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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
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RCP - SIRTURO 100 MG
SIRTURO è indicato per l’uso come parte di un appropriato regime di associazione nei pazienti adulti e pediatrici (di età compresa fra i 2 anni e i 18 anni non compiuti e di peso pari ad almeno 7 kg) affetti da tubercolosi polmonare (TB) causata da Mycobacterium tuberculosis resistente almeno alla rifampicina e all’isoniazide.
Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
Il trattamento con SIRTURO deve essere iniziato e monitorato da un medico con esperienza nel trattamento della TB causata da M. tuberculosis resistente almeno alla rifampicina e all’isoniazide. Le linee guida dell’OMS devono essere tenute in debita considerazione quando viene selezionato il regime di combinazione appropriato.
Usare SIRTURO solo in associazione con altri medicinali ai quali il ceppo isolato dal paziente si sia dimostrato sensibile in vitro o è probabilmente sensibile. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ai medicinali utilizzati in combinazione con SIRTURO per le loro raccomandazioni specifiche di dosaggio.
Si raccomanda di somministrare SIRTURO secondo la strategia “Diretta Osservazione del Trattamento” (DOT).
Posologia
Pazienti adulti
La posologia raccomandata per SIRTURO nei pazienti adulti (di almeno 18 anni di età) è riportata nella Tabella 1.
Tabella 1. Posologia raccomandata per SIRTURO nei pazienti adulti
| Popolazione | Posologia raccomandata | |
| Settimane da 1 a 2 | Settimane da 3 a 24 | |
| Adulti (età pari o superiore a 18 anni) | 400 mg per via oraleuna volta al giorno | 200 mg per via orale tre volte a settimanaa |
a Almeno 48 ore tra le dosi
La durata totale del trattamento con SIRTURO è di 24 settimane. SIRTURO deve essere assunto a stomaco pieno.
Pazienti pediatrici
La posologia raccomandata per SIRTURO nei pazienti pediatrici (da 2 a meno di 18 anni di età) si basa sul peso corporeo ed è riportata nella Tabella 2.
Tabella 2. Posologia raccomandata per SIRTURO nei pazienti pediatrici (da 2 a meno di 18 anni di età)
| Peso corporeo | Posologia raccomandata | |
| Settimane da 1 a 2 | Settimane da 3 a 24 | |
| Da ≥7 kg a <10 kg | 80 mg per via orale una volta al giorno | 40 mg per via orale tre volte a settimanaa |
| Da ≥10 kg a <15 kg | 120 mg per via orale una volta al giorno | 60 mg per via orale tre volte a settimanaa |
| Da ≥15 kg a <20 kg | 160 mg per via orale una volta al giorno | 80 mg per via orale tre volte a settimanaa |
| Da ≥20 kg a <30 kg | 200 mg per via orale una voltaal giorno | 100 mg per via orale tre volte asettimanaa |
| ≥30 kg | 400 mg per via orale una volta al giorno | 200 mg per via orale tre volte a settimanaa |
a Almeno 48 ore tra le dosi
La durata totale del trattamento con SIRTURO è di 24 settimane. SIRTURO deve essere assunto a stomaco pieno.
Durata del trattamento
La durata totale del trattamento con SIRTURO è di 24 settimane. Quando si ritiene necessario proseguire il trattamento con SIRTURO oltre le 24 settimane, il trattamento può essere continuato fino a 40 settimane negli adulti, alla dose di 200 mg tre volte alla settimana (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Dosi dimenticate
Si deve raccomandare ai pazienti di assumere SIRTURO esattamente come prescritto e di completare l’intero ciclo di terapia.
Se si dimentica una dose durante le prime due settimane di trattamento, i pazienti non devono assumere la dose saltata ma devono continuare con lo schema posologico usuale.
Se si dimentica una dose dalla terza settimana in avanti, i pazienti devono prendere la dose dimenticata appena possibile e quindi riprendere lo schema posologico di tre volte alla settimana. La dose totale di SIRTURO per un periodo di 7 giorni non deve superare la dose settimanale raccomandata (con almeno 24 ore tra un’assunzione e l’altra).
Popolazione anziana
I dati clinici sull’uso di SIRTURO nei pazienti anziani sono limitati (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di SIRTURO nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). SIRTURO deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafo 5.2). SIRTURO non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa, e pertanto non è raccomandato in questa popolazione.
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale con necessità di emodialisi o dialisi peritoneale, SIRTURO deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di SIRTURO nei bambini di età inferiore a 2 anni o di peso inferiore ai 7 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
SIRTURO può essere incluso nel regime terapeutico per i bambini di età ≥ 2 anni e di peso pari ad almeno 7 kg, con confermata o probabile TB polmonare causata da M. tuberculosis resistente almeno alla rifampicina e all’isoniazide, che è stata diagnosticata sulla base di segni clinici e sintomi di TB polmonare, appropriato contesto epidemiologico e in conformità alle linee guida internazionali/locali (vedere paragrafo 4.1).
Modo di somministrazione
SIRTURO deve essere assunto per via orale con il cibo, poiché la somministrazione con il cibo aumenta la biodisponibilità orale di circa 2 volte (vedere paragrafo 5.2). Per la compressa di SIRTURO da 100 mg vi è un solo modo di somministrazione, mentre per la compressa di SIRTURO da 20 mg sono possibili quattro diverse opzioni. Ogni modo di somministrazione richiede l’assunzione di SIRTURO a stomaco pieno.
SIRTURO 100 mg compresse
Le compresse di SIRTURO da 100 mg devono essere deglutite intere con un po’ d’acqua e assunte con il cibo.
SIRTURO 20 mg compresse
Somministrazione di compresse da 20 mg a pazienti in grado di deglutire compresse intere: La compressa di SIRTURO da 20 mg deve essere deglutita intera, oppure in due metà uguali dividendola lungo la linea di incisione funzionale, accompagnata con acqua e a stomaco pieno.
Somministrazione di compresse da 20 mg a pazienti non in grado di deglutire compresse intere:
Dissolta in acqua e assunta con una bevanda o cibi morbidi
Per i pazienti che hanno difficoltà a deglutire compresse intatte, la compressa di SIRTURO da 20 mg può essere dissolta in acqua prima di essere somministrata con il cibo. Per facilitare la somministrazione, la miscela dissolta in acqua può essere ulteriormente mescolata con una bevanda
(ad es., acqua, prodotto lattiero, succo di mela, succo d’arancia, succo di mirtilli o bevande gassate) o cibi morbidi (ad es., yogurt, purea di mele, purea di banana o porridge) come segue:
-
dissolvere le compresse in acqua (massimo 5 compresse in 5 mL di acqua) in un bicchiere
-
miscelare bene il contenuto del bicchiere fino a quando le compresse non si saranno completamente dissolte, quindi somministrare per via orale il contenuto del bicchiere immediatamente con del cibo. Per facilitare la somministrazione per via orale, la miscela dissolta in acqua può essere ulteriormente mescolata con almeno 5 mL di una bevanda o 1 cucchiaino di cibo morbido, quindi somministrare immediatamente il contenuto del bicchiere per via orale
-
se la dose totale richiede più di 5 compresse, ripetere i suddetti passaggi per la preparazione con il numero appropriato di compresse aggiuntive fino a raggiungere la dose desiderata
-
assicurarsi che non vi siano residui di compresse nel bicchiere, sciacquare con altra bevanda o aggiungere altro cibo morbido e somministrare immediatamente il contenuto del bicchiere per via orale.
