RIVAROXABAN EG 10 MG COMPRESSE RIVSTITE CON FILM
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
Ultimo aggiornamento del RCP
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RCP - RIVAROXABAN 10 MG
Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti ad intervento chirurgico d’elezione di sostituzione dell’anca o del ginocchio.
Trattamento di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) e profilassi di recidiva di TVP e EP nell’adulto. (vedere paragrafo 4.4 per i pazienti con EP emodinamicamente instabili).
Posologia
Prevenzione della TEV nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico d’elezione di sostituzione dell’anca o del ginocchio
La dose raccomandata di RIVAROXABAN EG è di 10 mg, assunta per via orale una volta al giorno. La dose iniziale deve essere presa da 6 a 10 ore dopo l’intervento, nel momento in cui l’emostasi sia conseguita.
La durata del trattamento dipende dal rischio individuale del paziente di tromboembolismo venoso, determinato dal tipo di intervento chirurgico ortopedico.
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Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore all’anca, si raccomanda un trattamento di 5 settimane.
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Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore al ginocchio, si raccomanda un trattamento di 2 settimane.
In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere RIVAROXABAN EG immediatamente e proseguire il giorno seguente con l’assunzione mono giornaliera abituale.
Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP
La dose raccomandata per il trattamento iniziale di TVP acuta o EP è di 15 mg due volte al giorno per le
prime tre settimane, seguita da 20 mg una volta al giorno per il proseguo del trattamento e la prevenzione di TVP e EP ricorrenti.
Una durata breve del trattamento (almeno 3 mesi) deve essere presa in considerazione per i pazienti con TVP o EP causate da fattori di rischio transitori (cioè chirurgia maggiore recente o traumi). Una durata di trattamento più lunga deve essere presa in considerazione per pazienti con TVP o EP indotte non correlate a maggiori fattori di rischio transitori, TVP o EP non indotte o TVP o EP ricorrenti all’anamnesi.
Quando sia indicata una prevenzione estesa di TVP o EP ricorrenti (dopo completamento di terapia per TVP o EP di almeno 6 mesi), la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti nei quali il rischio di TVP o EP ricorrenti sia considerato alto, come quelli con comorbidità complicate o che abbiano sviluppato TVP o EP ricorrenti e siano sottoposti ad estesa prevenzione con RIVAROXABAN EG10 mg una volta al giorno, si deve prendere in considerazione una dose di 20 mg una volta al giorno.
La durata della terapia e la scelta posologica devono essere personalizzate dopo una attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).
Periodo di tempo Piano posologico Dose massima giornaliera Trattamento e prevenzione delle recidive di TVP ed EP Giorno 1-21 15 mg due volte al giorno. 30 mg Dal giorno 22 20 mg una volta algiorno 20 mg Prevenzione delle recidive di TVP ed EP Dopo completamento di terapia per TVP ed EP di almeno 6 mesi 10 mg una volta al giorno oppure20 mg una volta al giorno 10 mg o 20 mg È disponibile una confezione di introduzione del trattamento di RIVAROXABAN EG per le prime 4 settimane per il trattamento di TVP/EP per supportare il passaggio posologico da 15 mg a 20 mg dopo il giorno 21.
Se si dovesse dimenticare una dose durante la fase di trattamento con 15 mg due volte al giorno (giorno 1-21), il paziente deve prendere RIVAROXABAN EG immediatamente per assicurare un’assunzione di 30 mg al giorno di RIVAROXABAN EG. In questo caso le due compresse da 15 mg possono essere assunte tutte in una volta. Il giorno seguente il paziente deve proseguire con un’assunzione regolare di 15 mg due volte al giorno come raccomandato.
In caso di dimenticanza di una dose durante la fase di trattamento con l’assunzione di una dose al giorno, il paziente deve prendere RIVAROXABAN EG immediatamente e proseguire il giorno seguente con l’assunzione mono giornaliera abituale come raccomandato. La dose non deve essere raddoppiata nello stesso giorno per compensare la dose dimenticata.
