BLEOPRIM 15 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE

Trattamento chemioterapico delle attività metaplastiche di alcuni tessuti, fra i quali in particolare gli epiteli malpighiani ad alta cheratinizzazione.

E' strettamente individuale, poiché dipende dalla forma clinica in atto, nonchè dalla sensibilità e dalla reattività del paziente, a loro volta in parte condizionate dalla situazione organica complessiva, dalla taglia corporea e dall'età. A puro titolo orientativo - salvo gli indispensabili adattamenti caso per caso

• può essere suggerito di somministrare da 5 a 15 mg di bleomicina al dì, due volte alla settimana, fino a raggiungere una posologia complessiva media di 150-300 mg. La successione dei cicli (in ordine al loro numero e al lasso di tempo intercorrente fra ciascun ciclo) potrà essere stabilita solo in base ai risultati conseguiti, all'andamento clinico ed alla comparsa di eventuali effetti indesiderati. Lo stesso criterio regola l'attuazione della terapia di mantenimento che - indicativamente - può essere consigliata sulla base di 10-15 mg di bleomicina ogni 8-15 giorni.

  POPOLAZIONI SPECIALI

  Insufficienza renale

  Sono disponibili dati limitati in questa popolazioni di pazienti. Nei pazienti con valori della creatinina inferiori a 50 ml/min sono raccomandate le seguenti riduzione del dosaggio:

  Clearance della creatinina (CrCL) (mL/min)	Dose di bleomicina (%)
  50 e superiore	100
  da 40 a 50	70
  da 30 a 40	60
  da 20 a 30	55
  da 10 a 20	45
  da 5 a 10	40

  Modo di somministrazione

  Bleomicina è idrosolubile e quindi può essere disciolta usando la comune soluzione fisiologica. Essa può venir somministrata a seconda dei casi:

• per via intramuscolare: usando 5 ml di solvente (cui può essere eventualmente aggiunta della lidocaina);

• per via endovenosa: usando 5-20 ml di solvente ed adottando i comuni accorgimenti iniettorii.

• per via intraarteriosa: usando 5-20 ml di solvente per disciogliere il prodotto, che deve essere quindi introdotto nel flacone contenente il liquido perfusore.

  La bleomicina può essere iniettata localmente in corrispondenza della zona in attività metaplastica e può anche essere usata topicamente, imbibendo un adatto tampone, che viene applicato in sito con modalità scelte caso per caso.

Ipersensibilità alla bleomicina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La bleomicina è controindicata in pazienti:

• con una reazione idiosincratica alla bleomicina,

• con un’infezione polmonare acuta,

• con grave insufficienza respiratoria,

• in gravidanza e allattamento,

• in associazione con un vaccino vivo attenuato e per almeno sei mesi dopo l'interruzione della chemioterapia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5),

• in associazione a brentuximab (vedere paragrafo 4.5).

Somministrare con cautela a soggetti con insufficienza renale e/o con manifestazioni di insufficienza respiratoria. La funzionalità respiratoria deve essere sorvegliata in tutti i pazienti; occorre pertanto controllare regolarmente il paziente con radiografie in serie del torace e interrompere il trattamento qualora compaiano manifestazioni patologiche.

Un buon metodo per scoprire precocemente le eventuali alterazioni è la sistematica indagine della funzionalità respiratoria, (C.V.; V.E.M.S.; pCO2; pO2; pH del sangue, ecc.). Questi esami servono anche

• se comparati a quelli eseguiti in precedenza - per valutare ad ogni ciclo successivo sia la possibilità di riprendere Bleoprim, sia la posologia più adeguata al caso per non provocare queste reazioni.

  In caso di anestesia che richieda ventilazione, la ventilazione con ossigeno puro è sconsigliata, in quanto aumenta il rischio di tossicità polmonare (in particolare la fibrosi).

  Per il rischio di reazioni anafilattiche i pazienti con linfoma devono ricevere inizialmente basse dosi del farmaco. Lo stesso dicasi per pazienti anziani.

