ENHERTU (DAIICHI SANKYO) 100 MG POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori di HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano), codice ATC: L01FD04

Meccanismo d’azione

Enhertu, trastuzumab deruxtecan, è un anticorpo farmaco-coniugato mirato contro HER2. L’anticorpo è una IgG1 umanizzata anti-HER2 coniugata a deruxtecan, un inibitore della topoisomerasi I (DXd), mediante un linker scindibile tetrapeptidico. L’anticorpo farmaco-coniugato è stabile nel plasma. La funzione della porzione di anticorpo è legarsi a HER2 espressa sulla superficie di determinate cellule

tumorali. Dopo il legame, il complesso trastuzumab deruxtecan subisce internalizzazione e clivaggio del linker a livello intracellulare da parte degli enzimi lisosomiali che sono iper-espressi nelle cellule tumorali. Successivamente al suo rilascio, DXd, al quale le membrane sono permeabili, causa danno del DNA e morte delle cellule per apoptosi. DXd, un derivato di exatecan, è circa 10 volte più potente di SN-38, il metabolita attivo di irinotecan.

Gli studi in vitro indicano che la porzione di anticorpo di trastuzumab deruxtecan, che ha la stessa sequenza di aminoacidi di trastuzumab, si lega anche all’FcγRIIIa e al complemento C1q. L’anticorpo media la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC) nelle cellule del cancro della mammella umano che iper-esprimono HER2.

L’anticorpo inibisce inoltre la segnalazione tramite la via della fosfatidilinositolo-3 chinasi (PI3-K) nelle cellule del cancro della mammella umano che iper-esprimono HER2.

Efficacia clinica

Cancro della mammella HER2-positivo Studio DESTINY-Breast09 (NCT04784715)

L’efficacia e la sicurezza di Enhertu in associazione a pertuzumab sono state studiate nello studio DESTINY-Breast09, uno studio globale di fase 3, randomizzato, a tre bracci, multicentrico, che ha arruolato 1 157 pazienti adulti con cancro della mammella HER2-positivo (IHC 3+ o ISH+) avanzato o metastatico, come determinato dai test PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) e VENTANA HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail valutati presso un laboratorio centrale.

Lo studio ha incluso pazienti adulti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile o metastatico che non avevano ricevuto una precedente chemioterapia o terapia mirata anti-HER2-per il cancro della mammella avanzato o metastatico. I pazienti erano eleggibili se (a) presentavano un cancro della mammella metastatico di nuova insorgenza (de novo) o (b) avevano ricevuto chemioterapia neoadiuvante o adiuvante e/o terapia mirata anti-HER2 che era stata completata più di 6 mesi prima della diagnosi di malattia avanzata o metastatica. Una singola linea di precedente terapia endocrina era consentita per il cancro della mammella avanzato o metastatico. Lo studio ha escluso i pazienti con anamnesi di ILD/polmonite che avesse richiesto il trattamento con steroidi o ILD/polmonite allo screening, i pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche o performance status ECOG > 1 e i pazienti con anamnesi di malattia cardiaca clinicamente significativa.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a ricevere Enhertu 5,4 mg/kg in monoterapia (n = 387), Enhertu 5,4 mg/kg più pertuzumab (n = 383) o THP (taxano [docetaxel o paclitaxel],

trastuzumab e pertuzumab) (n = 387) mediante infusione endovenosa ogni tre settimane. Ai pazienti che hanno ricevuto Enhertu più pertuzumab o THP e che presentavano tumori HR positivi (n = 416) è stato consentito di ricevere terapia endocrina concomitante dopo 6 cicli di Enhertu o dopo l’interruzione del taxano nel braccio THP. Ciò si è verificato, rispettivamente, nel 13,5% (n = 28) dei pazienti con tumori HR positivi nel braccio Enhertu più pertuzumab e nel 38,3% (n = 80) dei pazienti nel braccio THP.

L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) valutata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, v1.1).

La sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) era un endpoint secondario chiave di efficacia. Gli endpoint secondari erano la PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore, il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) confermata e la durata della risposta (Duration of Response, DOR).

Nella popolazione globale, le caratteristiche demografiche e della malattia al basale risultavano bilanciate tra i bracci di trattamento. Dei 1 157 pazienti randomizzati, l’età mediana era di 54 anni (intervallo: 20-88); l’82% era <65 anni; il 100% era di sesso femminile; il 50% dei pazienti era

asiatico, il 37,2% era bianco e il 2,6% era nero o afroamericano. La percentuale di pazienti con malattia di nuova insorgenza era del 52,2% e la malattia ricorrente era del 47,8%. La percentuale di pazienti con tumori HR positivi era del 53,2%, HR negativi era del 46,8%, mentre il 30,9% dei pazienti presentava una mutazione di PIK3CA.

I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 4 e nella Figura 1. I dati relativi all’OS erano immaturi al momento dell’analisi ad interim per la PFS.

Tabella 4: Risultati di efficacia nello studio DESTINY-Breast09

IC = intervallo di confidenza; NS = non stimabile.

§ THP = taxano [docetaxel o paclitaxel], trastuzumab e pertuzumab.

* I pazienti che hanno interrotto il trattamento con Enhertu a causa di tossicità prima della progressione della malattia hanno potuto proseguire il trattamento dello studio con trastuzumab; ciò si è verificato nell’8,7% dei pazienti nel braccio Enhertu in combinazione con pertuzumab.

¶ In occasione di questo data cut-off (26 feb 2025), il criterio di analisi ad interim per la superiorità (valore

p < 0,00043) risultava già soddisfatto per Enhertu in combinazione con pertuzumab rispetto a THP. Enhertu più placebo rimane in cieco fino all’analisi finale della PFS, che è programmata dopo un numero predefinito di eventi di PFS in tutti i bracci.

† Il valore p è stato calcolato utilizzando un test log rank stratificato.

‡ Non controllato per molteplicità.

Figura 1: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione secondo BICR

Studio DESTINY-Breast03 (NCT03529110)

L’efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state studiate nello studio DESTINY-Breast03, uno studio di fase 3 multicentrico, in aperto, con controllo attivo, randomizzato, a due bracci, che ha arruolato pazienti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto una precedente terapia con trastuzumab e un taxano per malattia metastatica o che hanno sviluppato recidiva della malattia durante o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante.

Campioni di tumore mammario di archivio erano richiesti per dimostrare la positività a HER2, definita come HER2 IHC 3+ o ISH-positiva. Lo studio ha escluso pazienti con anamnesi di ILD/polmonite necessitante di trattamento con steroidi o con ILD/polmonite allo screening, pazienti con metastasi cerebrali non trattate e sintomatiche, pazienti con anamnesi di cardiopatia clinicamente significativa e pazienti precedentemente trattati con un anticorpo farmaco-coniugato anti-HER2 nel contesto metastatico. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 al trattamento con Enhertu 5,4 mg/kg (N = 261) o trastuzumab emtansine 3,6 mg/kg (N = 263) somministrato mediante infusione endovenosa una volta ogni tre settimane. La randomizzazione è stata stratificata in base a stato dei recettori ormonali, precedente terapia con pertuzumab e anamnesi di patologia viscerale. Il trattamento è stato somministrato fino a progressione della malattia, morte, revoca del consenso o tossicità inaccettabile.