Passaggio da una terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) a RIVAROXABAN EG.
Nei pazienti trattati per TVP/EP e per la profilassi di ricaduta il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con RIVAROXABAN EG iniziata quando l’INR sia ≤ 2,5.
Nel passaggio di pazienti da AVK a RIVAROXABAN EG i valori dell’International Normalised Ratio (INR) possono rivelare dei falsi valori elevati dopo l’assunzione di RIVAROXABAN EG. L’INR è un indicatore non valido per la misurazione dell’attività anticoagulante di RIVAROXABAN EG e pertanto non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).
Passaggio da RIVAROXABAN EG ad antagonisti della vitamina K (AVK)
La transizione da RIVAROXABAN EG a AKV potenzialmente porta ad un’attività anticoagulante inadeguata.
Un’adeguata azione anticoagulante continua deve essere assicurata nel passaggio a qualsiasi terapia
anticoagulante alternativa. Si deve rimarcare che RIVAROXABAN EG può contribuire ad un elevato INR. Nei pazienti in transizione da RIVAROXABAN EG a AVK AVK deve essere somministrato in associazione, finché l’INR arriva a ≥ 2,0.
Per i primi due giorni del periodo di transizione deve essere somministrato un dosaggio iniziale standard di AVK, seguito da un dosaggio di AVK parametrato alla rilevazione dell’INR. Nel momento in cui i pazienti assumono sia RIVAROXABAN EG che AVK l’INR non deve essere rilevato prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente ma prima della dose successiva di RIVAROXABAN EG. Una volta che RIVAROXABAN EG è dismesso la rilevazione dell’INR può essere condotta con affidabilità non prima di 24 ore dopo l’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Passaggio da terapia anticoagulante parenterale a RIVAROXABAN EG
Nei pazienti che stanno assumendo una terapia anticoagulante parenterale, si interrompa la terapia anticoagulante parenterale e si inizi con RIVAROXABAN EG da 0 a 2 ore prima del momento in cui la successiva somministrazione del farmaco parenterale (per es. eparina a basso peso molecolare) è prevista oppure nel momento della dismissione del prodotto medicinale parenterale somministrato in continuo (per es. eparina non frazionata per uso endovenoso).
Passaggio da RIVAROXABAN EG a terapia anticoagulante parenterale
Somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale nel momento in cui sarebbe prevista la dose successiva di RIVAROXABAN EG.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Dati clinici limitati su pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15- 29 ml/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban sono aumentate in maniera significativa.
RIVAROXABAN EG deve perciò essere usato con cautela in questi pazienti. Pertanto, l’uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min non è consigliato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
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Non è necessario adattare il dosaggio nei casi di compromissione renale da lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) a moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) per la prevenzione di TEV in pazienti adulti sottoposti a chirurgia elettiva per sostituzione di anca o ginocchio (vedere paragrafo 5.2).
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Non è richiesto alcun adattamento del dosaggio rispetto a quello raccomandato nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50- 80 ml/min) che siano trattati per TVP, per EP o per la prevenzione di TVP e EP ricorrenti (vedere paragrafo 5.2).
Per i pazienti con moderata (clearance della creatinina 30- 49 ml/min) o grave (clearance della creatinina 15- 29 ml/min) compromissione renale: i pazienti devono essere trattati con 15 mg due volte al giorno per le prime 3 settimane. Successivamente, quando la dose raccomandata è di 20 mg una volta al giorno, si può considerare una riduzione della dose da 20 mg una volta al giorno a 15 mg una volta al giorno, se il rischio stimato di emorragia del paziente supera quello di TVP e EP ricorrenti. La raccomandazione per l’uso di 15 mg è basata sui modelli di PK e non è stato studiato in questo contesto clinico (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2).
Quando la dose raccomandata sia di 10 mg una volta al giorno, non è necessario alcun aggiustamento posologico diverso da quello raccomandato.
