BONVIVA 3 MG/3 ML SOLUZIONE INIETTABILE
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Classe
Tipo di ricetta
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - BONVIVA 3 MG/3 ML
Trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa ad elevato rischio di frattura (vedere paragrafo 5.1).
È stata dimostrata una riduzione del rischio di fratture vertebrali; non è stata stabilita l’efficacia sulle fratture del collo del femore.
Ai pazienti trattati con Bonviva deve essere consegnato il foglio illustrativo e la scheda di promemoria per il paziente.
Posologia
La dose raccomandata di acido ibandronico è di 3 mg, somministrata per iniezione endovenosa nell’arco di 15 - 30 secondi, ogni 3 mesi.
Le pazienti devono ricevere un supplemento di calcio e vitamina D (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In caso di dimenticanza di una somministrazione, effettuare l’iniezione appena possibile.
Successivamente, programmare le iniezioni ad intervalli di 3 mesi dalla data dell’ultima iniezione.
Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singola paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali di Bonviva, in particolare dopo 5 o più anni d’uso.
Popolazioni particolari
Pazienti con compromissione renale
L’iniezione di Bonviva non è raccomandata nelle pazienti con creatininemia superiore a 200 μmol/l (2,3 mg/dl) o con clearance della creatinina (misurata o stimata) inferiore a 30 mL/min, perché i dati clinici disponibili dagli studi che hanno incluso questo tipo di pazienti sono limitati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Nelle pazienti con compromissione renale da lieve a moderata con creatininemia uguale o inferiore a 200 μmol/l (2,3 mg/dl) o con clearance della creatinina (misurata o stimata) pari o superiore a
30 mL/min non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Pazienti con compromissione epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione anziana (>65 anni)
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Non vi è un uso indicato di Bonviva nei bambini sotto i 18 anni e Bonviva non è stato studiato in questa popolazione (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Modalità di somministrazione:
Per uso endovenoso per 15 - 30 secondi, ogni tre mesi.
È necessario il rigoroso rispetto della via di somministrazione endovenosa (vedere paragrafo 4.4).
-
Ipersensibilità all’acido ibandronico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
-
Ipocalcemia.
Fallimenti della somministrazione
Fare attenzione a non somministrare Bonviva per iniezione intrarteriosa o paravenosa, poiché ciò potrebbe provocare danni tissutali.
Ipocalcemia
Bonviva, come altri bisfosfonati somministrati per via endovenosa, può provocare una riduzione transitoria dei valori della calcemia.
Un’esistente ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con Bonviva iniettabile. Anche altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare la terapia iniettiva con Bonviva.
Tutte le pazienti devono assumere un’adeguata integrazione di calcio e vitamina D. Reazione anafilattica/shock
Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con
acido ibandronico via endovena.
Un adeguato supporto medico e misure di monitoraggio devono essere prontamente disponibili quando l’iniezione di Bonviva viene effettuata per via endovenosa. Nel caso si verificassero reazioni anafilattiche o altre severe reazioni di ipersensibilità/allergiche, interrompere immediatamente l’iniezione e avviare un trattamento appropriato.
Insufficienza renale
Le pazienti con malattie concomitanti o che usano medicinali che possono provocare effetti indesiderati a livello renale, devono essere controllate periodicamente durante il trattamento, secondo la buona pratica clinica.
A causa della limitata esperienza clinica, Bonviva iniettabile non è raccomandato nelle pazienti con creatininemia superiore a 200 μmol/l (2,3 mg/dl) o con una clearance della creatinina inferiore a
30 mL/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti con insufficienza cardiaca
L’iperidratazione va evitata nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.
Osteonecrosi della mandibola/mascella
Dopo l’immissione in commercio, l’osteonecrosi della mandibola/mascella è stata riportata molto raramente nei pazienti che assumono Bonviva per l’osteoporosi (vedere paragrafo 4.8)
L’inizio del trattamento o di un nuovo ciclo di terapia deve essere ritardato nei pazienti con lesioni aperte non cicatrizzate dei tessuti molli all’interno del cavo orale.
Si raccomanda una visita odontoiatrica con un’appropriata profilassi dentale e una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio prima del trattamento con Bonviva in pazienti con fattori di rischio concomitanti.