  Il prodotto, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunodepressori, ha dimostrato proprietà cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali.

  Patologie del sistema emolinfopoietico

  In caso di microangiopatia trombotica (inclusa la sindrome emolitica uremica) la terapia con Bleoprim deve essere sospesa immediatamente ed è necessario un trattamento immediato. (Vedere paragrafo Effetti indesiderati).

  Sono state segnalate leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica in pazienti che hanno ricevuto un trattamento concomitante con bleomicina e altri agenti antineoplastici.

  Patologie del sistema immunitario

  In caso di reazioni di ipersensibilità (come gravi reazioni allergiche e reazioni anafilattoidi), o

  idiosincratiche al medicinale, la terapia con Bleoprim, deve essere sospesa immediatamente, poiché questi eventi posso essere potenzialmente fatali. (Vedere paragrafo Effetti indesiderati)

  Patologie polmonari

  Bleoprim deve essere usato con cautela in pazienti con infezione polmonare o con pregressa compromissione della funzionalità polmonare e in pazienti che sono stati sottoposti a radioterapia, in particolare al torace. La tossicità polmonare indotta da Bleoprim è dose correlata. La tossicità polmonare è la tossicità dose limitante di Bleoprim.

  Il rischio di tossicità polmonare fatale è aumentato negli anziani (pazienti con età superiore ai 70 anni) e in pazienti con insufficienza renale; il rischio è inoltre aumentato in pazienti che hanno ricevuto dosi più alte rispetto a quelle raccomandate o in pazienti che ricevono basse dosi cumulative, irradiazioni polmonari concomitanti o pregresse, iperossia durante l’anestesia chirurgica, chemioterapia concomitante. È necessario uno stretto monitoraggio della funzione polmonare in modo tale da rendere possibile una eventuale diagnosi precoce di tossicità dei polmoni. Nel caso di complicanze polmonari (per esempio dispnea, tosse secca) la terapia con Bleoprim deve essere sospesa, e somministrato un appropriato trattamento (vedere paragrafo Effetti indesiderati).

  Patologie gastrointestinali

  Sintomi di patologie gastrointestinali (come nausea, vomito, perdita di appetito, perdita di peso e infiammazioni delle mucose come stomatiti e mucositi) possono essere una manifestazione precoce di una grave tossicità gastrointestinale. (Vedere paragrafo Effetti indesiderati).

  Insufficienza renale

  Bleoprim deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza renale (valori della clearance della creatinina inferiori a 50 mL/min). Quando necessario sono raccomandati un attento monitoraggio della funzione renale e un aggiustamento della dose (vedere i paragrafi Posologia e modo di somministrazione e Avvertenze speciali e precauzioni di impiego (patologie polmonari)).

  Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

  Bleoprim può indurre tossicità cutanea, compresa la dermatite flagellata, che può evolvere in eruzioni cutanee tossiche. Potrebbe rendersi necessario posticipare o interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.8).

  Patologie vascolari

  Sono stati riportati casi di tromboembolie arteriose (come infarto del miocardio e stroke ischemico) e casi di tromboembolie venose (come trombosi venosa profonda, embolia polmonare), in taluni casi fatali, in pazienti trattati con Bleoprim di solito in associazione con altri agenti antineoplastici. I pazienti devono essere istruiti a contattare immediatamente il medico in caso si manifestino sintomi di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.8).

  Vaccini vivi attenuati

  I vaccini vivi attenuati sono controindicati durante il trattamento con bleomicina.

  I vaccini vivi attenuati devono essere somministrati almeno 4 settimane prima della terapia immunosoppressiva e la vaccinazione dopo la bleomicina non deve avvenire prima di almeno 6 mesi dopo l'interruzione della terapia immunosoppressiva.