Compromissione epatica
RIVAROXABAN EG è controindicato in pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Popolazione anziana
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Peso corporeo
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Sesso di appartenenza
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban compresse 10 mg nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Le compresse di RIVAROXABAN EG 10 mg non sono raccomandate per l’uso nei bambini al di sotto dei 18 anni di età.
Modo di somministrazione
RIVAROXABAN EG è per uso orale.
Le compresse possono essere assunte con o senza cibo (vedere 4.5 e 5.2).
Frantumazione delle compresse
Per i pazienti incapaci di inghiottire le compresse intere, le compresse di RIVAROXABAN EG possono essere frantumate e mescolate con acqua o ad una purea di mele prima dell’uso e somministrate per via orale. Le compresse frantumate possono anche essere somministrate tramite sondino nasogastrico (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sanguinamento clinicamente significativo in atto.
Lesioni o condizioni, se considerate fattori di rischio significativo per sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali od intracerebrali.
Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante, come ad es. eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran, etexilato, apixaban ecc.), tranne in circostanze specifiche di passaggio ad altra terapia (vedere paragrafo 4.2) o quando ENF è somministrata in dosi necessarie per il mantenimento di un catetere centrale aperto venoso od arterioso (vedere paragrafo 4.5).
Malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).
Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Si raccomanda una sorveglianza clinica in linea con la pratica anticoagulante per tutto il periodo di trattamento.
Rischio emorragico
Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono rivaroxaban devono essere tenuti sotto attenta osservazione per eventuali segni di sanguinamento.
Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di rivaroxaban deve essere interrotta se si verifica un’emorragia grave (vedere paragrafo 4.9).
Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e urogenitali, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni più abbondanti ) e l’anemia sono stati
segnalati più frequentemente, in confronto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban. Di conseguenza è ritenuto appropriato, in aggiunta ad un’adeguata sorveglianza clinica, che i test di laboratorio su emoglobina/ematocrito possono essere utili per rilevare sanguinamenti occulti e quantificare il rilievo clinico di sanguinamenti palesi.
Molti sottogruppi di pazienti, come descritti di seguito, presentano un rischio elevato di emorragia. Questi pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di complicazioni emorragiche ed anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che assumono RIVAROXABAN EG per la prevenzione di TEV dopo chirurgia elettiva di sostituzione di anca o ginocchio, il trattamento deve essere fatto sulla base di esami fisici regolari del paziente, stretto monitoraggio del drenaggio della ferita chirurgica e misurazione periodica dell’emoglobina.
Qualsiasi inspiegabile diminuzione dell’emoglobina o della pressione sanguigna deve indurre ad una ricerca di un punto di sanguinamento.
Benché il trattamento con rivaroxaban non richieda un monitoraggio di routine del livello di esposizione, livelli di rivaroxaban misurati con un saggio calibrato dell’anti-fattore Xa quantitativo possono essere utili in circostanze eccezionali in cui la conoscenza del livello di esposizione a rivaroxaban può aiutare a supportare decisioni cliniche, ad esempio, sovradosaggio e chirurgia d’urgenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere significativamente alti (1,6 volte la media), che possono comportare un aumentato rischio di sanguinamento.
Rivaroxaban deve essere usato con prudenza nei pazienti con clearance della creatinina 15-29 ml/min. L’uso non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) che assumano contemporaneamente altri prodotti medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di RIVAROXABAN EG deve essere usato con prudenza (vedere paragrafo 4.5).
Interazione con altri prodotti medicinali
L’utilizzo di rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con antimicotici azolici (per es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) od inibitori delle proteasi dell’HIV (per es. ritonavir). Questi principi attivi sono forti inibitori sia di CYP3A4 che di P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban ad un livello clinicamente rilevante (2,6 volte la media) che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
Si deve prestare attenzione se i pazienti sono trattati in concomitanza con prodotti medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico e gli inibitori dell’aggregazione piastrinica o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI). Nei pazienti a rischio di malattia gastrointestinale ulcerativa si può prendere in considerazione un adeguato trattamento profilattico (vedere paragrafi 4.5).