Si devono considerare i seguenti fattori di rischio quando si valuta il rischio di un paziente di sviluppare l’osteonecrosi della mandibola/mascella:
-
Potenza del prodotto medicinale che inibisce il riassorbimento dell’osso ( rischio più elevato per i composti più potenti), via di somministrazione (rischio più alto con la somministrazione per via parenterale) e dose cumulativa della terapia per il riassorbimento osseo
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Cancro, condizioni di co-morbidità (es. anemia, coagulopatie, infezione), fumo
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Terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia alla testa e al collo
-
Scarsa igiene orale, malattia peroidontale, dentiere scarsamente fissate, storia di patologia dentale, procedure dentali invasive come ad esempio l’estrazioni dentarie
Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, sottoporsi ai controlli odontoiatrici di routine, e riportare immediatamente qualsiasi sintomo orale come mobilità dentale, dolore o gonfiore, ulcere non guarite o secrezione durante il trattamento con Bonviva. Durante il trattamento, le procedure dentali invasive possono essere effettuate solo dopo attenta considerazione e devono essere evitate in stretta prossimità della somministrazione di Bonviva.
Il piano di trattamento dei pazienti che sviluppano l’osteonecrosi della mandibola/mascella deve essere definito in stretta collaborazione tra medico e dentista o chirurgo orale con esperienza sull’osteonecrosi della mandibola/mascella. Un’interruzione temporanea del trattamento con Bonviva deve essere presa in considerazione fino a che la condizione non si risolva e i fattori di rischio contribuenti siano mitigati laddove possibile.
Osteonecrosi del canale uditivo esterno
È stata riportata osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione con terapie a lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. La possibilità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere considerata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, incluse le infezioni croniche dell'orecchio
Fratture atipiche del femore
Sono state riportate fratture atipiche ssubtrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto, nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale. Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di una frattura incompleta del femore (vedere paragrafo 4.8).
Fratture atipiche di altre ossa lunghe
Nei pazienti in trattamento a lungo termine sono state segnalate anche fratture atipiche di altre ossa lunghe, come l'ulna e la tibia. Come nel caso delle fratture atipiche del femore, queste fratture si verificano dopo un trauma minimo o nullo e alcuni pazienti avvertono un dolore prodromico prima di presentare una frattura completa. Nei casi di frattura dell'ulna, questa può essere associata a stress ripetitivo da carico legato all'uso a lungo termine di ausili per la deambulazione (vedere paragrafo 4.8).
Bonviva è essenzialmente privo di sodio.
Le interazioni metaboliche non sono considerate probabili in quanto l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici del citocromo P450 umano ed è stato dimostrato che non induce il sistema epatico del citocromo P450 nel ratto (vedere paragrafo 5.2). L’acido ibandronico è eliminato solamente per escrezione renale e non è sottoposto ad alcuna biotrasformazione.
Gravidanza
Bonviva è destinato a uso esclusivo delle donne in post-menopausa e non deve essere somministrato a donne in età fertile.
Non vi sono dati adeguati per valutare l’utilizzo di acido ibandronico in donne in gravidanza. Gli studi condotti nei ratti hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per gli esseri umani non è noto. Bonviva non deve essere utilizzato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se l’acido ibandronico è escreto nel latte materno umano. Studi condotti su ratti femmine che allattavano hanno mostrato bassi livelli di acido ibandronico nel latte materno dopo somministrazione endovenosa. Bonviva non deve essere utilizzato nelle pazienti che allattano al seno.
Fertilità
Non vi sono dati sugli effetti dell’acido ibandronico nell’uomo. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità. Negli studi condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità a dosi giornaliere alte (vedere paragrafo 5.3).
Sulla base del profilo farmacodinamico e farmacocinetico e delle segnalazioni di reazioni avverse, si può prevedere che Bonviva non ha nessuna o ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare e azionare macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più gravi che sono state riportate sono reazione anafilattica/shock, fratture atipiche del femore, osteonecrosi della mandibola/mascella e infiammazione oculare (vedere paragrafo “Descrizione di alcune reazioni avverse” e paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono artralgia e sintomi simil-influenzali. Questi sintomi, in genere di breve durata, di intensità lieve o moderata, sono tipicamente associati alla prima dose e di solito si risolvono nel corso di un trattamento continuativo senza bisogno di interventi correttivi (vedere paragrafo “Malattia simil-influenzale”).
Elenco tabulato delle reazioni avverse
Nella tabella 1 è presentato un elenco completo delle reazioni avverse note.
La sicurezza del trattamento orale con acido ibandronico 2,5 mg una volta al giorno è stata valutata su 1251 pazienti trattati in 4 studi clinici controllati verso placebo, la cui maggior parte dei pazienti proveniva dallo studio principale sulle fratture della durata di tre anni (MF4411).