L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) valutata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, v1.1). La sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) era un endpoint secondario chiave di efficacia. Gli endpoint secondari erano la PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore, il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) confermata e la durata della risposta (Duration of Response, DOR).

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale risultavano bilanciate tra i bracci di trattamento. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale dei 524 pazienti randomizzati erano: età mediana 54 anni (intervallo: da 20 a 83); 65 anni di età o oltre (20,2%); donne (99,6%); popolazione asiatica (59,9%), bianca (27,3%); nera o afroamericana (3,6%); performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 (62,8%) o 1 (36,8%); stato dei recettori ormonali (positivo: 51,9%); presenza di malattia viscerale (73,3%); presenza di metastasi cerebrali al basale (15,6%) e il 48,3% dei pazienti aveva ricevuto una linea di precedente terapia sistemica nel contesto metastatico. La percentuale di pazienti che non aveva ricevuto un precedente trattamento per malattia metastatica era pari al 9,5%. La percentuale di pazienti che erano stati precedentemente trattati con pertuzumab era pari a 61,1%.

All’analisi ad interim prespecificata per la PFS basata su 245 eventi (73% del totale degli eventi pianificati per l’analisi finale), lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS secondo BICR nei pazienti randomizzati a Enhertu rispetto a trastuzumab emtansine. La PFS secondo i dati BICR derivati dall’analisi primaria (cut-off dei dati 21 maggio 2021) e i risultati aggiornati di OS, ORR e DOR dal cut-off dei dati del 25 luglio 2022 sono presentati nella Tabella 5.

Tabella 5: Risultati di efficacia nello studio DESTINY-Breast03

IC = intervallo di confidenza; NS = non stimabile; NR = non raggiunta

†Presentato come 6 cifre decimali

a Cut-off dei dati 21 maggio 2021

b Cut-off dei dati 25 luglio 2022 per un’analisi ad interim dell’OS pre-pianificata

c Il valore p si basa su un log rank test stratificato; ha oltrepassato il limite di efficacia di 0,013.

Figura 2: Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale (Cut-off dei dati 25 luglio 2022)

Figura 3: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione secondo BICR (Cut-off dei dati 25 luglio 2022)

Simili risultati di PFS sono stati osservati tra i sottogruppi prespecificati, che comprendevano precedente terapia con pertuzumab, stato dei recettori ormonali e presenza di malattia viscerale.

DESTINY-Breast02 (NCT03523585)

L’efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state valutate nello studio DESTINY-Breast02, uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in aperto, con controllo attivo, che ha arruolato pazienti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile e/o metastatico, resistenti o refrattari a una precedente terapia con T-DM1. Campioni di tumore mammario di archivio erano richiesti per dimostrare la positività a HER2, definita come HER2 IHC 3+ o ISH-positiva. Lo studio ha escluso pazienti con anamnesi di ILD/polmonite necessitante di trattamento con steroidi o con ILD/polmonite allo screening, pazienti con metastasi cerebrali non trattate e sintomatiche e pazienti con anamnesi di cardiopatia clinicamente significativa. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 al trattamento con Enhertu 5,4 mg/kg (n = 406) mediante infusione endovenosa una volta ogni tre settimane o al trattamento scelto dal medico (n = 202, trastuzumab più capecitabina o lapatinib più capecitabina). La randomizzazione è stata stratificata in base a stato dei recettori ormonali, precedente

trattamento con pertuzumab e anamnesi di patologia viscerale. Il trattamento è stato somministrato fino a progressione della malattia, morte, revoca del consenso o tossicità inaccettabile.

L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR) secondo i criteri RECIST v1.1. La sopravvivenza globale (OS) era un endpoint secondario chiave di efficacia. Gli endpoint secondari erano la PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore, il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermata e la durata della risposta (DOR).

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale risultavano simili tra i bracci di trattamento. Dei 608 pazienti randomizzati, le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano: età mediana 54 anni (intervallo: da 22 a 88); donne (99,2%); bianchi (63,2%), asiatici (29,3%), neri o afroamericani (2,8%); performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 (57,4%) o 1 (42,4%); stato dei recettori ormonali (positivo: 58,6%); presenza di malattia viscerale (78,3%); presenza di metastasi cerebrali al basale (18,1%) e il 4,9% dei pazienti aveva ricevuto una linea di precedente terapia sistemica nel contesto metastatico.

I risultati di efficacia sono riepilogati nella Tabella 6 e nelle Figure 4 e 5.

Tabella 6: Risultati di efficacia nello studio DESTINY-Breast02

IC = intervallo di confidenza, NS = non stimabile

† Presentato come 6 cifre decimali

a Il valore p si basa su un log rank test stratificato; ha oltrepassato il limite di efficacia di 0,004.

Figura 4: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione secondo BICR

Figura 5: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale

DESTINY-Breast01 (NCT03248492)

L’efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state studiate nello studio DESTINY-Breast01, uno studio di fase 2 multicentrico, in aperto, a braccio singolo, che ha arruolato pazienti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile e/o metastatico già sottoposte a due o più regimi a base di anti-HER2, inclusi trastuzumab emtansine (100%), trastuzumab (100%) e pertuzumab (65,8%). Campioni di tumore mammario di archivio erano richiesti per dimostrare la positività a HER2, definita come

HER2 IHC 3+ o ISH-positiva. Lo studio ha escluso le pazienti con anamnesi di ILD trattata o ILD allo screening, le pazienti con metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche e le pazienti con anamnesi di cardiopatia clinicamente significativa. Le pazienti arruolate avevano almeno 1 lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1. Enhertu è stato somministrato mediante infusione endovenosa a una dose di 5,4 mg/kg ogni tre settimane fino a progressione della malattia, morte, revoca del consenso o tossicità inaccettabile. L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) confermata secondo RECIST v1.1 nella popolazione intent-to-treat (ITT), valutato mediante revisione centrale indipendente (Independent Central Review, ICR). L’endpoint secondario di efficacia era la durata della risposta (Duration of Response, DOR).

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale delle 184 pazienti arruolate nello studio DESTINY-Breast01 erano: età mediana 55 anni (intervallo: da 28 a 96); 65 anni di età e oltre (23,9%); donne (100%); popolazione bianca (54,9%); asiatica (38,0%); nera o afroamericana (2,2%); performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 (55,4%) o 1 (44,0%); stato dei recettori ormonali (positivo: 52,7%); presenza di patologia viscerale (91,8%); metastasi cerebrali precedentemente trattate e stabili (13,0%); numero mediano di terapie precedenti nel contesto metastatico: 5 (intervallo: da 2 a 17); somma dei diametri delle lesioni target (< 5 cm: 42,4%, ≥ 5 cm: 50,0%).