Frantumata e miscelata con cibi morbidi
La compressa di SIRTURO da 20 mg può essere frantumata e miscelata con cibi morbidi (ad es., yogurt, purea di mele, purè di banana o porridge) immediatamente prima dell’uso e somministrata per via orale. Per assicurarsi che non vi siano residui di compressa nel contenitore, aggiungere altro cibo morbido e somministrare il contenuto immediatamente.
Per informazioni sulla somministrazione attraverso un sondino di alimentazione vedere paragrafo 6.6.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
Non ci sono dati clinici sull’uso di SIRTURO per il trattamento di:
-
TB extra-polmonare (es. sistema nervoso centrale, ossa)
-
infezioni causate da specie micobatteriche diverse da M. tuberculosis
-
infezione latente da M. tuberculosis
Non ci sono dati clinici sull’uso di SIRTURO come parte di un regime di associazione per il trattamento del M. tuberculosis farmaco-sensibile.
Resistenza a bedaquilina
Bedaquilina deve essere utilizzata solo in un regime di combinazione appropriato per il trattamento della TB polmonare causata da M. tuberculosis resistente almeno alla rifampicina e all’isoniazide come raccomandato dalle linee guida ufficiali, come ad esempio dall’OMS, per prevenire lo sviluppo di resistenza alla bedaquilina (vedere paragrafo 4.2).
Prolungamento dell’intervallo QT
SIRTURO può prolungare l’intervallo QT. Si deve eseguire un elettrocardiogramma prima dell’inizio del trattamento con SIRTURO ed almeno mensilmente dopo l’inizio del trattamento per monitorare l’intervallo QTc. I livelli sierici basali di potassio, calcio e magnesio devono essere valutati e corretti se anormali. Deve essere effettuato un controllo di follow-up degli elettroliti nel caso venga rilevato un prolungamento del QT (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Non è raccomandato iniziare il trattamento con SIRTURO nei pazienti con le seguenti condizioni, a meno che i benefici di bedaquilina non vengano considerati superiori ai potenziali rischi:
-
insufficienza cardiaca;
-
intervallo QT corretto con metodo Fridericia (QTcF) > 450 ms (confermato dalla ripetizione dell’elettrocardiogramma);
-
storia personale o familiare di prolungamento congenito del QT;
-
storia o presenza di ipotiroidismo;
-
storia o presenza di bradiaritmia;
-
storia di torsione di punta;
-
ipopotassiemia.
Quando bedaquilina è co-somministrata insieme ad altri medicinali che prolungano l’intervallo QTc (inclusi clofazimina, delamanid o fluorochinoloni) si prevede un effetto addittivo sul prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5). Il trattamento con SIRTURO può essere preso in considerazione dopo una valutazione favorevole del rapporto beneficio/rischio e con il monitoraggio dell’ ECG.
Il trattamento con SIRTURO deve essere interrotto se il paziente sviluppa:
-
aritmia ventricolare clinicamente significativa
-
intervallo QTcF > 500 ms (confermato dalla ripetizione dell’elettrocardiogramma).
Se si verifica sincope, deve essere effettuato un elettrocardiogramma per rilevare qualsiasi prolungamento del QT.
Sicurezza epatica
Sono stati osservati aumenti delle transaminasi con bilirubina totale ≥ 2x ULN negli studi clinici in pazienti adulti e pediatrici durante la somministrazione di SIRTURO associato alla terapia di base (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati durante il corso del trattamento poiché l’aumento degli enzimi epatici è avvenuto lentamente ed è aumentato gradualmente durante le 24 settimane. Monitorare i sintomi ed effettuare i test di laboratorio (ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina) al basale, mensilmente durante il trattamento e in caso di necessità. Se AST o ALT superano di 5 volte il limite superiore della norma il regime deve essere rivisto, e SIRTURO e/o qualsiasi medicinale notoriamente epatotossico deve essere interrotto.
L’assunzione di altri medicinali epatotossici e di alcol deve essere sospesa durante la terapia con SIRTURO, soprattutto nei pazienti con ridotta riserva epatica.
Pazienti pediatrici
Negli adolescenti con peso compreso tra i 30 ed i 40 kg, l’esposizione media è più alta se confrontata con i pazienti adulti (vedere paragrafo 5.2). Questo può essere associato ad un aumentato rischio di prolungamento dell’intervallo QT o di epatotossicità.
Interazioni con altri medicinali
Induttori di CYP3A4
Bedaquilina è metabolizzata dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di SIRTURO con induttori di CYP3A4 moderati o forti diminuisce le concentrazioni plasmatiche di bedaquilina e può ridurre l’effetto terapeutico di SIRTURO. Pertanto, la co-somministrazione sistemica di SIRTURO e induttori di CYP3A4 moderati o forti, tra cui efavirenz e le rifamicine (cioè, rifampicina, rifapentina e rifabutina) deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).
Intolleranza al lattosio e deficienza di lattasi
SIRTURO 100 mg compresse
Le compresse di SIRTURO da 100 mg contengono lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi totale o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere le compresse di SIRTURO da 100 mg.
L’eliminazione di bedaquilina non è stata completamente caratterizzata in vivo. Il CYP3A4 è il principale isoenzima CYP coinvolto in vitro nel metabolismo di bedaquilina e nella formazione del
metabolita N-monodesmetile (M2). L’escrezione urinaria di bedaquilina è trascurabile. Bedaquilina e M2 non sono substrati o inibitori della glicoproteina-P.
Induttori del CYP3A4
In uno studio di interazione con bedaquilina in dose singola e rifampicina (forte induttore) una volta al giorno in adulti sani, l’esposizione (AUC) a bedaquilina è risultata ridotta del 52% [IC 90% (-57;
-46)]. A causa della possibilità di una riduzione dell’effetto terapeutico di bedaquilina dovuta ad una diminuzione dell’esposizione sistemica, la somministrazione sistemica concomitante di bedaquilina e altri induttori moderati o forti del CYP3A4 (ad es. efavirenz, etravirina, rifamicine incluso rifampicina, rifapentina e rifabutina, carbamazepina, fenitoina, Erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) deve essere evitata.
Nello studio di Fase III, la co-somministrazione di nevirapina, debole induttore di CYP3A4, e SIRTURO come parte della terapia di associazione per un massimo di 40 settimane in pazienti coinfetti HIV, ha comportato una lieve riduzione dell’esposizione media (AUC) a bedaquilina rispetto a un sottogruppo senza co-infezione da HIV. Tuttavia, questa differenza di esposizione non è stata associata a una riduzione dell’effetto terapeutico. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose in caso di co-somministrazione di SIRTURO con deboli induttori di CYP3A4.
Inibitori del CYP3A4
La co-somministrazione di SIRTURO e di inibitori di CYP3A4 non produce un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a bedaquilina. Pertanto, la co-somministrazione di SIRTURO e di inibitori di CYP3A4 è consentita e non è necessario un aggiustamento della dose.
La co-somministrazione a breve termine di bedaquilina e ketoconazolo (forte inibitore di CYP3A4) in adulti sani ha aumentato l’esposizione media (AUC) a bedaquilina del 22% [IC al 90% (12; 32)]. In adulti sani, 10 giorni di co-somministrazione di un altro forte inibitore di CYP3A4, la claritromicina, con una dose singola di bedaquilina hanno aumentato l’esposizione media (AUC) a bedaquilina del 14% [IC al 90% (9; 19)]. Un effetto più pronunciato sulla bedaquilina può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata di inibitori di CYP3A4.
