fibrati non sono state stabilite. Pertanto, la somministrazione concomitante con Ancilleg non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Ciclosporina

L’inizio del trattamento con Ancilleg nel contesto di una terapia con ciclosporina impone cautela. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Ancilleg e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).

Anticoagulanti

Se Ancilleg viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell’International Normalised Ratio (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).

Malattia polmonare interstiziale

Con alcune statine sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto in associazione a terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia a base di statina deve essere interrotta.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale da rendere opportuno il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare ottenuta con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5.6 a 6.9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia sul piano clinico sia su quello biochimico in ottemperanza alle linee guida nazionali.

Eccipienti

Ancilleg contiene saccarosio come sfere di zucchero. Ogni capsula di Ancilleg 10 mg/10 mg contiene 13 mg di saccarosio, ogni capsula Ancilleg 10 mg/20 mg capsule contiene 26 mg di saccarosio e ogni capsula di Ancilleg 10 mg/40 mg capsule contiene 51.5 mg di saccarosio I pazienti affetti

da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi -isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni farmacodinamiche

L’atorvastatina, un componente dell’Ancilleg viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato dei trasportatori di efflusso glicoproteina P e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di medicinali che agiscono come inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un maggiore rischio di sviluppare miopatia. Questo rischio può aumentare anche in caso di somministrazione concomitante di Ancilleg con altri medicinali suscettibili di indurre miopatia, come i derivati dell’acido fibrico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche Ancilleg

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative durante la somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina.

Effetti di altri medicinali su Ancilleg

Ezetimibe

Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocità di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione della velocità di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico.

Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l’area media sotto la curva (AUC) di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. La riduzione incrementale del colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di Ancilleg alla colestiramina può essere attenuata da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Ciclosporina: in uno studio condotto su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 mL/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola da 10 mg di ezetimibe ha prodotto un incremento di 3.4 volte (intervallo da 2.3 a 7.9 volte) della AUC media per ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe soltanto (n=17). In un differente studio, un paziente sottoposto a trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un’esposizione a ezetimibe totale 12 volte superiore rispetto a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe soltanto. In uno studio crossover a due periodi, condotto su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha prodotto un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%), rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione a ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale. Deve essere usata cautela quando si inizia il trattamento con ezetimibe nel contesto di una terapia con ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con Ancilleg e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).

Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha modestamente aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe (rispettivamente di circa 1.5 e 1.7 volte). Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di Ancilleg con fibrati non è raccomandata.

Atorvastatina

Inibitori di CYP3A4: è stato dimostrato che potenti inibitori di CYP3A4 determinano un notevole innalzamento delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e le informazioni specifiche di seguito fornite). La co- somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4 [ad es., ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali usati nel trattamento dell’HCV (ad es., elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir ecc.] deve essere evitata laddove possibile. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con atorvastatina non può essere evitata occorre valutare l’impiego di dosi iniziali e massime di atorvastatina inferiori e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere Tabella 1).

La somministrazione di moderati inibitori di CYP3A4 (ad es., eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) può indurre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). Quando eritromicina viene utilizzata in associazione con statine è stato osservato un maggior rischio di miopatia. Non sono stati condotti studi di interazione atti a valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. Amiodarone e verapamil sono entrambi noti per il loro effetto inibitorio sull’attività di CYP3A4 e la co- somministrazione con atorvastatina può portare a un’esposizione aumentata ad atorvastatina. È pertanto necessario considerare l’impiego di una dose massima di atorvastatina inferiore e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente in caso di uso concomitante con moderati inibitori di CYP3A4. Si raccomanda un opportuno monitoraggio clinico dopo l’inizio del trattamento o successivamente all’aggiustamento della dose dell’inibitore.

Inibitori della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP): la somministrazione concomitante di medicinali inibitori di BCRP (ad es., elbasvir e grazoprevir) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia; pertanto si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di atorvastatina a seconda della dose prescritta. La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina di 1.9 volte (vedere Tabella 1); pertanto, la dose di Ancilleg non deve essere superiore a 10 mg/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Induttori del citocromo P450 3A4: la somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A4 (ad es., efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può portare a riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. In considerazione del duplice meccanismo di interazione di rifampicina (induzione del citocromo P450 3A4 e inibizione del trasportatore per l’uptake epatocitario OATP1B1), si raccomanda la co-somministrazione simultanea di atorvastatina e rifampicina in quanto la somministrazione di atorvastatina in un momento successivo a quella di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina a livello epatocitario non è tuttavia noto e, se la somministrazione concomitante non può essere evitata, occorre attuare un attento monitoraggio dell’efficacia sui pazienti.