Nello studio registrativo della durata di due anni su donne in post-menopausa affette da osteoporosi (BM16550), la sicurezza complessiva di 3 mg di Bonviva somministrati tramite iniezione endovenosa ogni 3 mesi è risultata simile a quella di 2,5 mg di acido ibandronico al giorno. La percentuale complessiva delle pazienti che hanno riportato una reazione avversa è stata del 26,0 % e 28,6 % con la somministrazione di Bonviva iniettabile 3 mg ogni 3 mesi, rispettivamente dopo uno e due anni. La maggioranza dei casi non ha comportato l’interruzione del trattamento.
Le reazioni avverse sono elencate in accordo alla classificazione sistemica organica MedDRA e alla categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite usando le seguenti convenzioni: molto comune (>1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 a < 1/100), raro (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: Reazioni avverse verificatesi in donne in post-menopausa in trattamento con Bonviva iniettabile 3 mg ogni 3 mesi o con acido ibandronico 2,5 mg al giorno negli studi di fase III BM16550 e MF4411, ed esperienza successiva alla commercializzazione.
| Classificazione per sistemi e organi | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non noto |
| Disturbi delsistema immunitario | Esacerbazione dell’asma | Reazione di ipersensibilità | Reazione anafilattica/ shock*† | ||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | ||||
| Patologie dell’occhio | Infiammazione oculare*† | ||||
| Patologie vascolari | Flebite/tromboflebit e | ||||
| Patologie gastrointestinali | Gastrite, dispepsia, diarrea, dolore addominale,nausea, stipsi | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea | Angioedema, edema del volto, orticaria | Sindrome di Stevens- Johnson †, EritemaMultiforme†, Dermatite bollosa† | ||
| Disturbi delmetabolismo e della nutrizione | ipocalcemia | ||||
| Classificazione per sistemi e organi | Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non noto |
| Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo | Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletric o, dolore dorsale | Dolore osseo | Fratture atipiche sottotrocanterich e e diafisarie del femore† | Osteonecrosi della mandibola/mascella*†osteonecrosi del canale uditivo esterno (reazione avversa per la classe dei bisfosfonati). | Frattur e atipich e delle ossa lunghe diverse dalfemore |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sededi somministrazione | Malattia simil- influenzale*, stanchezza | Reazioni in sede di iniezione, astenia | |||
* Per ulteriori informazioni si veda sotto.
† Identificate durante l’esperienza successiva alla commercializzazione.
Descrizione di alcune reazioni avverse
Malattia simil-influenzale
La malattia simil-influenzale include eventi riferiti come reazioni o sintomi di fase acuta, tra i quali mialgia, artralgia, febbre, brividi, affaticamento, nausea, perdita dell’appetito e dolore osseo.
Osteonecrosi della mandibola/mascella
Sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola/mascella, prevalentemente in pazienti affetti da cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come l’acido ibandronico (vedere paragrafo 4.4). Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella sono stati riportati in seguito all’immmissione in commercio di acido ibandronico.
Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore
Sebbene la patofisiologia sia incerta, l’evidenza degli studi epidemiologici suggerisce un aumento del rischio di fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie del femore in pazienti in trattamento a lungo termine con bifosfonati per osteoporosi post-menopausale, in particolare oltre i tre-cinque anni di utilizzo. Il rischio assoluto di fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie delle ossa lunghe (reazione avversa della classe dei bifosfonati) rimane molto basso.
Infiammazione oculare
Con l’utilizzo dell’acido ibandronico, sono stati riportati eventi infiammatori oculari come uveiti, episcleriti e scleriti. In alcuni casi, questi eventi non si sono risolti fino alla sospensione della terapia con acido ibandronico.
Reazione anafilattica/shock
Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con acido ibandronico ad uso endovenoso.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
Non si hanno a disposizione informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio con Bonviva.
Sulla base della conoscenza di questa classe di farmaci, il sovradosaggio per via endovenosa può comportare ipocalcemia, ipofosfatemia e ipomagnesiemia. Le riduzioni clinicamente rilevanti dei livelli sierici di calcio, fosforo e magnesio devono essere corrette con la somministrazione endovenosa rispettivamente di calcio gluconato, fosfato di potassio o di sodio e solfato di magnesio.