Un’analisi precedente (durata mediana del follow-up 11,1 mesi [intervallo: da 0,7 a 19,9 mesi]) ha evidenziato un tasso di risposta obiettiva confermata del 60,9% (IC al 95%: 53,4; 68,0), dove il 6,0% ha avuto una risposta completa e il 54,9% una risposta parziale; il 36,4% aveva malattia stabile, l’1,6% malattia progressiva e l’1,1% non era valutabile. La durata mediana della risposta in tale momento era di 14,8 mesi (IC al 95%: 13,8; 16,9), dove l’81,3% delle pazienti in risposta ha avuto una risposta

≥ 6 mesi (IC al 95%: 71,9; 87,8). I risultati di efficacia derivati da un cut-off dei dati aggiornato con durata mediana del follow-up di 20,5 mesi (intervallo: da 0,7 a 31,4 mesi) sono riportati nella Tabella 7.

Tabella 7: Risultati di efficacia nello studio DESTINY-Breast01 (set per l’analisi intent-to-treat)

IC al 95% della ORR calcolato con il metodo di Clopper-Pearson IC = intervallo di confidenza

Gli IC al 95% sono calcolati con il metodo di Brookmeyer-Crowley

*Le risposte confermate (mediante revisione centrale indipendente in cieco) sono state definite come risposta registrata di CR/PR, confermata da imaging ripetuto non meno di 4 settimane dopo la visita in cui la risposta è stata osservata per la prima volta

†Delle 184 pazienti, il 35,9% aveva malattia stabile, l’1,6% malattia progressiva e l’1,1% non era valutabile

‡Comprende 73 pazienti con dati censurati

§Basata sulla stima di Kaplan-Meier NR = non raggiunta

L’attività antitumorale è risultata consistente tra i sottogruppi prespecificati sulla base della precedente terapia con pertuzumab e dello stato dei recettori ormonali.

Cancro della mammella HER2-low e HER2-ultralow DESTINY-Breast06 (NCT04494425)

L’efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state valutate nello studio DESTINY-Breast06, uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in aperto, che ha randomizzato 866 pazienti adulti con cancro della mammella HR+ avanzato o metastatico con espressione HER2-low (IHC 1+ o IHC 2+/ISH-) o HER2-ultralow, come determinato dal test PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) valutato presso un laboratorio centrale. HER2-ultralow (IHC 0 con presenza di colorazione di membrana, descritto nello studio come IHC > 0 < 1+) è definito come colorazione di membrana HER2 debole e incompleta che si osserva nel 10% o meno delle cellule tumorali. I pazienti erano eleggibili se presentavano progressione della malattia dopo almeno (a) 2 linee di terapia endocrina nel contesto metastatico o (b) dopo una linea di terapia endocrina nel contesto metastatico ed evidenza di progressione entro 24 mesi

dall’avvio della terapia endocrina adiuvante o entro 6 mesi dall’avvio della terapia endocrina di prima linea in associazione a un inibitore di CDK4/6 nel contesto metastatico. I pazienti che avevano ricevuto precedente chemioterapia nel contesto neo-adiuvante o adiuvante erano eleggibili se presentavano un intervallo libero da malattia superiore a 12 mesi. Lo studio ha escluso i pazienti trattati con precedente chemioterapia per malattia avanzata o metastatica, i pazienti con anamnesi di ILD/polmonite che richiedevano il trattamento con steroidi o ILD/polmonite allo screening, malattia cardiovascolare non controllata o significativa, metastasi cerebrali non trattate e sintomatiche o performance status ECOG > 1.

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere Enhertu 5,4 mg/kg (N = 436) mediante infusione endovenosa ogni tre settimane o chemioterapia con agente singolo scelto dal medico

(N = 430, capecitabina 60%, nab-paclitaxel 24% o paclitaxel 16%). La randomizzazione è stata stratificata in base a precedente trattamento con inibitori di CDK4/6 (sì o no), precedente trattamento con taxani nel contesto non metastatico (sì o no) e stato HER2 IHC dei campioni tumorali

(IHC 2+/ISH-, IHC 1+, IHC > 0< 1+). Il trattamento con Enhertu è stato somministrato fino a progressione della malattia, morte, revoca del consenso o tossicità inaccettabile.

L’endpoint primario di efficacia era la PFS nei pazienti con cancro della mammella HER2-low valutata mediante BICR secondo i criteri RECIST v1.1. Le misure degli endpoint secondari chiave di efficacia erano la PFS valutata mediante BICR secondo i criteri RECIST v1.1 nella popolazione complessiva (HER2-low e HER2-ultralow), l’OS nei pazienti HER2-low e l’OS nella popolazione complessiva. ORR e DOR erano endpoint secondari.

Nella popolazione complessiva, le caratteristiche demografiche e tumorali al basale erano simili tra i bracci di trattamento. Degli 866 pazienti randomizzati l’età mediana era 57 anni (intervallo:

da 28 a 87), il 31% aveva un’età pari o superiore a 65 anni, il 99,9% era di sesso femminile, il 53% era di popolazione bianca, il 35% asiatica e l’1% nera o afroamericana. I pazienti avevano un performance status ECOG pari a 0 (59%) o 1 (39%) al basale; il 18% era IHC > 0 < 1+, il 55% era IHC 1+, il 27% era IHC 2+/ISH-; il 67% presentava metastasi epatiche, il 32% metastasi polmonari, l’8% metastasi cerebrali e il 3% solo metastasi ossee. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 2 linee precedenti di terapia endocrina nel contesto metastatico (intervallo: da 1 a 5), di cui il 17% aveva ricevuto 1 e il 68% 2 linee precedenti di terapia endocrina. L’ottantanove percento dei pazienti era stato precedentemente trattato con terapia endocrina in associazione al trattamento con inibitori di CDK4/6 nel contesto metastatico, il 47% era stato precedentemente trattato con antracicline e il 41% con taxani nel contesto non metastatico.

I risultati di efficacia sono riepilogati nella Tabella 8 e nelle Figure 6 e 7.

Tabella 8: Risultati di efficacia nello studio DESTINY-Breast06

Cut-off dei dati: 18 marzo 2024 IC = intervallo di confidenza

*Prima analisi ad interim pianificata

†I risultati non sono stati controllati per errore di tipo 1 e devono essere interpretati in modo descrittivo

Il beneficio in termini di PFS è risultato consistente tra più sottogruppi prespecificati, compresi espressione di HER2 (IHC > 0 < 1+, IHC 1+, IHC 2+/ISH-), precedente trattamento con inibitori di CDK4/6 (sì o no), precedente trattamento con taxani nel contesto non metastatico (sì o no) e numero di precedenti linee di terapia endocrina nel contesto metastatico.