Nello studio di Fase III, la co-somministrazione a lungo termine di SIRTURO, come parte di una terapia di associazione, e di lopinavir/ritonavir in pazienti coinfetti con HIV ha comportato un lieve aumento dell’esposizione media a bedaquilina alla Settimana 24 rispetto a un sottogruppo senza
co-infezione da HIV. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Nello studio di Fase IIb in aperto, la co-somministrazione a lungo termine di clofazimina e SIRTURO, come parte di una terapia di associazione fino a 24 settimane, non ha influito sull’esposizione a bedaquilina.
Altri medicinali antitubercolari
La somministrazione concomitante a breve termine di SIRTURO con isoniazide/pirazinamide in adulti sani non ha determinato variazioni clinicamente rilevanti dell’esposizione (AUC) a bedaquilina, isoniazide o pirazinamide. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isoniazide o di pirazinamide durante la co-somministrazione con SIRTURO.
In uno studio clinico controllato verso placebo in adulti con TB, non è stato osservato alcun impatto importante della somministrazione concomitante di SIRTURO sulla farmacocinetica di etambutolo, kanamicina, pirazinamide, ofloxacina e cicloserina.
Medicinali che prolungano l’intervallo QT
In uno studio clinico di Fase IIb in aperto condotto sugli adulti, è stato osservato un ulteriore aumento del QTcF nei 17 pazienti che stavano assumendo in concomitanza clofazimina alla Settimana 24
(differenza media dal QTcF di riferimento 31,9 ms rispetto a 12,3 ms nei pazienti che non stavano assumendo in concomitanza clofazimina).
Nello studio di Fase III, sono stati osservati aumenti ulteriori del QTcF quando clofazimina e levofloxacina venivano associate a SIRTURO (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
In uno studio di interazione tra bedaquilina e ketoconazolo in adulti sani, è stato osservato un effetto maggiore sul QTcF dopo la somministrazione ripetuta di bedaquilina e ketoconazolo in associazione rispetto alla somministrazione ripetuta dei singoli farmaci (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Gravidanza
Ci sono dati limitati sull’uso di SIRTURO in donne in gravidanza. Gli studi nell’animale non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Come misura precauzionale, evitare l’uso di SIRTURO durante la gravidanza, a meno che il beneficio della terapia sia considerato superiore ai rischi.
Allattamento
Bedaquilina è escreto nel latte materno. La limitata letteratura riporta concentrazioni di bedaquilina più elevate nel latte materno rispetto alle concentrazioni nel plasma materno. In un neonato allattato al seno, una singola concentrazione plasmatica casuale di bedaquilina risultava simile alla concentrazione plasmatica materna; la madre aveva un'alta concentrazione di bedaquilina nel latte materno, con un rapporto latte-plasma di 14:1. Questo è coerente con i dati degli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Le informazioni disponibili indicano che l'esposizione sistemica nei neonati allattati al seno può raggiungere valori simili a quelli osservati nelle madri trattate con bedaquilina che allattano. L’effetto di questa esposizione è sconosciuto. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con bedaquilina.
Fertilità
Non ci sono dati disponibili sull’effetto di bedaquilina sulla fertilità umana. In ratti femmina non ci sono stati effetti del trattamento con bedaquilina su accoppiamento e fertilità, tuttavia sono stati osservati alcuni effetti nei maschi (vedere paragrafo 5.3).
Bedaquilina potrebbe alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Alcuni pazienti che assumevano bedaquilina hanno riferito la presenza di capogiri e questi devono essere tenuti in considerazione nella valutazione della capacità di un paziente di guidare veicoli odi usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse con SIRTURO sono state identificate dai dati degli studi clinici di Fase IIb (sia controllati sia non controllati, C208 e C209) condotti su 335 pazienti adulti che hanno ricevuto SIRTURO per 8 o 24 settimane. Non sono state individuate nuove reazioni avverse nello studio di Fase III con controllo attivo, che ha incluso 354 pazienti che hanno ricevuto SIRTURO per
40 o 28 settimane. In questi studi, i pazienti hanno ricevuto SIRTURO in associazione con altri farmaci antimicobatterici.
Le reazioni avverse più frequenti (> 10,0% dei pazienti) segnalate durante il trattamento con SIRTURO nello studio di Fase III in aperto sono state prolungamento dell’intervallo QT (61% nel gruppo SIRTURO vs 56% nel gruppo di controllo), nausea (54% vs 63%), vomito (54% vs 62%),
artralgia (45% vs 33%), transaminasi aumentate (30% vs 29%), capogiro (18% vs 21%) e cefalea (17% vs 18%). Far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali usati in combinazione con SIRTURO per le rispettive reazioni avverse.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse con SIRTURO sulla base dei dati di sicurezza riportati negli studi di Fase II e Fase III in pazienti adulti trattati con SIRTURO sono presentate nella Tabella seguente.
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per organi e sistemi (SOC) e per frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10) e non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100).
| Classificazione per organi e sistemi (SOC) | Categoria di frequenzaa | AR |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefalea, capogiri |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Nausea, vomito |
| Comune | Diarrea | |
| Patologie epatobiliari | Molto comune | Transaminasi aumentateb,c |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e deltessuto connettivo | Molto comune | Artralgia |
| Comune | Mialgia | |
| Esami diagnostici | Molto comune | QT dell’elettrocardiogramma prolungatod |
a Frequenze derivate dallo studio STREAM di Fase III, Stadio 2, 40 settimane di trattamento completamente orale con SIRTURO, levofloxacina, clofazimina, etambutolo e pirazinamide, integrato da isoniazide a dosaggi elevati e protionamide nelle prime 16 settimane (fase intensiva).
b I termini rappresentati da ”transaminasi aumentate” includevano AST aumentata, ALT aumentata, enzimi epatici aumentati, funzionalità epatica anormale, ipertransaminasemia e transaminasi aumentate (vedere paragrafo seguente).
c La frequenza delle transaminasi aumentate nello studio controllato di Fase IIb era comune (6,9% nel gruppo SIRTURO e 1% nel gruppo di controllo con placebo).
d La frequenza del prolungamento dell’intervallo QT nello studio di Fase IIb era comune (2,9% nel gruppo SIRTURO e 3,8% nel gruppo di controllo con placebo).
Descrizioni delle reazioni avverse selezionate
Prolungamento dell’intervallo QT
Gli studi clinici condotti con SIRTURO in pazienti adulti affetti da TB mostrano complessivamente un lieve (<10 ms) aumento del QTcF nel corso del trattamento, attribuibile a M2, il principale metabolita della bedaquilina. In associazione con altri farmaci che prolungano l’intervallo QT (ad esempio clofazimina, delamanid o fluorochinoloni), è stato osservato un effetto esclusivamente additivo sul prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5).
Nello studio controllato di Fase IIb (C208) sono stati osservati aumenti rispetto al basale del QTcF medio a partire dalla prima valutazione durante il trattamento in poi (9,9 ms alla Settimana 1 per SIRTURO e 3,5 ms per placebo). L’aumento medio (alla Settimana 18) di QTcF di maggiore entità durante le 24 settimane di trattamento con SIRTURO è stato di 15,7 ms, rispetto a 6,2 ms del gruppo placebo. Una volta terminato il trattamento con SIRTURO, il QTcF è diminuito gradualmente, e il valore medio si è rivelato simile a quello del gruppo placebo alla Settimana 60 dello studio (vedere paragrafo 4.4).