Altri fattori di rischio emorragico
Come per altri farmaci antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti con un rischio emorragico aumentato, come:
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Disturbi del sanguinamento congeniti od acquisiti
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Ipertensione arteriosa grave non controllata
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Altre malattie gastrointestinali senza ulcera in atto che possa portare potenzialmente a complicazioni emorragiche (per es. malattia intestinale infiammatoria, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo)
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Retinopatia vascolare
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Bronchiectasia o storia di sanguinamento polmonare
Pazienti con cancro
I pazienti con patologia maligna possono presentare al contempo un rischio più elevato di sanguinamento e
trombosi. Il solo beneficio del trattamento anticoagulante deve essere valutato in relazione al rischio di sanguinamento nei pazienti con cancro attivo, a seconda del sito del tumore, della terapia antineoplastica e dello stadio della malattia. I tumori localizzati nel tratto gastrointestinale o urogenitale sono stati correlati ad un elevato rischio di sanguinamento durante la terapia con rivaroxaban.
Nei pazienti con neoplasia maligna ad alto rischio di emorragia l’impiego di rivaroxaban è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti con valvola cardiaca prostetica
Rivaroxaban non deve essere utilizzato come profilassi antitrombotica nei pazienti che abbiano recentemente subito un impianto valvolare aortico transcatetere (TAVI). La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban non sono state studiate nei pazienti con valvola cardiaca prostetica, pertanto non ci sono dati a supporto del fatto che rivaroxaban fornisca un’adeguata anticoagulazione in questa popolazione di pazienti. In questi pazienti il trattamento con rivaroxaban non è raccomandato.
Pazienti con sindrome antifosfolipidica
Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui rivaroxaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali sia stata diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupoide, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti–beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC può essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.
Chirurgia della frattura dell’anca
L’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban non sono state valutate in studi clinici postintervento su pazienti sottoposti ad interventi chirurgici per frattura dell’anca.
Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi od embolectomia polmonare
Rivaroxaban non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi od embolectomia polmonare, in quanto la sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban in queste condizioni cliniche non sono state stabilite.
Anestesia o puntura spinale/epidurale
Quando si utilizzano anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione di complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale che può condurre a paralisi prolungata o permanente.
Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso concomitante di medicinali che influiscono sull’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di punture epidurali o spinali traumatiche o ripetute. I pazienti devono essere frequentemente monitorati per eventuali segni e sintomi di deficit neurologico (per es. intorpidimento o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). Se si nota una compromissione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima di un intervento neurassiale il medico deve valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti che devono assumere anticoagulanti per la tromboprofilassi.
Per la riduzione del rischio potenziale di sanguinamento correlato all’uso contemporaneo di rivaroxaban e l’anestesia o puntura neurassiale (epidurale/spinale) si tenga in considerazione il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. L’inserzione o la rimozione del catetere epidurale o la puntura lombare riesce al meglio quando l’effetto anticoagulante di rivaroxaban è stimato essere basso (vedere paragrafo 5.2).
Prima di rimuovere il catetere epidurale devono trascorrere almeno 18 ore dopo l’ultima somministrazione di rivaroxaban. Dopo la rimozione del catetere, devono trascorrere almeno 6 ore prima di somministrare la successiva dose di rivaroxaban.
Se sopravviene una puntura traumatica, la somministrazione di rivaroxaban deve essere spostata di 24 ore.
Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive ed interventi chirurgici diversi dalla chirurgia elettiva per la sostituzione dell’anca o del ginocchio
Nel caso sia necessaria una procedura invasiva od un intervento chirurgico, rivaroxaban 10 mg deve essere
interrotto almeno 24 ore prima dell’intervento, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico.
Nel caso la procedura non possa essere posticipata si deve valutare l’aumentato rischio di sanguinamento in relazione all’urgenza dell’intervento.
Dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico rivaroxaban deve essere ricominciato il prima possibile, a condizione che la situazione clinica lo permetta e che si sia stabilita una adeguata emostasi a giudizio del medico curante (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione anziana
All’aumentare dell’età può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).
Reazioni dermatologiche
Nella sorveglianza post-marketing di rivaroxaban la farmacovigilanza ha riportato gravi reazioni cutanee correlate a rivaroxaban, compreso la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermale tossica e sindrome DRESS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi della terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio di queste reazioni: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban deve essere interrotto ai primi segni di grave eruzione cutanea (per es. diffusa, intensa e/o con formazione di bolle) o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità correlata a lesioni delle mucose.
Eccipienti
RIVAROXABAN EG contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, totale deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questa specialità medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, quindi si tratta essenzialmente di un farmaco “privo di sodio”.
Inibitori del CYP3A4 e della P-gp
La co-somministrazione di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) conduce ad un aumento dell’AUC media di rivaroxaban di 2,6 volte/2,5 volte e ad un incremento del Cmax medio di rivaroxaban di 1,7 volte/1,6 volte con un incremento significativo dell’effetto farmacodinamico che può portare ad un aumento del rischio emorragico. Pertanto, l’utilizzo di rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con antimicotici azolici come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) od inibitori delle proteasi dell’HIV. Questi principi attivi sono forti inibitori sia di CYP3A4 che di P-gp (vedere paragrafo 4.4).
I principi attivi che inibiscono fortemente solo una delle vie di eliminazione di rivaroxaban, il CYP3A4 o P-gp, si ritiene che aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore.
Per esempio la claritromicina (500 mg due volte al giorno), considerata un forte inibitore di CYP3A4 ed un moderato inibitore di P-gp ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 1,5 volte e ad un incremento nella Cmax di 1,4 volte. L’interazione con la claritromicina non è probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con ridotta funzionalità renale: vedere paragrafo 4.4).
L’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) che inibisce moderatamente sia CYP3A4 che P-gp, ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban e nella Cmax. di 1,3 volte. L’interazione con eritromicina non è probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio.
Nei soggetti con lieve compromissione renale l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 1,8 volte ed a un incremento nella Cmax di 1,6 volte, se paragonato a soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con moderata compromissione renale, l’eritromicina ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 2,0 volte ed a un incremento nella Cmax di 1,6 volte, se paragonato a soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina risulta additivo a quello della compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).
Fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un moderato inibitore di CYP3A4, ha portato ad un incremento nell’AUC media di rivaroxaban di 1,4 volte e ad un incremento nella Cmax di 1,3 volte.
L’interazione con il fluconazolo non è probabilmente clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con ridotta funzionalità renale: vedere paragrafo 4.4).
A fronte dei limitati dati clinici disponibili per il dronedarone la sua associazione con rivaroxaban deve essere evitata.
Anticoagulanti
A seguito della somministrazione di enoxaparina (40 mg in dose singola) in associazione a rivaroxaban (10 mg in dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività dell’anti-fattore Xa senza effetti aggiuntivi sui test di coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban.
A causa dell’aumentato rischio di sanguinamento occorre essere prudenti se i pazienti vengono trattati contemporaneamente con altri anticoagulanti (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
FANS/inibitori dell’aggregazione piastrinica
Non si è riscontrato alcun prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento dopo somministrazione contemporanea di rivaroxaban (15 mg) e naprossene 500 mg. Ciononostante, ci possono essere individui con una risposta farmacodinamica più accentuata.
Quando rivaroxaban è stato somministrato in concomitanza con acido acetilsalicilico 500 mg, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative.
Clopidogrel (300 mg dose di carico seguita da 75 mg dose di mantenimento) non ha mostrato interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma si è osservato un aumento rilevante nel tempo di sanguinamento in un sottogruppo di pazienti, che non era correlato all’aggregazione piastrinica, alla P-selectina o ai livelli del recettore GPIIb/IIIa.