Nel sottogruppo HER2-ultralow (n = 152), la PFS mediana è risultata pari a 13,2 mesi (IC al 95%: 9,8; 17,3) nei pazienti randomizzati a Enhertu (N = 76) e a 8,3 mesi (IC al 95%: 5,8; 15,2) nei pazienti randomizzati a chemioterapia con un hazard ratio di 0,78 (IC al 95%: 0,50; 1,21). La OS mediana è stata pari a 29,5 mesi (IC al 95%: 27,9; NS) nei pazienti randomizzati a Enhertu e a 27,4 mesi (IC al 95%: 19,4; NS) nei pazienti randomizzati a chemioterapia con un hazard ratio di 0,75 (IC al 95%: 0,43; 1,29). Il tasso di risposta obiettiva confermata è stato pari al 61,8% (IC al 95%: 50,0; 72,8) e al 26,3% (IC al 95%: 16,9; 37,7) rispettivamente nei pazienti randomizzati a Enhertu e a chemioterapia. La durata mediana della risposta è stata pari a 14,3 mesi ((IC al 95%: 9,2; 20,7) e a 14,1 mesi (IC al 95%: 5,9; non stimabile) rispettivamente nei pazienti randomizzati a Enhertu e a chemioterapia.

Figura 6: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (popolazione complessiva)

Figura 7: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (popolazione complessiva)

DESTINY-Breast04 (NCT03734029)

L’efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state studiate nello studio DESTINY-Breast04, uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in aperto, che ha arruolato 557 pazienti adulti con cancro della mammella HER2-low non resecabile o metastatico. Lo studio includeva 2 coorti: 494 pazienti positivi ai recettori ormonali (HR+) e 63 pazienti negativi ai recettori ormonali (HR-). L’espressione HER2-low era definita come IHC 1+ (definito come colorazione di membrana lieve, parziale in più del 10% delle cellule tumorali) o IHC 2+/ISH-, come determinato dal test PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5) valutato presso un laboratorio centrale. I pazienti dovevano aver ricevuto precedente chemioterapia nel contesto metastatico o aver sviluppato recidiva della malattia durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante. Secondo i criteri di inclusione, i pazienti che erano HR+ dovevano aver ricevuto almeno una terapia endocrina e non essere eleggibili a ulteriore terapia endocrina al momento della randomizzazione. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere Enhertu 5,4 mg/kg (N = 373) mediante infusione endovenosa ogni tre settimane o chemioterapia a scelta dal medico (N = 184, eribulina 51,1%, capecitabina 20,1%, gemcitabina 10,3%, nab-paclitaxel 10,3% o paclitaxel 8,2%). La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato HER2 definito tramite IHC dei campioni tumorali (IHC 1+ o IHC 2+/ISH-), numero di precedenti linee di chemioterapia nel contesto metastatico (1 o 2) e stato HR/precedente trattamento con inibitori di CDK4/6 (HR+ con precedente trattamento a base di inibitori di CDK4/6, HR+ senza precedente trattamento a base di inibitori di CDK4/6, o HR-). Il trattamento è stato somministrato fino a progressione della malattia, morte, revoca del consenso o tossicità inaccettabile. Lo studio ha escluso pazienti con anamnesi di ILD/polmonite che richiedeva trattamento con steroidi o ILD/polmonite allo screening e pazienti con anamnesi di cardiopatia clinicamente significativa. Sono stati esclusi anche pazienti con metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche o con performance status ECOG > 1.

L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) nei pazienti con cancro della mammella HR+ valutata mediante BICR secondo RECIST v1.1. Gli endpoint secondari chiave di efficacia erano la PFS valutata mediante BICR secondo RECIST v1.1 nella popolazione complessiva (tutti i pazienti randomizzati HR+ e HR-), la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) nei pazienti HR+ e la OS nella popolazione complessiva. Gli endpoint secondari erano ORR, DOR e gli esiti riferiti dal paziente (Patient-Reported Outcomes, PRO).

Le caratteristiche demografiche e tumorali al basale risultavano bilanciate tra i bracci di trattamento. Le caratteristiche dei 557 pazienti randomizzati erano: età mediana 57 anni (intervallo da 28 a 81); il 23,5% aveva un’età di 65 anni o oltre, il 99,6% era di sesso femminile e lo 0,4% era di sesso maschile; il 47,9% era di popolazione bianca, il 40,0% asiatica e l’1,8% nera o afroamericana. I pazienti avevano un performance status ECOG pari a 0 (54,8%) o 1 (45,2%) al basale; il 57,6% era IHC 1+, il 42,4% era IHC 2+/ISH-; l’88,7% era HR+ e l’11,3% HR-; il 69,8% presentava metastasi epatiche, il 32,9% metastasi polmonari e il 5,7% metastasi cerebrali. La percentuale di pazienti precedentemente trattata con antracicline nel contesto (neo)adiuvante era pari al 46,3% e, nel contesto localmente avanzato e/o metastatico, pari al 19,4%. Nel contesto metastatico, i pazienti avevano ricevuto una mediana di

3 precedenti linee di terapia sistemica (intervallo: da 1 a 9), di cui il 57,6% aveva ricevuto 1 e il 40,9% 2 precedenti regimi di chemioterapia; il 3,9% presentava una progressione precoce (i cosiddetti early-progressor, progressione nel contesto neo/adiuvante). Nei pazienti HR+, il numero mediano di precedenti linee di terapia endocrina era 2 (intervallo: da 0 a 9) e il 70% aveva ricevuto un precedente trattamento con inibitori di CDK4/6.

I risultati di efficacia sono riepilogati nella Tabella 9 e nelle Figure 8 e 9.

Tabella 9: Risultati di efficacia nello studio DESTINY-Breast04

IC = intervallo di confidenza

*Secondo i dati ricavati dalla scheda raccolta dati della coorte HR+: N = 333 per il braccio Enhertu e N = 166 per il braccio chemioterapia.

Il beneficio in termini di OS e PFS è risultato consistente tra i sottogruppi prespecificati, compresi stato HR, precedente trattamento con inibitori di CDK4/6, numero di precedenti regimi chemioterapici e stato IHC 1+ e IHC 2+/ISH-. Nel sottogruppo HR-, l’OS mediana è risultata pari a 18,2 mesi (IC al 95%: 13,6; non stimabile) nei pazienti randomizzati a Enhertu rispetto a 8,3 mesi (IC al

95%: 5,6; 20,6) nei pazienti randomizzati alla chemioterapia con un rapporto di rischio (Hazard Ratio) di 0,48 (IC al 95%: 0,24; 0,95). La PFS mediana è stata pari a 8,5 mesi (IC al 95%: 4,3; 11,7) nei pazienti randomizzati a Enhertu rispetto a 2,9 mesi (IC al 95%: 1,4; 5,1) nei pazienti randomizzati alla chemioterapia con un rapporto di rischio (Hazard Ratio) di 0,46 (IC al 95%: 0,24; 0,89).

In un’analisi descrittiva aggiornata con un follow-up mediano di 32 mesi, i miglioramenti dell’OS sono risultati consistenti con l’analisi primaria. L’HR nella popolazione complessiva è stato pari a 0,69 (IC al 95%: 0,55; 0,86) con una OS mediana di 22,9 mesi (IC al 95%: 21,2; 24,5) nel braccio Enhertu

rispetto a 16,8 mesi (IC al 95%: 14,1; 19,5) nel braccio chemioterapia. La curva di Kaplan-Meier per l’analisi della OS aggiornata è riportata nella Figura 8.