Nello studio clinico in aperto di fase IIb (C209), dove i pazienti senza opzione di trattamento hanno ricevuto altri medicinali che prolungano l’intervallo QT usati per trattare la TB polmonare, inclusa la clofazimina, il concomitante uso di SIRTURO ha portato ad un effetto additivo sul prolungamento dell’intervallo QT. Tra i pazienti che assumevano SIRTURO senza altri farmaci che provocano un prolungamento del QT, nessuno aveva una durata dell’intervallo QTcF superiore a 480 ms, mentre tra i pazienti che assumevano almeno altri due farmaci che prolungano il QT, un paziente ha avuto una durata dell’intervallo QTcF superiore a 500 ms.
Nello studio controllato di Fase III, in cui i gruppi di trattamento di 40 settimane con SIRTURO e con controllo attivo includevano sia clofazimina che un fluorochinolone, il QTcF medio è aumentato gradualmente rispetto al basale nelle prime 10–14 settimane, quando è stato raggiunto un plateau ed è stato osservato un effetto additivo sul prolungamento del QT. Il massimo aumento medio del QTcF rispetto al basale è stato di 34,5 ms per il gruppo contenente SIRTURO e di 29,9 ms per il gruppo di controllo non contenente SIRTURO. Per tutta la durata del trattamento, l’aumento medio del QTcF nel gruppo contenente SIRTURO è stato più alto di meno di 10 ms rispetto al controllo. Al termine del trattamento il QTcF medio è diminuito costantemente. Valori di QTcF ≥500 ms sono stati osservati nel 5,2% dei pazienti del gruppo contenente SIRTURO rispetto al 7,4% del gruppo di controllo non contenente SIRTURO (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Transaminasi aumentate
Nello Studio C208 (Stadio 1 e 2), innalzamenti delle transaminasi di almeno 3xULN si sono verificati più frequentemente nel gruppo in trattamento con SIRTURO (11/101 [10,9%] versus 6/104 [5,8%]) che nel gruppo placebo. Nel gruppo SIRTURO questi aumenti sono avvenuti per la maggior parte durante tutte le 24 settimane di trattamento e sono stati reversibili. Durante la fase di trattamento sperimentale nello Stadio 2 dello Studio C208, è stato riportato un aumento delle transaminasi in
7/78 pazienti (9,0%) nel gruppo di trattamento con SIRTURO rispetto a 1/80 pazienti (1,3%) nel gruppo placebo.
Nello studio STREAM Stadio 2, transaminasi aumentate sono state registrate in 63/211 (29,9%) pazienti nel gruppo di trattamento con SIRTURO di 40 settimane rispetto a 59/202 (29,2%) pazienti nel gruppo di controllo attivo di 40 settimane
Popolazione pediatrica
La valutazione di sicurezza di bedaquilina si basa sulle analisi alla Settimana 120 per i pazienti di età compresa fra 12 anni e meno di 18 anni e fra 5 anni e meno di 12 anni, e sull'analisi alla Settimana 24 per i pazienti di età compresa fra 2 anni e meno di 5 anni, ottenuti da 45 pazienti pediatrici di età
≥ 2 anni con TB polmonare causata da M. tuberculosis resistente almeno alla rifampicina confermata o probabile in uno studio clinico in corso, a braccio singolo, aperto, con più coorti (vedere
paragrafo 5.1).
Nel complesso non è stata riscontrata alcuna differenza nel profilo di sicurezza negli adolescenti di età compresa fra 14 anni e meno di 18 anni (N = 15) rispetto a quello osservato nella popolazione adulta. Non sono stati segnalati decessi durante lo studio clinico.
Nei pazienti pediatrici di età compresa fra 5 anni e meno di 11 anni (N = 15), le reazioni avverse più comuni erano associate ad aumenti degli enzimi epatici (5/15, 33%), riportati come ALT/AST aumentate ed epatotossicità; quest’ultima ha portato all’interruzione di SIRTURO in tre pazienti.
L’incremento degli enzimi epatici è risultato reversibile a seguito dell’interruzione di SIRTURO e del regime di base. Non sono stati segnalati decessi durante lo studio clinico.
Nei pazienti pediatrici di età compresa fra 2 anni e meno di 5 anni (N = 15), la reazione avversa più comune è stata il vomito in 3/15 (20%) pazienti. Il prolungamento dell’intervallo QT e l’artralgia sono stati segnalati in un paziente ciascuno. Tra questi 15 pazienti pediatrici, durante il trattamento con SIRTURO non si sono verificati decessi (analisi alla Settimana 24).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Non sono stati riportati casi di overdose acuta intenzionale o accidentale con SIRTURO durante gli studi clinici. In uno studio in 44 adulti sani che hanno ricevuto una singola dose di 800 mg di SIRTURO, le reazioni avverse erano in linea con quelle osservate negli studi clinici alla dose raccomandata (vedere paragrafo 4.8).
Non c’è esperienza di trattamento dell’overdose acuta con SIRTURO. In caso di overdose deliberata o accidentale si devono attuare le misure generali di supporto delle funzioni vitali basilari, che includono monitoraggio dei segni vitali e monitoraggio elettrocardiografico (intervallo QT). Ulteriori misure devono essere pianificate come clinicalmente indicato o come raccomandato dai centri nazionali anti- veleno, ove disponibili. Poiché bedaquilina ha un elevato legame proteico, è improbabile che la dialisi rimuova in modo significativo la bedaquilina dal plasma. Deve essere considerato un monitoraggio clinico.
Proprietà farmacologiche - SIRTURO 100 MG
Categoria farmacoterapeutica: Antimicobatterici, farmaci per il trattamento della tubercolosi, codice ATC: J04AK05
Meccanismo d’azione
Bedaquilina è una diarilchinolina. Bedaquilina inibisce in modo specifico l’ATP (adenosina
5’-trifosfato) sintetasi micobatterica, un enzima essenziale per la generazione di energia da parte del
M. tuberculosis. L’inibizione dell’ATP sintetasi ha effetti battericidi sui bacilli tubercolari sia replicanti che non-replicanti.
Effetti farmacodinamici
Bedaquilina è attiva contro i ceppi complessi di M. tuberculosis con una concentrazione minima inibente (MIC) nel range da ≤ 0,008 a 0,25 mg/L. Il metabolita N-monodesmetile (M2) non si ritiene che contribuisca significativamente all’efficacia clinica, data la sua bassa esposizione media (23-31%) nell’uomo e la minor attività antimicobatterica (3-6 volte inferiore) rispetto al principio attivo di origine.
L’attività battericida intracellulare di bedaquilina nei macrofagi peritoneali primari e in una linea cellulare macrophage-like è risultata essere maggiore della sua attività extracellulare. Bedaquilina è battericida anche nei confronti dei bacilli tubercolari dormienti (non-replicanti). Nel modello murino di infezione tubercolare, bedaquilina ha dimostrato attività battericida e sterilizzante.
Bedaquilina è batteriostatico per molte specie di micobatteri non tubercolari. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium flavescens e specie non micobatteriche sono considerati intrinsecamente resistenti alla bedaquilina.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
All’interno del range di concentrazione ottenuto con la dose terapeutica, non sono state osservate nei pazienti relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche.
Meccanismi di resistenza
I meccanismi di resistenza acquisita che influenzano le MIC di bedaquilina includono mutazioni del gene atpE che codifica il target dell’ATP sintasi e del gene Rv0678, che regola l’espressione della pompa di efflusso MmpS5-MmpL5.