Proprietà farmacologiche - BONVIVA 3 MG/3 ML
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il trattamento delle patologie ossee, bisfosfonati, codice ATC: M05BA06
Meccanismo d’azione
L’acido ibandronico è un bisfosfonato estremamente potente che appartiene al gruppo dei bisfosfonati contenenti azoto, che agisce selettivamente sul tessuto osseo e specificamente inibisce l’attività osteoclastica senza influenzare direttamente la formazione dell’osso. Non interferisce con il reclutamento degli osteoclasti. . L’acido ibandronico porta a progressivi incrementi netti nella massa ossea e a una ridotta incidenza di fratture mediante la riduzione dell’aumentato ricambio osseo verso i valori pre-menopausali nelle pazienti con osteoporosi post-menopausale.
Effetti farmacodinamici
L’azione farmacodinamica dell’acido ibandronico è l’inibizione del riassorbimento osseo. In vivo, l’acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente, provocata dalla cessazione dell’attività gonadica, da retinoidi, da tumori o da estratti tumorali. Nei ratti giovani (in rapida crescita), è inibito anche il riassorbimento osseo endogeno, il che comporta un aumento della massa ossea normale rispetto agli animali non trattati.
Modelli animali hanno confermato che l’acido ibandronico è un inibitore molto potente dell’attività osteoclastica. Nei ratti in crescita, non vi sono evidenze di un difetto di mineralizzazione anche con dosi 5.000 volte superiori a quella richiesta per il trattamento dell’osteoporosi.
La somministrazione a lungo termine, sia giornaliera che intermittente (con prolungati intervalli tra una somministrazione e l’altra), nei ratti, cani e scimmie è stata associata con la formazione di osso nuovo di qualità normale e di resistenza meccanica conservata o aumentata, anche con dosi nell’intervallo di tossicità. Nell’uomo Nell’uomo l’efficacia dell’acido ibandronico sia per somministrazione giornaliera che intermittente con un intervallo di 9-10 settimane tra una dose e l’altraè stata confermata in uno studio clinico (MF4411) nel quale l’acido ibandronico ha dimostrato la sua efficacia antifratturativa.
In modelli animali, l’acido ibandronico ha determinato modificazioni biochimiche indicative di una inibizione dose-dipendente del riassorbimento osseo, tra cui la soppressione dei marcatori biochimici urinari della degradazione del collagene osseo (quali la deossipiridinolina e gli N-telopeptidi a catena crociata del collagene di tipo I (NTX)).
Nelle donne in post-menopausa, la somministrazione orale giornaliera e intermittente (con un intervallo libero dal trattamento di 9-10 settimane a trimestre) e quella endovenosa di acido ibandronico hanno determinato modificazioni biochimiche indicative di un’inibizione dose-dipendente del riassorbimento osseo.
L’iniezione endovenosa di Bonviva ha ridotto i livelli sierici del C-telopeptide della catena alfa del collagene di tipo I (CTX) entro 3-7 giorni dall’inizio del trattamento e quelli dell’osteocalcina entro 3 mesi.
Alla sospensione della terapia si assiste a un ritorno ai livelli patologici pre-trattamento di elevato riassorbimento osseo, che si associano all’osteoporosi post-menopausale.
L’analisi istologica delle biopsie ossee dopo due e tre anni di trattamento con acido ibandronico in donne in post-menopausa, alle dosi di 2,5 mg orali al giorno e fino a 1 mg ogni 3 mesi per via endovenosa intermittente, ha evidenziato un tessuto osseo di qualità normale e l’assenza di difetti della mineralizzazione. Una prevista riduzione del turnover dell’osso, una qualità normale dell’osso e un’assenza di difetti della mineralizzazione sono state osservate anche dopo due anni di trattamento con 3 mg di Bonviva iniettabile.
Efficacia clinica
I fattori di rischio indipendenti come, ad esempio, una bassa BMD, l’età, la presenza di fratture pregresse, la familiarità per fratture, un elevato turnover osseo e un basso indice di massa corporea, devono essere presi in considerazione al fine di identificare le donne ad elevato rischio di fratture osteoporotiche.
Bonviva iniettabile 3 mg ogni 3 mesi
Densità minerale ossea (BMD, Bone Mineral Density)
L’iniezione endovenosa da 3 mg di Bonviva, somministrata ogni 3 mesi, ha dimostrato di essere efficace almeno quanto 2,5 mg di acido ibandronico orale al giorno in uno studio della durata di 2 anni, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di non inferiorità (BM16550), condotto su donne in post-menopausa (1386 donne di età compresa tra 55 e 80 anni) con osteoporosi (T-score della BMD della colonna vertebrale lombare inferiore a -2,5 DS al basale). Ciò è stato dimostrato sia dall’analisi primaria ad un anno che dall’analisi di conferma a due anni (Tabella 2).