Figura 8: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (popolazione complessiva) (analisi aggiornata)

Figura 9: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione secondo BICR (popolazione complessiva)

Cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) DESTINY-Lung02 (NCT04644237)

L’efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state studiate in DESTINY-Lung02, uno studio di fase 2 randomizzato, che ha valutato due livelli di dose. L’assegnazione del dosaggio del trattamento era in cieco per i pazienti e gli sperimentatori. Lo studio includeva pazienti adulti con NSCLC metastatico

HER2-mutato che avevano ricevuto almeno un regime contenente chemioterapia a base di platino. L’identificazione di una mutazione attivante di HER2 (ERBB2) è stata determinata prospetticamente nel tessuto tumorale da laboratori locali mediante test validati, quali sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing, NGS), reazione a catena della polimerasi (Polymerase Chain Reaction, PCR) o spettrometria di massa. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere Enhertu a una dose rispettivamente di 5,4 mg/kg o 6,4 mg/kg ogni 3 settimane. La randomizzazione è stata stratificata per precedente trattamento anti-recettore-1 di morte cellulare programmata (PD-1) e/o anti-ligando-1 di morte cellulare programmata (PD-L1) (sì vs no). Il trattamento è stato somministrato fino a progressione della malattia, morte, revoca del consenso o tossicità inaccettabile. Lo studio ha escluso i pazienti con anamnesi di ILD/polmonite necessitante di trattamento con steroidi o ILD/polmonite allo screening e cardiopatia clinicamente significativa. I pazienti sono stati inoltre esclusi per metastasi cerebrali non trattate e sintomatiche o performance status ECOG >1.

L’endpoint primario di efficacia era l’ORR confermata mediante BICR secondo i criteri RECIST v1.1. L’endpoint secondario di efficacia era la DOR.

Dei 102 pazienti arruolati nel braccio trattato con la dose di 5,4 mg/kg, le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano: età mediana 59,4 anni (intervallo: da 31 a 84); donne (63,7%); asiatici (63,7%), bianchi (22,5%) o altro (13,7%); performance status ECOG pari a 0 (28,4%) o 1 (71,6%); il 97,1% aveva una mutazione nel dominio della chinasi di ERBB2, il 2,9% nel dominio extracellulare; il 96,1% aveva una mutazione HER2 nell’esone 19 o nell’esone 20; il 34,3% aveva metastasi cerebrali stabili; il 46,1% era ex fumatore, nessuno era fumatore attivo; il 21,6% era stato sottoposto a precedente resezione del polmone. Nel contesto metastatico, il 32,4% era stato sottoposto a più di

2 terapie sistemiche precedenti, il 100% aveva ricevuto una terapia a base di platino, il 73,5% aveva ricevuto una terapia anti-PD-1/PD-L1 e il 50,0% era stato precedentemente trattato con terapia a base di platino e terapia anti-PD-1/PD-L1 in associazione.

I risultati di efficacia sono riepilogati nella Tabella 10. La durata mediana del follow-up è stata di 11,5 mesi (cut-off dei dati: 23 dicembre 2022).

Tabella 10: Risultati di efficacia nello studio DESTINY-Lung02

* IC al 95% calcolato con il metodo di Clopper-Pearson IC = intervallo di confidenza, NS = non stimabile

† IC al 95% calcolato con il metodo di Brookmeyer-Crowley

Cancro dello stomaco

DESTINY-Gastric04 (NCT04704934)

L’efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state valutate nello studio DESTINY-Gastric04, uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, in aperto, con controllo attivo. Lo studio ha incluso pazienti adulti con adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (GEJ) localmente avanzato, non resecabile o metastatico HER2-positivo, che hanno avuto una progressione durante o dopo un trattamento con regime contenente trastuzumab. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere Enhertu (N = 246) o ramucirumab più paclitaxel (N = 248). La

randomizzazione è stata stratificata in base allo stato HER2 (IHC 3+ o IHC 2+/ISH-positivo), regione geografica (Asia [esclusa la Cina continentale] vs Europa occidentale vs Cina continentale/resto del mondo) e tempo alla progressione durante la terapia di prima linea (< 6 mesi o ≥ 6 mesi). I campioni di tumore dovevano presentare positività a HER2 confermata a livello locale o centrale, definita come IHC 3+ o IHC 2+/ISH-positiva. Lo studio ha escluso pazienti con anamnesi di ILD/polmonite necessitante di trattamento con steroidi o ILD/polmonite allo screening, pazienti con anamnesi di cardiopatia clinicamente significativa e pazienti con metastasi cerebrali attive. Il trattamento è stato somministrato fino a progressione della malattia, morte o tossicità inaccettabile. L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS). PFS, ORR confermata e DOR erano endpoint secondari.

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale risultavano simili tra i bracci di trattamento. Tra i 494 pazienti arruolati nello studio DESTINY-Gastric04, l’età mediana era di 63,7 anni (intervallo da 21,1 a 87,0); il 79,4% era costituito da uomini; il 49,8% della popolazione era bianca, il 40,1% asiatica e lo 0,4% nera o afroamericana. I pazienti avevano un performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 (37,4%) o 1 (61,9%); il 61,1% aveva adenocarcinoma dello stomaco e il 38,9% adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea (GEJ); l’84% era IHC 3+ e il 16% era IHC 2+/ISH-positivo; il 70% dei pazienti aveva due o più siti metastatici, il 61,7% aveva metastasi epatiche e il 6,9% metastasi cerebrali; il 15,6% dei pazienti era stato precedentemente sottoposto a immunoterapia.

I risultati di efficacia sono riepilogati nella Tabella 11 e nella Figura 10.

Tabella 11: Risultati di efficacia nello studio DESTINY-Gastric04

IC = intervallo di confidenza

*Valore p a due code derivato da log rank test stratificato e modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato, aggiustato per fattori di stratificazione del sistema di risposta interattiva: stato HER2 (IHC 3+ o IHC 2+/ISH+).

†Basato su log rank test stratificato per stato HER2 (IHC3+ o IHC2+/ISH+) ††I soggetti eleggibili per l’ORR sono quelli randomizzati almeno 77 giorni (ossia 2 × 6 settimane - 1° settimana) prima della data di cut-off dei dati (DCO) dell’analisi ad interim. L’ORR confermata è calcolata utilizzando i soggetti eleggibili come denominatore: Enhertu = 235, ramucirumab più paclitaxel = 237 §Il valore p per la differenza nell’ORR utilizza il test di Cochran-Mantel-Haenszel aggiustato per il fattore di stratificazione: stato HER2 (IHC 3+ o IHC 2+/ISH+).