  Interazioni farmaco-farmaco

  L’associazione di bleomicina con fenitoina e, per estrapolazione, con fosfenitoina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

  L’associazione di bleomicina con olaparib deve essere usata con cautela (vedere paragrafo 4.5)

Nessuna incompatibilità o interazione con corticosteroidi, antibiotici, ipertensivi, indometacina e prednisolone. La bleomicina diminuisce l'attività del metotressato.

Interazioni comuni agli agenti citotossici

Associazioni controindicate (vedere paragrafo 4.3) Vaccini vivi attenuati

Rischio di malattia generalizzata fatale indotta da vaccino.

L'associazione di un agente citotossico con un vaccino vivo attenuato (LAV) è controindicata durante e fino ad almeno sei mesi dopo l'interruzione della chemioterapia, ad eccezione dell'idrossicarbamide, che è indicata per i pazienti con anemia falciforme.

Associazioni non raccomandate (vedere paragrafo 4.4) Fenitoina (e per estrapolazione fosfenitoina)

Rischio di convulsioni a causa di una diminuzione dell'assorbimento gastrointestinale della fenitoina da parte dell'agente citotossico o rischio di aumento della tossicità o perdita di efficacia dell'agente citotossico a causa di un aumento del suo metabolismo epatico da parte della fenitoina o della fosfenitoina.

Associazioni da usare con cautela

Olaparib

Olaparib in combinazione con altri agenti antitumorali come bleomicina può essere associato ad un aumentato rischio di mielosoppressione. (vedere paragrafo 4.4).

L'attività della bleomicina è potenziata dalla vincristina.

La somministrazione di bleomicina con altri agenti antitumorali quali, ma non solo, cisplatino, ciclofosfamide, carmustina gemcitabina e taxani e/o la somministrazione concomitante di ossigeno sono fattori importanti in grado di aumentare l'incidenza e la gravità della tossicità polmonare come la polmonite interstiziale o la fibrosi polmonare (vedere paragrafo 4.4).

Con flucitosina aumento del rischio di tossicità ematologica. Antagonisti della vitamina K

Aumento del rischio trombotico ed emorragico in condizioni tumorali. Durante l’associazione è necessario un monitoraggio più frequente dell'INR.

Associazioni da considerare

Immunosoppressori (come ma non limitati a ciclosporina, everolimus, tacrolimus, temsirolimus, sirolimus).

Eccessiva immunosoppressione con rischio di sindrome linfoproliferativa.

Associazioni con bleomicina

Associazioni controindicate (vedere paragrafo 4.3) Brentuximab

Rischio di aumento della tossicità polmonare.

Associazioni da considerare

L'uso concomitante di agenti nefrotossici come il cisplatino (cis-diamminedicloroplatino) modifica l'eliminazione della bleomicina.

Non somministrare in caso di gravidanza accertata o presunta nè durante l'allattamento

Contraccezione nei maschi e nelle femmine

A causa della genotossicità della bleomicina (vedere paragrafo 5.3), le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci ed evitare una gravidanza durante il trattamento con Bleoprim

e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Gli uomini devono usare misure contraccettive efficaci e non procreare mentre ricevono Bleoprim e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di bleomicina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A causa della potenziale tossicità riproduttiva, Bleoprim è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Non è noto se la bleomicina sia escreta nel latte materno umano. Non si può escludere un rischio per il lattante. Bleoprim è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

I dati sull'effetto di bleomicina sulla fertilità sono in numero limitato. Nei maschi sono stati segnalati alcuni casi di azoospermia (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda di consigliare la crioconservazione dello sperma e/o di ricorrere alla consulenza genetica individuale per i pazienti di sesso maschile o femminile che intendono avere un figlio prima di iniziare il trattamento con bleomicina (vedere paragrafo 5.3).

Nessuno.

L'impiego di Bleoprim può determinare la comparsa di effetti indesiderati, più frequenti quando si impiegano dosi troppo alte o somministrazioni troppo ravvicinate.