Inibitori del trasporto: gli inibitori delle proteine di trasporto possono aumentare l’esposizione sistemica ad atorvastatina. Ciclosporina e letermovir sono entrambi inibitori dei trasportatori coinvolti nella farmacocinetica dell’atorvastatina, ad esempio OATP1B1/1B3, P-gp, e BCRP il cui risultato è un aumento dell’esposizione sistemica dell’atorvastatina (vedere Tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori per l’uptake epatico sull’esposizione di atorvastatina a livello epatocitario non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si raccomanda la riduzione della dose e il monitoraggio clinico dell’efficacia (vedere Tabella 1).

L’uso di atorvastatina non è raccomandato in pazienti che assumono in concomitanza letermovir con una ciclosporina. (vedi paragrafo 4.4).

Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico: l’uso di soli fibrati è occasionalmente associato a eventi di natura muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di incorrere in questi eventi può aumentare con l’uso concomitante di derivati dei derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se non è possibile evitare la somministrazione

concomitante per raggiungere l’obbiettivo terapeutico, deve essere usata la più bassa dose di atorvastatina possibile e i pazienti devono essere monitorati adeguatamente (vedi paragrafo 4.4).

Ezetimibe: l’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi di natura muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di incorrere in questi eventi può pertanto aumentare con l'uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato di questi pazienti.

Colestipolo: le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate inferiori (del 25% circa) quando colestipolo era somministrato in concomitanza con atorvastatina. Gli effetti sul profilo lipidico erano tuttavia maggiori quando atorvastatina e colestipolo venivano somministrati contemporaneamente rispetto a quando i due medicinali venivano somministrati da soli.

Acido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica o di entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (compresi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. Se il trattamento con acido fusidico per via sistemica è necessario, il trattamento con Ancilleg deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedi paragrafo 4.4)

Colchicina: sebbene non siano stati condotti studi di interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati riportati casi di miopatia correlati alla somministrazione concomitante di atorvastatina e colchicina, pertanto si deve prestare cautela nel prescrivere atorvastatina in associazione a colchicina

Boceprevir: la somministrazione concomitante di atorvastatina e boceprevir aumenta l’esposizione ad atorvastatina. Quando la somministrazione concomitante con atorvastatina si rende necessaria, si deve valutare l’inizio del trattamento con la dose di atorvastatina più bassa possibile, con incremento graduale della dose fino all’ottenimento dell’effetto clinico desiderato associato a monitoraggio della sicurezza, senza superare la dose giornaliera di 20 mg di atorvastatina. Per i pazienti già in trattamento con Ancilleg, la dose di Ancilleg non deve superare la dose giornaliera di 10 mg/20 mg durante la somministrazione concomitante di boceprevir (vedere Tabella 1).

Effetti di Ancilleg sulla farmacocinetica di altri medicinali

Ezetimibe

In studi preclinici è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei medicinali. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra ezetimibe e i medicinali notoriamente metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o da N- acetiltransferasi.

Ezetimibe in studi clinici di interazione non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, contraccetivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide, o midazolam durante la somministrazione concomitante.

La somministrazione concomitante di Cimetidina, con ezetimibe, non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe.

Anticoagulanti: in uno studio condotto su dodici uomini adulti sani la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Tuttavia, vi sono state segnalazioni post-marketing di incrementi dell’International Normalised Ratio (INR) in pazienti trattati con ezetimibe in aggiunta a warfarin o a fluindione. Se Ancilleg viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, il valore dell’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Atorvastatina

Digossina: in caso di co-somministrazione di dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg, le concentrazioni di digossina allo stato stazionario sono risultate leggermente più elevate. I pazienti in trattamento con digossina devono essere sottoposti a un adeguato monitoraggio.

Contraccettivi orali: la somministrazione concomitante di atorvastatina con un contraccettivo orale ha determinato l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretisterone e etinilestradiolo.

Warfarin: in uno studio clinico condotto su pazienti sottoposti a trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno e warfarin ha prodotto una leggera riduzione del tempo di protrombina di circa 1.7 secondi nei primi 4 giorni di trattamento, con un ritorno a valori di normalità entro 15 giorni dall’inizio della somministrazione di atorvastatina. Benché siano stati documentati solo casi molto rari di interazioni clinicamente significative con gli anticoagulanti, nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con atorvastatina e abbastanza frequentemente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, è possibile passare al monitoraggio dei tempi di protrombina secondo gli intervalli normalmente raccomandati per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o la somministrazione viene interrotta, occorre ripetere la medesima procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

Tabella 1: Effetti dei medicinali co-somministrati sulla farmacocinetica di atorvastatina

& Rappresenta la variazione dei trattamenti (co-somministrazione del farmaco con l’atorvastatina rispetto ad atorvastatina somministrata da sola).

# Per informazioni sulla significatività clinica vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

• Contiene uno o più componenti con effetti inibitori su CYP3A4 e può accrescere le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 mL di succo di pompelmo ha inoltre prodotto una riduzione dell’AUC del 20.4 % per il metabolita attivo orto-idrossilato. L’assunzione di grandi quantità di succo di pompelmo (più di 1.2 L al giorno per 5 giorni) ha determinato un aumento dell’AUC di atorvastatina di 2.5 volte e dell’AUC dei prinicipi attivi con azione inibitoria sulla reduttasi HMG-CoA (atorvastatina e metaboliti) di 1.3 volte.