L’analisi primaria dei dati dello studio BM16550 ad un anno e l’analisi di conferma a 2 anni hanno dimostrato la non inferiorità del regime posologico da 3 mg ogni 3 mesi per via endovenosa rispetto a quello da 2,5 mg orali al giorno, in termini di incrementi medi della BMD a livello della colonna vertebrale lombare, dell’anca in toto, del collo del femore e del trocantere (Tabella 2).
Tabella 2: Variazioni medie relative rispetto al basale della BMD della colonna vertebrale lombare, dell’anca in toto, del collo del femore e del trocantere dopo un anno (analisi primaria) e due anni di trattamento (popolazione per protocollo) nello studio BM16550.
| Dati a un anno nello studio BM16550 | Dati a due anni nello studio BM16550 | |||
| Variazioni medie relative rispetto al basale % [IC al 95%] | acido ibandronico2,5 mg al giorno (N=377) | Bonviva iniettabile 3 mgogni 3 mesi (N=365) | acido ibandronico 2,5 mg al giorno(N=334) | Bonviva iniettabile 3 mgogni 3 mesi (N=334) |
| BMD della colonna vertebrale lombare L2-L4 | 3,8 [3,4-4,2] | 4,8 [4,5-5,2] | 4,8 [4,3-5,4] | 6,3 [5,7-6,8] |
| BMD dell’anca in toto | 1,8 [1,5-2,1] | 2,4 [2,0-2,7] | 2,2 [1,8-2,6] | 3,1 [2,6-3,6] |
| BMD del collo del femore | 1,6 [1,2-2,0] | 2,3 [1,9-2,7] | 2,2 [1,8-2,7] | 2,8 [2,3-3,3] |
| BMD del trocantere | 3,0 [2,6-3,4] | 3,8 [3,2-4,4] | 3,5 [3,0-4,0] | 4,9 [4,1-5,7] |
Inoltre, l’iniezione da 3 mg di Bonviva ogni 3 mesi ha dimostrato di essere superiore ai 2,5 mg al giorno di acido ibandronico orale relativamente all’aumento della BMD della colonna vertebrale lombare in un’analisi pianificata in modo prospettico ad un anno, p<0,001, e a due anni, p<0,001.
Per quanto riguarda la BMD della colonna vertebrale lombare, il 92,1 % delle pazienti trattate con l’iniezione da 3 mg ogni 3 mesi ha incrementato o mantenuto la loro BMD dopo 1 anno di trattamento (responder al trattamento) rispetto all’84,9 % delle pazienti trattate con 2,5 mg orali al giorno (p=0,002). Dopo 2 anni di trattamento, il 92,8 % delle pazienti trattate con le iniezioni da 3 mg e l’84,7 % delle pazienti trattate con la terapia orale da 2,5 mg ha incrementato o mantenuto la BMD della colonna vertebrale lombare (p=0,001).
Per quanto riguarda la BMD dell’anca in toto, a un anno ha risposto l’82,3 % delle pazienti trattate con l’iniezione da 3 mg ogni 3 mesi, rispetto al 75,1 % delle pazienti trattate con 2,5 mg orali al giorno (p=0,02). Dopo 2 anni di trattamento, l’85,6 % delle pazienti trattate con le iniezioni da 3 mg e il
77,0 % delle pazienti trattate con la terapia orale da 2,5 mg ha incrementato o mantenuto la BMD dell’anca in toto (p=0,004).
La percentuale di pazienti che ha incrementato o mantenuto la BMD a un anno, sia a livello della colonna vertebrale lombare che dell’anca in toto, è stata del 76,2 % nel gruppo trattato con 3 mg ogni 3 mesi per via endovenosa e del 67,2 % nel gruppo trattato con 2,5 mg orali al giorno (p=0,007). A due anni, ha soddisfatto questo criterio l’80,1 % e il 68,8 % delle pazienti nel gruppo dell’iniezione da 3 mg ogni 3 mesi e nel gruppo dei 2,5 mg orali al giorno, rispettivamente (p=0,001).