Occorre fare attenzione nel caso i pazienti sono trattati contemporaneamente con FANS (compreso l’acido acetilsalicilico) ed inibitori dell’aggregazione piastrinica, in quanto questi prodotti medicinali aumentano tipicamente il rischio di sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4).
SSRIs/SNRIs
Come con altri anticoagulanti può esserci la possibilità che i pazienti presentino un rischio elevato di sanguinamento nel caso SSRIs o SNRIs vengano somministrati contemporaneamente a causa dei loro effetti citati sulle piastrine. Nell’uso concomitante clinicamente programmato con rivaroxaban si sono osservate frequenze numericamente superiori di sanguinamenti importanti e meno importanti clinicamente rilevanti in tutti i gruppi di trattamento.
Warfarin
Il passaggio di pazienti dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR da 2,0 a 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR da 2,0 a 3,0) ha aumentato il tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che in modo additivo (si possono osservare valori individuali di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, l’inibizione dell’attività del fattore Xa ed il potenziale della trombina endogena sono stati additivi.
Se si desidera indagare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione si possono utilizzare i test per l’attività dell’anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, in quanto questi test non vengono influenzati dal warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) hanno rispecchiato esclusivamente l’effetto di rivaroxaban.
Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si può utilizzare il parametro dell’INR in corrispondenza della concentrazione minima (Ctrough) di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban), perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.
Induttori del CYP3A4
La somministrazione congiunta di rivaroxaban e del potente induttore di CYP3A4 rifampicina ha indotto una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con riduzione parallela dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso concomitante di rivaroxaban e altri induttori potenti di CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di san Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la contemporanea somministrazione degli induttori potenti di CYP3A4 va evitata a meno che il paziente sia strettamente monitorato in relazione a segni e sintomi di trombosi.
Altre terapie concomitanti
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban e midazolam (substrato di CYP3A4), digossina (substrato di
P-gp), atorvastatina (substrato di CYP3A4 e P-gp) od omeprazolo (inibitore di pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali di CYP, come CYP3A4.
Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo (vedere paragrafo 4.2).
Parametri di laboratorio
I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come previsto dal meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).
Gravidanza
La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban nelle donne in gravidanza non sono state stabilite. Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Per via della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio emorragico intrinseco e dell’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, RIVAROXABAN EG è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Le donne in età fertile devono evitare di restare incinte durante il trattamento con rivaroxaban. Allattamento
La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban non sono state stabilite nelle donne che allattano al seno. I dati ricavati dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto RIVAROXABAN EG è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Il medico deve prendere la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia
Fertilità
Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilità nell’uomo. In uno studio sulla fertilità maschile e femminile nel ratto non sono stati riscontrati effetti (vedere paragrafo 5.3).
Rivaroxaban ha una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Reazioni avverse come sincope (frequenza: non comune) e capogiri (frequenza: comune) sono state riportate (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti che abbiano manifestato tali effetti indesiderati non devono guidare o usare macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di rivaroxaban è stata valutata in tredici studi registrativi di fase III (vedere Tabella 1).
Complessivamente sono stati esposti a rivaroxaban 69.608 pazienti adulti in diciannove studi di fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di fase II e due di fase III.
Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose massima giornaliera e durata del trattamento massima negli studi di fase III su adulti e pazienti pediatrici
| Indicazione | Numero di pazienti* | Dose massima giornaliera | Durata del trattamento massima |
| Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico d’elezione di sostituzione dell’anca o delginocchio. | 6.097 | 10 mg | 39 giorni |
| Prevenzione di TEV in pazienti malati clinicamente | 3.997 | 10 mg | 39 giorni |
| Trattamento di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) e profilassi di recidiva | 6.790 | Giorno 1-21: 30 mg | 21 mesi |
| Dal giorno 22 in poi: 20 mg | |||
| Dopo minimo 6 mesi: 10 mg o 20 mg | |||
| Trattamento di TEV e prevenzione di recidiva di TEV nei neonati a termine e bambini al di sotto dei 18 anni dopo l’introduzione di trattamento anticoagulante standard | 329 | Aggiustamento posologico in base al peso corporeo per il raggiungimento di un’esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati per TVP con 20 mg dirivaroxaban una volta al giorno | 12 mesi |
| Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare | 7.750 | 20 mg | 41 mesi |
| Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti dopo SCA | 10.225 | 5 mg o 10 mg co-somministrati rispettivamente con ASA o ASA più clopidogrel oticlopidina | 31 mesi |
| Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti con MCC/PAD | 18.244 | 5 mg in associazionecon ASA o 10 mg da solo | 47 mesi |
| 3.256 ** | 5 mg in associazione con ASA | 42 mesi |
* Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban.