  ** La variazione basata su un campione singolo assunto 8-16 ore dopo la somministrazione.

  OD = una volta a giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

  Tabella 2: Effetto di atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali co-somministrati

  Atorvastatina e regime posologico	Medicinale co-somministrato
  	Medicinale/dose (mg)	Variazione dell’AUC&	Raccomandazioneclinica
  80 mg OD per 10 giorni	Digoxin 0.25 mg OD, 20 giorni	1.15	I pazienti in trattamento con digossina devono essere monitorati inmodo appropriato.
  40 mg OD per 22 giorni	Contraccettivo orale OD, 2 mesi-noretisterone 1 mg-etinilestradiolo 35 microgrammi	1.281.19	Nessuna raccomandazionespecifica
  80 mg OD per 15 giorni	* Fenazone, 600 mg SD	1.03	Nessuna raccomandazionespecifica
  10 mg, SD	Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni	1.08	Nessuna raccomandazionespecifica
  10 mg, OD per 4 giorni	Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	0.73	Nessuna raccomandazionespecifica

  10 mg, OD per 4 giorni

  Fosamprenavir 700 mgBID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni

  0.99

  Nessuna raccomandazionespecifica.

  & Rappresenta la variazione dei trattamenti (co-somministrazione del farmaco con l’atorvastatina rispetto ad atorvastatina somministrata da sola).

• La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato un effetto lieve o non rilevabile sulla clearance di fenazone.

OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza

Ancilleg è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Non sono disponibili dati clinici sull’uso di Ancilleg durante la gravidanza.

Ezetimibe

Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe durante la gravidanza. Gli studi condotti su animali, riguardanti l’uso di ezetimibe in monoterapia, non hanno mostrato evidenza di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embriofetale, la nascita o lo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).

Atorvastatina

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Il trattamento materno con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è il precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e, normalmente, l’interruzione della terapia ipolipemizzante durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per questi motivi atorvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza, che stanno pianificando una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto per tutta la durata della gravidanza o finché non è stato confermato che la donna non è in stato di gravidanza (vedere paragrafo 4.3)

Allattamento

Ancilleg è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Ezetimibe

Studi sui ratti hanno dimostrato che ezetimibe viene escreto nel latte. Non è noto se ezetimibe è escreto nel latte umano.

Atorvastatina

Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti sono escreti nel latte umano. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle riscontrate nel latte (vedere paragrafo 5.3).

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull’effetto di Ancilleg sulla fertilità umana.

In studi su animali, ezetimibe o atorvastatina non hanno prodotto alcun effetto sulla fertilità maschile e femminile.

Ancilleg altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, prima di mettersi alla guida o di utilizzare macchinari occorre considerare che sono stati segnalati casi di capogiro.

Riassunto del profilo di sicurezza

La somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina per la sicurezza è stata valutata in più di 2.400 pazienti in 7 studi clinici.

Tabella delle reazioni avverse

Le frequenze sono classificate come: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100 to <1/10), Non comune (≥1/1,000 to <1/100), Raro (≥1/10,000 to <1/1,000); Molto raro (< 1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

1 Segnalati con atorvastatina

2 Reazioni avverse osservate negli studi clinici di ezetimibe (come monoterapia o in associazione con una statina) o di ezetimibe segnalate durante l’uso post-marketing- sia quando somministrato da solo sia con una statina. Le reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (n=2396) e con una incidenza maggiore rispetto al placebo (n=1159) o in pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina (n=11308) e con una incidenza maggiore rispetto alla statina somministrata da sola (n=9361). Le reazioni avverse segnalate nel

post-marketing sono state derivate da segnalazioni e includono ezetimibe somministrato da solo o in associazione con una statina.

I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine:

• disfunzione sessuale

• casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto in associazione a terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

• diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glicemia a

digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², aumento dei trigliceridi, anamnesi di ipertensione).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Ancilleg

Nell’eventualità di un sovradosaggio devono essere messe in atto misure sintomatiche e di supporto. Si raccomanda l’esecuzione di test di funzionalità epatica e il monitoraggio dei livelli sierici di CPK.

Ezetimibe

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe 50 mg/die a 15 soggetti sani per un periodo fino a 14 giorni, o di ezetimibe 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata.

Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio, la maggior parte dei quali non associata a esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state gravi. Negli animali non è stata osservata tossicità dopo dosi singole per via orale di 5.000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi, e di 3.000 mg/kg in cani.

Atorvastatina

In considerazione dell’elevato legame di atorvastatina con le proteine plasmatiche, non si prevede che l’emodialisi accresca in misura significativa la clearance di atorvastatina.