Marcatori biochimici del turnover osseo
Riduzioni clinicamente rilevanti dei livelli sierici di CTX sono state osservate a tutti i tempi di rilevazione. A 12 mesi le variazioni mediane relative rispetto al basale sono state pari al -58,6 % per il regime endovenoso da 3 mg ogni 3 mesi e al -62,6% per il regime dei 2,5 mg orali al giorno. Inoltre, il 64,8% delle pazienti trattate con l’iniezione da 3 mg ogni 3 mesi è stato identificato come responder (definito come riduzione ≥50 % rispetto al basale), rispetto al 64,9 % delle pazienti trattate con 2,5 mg orali al giorno. La riduzione del CTX sierico si è mantenuta nei 2 anni, con oltre la metà delle pazienti identificate come responder in entrambi i gruppi di trattamento.
Sulla base dei risultati dello studio BM16550, si prevede che l’iniezione endovenosa da 3 mg di Bonviva ogni 3 mesi sia efficace almeno quanto il regime orale da 2,5 mg di acido ibandronico al giorno nella prevenzione delle fratture.
Acido ibandronico compresse 2,5 mg al giorno
Nello studio iniziale sulle fratture della durata di tre anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (MF4411), è stata dimostrata una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante nell’incidenza di nuove fratture vertebrali dal punto di vista radiologico, morfometrico e clinico (Tabella 3). In questo studio, l’acido ibandronico è stato valutato alle dosi orali di 2,5 mg al giorno e di 20 mg secondo un regime posologico intermittente esplorativo. L’acido ibandronico è stato assunto 60 minuti prima dell’assunzione di cibi e bevande del mattino (periodo di digiuno post- assunzione). Lo studio ha arruolato donne di età compresa tra i 55 e gli 80 anni, in in post-menopausa da almeno 5 anni, con una BMD a livello della colonna vertebrale lombare da -2 a -5 DS sotto il valore medio pre-menopausale (T-score) in almeno una vertebra (L1-L4) e che presentavano da una a quattro fratture vertebrali prevalenti. Tutte le pazienti hanno ricevuto 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno. L’efficacia è stata valutata in 2.928 pazienti. 2,5 mg di acido ibandronico somministrati una volta al giorno hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante nell’incidenza di nuove fratture vertebrali. Questo regime ha ridotto l’incidenza di nuove fratture vertebrali apprezzabili radiologicamente del 62 % (p=0,0001) nei tre anni di durata dello studio. Una riduzione del rischio relativo del 61 % è stata osservata dopo 2 anni (p=0,0006).
Dopo 1 anno di trattamento non è stata raggiunta una differenza statisticamente significativa (p=0,056). L’effetto antifratturativo è risultato costante per tutta la durata dello studio. Non sono emerse indicazioni di una riduzione dell’effetto nel tempo.
Anche l’incidenza di fratture vertebrali cliniche è stata ridotta significativamente del 49 % dopo 3 anni (p=0,011). Il forte effetto sulle fratture vertebrali si è anche riflesso in una riduzione statisticamente significativa del calo di statura rispetto al placebo (p<0,0001).
Tabella 3: Risultati dello studio sulle fratture della durata di 3 anni MF4411 (%, 95 % IC)
| Placebo (N=974) | acido ibandronico2,5 mg al giorno (N=977) | |
| Riduzione del rischio relativo di nuove fratture vertebrali morfometriche | 62 % (40,9-75,1) | |
| Incidenza di nuove fratture vertebrali morfometriche | 9,56 % (7,5-11,7) | 4,68 % (3,2-6,2) |
| Riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali cliniche | 49 %(14,03-69,49) | |
| Incidenza di nuove fratture vertebrali cliniche | 5,33 %(3,73-6,92) | 2,75 %(1,61-3,89) |
| BMD – variazione media a 3 anni rispetto al basale - colonna vertebrale lombare | 1,26 % (0,8-1,7) | 6,54 % (6,1-7,0) |
| BMD – variazione media a 3 anni rispetto al basale - ancain toto | -0,69 %(-1,0 - -0,4) | 3,36 %(3,0-3,7) |
L’effetto del trattamento con acido ibandronico è stato ulteriormente valutato con un’analisi della sottopopolazione di pazienti che al basale presentavano un T-score della BMD della colonna vertebrale lombare inferiore a -2,5 (Tabella 4). La riduzione del rischio di fratture vertebrali è risultata fortemente in accordo con quella osservata nella popolazione globale.