Mutazioni del target generate negli studi preclinici comportano aumenti della MIC di bedaquilina da 8 a 133 volte, con conseguente MIC compresa tra 0,25 e 4 mg/L. Mutazioni dell’efflusso sono state viste in studi preclinici e clinici isolati. Queste comportano un aumento della MIC di bedaquilina da 2 a 8 volte, con conseguente MIC di bedaquilina compresa tra 0,25 e 0,5 mg/L. La maggior parte degli isolati che sono fenotipicamente resistenti a bedaquilina hanno resistenza crociata alla clofazimina .
Isolati che sono resistenti a clofazimina possono ancora essere sensibili a bedaquilina.
L’impatto delle MIC di bedaquilina elevate a livello basale, la presenza di mutazioni basate su Rv0678 al basale e/o le MIC di bedaquilina aumentata a livello post-basale sui risultati microbiologici non sono chiari a causa della bassa incidenza di tali casi negli studi clinici.
Breakpoint dei test di sensibilità
I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibitoria) per i test di sensibilità seguono i criteri definiti dal Comitato europeo per i test di suscettibilità antimicrobica (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) per la bedaquilina e sono disponibili al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx
Specie comunemente sensibili
Mycobacterium tuberculosis
Organismi intrinsecamente resistenti Mycobacterium xenopi Mycobacterium novocastrense Mycobacterium shimoidei Mycobacterium flavescens
Specie non-micobatteriche Efficacia e sicurezza clinica
Uno studio di Fase IIb (C208) randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, ha valutato l’attività antibatterica, la sicurezza e la tollerabilità di SIRTURO nei pazienti adulti con nuova diagnosi sulla base della positività allo striscio dell’espettorato per TB polmonare causata da
M. tuberculosis resistente almeno alla rifampicina e all’isoniazide, inclusi pazienti con resistenza ad agenti iniettabili di seconda linea o ai fluorochinoloni. I pazienti hanno ricevuto il trattamento con SIRTURO (N=79) o placebo (N=81) per 24 settimane, entrambi in associazione con regime di base preferenziale di 5 farmaci composto da etionamide, kanamicina, pirazinamide, ofloxacina e cicloserina/terizidone. SIRTURO è stato somministrato alla dose di 400 mg una volta al giorno per le prime 2 settimane ed alla dose di 200 mg 3 volte/settimana per le successive 22 settimane. Dopo il periodo sperimentale di 24 settimane, il regime di base è continuato fino a completare un totale di 18- 24 mesi di trattamento. È stata eseguita una valutazione finale alla Settimana 120. Le caratteristiche demografiche principali per la popolazione ITT sono state le seguenti: il 63,1% era di sesso maschile, età mediana 34 anni, il 35% era di razza nera e il 15% era positivo ad HIV. Cavitazione in un polmone è stata osservata nel 58% dei pazienti e cavitazione in entrambi i polmoni nel 16% dei pazienti. Per i pazienti della popolazione mITT con caratterizzazione completa dello stato di resistenza, 76%
(85/112) era infetto con un ceppo M. tuberculosis resistente a rifampicina e isoniazide e il 24% (27/112) con un ceppo M. tuberculosis resistente anche ad agenti iniettabili di seconda linea o fluorochinoloni.
La misura principale di esito di efficacia è stata rappresentata dal tempo alla conversione della coltura dell’escreato (cioè l’intervallo tra la prima somministrazione di SIRTURO e la prima di due colture con indicatore di crescita di micobatteri (MGIT) (provetta di rilevazione della crescita dei micobatteri) consecutive negative di escreato raccolto ad almeno 25 giorni di distanza) durante il trattamento con SIRTURO o placebo (tempo mediano alla conversione è stato 83 giorni per il gruppo SIRTURO,
125 giorni per il gruppo placebo (hazard ratio, 95% IC: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001).
Nel gruppo SIRTURO si sono osservate differenze solo minime, o nulle, nel tempo di conversione della coltura e nel tasso di conversione della coltura tra i pazienti con un ceppo M. tuberculosis resistente a rifampicina e isoniazide e i pazienti con un ceppo M. tuberculosis resistente anche ad agenti iniettabili di seconda linea o fluorochinoloni.
I tassi di risposta alla Settimana 24 e alla Settimana 120 (cioè approssimativamente 6 mesi dopo l’interruzione della terapia) sono presentati in Tabella 3.
Tabella 3. Stato di conversione della coltura in C208
| Stato di conversione | Popolazione mITT | |||
| della coltura, n (%) | N | SIRTURO/RB | N | Placebo/RB |
| Responder globale alla Settimana 24 | 66 | 52 (78,8%) | 66 | 38 (57,6%) |
| Pazienti con un ceppoM. tuberculosis resistente a rifampicina eisoniazide | 39 | 32 (82,1%) | 45 | 28 (62,2%) |
| Pazienti con un ceppoM. tuberculosis resistente a rifampicina, isoniazide e anche ad agenti iniettabili di seconda linea ofluorochinoloni | 15 | 11 (73,3%) | 12 | 4 (33,3%) |
| Non-respondera globale alla Settimana 24 | 66 | 14 (21,2%) | 66 | 28 (42,4%) |
| Responder globale alla Settimana 120 | 66 | 41 (62,1%) | 66 | 29 (43,9%) |
| Pazienti con un ceppoM. tuberculosis resistente a rifampicina eisoniazide | 39b | 27 (69,2%) | 46b,c | 20 (43,5%) |
| Pazienti con un ceppoM. tuberculosis resistente a rifampicina, isoniazide e anche ad agenti iniettabilidi seconda linea o fluorochinoloni | 15b | 9 (60,0%) | 12b | 5 (41,7%) |
| Non-respondera globale alla Settimana 120 | 66 | 25 (37,9%) | 66 | 37 (56,1%) |
| Mancata conversione | 66 | 8 (12,1%) | 66 | 15 (22,7%) |
| Recidivad | 66 | 6 (9,1%) | 66 | 10 (15,2%) |
| Uscito dallo studio ma convertito | 66 | 11 (16,7%) | 66 | 12 (18,2%) |
a I pazienti deceduti durante lo studio o che hanno interrotto lo studio sono stati considerati non-responder.
b L’estensione della resistenza basata sui risultati dei test di sensibilità del laboratorio centrale non è stata disponibile per 20 pazienti nella popolazione mITT (12 nel gruppo SIRTURO e 8 nel gruppo placebo). Questi pazienti sono stati esclusi dall’analisi del sottogruppo per grado di resistenza del ceppo M. tuberculosis.
c I risultati dei test di sensibilità del laboratorio centrale si sono resi disponibili per un ulteriore paziente del gruppo placebo dopo l’analisi ad interim alla Settimana 24.
d La recidiva è stata definita nello studio come coltura dell’espettorato positiva dopo o durante il trattamento a seguito di una precedente conversione della coltura dell’espettorato.
Durante lo studio, il 12,7% (10/79) dei pazienti è deceduto nel gruppo di trattamento con SIRTURO (N=79) rispetto al 3,7% (3/81) dei pazienti nel gruppo placebo (N=81). Un decesso si è verificato durante la somministrazione di SIRTURO. Il tempo mediano al decesso per i restanti nove pazienti è stato di 344 giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose di SIRTURO. Nel gruppo di trattamento con SIRTURO, la causa di decesso più comune, come riportata dagli sperimentatori, è stata la TB
(5 pazienti). Le cause di decesso nei restanti pazienti trattati con SIRTURO sono state diverse. Durante lo studio, non c’è stata evidenza di un prolungamento significativo del QTcF o di una disritmia clinicamente significativa in nessuno dei pazienti deceduti.