I principali effetti indesiderati sono: eruzione cutanea e mucosa; prurito; ipercheratosi; caduta dei peli e delle unghie; stomatite. Altri effetti indesiderati includono febbre, anoressia, nausea e vomito, cefalea ed alopecia. Può manifestarsi anche lieve depressione midollare.

Reazioni locali e tromboflebitiche possono seguire la somministrazione parenterale del farmaco. Serie reazioni polmonari a tipo polmonite e/o fibrosi, con esito anche letale, sono state riportate.

In pazienti affetti da linfoma sono state segnalate reazioni acute con iperpiressia e collasso cardiocircolatorio.

Le frequenze sono definite come segue:

Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000, <1/100), raro (≥ 1/10.000,

<1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non nota: microangiopatia trombotica potenzialmente fatale, inclusa la sindrome emolitica uremica (vedere paragrafo Avvertenze speciali e precauzioni di impiego), tossicità del midollo osseo.

Leucopenia Trombocitopenia Mielosoppressione Anemia Neutropenia Pancitopenia

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità

Non nota: anafilassi/shock anafilattico potenzialmente fatali, reazioni anafilattoidi, e reazioni idiosincratiche al farmaco. (Vedere paragrafo 4.4)

Patologie vascolari

Non nota: casi di tromboembolie arteriose (come infarto del miocardio e stroke ischemico) e casi di tromboembolie venose (come trombosi venosa profonda, embolia polmonare), qualche volta fatale, in pazienti che, di solito, ricevono Bleoprim con altri agenti antineoplastici (vedere paragrafo 4.4). Fenomeno di Raynaud che può evolvere in necrosi.

Ipotensione. Tromboflebite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tossicità polmonare

Comune: malattia polmonare interstiziale, che può progredire in fibrosi polmonare potenzialmente fatale.

La tossicità polmonare è meno marcata quando Bleoprim è somministrato in infusione endovenosa continua.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, mucositi.

Non nota: diarrea, ileo paralitico, ulcere gastrointestinali (inclusa ulcera duodenale, crasso/rettale, o gastrica) disfagia, dolore addominale/dolore addominale superiore, infiammazioni delle mucose come stomatiti. (Vedere paragrafo 4.4)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: lesioni mucocutanee che diminuiscono spontaneamente alla sospensione della terapia, iperpigmentazione cutanea (dermatite flagellata), alopecia reversibile (dal 10 al 15% dei casi), eruzioni cutanee, eruzioni cutanee tossiche, disturbi alle unghie, ipercheratosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non nota: alterazioni cutanee simili alla sclerodermia, sclerodermia

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non nota: amenorrea, azoospermia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non nota: necrosi al sito di iniezione, reazioni ipertermiche attenuate dagli antistaminici

Piressia

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Sindrome da lisi tumorale

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Riduzione del peso

Anoressia

Patologie del sistema nervoso Ipoestesia

Iperestesia Parestesia

Disturbi psichiatrici Disorientamento

Patologie renali ed urinarie Nefropatia tossica

Patologie epatobiliari Epatotossicità

Seppure infrequenti, sono stati riportati casi di epato e/o nefrotossicità. A parte il trattamento sintomatico di volta in volta opportuno, è possibile in molti casi dominare efficacemente questi disturbi secondari somministrando degli anti-istaminici e/o dei corticosteroidi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Non esiste un antidoto noto per bleomicina. Le reazioni acute osservate dopo un sovradosaggio si manifestano come ipotensione, febbre, polso accelerato e sintomi generali di shock. Il trattamento è sintomatico e consiste nel verificare una regolare funzionalità respiratoria e regolari parametri ematologici. In caso di complicanze respiratorie, il paziente deve essere trattato con corticosteroidi e antibiotici ad ampio spettro. In generale, le reazioni polmonari a un sovradosaggio (fibrosi) sono irreversibili, tranne quando diagnosticate precocemente. La bleomicina non può essere eliminata attraverso la dialisi.