Figura 10: Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (set per l’analisi completa)

DESTINY-Gastric02 (NCT04014075)

L’efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state studiate nello studio DESTINY-Gastric02, uno studio di fase 2 multicentrico, in aperto, a braccio singolo, condotto presso centri in Europa e negli Stati Uniti. Lo studio ha arruolato pazienti con adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (GEJ) localmente avanzato o metastatico HER2-positivo, che hanno avuto una progressione a un precedente trattamento con regime a base di trastuzumab. La positività a HER2 dei pazienti, definita come HER2 IHC 3+ o IHC 2+/ISH-positiva, doveva essere confermata a livello centrale. Lo studio ha escluso i pazienti con anamnesi di ILD/polmonite che richiedeva il trattamento con steroidi o di ILD/polmonite allo screening, pazienti con anamnesi di cardiopatia clinicamente significativa e pazienti con metastasi cerebrali attive. Enhertu è stato somministrato mediante infusione endovenosa a una dose di 6,4 mg/kg ogni tre settimane fino a progressione della malattia, morte, revoca del consenso o tossicità inaccettabile. L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) valutato mediante ICR secondo RECIST v1.1. Gli endpoint secondari erano DOR e OS.

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale dei 79 pazienti arruolati nello studio DESTINY-Gastric02, erano: età mediana 61 anni (intervallo: da 20 a 78); il 72% era di sesso maschile; l’87% era di popolazione bianca, il 5,0% asiatica e l’1,0% nera o afro-americana. I pazienti presentavano un performance status ECOG pari a 0 (37%) o 1 (63%); il 34% aveva adenocarcinoma dello stomaco e il 66% adenocarcinoma della GEJ; l’86% era IHC 3+ e il 13% IHC 2+/ISH-positivo; il 63% presentava metastasi epatiche.

I risultati di efficacia per ORR e DOR sono riepilogati nella Tabella 12.

Tabella 12: Risultati di efficacia nello studio DESTINY-Gastric02 (set per l’analisi completa*)

NS = non stimabile

*Comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Enhertu

†Parametro valutato mediante revisione centrale indipendente

‡Calcolato con il metodo di Clopper-Pearson

§Basata sulla stima di Kaplan-Meier

¶Calcolato con il metodo di Brookmeyer e Crowley

DESTINY-Gastric01 (NCT03329690)

L’efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state studiate nello studio DESTINY-Gastric01, uno studio di fase 2 multicentrico, in aperto, randomizzato, condotto presso centri in Giappone e nella Corea del Sud. Questo studio di supporto ha incluso pazienti adulti con adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (GEJ) localmente avanzato o metastatico HER2-positivo, che hanno avuto una progressione ad un trattamento con almeno due precedenti regimi, che includevano trastuzumab, un agente a base di fluoropirimidine e un agente a base di platino. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 al trattamento con Enhertu (N = 126) o chemioterapia scelta dal medico: irinotecan

(N = 55) o paclitaxel (N = 7). Campioni di tumore erano richiesti per dimostrare la positività a HER2 a livello centrale, definita come HER2 IHC 3+ o IHC 2+/ISH-positiva. Lo studio ha escluso i pazienti con anamnesi di ILD/polmonite che richiedeva il trattamento con steroidi o di ILD/polmonite allo screening, pazienti con anamnesi di cardiopatia clinicamente significativa e pazienti con metastasi cerebrali attive. Il trattamento è stato somministrato fino a progressione della malattia, morte, revoca del consenso o tossicità inaccettabile. L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) non confermata, valutato mediante ICR sulla base di RECIST v1.1. La sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la DOR e la ORR confermata erano endpoint secondari.

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale risultavano simili tra i bracci di trattamento. L’età mediana dei 188 pazienti era di 66 anni (intervallo: da 28 a 82); il 76% era di sesso maschile; il 100% era di popolazione asiatica. I pazienti presentavano un performance status ECOG pari a 0 (49%) o 1 (51%); l’87% aveva adenocarcinoma dello stomaco e il 13% adenocarcinoma della GEJ; il 76% era IHC 3+ e il 23% IHC 2+/ISH-positivo; il 54% presentava metastasi epatiche; il 29% aveva metastasi polmonari; la somma dei diametri delle lesioni target era < 5 cm nel 47%, da ≥ 5 a < 10 cm nel 30% e ≥ 10 cm nel 17%; il 55% era stato trattato con due e il 45% con tre o più regimi precedenti nel contesto localmente avanzato o metastatico.

I risultati di efficacia (data di cut-off dei dati: 3 giugno 2020) per Enhertu (n = 126) rispetto alla chemioterapia scelta dal medico (n = 62) erano una ORR confermata 39,7% (IC al 95%: 31,1; 48,8) vs. 11,3% (IC al 95%: 4,7; 21,9). Il tasso di risposta completa era 7,9% vs. 0% e il tasso di risposta parziale era 31,7% vs. 11,3%. Risultati di efficacia aggiuntivi per Enhertu rispetto alla chemioterapia scelta dal medico erano una DOR mediana di 12,5 mesi (IC al 95%: 5,6; NS) vs. 3,9 mesi (IC al 95%: 3,0; 4,9). La PFS mediana era 5,6 mesi (IC al 95%: 4,3; 6,9) vs. 3,5 mesi (IC al 95%: 2,0; 4,3; hazard ratio = 0,47 [IC al 95%: 0,31; 0,71]). Un’analisi della OS, prespecificata a 133 decessi, ha mostrato un beneficio di sopravvivenza con il trattamento con Enhertu rispetto al gruppo trattato con la chemioterapia scelta dal medico (hazard ratio = 0,60). L’OS mediana era pari a 12,5 mesi (IC al 95%: 10,3; 15,2) nel gruppo Enhertu e 8,9 mesi (IC al 95%: 6,4; 10,4) nel gruppo chemioterapia scelta dal medico.

Altri tumori solidi non resecabili o metastatici

L’efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state valutate in pazienti adulti con tumori solidi HER2-positivi non resecabili o metastatici precedentemente trattati, che erano stati arruolati in uno dei tre studi di fase 2 multicentrici: DESTINY-PanTumor02 e gli studi di supporto DESTINY-Lung01 e DESTINY-CRC02.

DESTINY-PanTumor02

DESTINY-PanTumor02 era uno studio di fase 2 multicentrico, in aperto, che ha arruolato e trattato 267 pazienti adulti con tumori solidi localmente avanzati che esprimono HER2 (IHC3+, IHC2+), non resecabili o metastatici, che hanno avuto una progressione dopo almeno un precedente regime sistemico o che non dispongono di opzioni terapeutiche alternative soddisfacenti. I pazienti hanno ricevuto Enhertu 5,4 mg/kg per infusione endovenosa ogni tre settimane. Il trattamento è stato somministrato fino a progressione della malattia, morte, revoca del consenso o tossicità inaccettabile. Lo studio ha escluso i pazienti con anamnesi di ILD/polmonite che richiedeva trattamento con steroidi o di ILD/polmonite allo screening e cardiopatia clinicamente significativa. I pazienti sono stati inoltre esclusi per metastasi cerebrali non trattate e sintomatiche o performance status ECOG > 1.

L’efficacia è stata valutata post hoc nel sottogruppo di pazienti (N = 111) con tumori solidi HER2-positivi (IHC3+ mediante valutazione locale o centrale). L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermata, valutato dallo sperimentatore, mentre un endpoint secondario di efficacia era la durata della risposta (DOR). La revisione centrale indipendente (ICR) basata sui criteri RECIST v1.1 è stata applicata in maniera retrospettiva nello studio.