Tabella 4: Risultati dello studio sulle fratture della durata di 3 anni MF4411 (%,IC 95 %) nelle pazienti che al basale hanno presentato un T-score della BMD della colonna vertebrale lombare inferiore a -2,5.
| Placebo (N=587) | acido ibandronico 2,5 mg al giorno (N=575) | |
| Riduzione del rischio relativo di nuove fratture vertebrali morfometriche | 59 % (34,5-74,3) | |
| Incidenza di nuove fratture vertebrali morfometriche | 12,54 % (9,53-15,55) | 5,36 % (3,31-7,41) |
| Riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali cliniche | 50 % (9,49-71,91) | |
| Incidenza di fratture vertebrali cliniche | 6,97 % (4,67-9,27) | 3,57 % (1,89-5,24) |
| BMD – variazione media a 3 anni rispetto al basale - colonna vertebrale lombare | 1,13 % (0,6-1,7) | 7,01 % (6,5-7,6) |
| BMD – variazione media a 3 anni rispetto al basale - anca in toto | -0,70 % (-1,1 - -0,2) | 3,59 % (3,1-4,1) |
Nella popolazione generale dello studio MF4411 non è stata osservata una riduzione delle fratture non-vertebrali; comunque l’acido ibandronico giornaliero si è dimostrato efficace in una
sottopopolazione a rischio elevato (T-score della BMD del collo del femore < - 3,0), nella quale è stata osservata una riduzione del rischio di fratture non-vertebrali del 69%.
Il trattamento orale giornaliero con 2,5 mg di acido ibandronico in compresse ha dato come risultato un progressivo aumento della BMD dello scheletro a livello vertebrale e non vertebrale.
A tre anni l’aumento della BMD della colonna vertebrale lombare in confronto a placebo è risultato del 5,3 % e del 6,5 % rispetto al valore basale. Gli aumenti a livello dell’anca rispetto al basale sono stati del 2,8 % a livello delcollo femorale, del 3,4 % a livello dell’anca in toto e del 5,5 % a livello del trocantere.
I marcatori biochimici di turnover osseo (quali CTX urinario e l’osteocalcina sierica) hanno mostrato l’atteso quadro di soppressione ai livelli pre-menopausali e hanno raggiunto un massimo di soppressione in un periodo di 3-6 mesi dall’inizio dell’assunzione giornaliera di 2,5 mg di acido ibandronico.
È stata osservata una riduzione clinicamente significativa del 50 % dei marcatori biochimici del riassorbimento osseo già a un mese dall’inizio del trattamento con 2,5 mg di acido ibandronico.
Popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2)
Bonviva non è stato studiato nella popolazione pediatrica, quindi non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza per questa popolazione di pazienti.
Gli effetti farmacologici principali dell’acido ibandronico sull’osso non sono direttamente legati alle effettive concentrazioni plasmatiche, come dimostrato da vari studi condotti sull’animale e sull’uomo.
Dopo somministrazione endovenosa da 0,5 mg a 6 mg, le concentrazioni plasmatiche dell’acido ibandronico aumentano in modo proporzionale alla dose.
Assorbimento
Non pertinente.
Distribuzione
Dopo l’iniziale esposizione sistemica, l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o è escreto con le urine. Nell’uomo, il volume terminale apparente di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che arriva all’osso è stimata essere il 40 - 50 % della dose circolante. Il legame proteico nel plasma umano è approssimativamente dell’85 %-87 % (determinato in vitro a concentrazioni terapeutiche di acido ibandronico) e perciò vi è un basso potenziale per interazioni farmacologiche dovute a spiazzamento.
Biotrasformazione
Non vi sono evidenze che l’acido ibandronico sia metabolizzato negli animali o nell’uomo.
Eliminazione
L’acido ibandronico viene rimosso dalla circolazione attraverso l’assorbimento osseo (stimato essere del 40 – 50 % nelle donne in post-menopausa), mentre il resto viene eliminato immodificato dal rene.
L’intervallo delle emivite apparenti osservate è ampio, l’emivita terminale apparente è generalmente nell’ambito delle 10 - 72 ore. Dal momento che i valori calcolati dipendono in gran parte dalla durata dello studio, dalla posologia utilizzata e dalla sensibilità del test, è probabile che l’emivita terminale reale sia notevolmente più lunga, come avviene per altri bisfosfonati. I livelli plasmatici iniziali diminuiscono rapidamente, raggiungendo il 10 % dei valori di picco rispettivamente entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa o da quella orale.
La clearance totale dell’acido ibandronico è bassa con valori medi nell’intervallo 84-160 mL/min. La clearance renale (circa 60 mL/min in donne sane in post-menopausa) costituisce il 50 - 60 % della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. Si ritiene che la differenza tra la clearance totale apparente e quella renale rifletta la captazione da parte dell’osso.