Lo studio C209 ha valutato la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia del trattamento in aperto con SIRTURO di 24 settimane come parte di un regime personalizzato di trattamento in 233 pazienti adulti con striscio dell’espettorato positivo entro i 6 mesi precedenti lo screening. Questo studio ha incluso pazienti con un ceppo M. tuberculosis di tutte e tre le categorie di resistenza (resistente a rifampicina e isoniazide, resistente anche ad agenti iniettabili di seconda linea o ai fluorochinoloni e resistente ad agenti iniettabili di seconda linea e ai fluorochinoloni).
La misura principale di esito di efficacia è stata il tempo alla conversione della coltura dell’espettorato durante il trattamento con SIRTURO (mediana dei giorni 57, per 205 pazienti con dati sufficienti).
Alla Settimana 24, la conversione della coltura dell’espettorato è stata osservata in 163/205 (79,5%) pazienti. I tassi di conversione alla Settimana 24 sono stati più elevati nei pazienti con isolati di
M. tuberculosis resistente esclusivamente a rifampicina e isoniazide (87,1%; 81/93), pari al 77% (34/44) nei pazienti con TB polmonare causata da M. tuberculosis resistente a rifampicina, isoniazide, agenti iniettabili di seconda linea o fluorochinoloni , e più bassi (54,1%; 20/37) in pazienti con TB polmonare causata da M. tuberculosis resistente a rifampicina, isoniazide, agenti iniettabili di seconda linea e fluorochinoloni. La determinazione del grado di resistenza sulla base dei risultati del test di sensibilità proveniente dal laboratorio centralizzato non è stata disponibile per 31 pazienti nella popolazione mITT. Questi pazienti sono stati esclusi dall’analisi di sottogruppo per il ceppo estensivamente resistente M. tuberculosis.
Alla Settimana 120, è stata osservata la conversione della coltura dell’espettorato in 148/205 (72,2%) pazienti. Le percentuali di conversione alla Settimana 120 sono state più alte (73,1%; 68/93) nei pazienti con isolati di M. tuberculosis resistente esclusivamente a rifampicina e isoniazide, pari al 70,5% (31/44) nei pazienti con TB polmonare causata da M. tuberculosis resistente a rifampicina,
isoniazide, agenti iniettabili di seconda linea o fluorochinoloni e più basse (62,2%; 23/37) nei pazienti con isolati di M. tuberculosis resistente a rifampicina, isoniazide, agenti iniettabili di seconda linea e fluorochinoloni.
Sia alla Settimana 24 che alla Settimana 120, le percentuali di responder sono state più alte per i pazienti che avevano un regime di trattamento di background con 3 o più sostanze attive (in vitro).
Nello studio C209 in aperto, il 6,9% (16/233) dei pazienti è deceduto. La causa di decesso più comune, come riportata dagli sperimentatori, è stata la TB (9 pazienti). Otto su nove pazienti deceduti per TB non sono risultati convertiti o hanno avuto una recidiva. Le cause di decesso dei restanti pazienti sono state diverse.
STREAM Stadio 2 era uno studio di Fase III, in aperto, multicentrico, con controllo attivo e randomizzato, condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di SIRTURO in co-somministrazione con altri farmaci anti-TB orali per 40 settimane in pazienti con TB polmonare positiva allo striscio dell’espettorato, causata da M. tuberculosis resistente almeno alla rifampicina, con o senza resistenza aggiuntiva all'isoniazide e/o agli agenti iniettabili di seconda linea o ai fluorochinoloni (ma non a entrambi)
I pazienti sono stati randomizzati a uno dei quattro gruppi di trattamento:
-
Gruppo A (N=32), trattamento utilizzato localmente conformemente alle linee guida di trattamento dell’OMS del 2011 con una durata consigliata di 20 mesi
-
Gruppo B (N=202), trattamento di controllo di 40 settimane a base di moxifloxacina o levofloxacina, clofazimina, etambutolo, pirazinamide, integrato da kanamicina iniettabile, isoniazide a dosaggi elevati e protionamide nelle prime 16 settimane (fase intensiva)
-
Gruppo C (N=211), 40 settimane di trattamento completamente orale con SIRTURO, levofloxacina, clofazimina, etambutolo e pirazinamide, integrati da isoniazide a dosaggi elevati e protionamide nelle prime 16 settimane (fase intensiva)
-
Gruppo D (N=143), trattamento di 28 settimane con SIRTURO, levofloxacina, clofazimina e pirazinamide, integrati da kanamicina iniettabile e da una dose più elevata di isoniazide nelle prime 8 settimane (fase intensiva).
SIRTURO è stato somministrato come dose di 400 mg una volta al giorno per le prime 2 settimane e di 200 mg 3 volte/settimana per le successive 38 settimane (nel Gruppo C) o 26 settimane (nel Gruppo D). In tutti i gruppi, era consentito apportare modifiche al regime di trattamento a discrezione degli sperimentatori. L’arruolamento nei Gruppi A e D è stato interrotto prematuramente a causa di cambiamenti nello standard di cura per il trattamento della TB.
L’obiettivo primario era valutare se la percentuale di pazienti con un esito favorevole dell’efficacia nel Gruppo C fosse non inferiore a quella del Gruppo B alla Settimana 76. La misura primaria di efficacia era la percentuale di pazienti con esito favorevole alla Settimana 76. Per esito favorevole alla Settimana 76 si intendevano le ultime 2 colture consecutive negative e nessun esito sfavorevole. Un esito sfavorevole alla Settimana 76 includeva modifiche clinicamente rilevanti del trattamento, mortalità per tutte le cause, almeno 1 degli ultimi 2 risultati delle colture positivi o nessun risultato delle colture nell’arco della Settimana 76.
Nella popolazione complessiva dello studio (N=588), il 59,9% era di sesso maschile, l’età mediana era di 32,7 anni, il 47,3% era etnia asiatica, il 36,6% nera, il 16,2% bianca e il 16,5% era affetto da HIV. La maggior parte dei pazienti presentava cavitazione (73,1%), con cavitazioni multiple nel 55,3% dei pazienti. Dei 543 pazienti nella popolazione di efficacia primaria (popolazione mITT, definita come pazienti con una coltura positiva per M. tuberculosis allo screening o alla randomizzazione), il 12,5% degli isolati di M. tuberculosis dei pazienti era resistente alla rifampicina mentre era sensibile all’isoniazide, il 76,4% presentava resistenza almeno alla rifampicina e all’isoniazide, infine l’11% presentava resistenza alla rifampicina, all’isoniazide e agli agenti iniettabili di seconda linea o ai fluorochinoloni.
La Tabella 4 mostra la percentuale di pazienti con esito favorevole o sfavorevole alla Settimana 76 nello studio STREAM Stadio 2 di Fase III. La percentuale dei partecipanti con un esito favorevole alla Settimana 76 è stata dell'82,7% nel Gruppo C rispetto al 71,1% nel Gruppo B. Il motivo principale di un esito sfavorevole in entrambi i gruppi è stato l'estensione o la modifica del regime di trattamento assegnato. Tra le limitazioni dello studio vi è il suo designo in aperto; sono state consentite modifiche ai regimi di trattamento assegnati in caso di insuccesso del trattamento, recidiva o tossicità grave.