I 111 pazienti presentavano le seguenti caratteristiche demografiche e della malattia al basale: l’età mediana era di 64 anni (intervallo: da 23 a 85); il 59,5% era costituito da donne; il 57,7% della popolazione era bianca, il 34,2% asiatica e il 3,6% nera o afroamericana. I pazienti presentavano un performance status ECOG pari a 0 (48,6%) o 1 (51,4%) al basale. Il numero mediano di precedenti regimi era 2 (intervallo: da 0 a 9).

I risultati di efficacia per i tumori solidi HER2-positivi (IHC3+) sono riepilogati nella Tabella 13 e nella Tabella 14.

Tabella 13: Risultati di efficacia nei pazienti HER2-positivi (IHC3+) nello studio DESTINY-PanTumor02

IC = intervallo di confidenza

†Valutato dallo sperimentatore

‡L’IC è derivato sulla base del metodo di Clopper-Pearson

§Calcolata mediante la tecnica di Kaplan-Meier

¶L’IC è derivato sulla base del metodo di Brookmeyer-Crowley

Tabella 14: Risultati di efficacia nei pazienti HER2-positivi (IHC3+) per tipo di tumore nello studio DESTINY-PanTumor02

IC = intervallo di confidenza, NS = non stimabile

†Valutato dallo sperimentatore

‡L’IC è derivato sulla base del metodo di Clopper-Pearson

§Calcolata mediante la tecnica di Kaplan-Meier

Studi di supporto

DESTINY-Lung01 era uno studio di fase 2 multicentrico, in aperto, a 2 coorti, che ha arruolato e trattato 181 pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) con espressione di HER2 (IHC3+ o IHC2+) o HER2-mutato precedentemente trattato, non resecabile o metastatico. I pazienti hanno ricevuto Enhertu 5,4 mg/kg per infusione endovenosa ogni tre settimane. L’efficacia è stata valutata nel sottogruppo di pazienti (N = 17) con cancro del polmone non a piccole cellule HER2-positivo (IHC3+) confermato a livello centrale. L’endpoint primario di efficacia di ORR confermata era del 52,9% (IC al 95%: 27,8; 77,0) e l’endpoint secondario chiave di efficacia di DOR era di

6,9 mesi (IC al 95%: 4,0; 9,8). Tutti gli endpoint sono stati valutati mediante revisione centrale indipendente (ICR) basata sui criteri RECIST v1.1.

DESTINY-CRC02 era uno studio di fase 2 multicentrico, randomizzato, a 2 bracci, che ha arruolato e trattato 122 pazienti con cancro di colon e retto (CRC) con espressione di HER2 (IHC3+ o IHC2+/ISH+) non resecabile o metastatico, precedentemente trattato. I pazienti hanno ricevuto Enhertu 5,4 mg/kg per infusione endovenosa ogni tre settimane. L’efficacia è stata valutata nel sottogruppo di pazienti (N = 64) con CRC HER2-positivo (IHC3+) confermato a livello centrale.

L’endpoint primario di efficacia di ORR confermata era del 46,9% (IC al 95%: 34,3; 59,8) e l’endpoint secondario chiave di efficacia di DOR era di 5,5 mesi (IC al 95%: 4,2; 8,1). Tutti gli

endpoint sono stati valutati mediante revisione centrale indipendente (ICR) basata sui criteri RECIST v1.1.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il cancro della mammella, NSCLC e cancro dello stomaco (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

Alla posologia raccomandata di Enhertu per i pazienti con cancro della mammella, NSCLC e tumori solidi HER2-positivi (IHC3+) metastatici (5,4 mg/kg), la media geometrica (coefficiente di variazione [CV]%) della Cmax allo stato stazionario di trastuzumab deruxtecan e dell’inibitore della topoisomerasi I, DXd, era rispettivamente di 131 µg/mL (22%) e di 5,1 ng/mL (47%), mentre l’AUC allo stato stazionario di trastuzumab deruxtecan e di DXd era rispettivamente di 739 µg giorno/mL (34%) e di 30,7 ng giorno/mL (49%).

Alla posologia raccomandata di Enhertu per i pazienti con cancro dello stomaco HER2-positivo

(6,4 mg/kg), la media geometrica della Cmax allo stato stazionario di trastuzumab deruxtecan e di DXd era rispettivamente di 131 µg/mL (21%) e di 5,2 ng/mL (42,0%), mentre l’AUC allo stato stazionario di trastuzumab deruxtecan e di DXd era rispettivamente di 762 µg giorno/mL (29%) e di

32,1 ng giorno/mL (44,1%). Assorbimento

Trastuzumab deruxtecan è somministrato per via endovenosa. Non sono stati condotti studi con altre vie di somministrazione.

Distribuzione

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione del compartimento centrale (Vc) di trastuzumab deruxtecan e di DXd era stimato rispettivamente in 2,8 L e 28,0 L. Il volume di distribuzione del compartimento periferico (Vp) di trastuzumab deruxtecan era stimato in 6,0 L.

In vitro, il legame medio alle proteine plasmatiche umane di DXd era di circa il 97%.

In vitro, il rapporto di concentrazione sangue/plasma di DXd era di circa 0,6. Biotrasformazione

Trastuzumab deruxtecan subisce clivaggio intracellulare da parte degli enzimi lisosomiali per il rilascio di DXd.

L’anticorpo monoclonale IgG1 HER2 umanizzato si degrada prevedibilmente in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso vie cataboliche, analogamente a quanto avviene per le IgG endogene.

Studi del metabolismo condotti in vitro in microsomi epatici umani indicano che DXd viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4 tramite vie ossidative e non è soggetto a un metabolismo significativo da parte dell’enzima uridina difosfato glucoronosiltransferasi (UGT) o di altri enzimi del CYP.

Eliminazione

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione dopo somministrazione endovenosa di trastuzumab deruxtecan in pazienti con cancro della mammella metastatico HER2-positivo, cancro della mammella HER2-low o NSCLC HER2-mutato, la clearance di trastuzumab deruxtecan era calcolata in 0,4 L/giorno e la clearance di DXd era 18,4 L/ora. Nei pazienti con adenocarcinoma dello stomaco e della GEJ localmente avanzato o metastatico, la clearance di trastuzumab deruxtecan era superiore di circa il 20% rispetto ai pazienti con cancro della mammella metastatico HER2-positivo. ^{Nel 3° ciclo, l’emivita di eliminazione (t}1/2^{) apparente di trastuzumab deruxtecan e di DXd rilasciato} era di circa 7 giorni. È stato osservato un moderato accumulo di trastuzumab deruxtecan (circa il 35% nel 3° ciclo, rispetto al 1° ciclo).

Dopo somministrazione endovenosa di DXd ai ratti, la via di escrezione principale era costituita dalle feci attraverso la via biliare. DXd è risultato il componente più abbondante nelle urine, nelle feci e nella bile. Dopo somministrazione endovenosa singola di trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg) alle scimmie, DXd rilasciato immodificato era il componente più abbondante nelle urine e nelle feci.