** Dallo studio VOYAGER-PAD.
Le reazioni avverse riportate più comunemente nei pazienti in terapia con rivaroxaban sono stati sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4 e “Descrizione di reazioni avverse selezionate” più sotto) (Tabella 2). I sanguinamenti riportati più comunemente sono stati epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%).
Tabella 2: Percentuali di eventi emorragici * ed anemia in pazienti esposti al rivaroxaban nell’arco di studi di fase III completati negli adulti ed in età pediatrica
| Indicazione | Qualsiasi sanguinamento | Anemia |
| Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico d’elezione di sostituzione dell’anca o del ginocchio. | 6,8 % dei pazienti | 5,9 % dei pazienti |
| Prevenzione di tromboembolismo venoso in pazienti clinicamente malati | 12,6 % dei pazienti | 2,1 % dei pazienti |
| Trattamento di TVP, EP e prevenzione di recidiva | 23 % dei pazienti | 1,6 % dei pazienti |
| Trattamento di TEV e prevenzione di recidiva di TEV nei neonati a termine e bambini al di sotto dei 18 anni dopo l’introduzione di trattamento anticoagulante standard | 39,5% dei pazienti | 4,6% dei pazienti |
| Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare | 28 per 100 anni paziente | 2,5 per 100 anni paziente |
| Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti dopo SCA | 22 per 100 anni paziente | 1,4 per 100 anni paziente |
| Prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti con MCC/PAD | 6,7 per 100 anni paziente | 0,15 per 100 anni paziente ** |
| 8,38 per 100 anni paziente # | 0,74 per 100 anni paziente ***# |
* Per tutti gli studi sul rivaroxaban tutti i casi di sanguinamento vengono raccolti, refertati e valutati.
** Nello studio COMPASS si riscontra un basso tasso di anemia, in quanto è stato applicato un approccio selettivo rispetto alla raccolta degli eventi avversi.
*** È stato applicato un approccio selettivo rispetto alla raccolta degli eventi avversi.
# Dallo studio VOYAGER-PAD.
Elenco tabellare delle reazioni avverse
Le frequenze delle reazioni avverse riportate con rivaroxaban negli adulti e nella popolazione pediatrica sono riassunte nella tabella 3 sottostante, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.