Tabella 4: Analisi primaria nello STREAM Stadio 2 (studio di Fase III)
| Popolazione mITT | ||
| SIRTUROa (N=196) | Controllo attivob (N=187) | |
| Esito favorevole alla Settimana 76 n (%) | 162 (82,7) | 133 (71,1) |
| Esito sfavorevole alla Settimana 76n (%) | 34 (17,3) | 54 (28,9) |
| Motivi dell’esito sfavorevole alla Settimana 76c | ||
| Trattamento modificato o prolungato | 16 (8,2) | 43 (23,0) |
| Nessun risultato delle culture nell’arco della Settimana 76 | 12 (6,1%) | 7 (3,7) |
| Decesso durante la Settimana 76 | 5 (2,6) | 2 (1,1) |
| Almeno una delle ultime 2 colture è risultata positiva alla Settimana 76 | 1 (0,5) | 2 (1,1) |
mITT = intention-to-treat modificato
-
Gruppo C, regime di trattamento di 40 settimane, completamente orale, con SIRTURO, levofloxacina, clofazimina, etambutolo e pirazinamide, integrato da isoniazide a dosaggi elevati e protionamide nelle prime 16 settimane (fase intensiva).
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Trattamento di controllo di 40 settimane del Gruppo B con moxifloxacina o levofloxacina, clofazimina, etambutolo,
pirazinamide, integrati da kanamicina iniettabile, isoniazide a dosaggi elevati e protionamide nelle prime 16 settimane (fase intensiva).
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I pazienti sono stati classificati in base al primo evento con esito sfavorevole. Dei pazienti con esito sfavorevole alla settimana 76 nel gruppo di controllo, 29 pazienti hanno subito una modifica del trattamento assegnato, che includeva SIRTURO come parte di un regime di salvataggio.
La frequenza dei decessi è stata simile tra i gruppi di trattamento fino alla Settimana 132. Nel gruppo SIRTURO di 40 settimane, 11/211 (5,2%) pazienti sono deceduti; la causa di decesso più comune era legata alla TB (5 pazienti). Nel gruppo di controllo attivo di 40 settimane, sono deceduti 8/202 (4,0%) pazienti, tra cui 4 dei 29 pazienti che hanno ricevuto SIRTURO come parte di un trattamento di salvataggio; la causa di decesso più comune era legata a patologie respiratorie. La differenza aggiustata nella proporzione di eventi avversi fatali tra il gruppo SIRTURO di 40 settimane e il gruppo di controllo attivo di 40 settimane è stata dell’1,2% [IC al 95% (-2,8%; 5,2%)].
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità di SIRTURO in associazione con un regime di base sono state valutate nello studio C211, uno studio a braccio singolo, in aperto, multicoorte di Fase II, in 45 pazienti con TB polmonare causata da M. tuberculosis resistente almeno a rifampicina confermata o probabile.
Pazienti pediatrici (da 12 a meno di 18 anni di età)
Quindici pazienti avevano un’età media di 16 anni (range: dai 14 ai 17 anni), un peso tra i 38 e i 75 kg, l’80% era di sesso femminile, il 53% Neri, il 33% Bianchi e il 13% Asiatici. I pazienti dovevano completare almeno 24 settimane di trattamento con SIRTURO somministrato alla dose di 400 mg una volta al giorno per le prime 2 settimane e 200 mg 3 volte / settimana per le successive 22 settimane utilizzando compresse da 100 mg.
Nel sottoinsieme dei pazienti con coltura polmonare MGIT positiva a TB al basale, il trattamento con un regime comprendente SIRTURO ha portato a una conversione a coltura negativa nell’87,5% dei
pazienti (7/8 pazienti valutabili con cultura MGIT) alla Settimana 24 che è stato mantenuto alla Settimana 120.
Pazienti pediatrici (da 5 anni a meno di 12 anni di età)
Quindici pazienti avevano un’età mediana di 7 anni (intervallo: dai 5 ai 10 anni), pesavano da 14 a
36 kg ed erano per il 60% di sesso femminile, per il 60% neri, per il 33% bianchi e per il 7% asiatici. I pazienti dovevano completare almeno 24 settimane di trattamento con SIRTURO somministrato alla dose di 200 mg una volta al giorno per le prime 2 settimane e 100 mg 3 volte/settimana per le successive 22 settimane usando compresse da 20 mg.
Nel sottogruppo di pazienti con coltura polmonare MGIT positiva per TB al basale, il trattamento con un regime comprendente SIRTURO ha portato a una conversione a coltura negativa nel 100% dei pazienti (3/3 valutabili con coltura MGIT) alla Settimana 24 che è stato mantenuto alla Settimana 120.
Pazienti pediatrici (da 2 anni a meno di 5 anni di età)
Quindici pazienti avevano un’età mediana di 3,8 anni (intervallo: dai 2,0 ai 4,9 anni), pesavano da 10 a 16 kg ed erano per il 47% di sesso femminile, per il 27% neri e per il 73% asiatici. I pazienti dovevano completare almeno 24 settimane di trattamento con SIRTURO somministrato alla dose tra 80 mg a 120 mg una volta al giorno per le prime 2 settimane e tra 40 e 60 mg 3 volte/settimana per le successive 22 settimane in base al peso e usando compresse da 20 mg.
In un paziente con coltura MGIT positiva al basale per TB polmonare, il trattamento con un regime che includeva SIRTURO ha portato alla conversione a una coltura negativa (1/1 pazienti valutabili con coltura MGIT) alla Settimana 24, che è stata mantenuta alla Settimana 120.
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con SIRTURO in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del M. tuberculosis resistente almeno a rifampicina e isoniazide (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Le proprietà farmacocinetiche di bedaquilina sono state valutate in adulti sani e in pazienti dai 2 anni di età in su con TB attiva. L’esposizione a bedaquilina è stata minore nei pazienti con TB polmonare causata da M. tuberculosis resistente almeno a rifampicina e isoniazide che negli adulti sani.
Nei pazienti adulti affetti da TB polmonare, dopo 2 settimane di somministrazione di 400 mg di bedaquilina una volta al giorno, le medie (DS) di Cmax e AUC24h, ng∙h/mL erano rispettivamente 3 060 (1 124) ng/mL e 41 510 (15 064) ng∙h/mL per la bedaquilina, e 326 (135) ng/mL e
7 267 (3 029) ng∙h/mL per il metabolita M2. Dopo 38 settimane di somministrazione di 200 mg di bedaquilina tre volte alla settimana, le medie (DS) di Cmax e AUC168h, ng∙h/mL erano rispettivamente 1 787 (666) ng/mL e 168 376 (74 476) ng∙h/mL per la bedaquilina, e 246 (103) ng/mL e
39 540 (17 220) ng∙h/mL per il metabolita M2. Assorbimento
Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) vengono raggiunte tipicamente circa 5 ore dopo la somministrazione. La Cmax e l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) sono aumentate in maniera proporzionale alla dose fino a 700 mg in dose singola e 400 mg per 14 giorni una volta al giorno. La somministrazione di bedaquilina con il cibo ha aumentato la biodisponibilità relativa di circa 2 volte rispetto alla somministrazione in condizioni di digiuno. Pertanto bedaquilina deve essere assunta con il cibo per migliorare la biodisponibilità orale.