La via secretoria non sembra comprendere sistemi di trasporto noti di tipo acido o basico coinvolti nell’escrezione di altre sostanze attive (vedere paragrafo 4.5). Inoltre, l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi P450 epatici umani e non induce il sistema del citocromo P450 epatico nel ratto.
Farmacocinetica in speciali situazioni cliniche
Sesso
La farmacocinetica dell’acido ibandronico è simile negli uomini e nelle donne.
EtniaNon esistono evidenze di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico. Sono disponibili dati limitati su pazienti di origine africana.
Pazienti con compromissione renale
La clearance renale dell’acido ibandronico nelle pazienti che presentano vari gradi di compromissione renale è correlata linearmente alla clearance della creatinina.
Non sono necessari aggiustamenti di dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina uguale o superiore a 30 mL/min).
I soggetti affetti da compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min) che assumevano una dose giornaliera orale di acido ibandronico di 10 mg per 21 giorni, hanno presentato concentrazioni plasmatiche 2 - 3 volte superiori rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale e la clearance totale dell’acido ibandronico è stata di 44 mL/min. Dopo somministrazione endovenosa di 0,5 mg di acido ibandronico, le clearance totale, renale e non renale sono diminuite rispettivamente del 67 %, 77 % e 50 % in soggetti affetti da compromissione renale grave, tuttavia non è stata osservata una riduzione della tollerabilità associata con l’aumento dell’esposizione. Per la limitata esperienza clinica, l’uso di Bonviva non è raccomandato nelle pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Nella nefropatia terminale, la farmacocinetica dell’acido ibandronico è stata valutata solo in un numero limitato di pazienti in emodialisi, per cui la farmacocinetica dell’acido ibandronico nei soggetti non sottoposti a emodialisi non è nota. A causa della limitatezza dei dati disponibili, l’acido ibandronico non deve essere utilizzato nelle pazienti con nefropatia terminale.
Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2)
Non esistono dati di farmacocinetica per l’acido ibandronico in pazienti affetti da compromissione epatica. Il fegato non svolge un ruolo significativo nell’eliminazione dell’acido ibandronico, che non è metabolizzato ma è eliminato tramite escrezione renale e captazione da parte dell’osso. Perciò non sono necessari aggiustamenti del dosaggio in pazienti affetti da compromissione epatica.
Popolazione anziana (vedere paragrafo 4.2)
In un’analisi multivariata, l’età non è risultata un fattore indipendente per nessuno dei parametri farmacocinetici studiati. Dato che la funzione renale diminuisce con l’età, la funzione renale è l’unico fattore da tenere in considerazione (vedere paragrafo sull’insufficienza renale).
Popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 e 5.1)
Non esistono dati sull’uso di Bonviva in questi gruppi di età.
Informazioni farmaceutiche - BONVIVA 3 MG/3 ML
Sodio cloruro
Acido acetico glaciale Sodio acetato triidrato
Acqua per preparazioni iniettabili
Bonviva soluzione iniettabile non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio o con altri medicinali somministrati per via endovenosa.
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Siringhe preriempite (5 mL) in vetro di tipo I incolore, contenenti 3 mL di soluzione iniettabile; il tappo del pistone e la capsula di chiusura in gomma grigia sono di gomma butilica laminata con un film di fluororesina.
Confezioni da 1 siringa preriempita e 1 ago per iniezione o 4 siringhe preriempite e 4 aghi per iniezione.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Qualora il prodotto venga somministrato in una linea di infusione endovenosa pre-esistente, utilizzare solo soluzione fisiologica isotonica o soluzione di glucosio 50 mg/mL (5 %). Questo vale anche per le soluzioni utilizzate per irrigare il butterfly o altri dispositivi.
La soluzione iniettabile, le siringhe e gli aghi per iniezione non utilizzati devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali. Il rilascio di medicinali nell’ambiente deve essere minimizzato.
I seguenti punti devono essere strettamente osservati al fine di utilizzare e smaltire le siringhe e altri oggetti affilati:
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Aghi e siringhe non devono mai essere riutilizzati.
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Mettere tutti gli aghi e le siringhe in un contenitore per oggetti affilati (contenitore di smaltimento a prova di puntura).
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Tenere questo contenitore fuori della portata dei bambini.
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Evitare di buttare il contenitore delle siringhe utilizzate nei rifiuti domestici.
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Smaltire il contenitore pieno in accordo alle normative locali vigenti o secondo le istruzioni dell’operatore sanitario.