L’escrezione di DXd non è stata studiata nell’uomo. Interazioni in vitro

Effetti di Enhertu sulla farmacocinetica di altri medicinali

Gli studi in vitro indicano che DXd non inibisce i principali enzimi del CYP450, inclusi CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A. Gli studi in vitro indicano che DXd non inibisce i trasportatori OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP o BSEP.

Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di Enhertu

In vitro, DXd è risultato un substrato di P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 e BCRP. Non si prevedono interazioni clinicamente significative con medicinali che sono inibitori dei trasportatori MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B o BCRP (vedere paragrafo 4.5).

Linearità/Non linearità

L’esposizione a trastuzumab deruxtecan e a DXd rilasciato, con somministrazione per via endovenosa, è aumentata in proporzione alla dose nell’intervallo da 3,2 mg/kg a 8,0 mg/kg (circa da 0,6 a 1,5 volte la dose raccomandata) con variabilità interindividuale da bassa a moderata. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, la variabilità interindividuale nella clearance di eliminazione di trastuzumab deruxtecan e DXd è stata rispettivamente del 24% e del 28%, mentre per il volume di distribuzione centrale è stata rispettivamente del 16% e del 55%. La variabilità intraindividuale nei valori di AUC (area sotto la curva concentrazione sierica/tempo) di trastuzumab deruxtecan e DXd è stata rispettivamente dell’8% e del 14%.

Popolazioni speciali

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età (20-96 anni), la popolazione, l’origine etnica, il sesso e il peso corporeo non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione a trastuzumab deruxtecan o a DXd rilasciato.

Anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che l’età (intervallo: 20-96 anni) non ha influito sulla farmacocinetica di trastuzumab deruxtecan.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi dedicati sulla compromissione renale. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione comprendente pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CLcr] ≥ 60 e < 90 mL/min) o moderata (CLcr ≥ 30 e < 60 mL/min) (stimata con il metodo di Cockcroft-Gault), la farmacocinetica di DXd rilasciato non è stata influenzata da una

compromissione renale lieve o moderata, rispetto a una funzionalità renale normale (CLcr ≥ 90 mL/min).

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi dedicati sulla compromissione epatica. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’impatto delle variazioni sulla farmacocinetica di trastuzumab deruxtecan nei pazienti con bilirubina totale ≤ 1,5 volte l’ULN, indipendentemente dal livello di AST, non è clinicamente significativo. I dati per i pazienti con bilirubina totale da > 1,5 a 3 volte l’ULN, indipendentemente dal livello di AST, sono limitati per trarre conclusioni e non sono disponibili dati per i pazienti con bilirubina totale > 3 volte l’ULN, indipendentemente dal livello di AST (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi per valutare la farmacocinetica di trastuzumab deruxtecan in bambini o adolescenti.

L-istidina

L-istidina cloridrato monoidrato Saccarosio

Polisorbato 80 (E433)

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Per la ricostituzione o la diluizione, non deve essere utilizzata una soluzione per infusione di sodio cloruro poiché può causare la formazione di particolato.

Flaconcino chiuso

4 anni.

Soluzione ricostituita

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per un periodo fino a 48 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Soluzione diluita

Si raccomanda di utilizzare la soluzione diluita immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, la soluzione ricostituita diluita in sacche per infusione contenenti soluzione di glucosio al 5% può essere conservata a temperatura ambiente (≤ 30 °C) per un massimo di 4 ore incluso il tempo di preparazione e infusione, o in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per un massimo di 24 ore, protetta dalla luce.

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Enhertu è fornito in un flaconcino di vetro borosilicato ambrato di tipo 1 da 10 mL, chiuso da un tappo di gomma butilica rivestita in resina fluorata e con capsula di chiusura con ghiera a strappo gialla in polipropilene/alluminio.

Ogni confezione contiene 1 flaconcino.

Al fine di evitare errori con il medicinale, è importante verificare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicinale che si sta preparando e somministrando sia Enhertu (trastuzumab deruxtecan) e non trastuzumab o trastuzumab emtansine.

Devono essere utilizzate procedure adeguate per la preparazione di medicinali chemioterapici. Deve essere utilizzata una tecnica asettica adeguata per le seguenti procedure di ricostituzione e diluizione.

Ricostituzione

• Ricostituire immediatamente prima della diluizione.

• È possibile che sia necessario più di un flaconcino per una dose completa. Calcolare la dose (mg), il volume totale richiesto di soluzione di Enhertu ricostituita e il numero di flaconcini di Enhertu necessari (vedere paragrafo 4.2).

• Ricostituire ogni flaconcino da 100 mg utilizzando una siringa sterile per iniettare lentamente 5 mL di acqua per preparazioni iniettabili in ciascun flaconcino, al fine di ottenere una concentrazione finale di 20 mg/mL.

• Fare roteare delicatamente il flaconcino fino alla completa dissoluzione. Non agitare.

• Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per un periodo fino a 48 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Conservare i flaconcini di Enhertu ricostituito in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, protetti dalla luce. Non congelare.

• Il prodotto ricostituito non contiene conservanti ed è esclusivamente monouso.

  Diluizione

• Prelevare la quantità calcolata dal flaconcino (o flaconcini) usando una siringa sterile. Ispezionare la soluzione ricostituita per rilevare l’eventuale presenza di particolato o alterazione del colore. La soluzione deve essere limpida e da incolore a giallo chiaro. Non utilizzare se si osservano particelle visibili o se la soluzione è torbida o presenta alterazioni di colore.

• Diluire il volume calcolato di Enhertu ricostituito in una sacca per infusione contenente 100 mL di soluzione di glucosio per infusione al 5%. Non usare una soluzione di sodio cloruro (vedere paragrafo 6.2). Si raccomanda una sacca per infusione di polivinilcloruro o poliolefina (copolimero di etilene e polipropilene).

• Capovolgere delicatamente la sacca per infusione per miscelare completamente la soluzione. Non agitare.

• Coprire la sacca per infusione per proteggerla dalla luce.

• Se non viene utilizzata immediatamente, conservare a temperatura ambiente (≤ 30 ºC) per un massimo di 4 ore incluso il tempo di preparazione e infusione, o in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per un massimo di 24 ore, protetta dalla luce. Non congelare.

• Eliminare la parte inutilizzata eventualmente rimasta nel flaconcino.

  Somministrazione

• Se la soluzione per infusione è stata conservata in frigorifero (2 °C - 8 °C), si raccomanda di lasciare che raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione, protetta dalla luce.

• Somministrare Enhertu come infusione endovenosa esclusivamente con un filtro in linea in polieteresolfone (PES) o polisolfone (PS) da 0,20 o 0,22 micron.

• La dose iniziale deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di

  90 minuti. Se l’infusione precedente è stata ben tollerata, le dosi successive di Enhertu possono essere somministrate come infusioni della durata di 30 minuti. Non somministrare come iniezione endovenosa rapida o in bolo (vedere paragrafo 4.2).

• Coprire la sacca per infusione per proteggerla dalla luce.

• Non miscelare Enhertu con altri medicinali e non somministrare altri medicinali attraverso la stessa linea infusionale.

  Smaltimento

  Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.