Distribuzione
Il legame di bedaquilina alle proteine plasmatiche è > 99,9% in tutte le specie testate, inclusi gli esseri umani. Il legame proteico plasmatico del suo metabolita attivo M2 nell’uomo è almeno il 99,8%. Negli animali, bedaquilina e M2 sono ampiamente distribuiti alla maggior parte dei tessuti, tuttavia la captazione cerebrale è bassa.
Biotrasformazione
Il CYP3A4 è il principale isoenzima CYP coinvolto in vitro nel metabolismo di bedaquilina e nella formazione e nel metabolismo di M2.
In vitro, bedaquilina non ha inibito significativamente l’attività di nessuno degli enzimi del CYP450 testati (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 e
CYP4A) e non induce l’attività di CYP1A2, CYP2C9 o CYP2C19.
Bedaquilina e M2 non sono risultati substrati di P-gp in vitro. Bedaquilina è un debole substrato di OCT1, OATP1B1 e OATP1B3 in vitro, mentre M2 non lo è. Bedaquilina non è un substrato di MRP2 e BCRP in vitro. Bedaquilina e M2 non hanno inibito i trasportatori P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 e MATE2 a concentrazioni clinicamente rilevanti in vitro. Uno studio in vitro ha indicato un potenziale per bedaquilina di inibire BCRP alle concentrazioni raggiunte nell’intestino dopo somministrazione orale. La rilevanza clinica non è nota.
Eliminazione
Sulla base degli studi preclinici, la maggior parte della dose somministrata è eliminata nelle feci. Negli studi clinici l’escrezione urinaria di bedaquilina immodificata è risultata < 0,001% della dose, ad indicare che la clearance renale della sostanza attiva immodificata è irrilevante. Dopo aver raggiunto la Cmax, le concentrazioni di bedaquilina declinano in modo tri-esponenziale. L’emivita di eliminazione terminale media di bedaquilina e M2 è di circa 5 mesi (intervallo da 2 a 8 mesi). Questa lunga fase di eliminazione terminale probabilmente riflette il lento rilascio di bedaquilina e di M2 dai tessuti periferici.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
Uno studio a dose singola di SIRTURO in 8 partecipanti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B), ha dimostrato che l’esposizione a bedaquilina e M2 (AUC672h) era inferiore del 19% rispetto ai partecipanti sani. Non si ritiene necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Bedaquilina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
SIRTURO è stato studiato principalmente nei pazienti con funzione renale normale. L’escrezione renale di bedaquilina immodificata è irrilevante (< 0,001%).
In un’analisi della farmacocinetica di popolazione di pazienti tubercolotici trattati con SIRTURO 200 mg tre volte la settimana, la clearance della creatinina (range: 40 - 227 mL/min) non ha mostrato
di influenzare i parametri farmacocinetici di bedaquilina. Pertanto non è atteso che la compromissione renale lieve o moderata abbia un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a bedaquilina.
Tuttavia, nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) o malattia renale in stadio terminale con necessità di emodialisi o dialisi peritoneale, le concentrazioni di bedaquilina possono essere aumentate a causa delle alterazioni dell’assorbimento, distribuzione e metabolismo del principio attivo secondari alla disfunzione renale. Poiché bedaquilina è altamente legata alle proteine plasmatiche, è improbabile che possa essere rimossa in modo significativo dal plasma per mezzo di emodialisi o dialisi peritoneale.
Pazienti pediatrici
Nei pazienti pediatrici di età compresa fra 2 anni e meno di 18 anni, il valore medio (intervallo di previsione al 90%) dell’esposizione plasmatica di bedaquilina (AUC168h) alla Settimana 24, se trattati con il regime posologico raccomandato in base al peso, sarà di:
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Per peso compreso fra 7 kg e meno di 15 kg: 123 μg∙h/mL (49,4 a 307 μg∙h/mL)
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Per peso compreso fra 15 kg e meno di 30 kg: 152 μg∙h/mL (54,3 a 313 μg∙h/mL)
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Per peso compreso fra 30 e 40 kg: 229 µg∙h/mL (68,0 a 484 μg∙h/mL)
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Per peso compreso superiore ai 40 kg: 165 μg∙h/mL (51,2 a 350 μg∙h/mL)
L’esposizione plasmatica media di bedaquilina (AUC168h) alla Settimana 24 negli adulti è stata stimata pari a 127 μg∙h/mL (intervallo di previsione del 90%: da 39,7 a 249 μg∙h/mL).
La farmacocinetica di SIRTURO non è stata stabilita nei pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età o di peso inferiore ai 7 kg.
Pazienti anziani
In un’analisi della farmacocinetica di popolazione di pazienti tubercolotici trattati con SIRTURO l’età non ha dimostrato di influenzare la farmacocinetica di bedaquilina.
In cinque pazienti di età compresa tra 65 e 69 anni, l’esposizione sistemica alla bedaquilina era simile a quella di altri adulti.
Etnia
In un’analisi della farmacocinetica di popolazione di pazienti tubercolotici trattati con SIRTURO, l’esposizione a bedaquilina è risultata inferiore nei pazienti Neri rispetto ai pazienti delle altre etnie. Questa esposizione più bassa alla bedaquilina nei pazienti Neri non è stata associata a una minore efficacia negli studi clinici e non è necessario un aggiustamento della dose.
Genere
In un’analisi di farmacocinetica di popolazione di pazienti tubercolotici trattati con SIRTURO non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione tra uomini e donne.
Informazioni farmaceutiche - SIRTURO 100 MG
SIRTURO 20 mg compressa Cellulosa microcristallina Crospovidone
Silice, anidra colloidale Ipromellosa Polisorbato 20
Sodio stearil fumarato
SIRTURO 100 mg compressa Lattosio monoidrato
Amido di mais Ipromellosa Polisorbato 20
Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Silice, colloidale anidra Magnesio stearato
Questo medicinale non richiede una temperatura particolare di conservazione. SIRTURO 20 mg compresse
Conservare nel contenitore originale e tenere il contenitore ben chiuso per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. Non rimuovere l’essiccante.
SIRTURO 100 mg compresse
Conservare nel contenitore originale o confezione per proteggere il medicinale dalla luce.
SIRTURO 20 mg compresse
Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) bianco opaco con chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino con rivestimento in alluminio sigillato a induzione. Ogni flacone contiene 60 compresse e gel di silice come essiccante.
SIRTURO 100 mg compresse
Flacone di HDPE bianco, con chiusura in PP a prova di bambino con rivestimento in alluminio sigillato a induzione contenente 188 compresse.
Confezione contenente 4 blister strip (ogni strip contiene 6 compresse). Le compresse sono confezionate in blister alluminio/alluminio.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Questo medicinale può rappresentare un rischio per l’ambiente (vedere paragrafo 5.3).
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente (vedere paragrafo 5.3).
SIRTURO 20 mg compresse può essere somministrato anche attraverso un sondino di alimentazione (da 8 French o superiore) come segue:
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dissolvere 5 compresse o meno in 50 mL di acqua non gassata e mescolare bene. La miscela deve essere di colore bianco o biancastro ed è prevista la presenza di particelle visibili.
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somministrare immediatamente attraverso un sondino di alimentazione.
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ripetere con ulteriori compresse fino al raggiungimento della dose desiderata.
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risciacquare e lavare con 25 mL di acqua per garantire che non rimangano residui delle compresse nei materiali usati per la preparazione o nel sondino di alimentazione.
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assumere con il cibo.