Le frequenze sono definite come:
Molto comune (≥ 1/10)
Comune (≥ 1/100 - < 1/10) Non comune (≥ 1/1.000 - < 1/100)
Raro (≥ 1/10.000 - < 1/1.000)
Molto raro (< 1/10.000)
Non nota (La frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili)
Tabella 3: Tutte le reazioni avverse riportate in pazienti adulti durante studi clinici di fase III o dopo l’utilizzo post-commercializzazione * ed in due studi di fase II e due di fase III nella popolazione pediatrica
| Comune | Non comune | Raro | Molto raro | Non nota |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||||
| Anemia (incl. correlati parametri dilaboratorio) | Trombocitosi (incluso conta piastrinica aumentata) A,trombocitopenia. | |||
| Disturbi del sistema immunitario | ||||
| reazione allergica, dermatite allergica, angioedema ed edemaallergico. | Reazioni anafilattiche incluso lo shockanafilattico. | |||
| Patologie del sistema nervoso | ||||
| Capogiri, cefalea. | Emorragia cerebrale ed intracranica,sincope. | |||
| Patologie dell’occhio | ||||
| Emorragia oculare (compresasanguinamento congiuntivale). | ||||
| Patologie cardiache | ||||
| Tachicardia. | ||||
| Patologie vascolari | ||||
| Ipotensione, ematomi. | ||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||||
| Epistassi, emottisi. | Polmonite eosinofila | |||
| Patologie gastrointestinali | ||||
| Sanguinamento gengivale, emorragia del tratto gastrointestinale (incl. emorragia rettale), dolori gastrointestinali e addominali, dispepsia, nausea, costipazione A,diarrea, vomito A. | Bocca secca. | |||
| Patologie epatobiliari | ||||
| Aumento delle transaminasi. | Compromissione epatica, bilirubina elevata, fosfatasi alcalina ematica elevata A, GGT elevataA. | Ittero, bilirubina coniugata elevata (con o senza aumento concomitante di ALT), colestasi, epatite (incl.danno epatocellulare). | ||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
| Prurito (incl. casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea esottocutanea. | Orticaria. | Sindrome di Stevens-Johnson/Necrolisi epidermica tossica, sindrome DRESS. | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||||
| Dolore ad un artoA. | Emartrosi. | Emorragia muscolare. | Sindrome compartimentale a seguito diemorragia. | |
| Patologie renali e urinarie | ||||
| Emorragia deltratto urogenitale (incl. Ematuria e | Insufficienzarenale/insufficienza renale acuta a | |||
| menorragia B), compromissione renale (incl. creatinina ematica elevate, urea ematica elevata). | seguito di sanguinamento sufficiente a causare ipoperfusione,nefropatia da anticoagulanti. | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||
| Febbre A, edema periferico, forza ed energia generalmente diminuite (incl. stanchezza edastenia). | Sensazione di star poco bene (compreso malessere). | Edema localizzato A. | ||
| Esami diagnostici | ||||
| LDH elevata A, lipasi elevata A, amilasielevata A. | ||||
| Traumatismo, avvelenamento e complicanze procedurali | ||||
| Emorragia post-procedurale (incl. Anemia postoperativa ed emorragia da ferita), contusioni, essudato da feriteA. | Pseudoaneurisma vascolare C. | |||
A Osservato nella prevenzione della TEV nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico d’elezione di sostituzione dell’anca o del ginocchio
B Osservato nel trattamento di TVP, EP e nella prevenzione di recidiva come molto comune nelle donne < 55 anni
C Osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici nei pazienti dopo SCA (a seguito di intervento coronarico percutaneo)
* È stato applicato un approccio selettivo preordinato per la raccolta degli eventi avversi in studi selettivi di fase III. L’incidenza delle reazioni avverse non è aumentata e non sono state registrate nuove reazioni avverse farmacologiche dopo l’analisi di questi studi.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico l’uso di rivaroxaban può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia postemorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) varieranno a seconda della sede e dell’entità o portata del sanguinamento e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione dei sanguinamenti”). Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e urogenitali, compresi sanguinamenti vaginali o sanguinamento mestruali aumentati) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente, rispetto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban. Di conseguenza è ritenuto appropriato, in aggiunta ad un’adeguata sorveglianza clinica, che i test di laboratorio su emoglobina/ematocrito possono essere utili per rilevare sanguinamenti occulti e quantificare il rilievo clinico di sanguinamenti palesi. Il rischio di sanguinamento può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o trattati congiuntamente con altri medicinali che abbiano effetti sull’emostasi (vedere “Rischio emorragico” al paragrafo 4.4). Il sanguinamento mestruale può essere di intensità e/o durata maggiore.
Le complicanze emorragiche possono presentarsi con debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris.
Sono state segnalate con rivaroxaban le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e l’insufficienza renale dovuta a ipoperfusione o la nefropatia da anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Sono state segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 1.960 mg. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato attentamente riguardo a complicanze di sanguinamento o altri eventi avversi (vedere paragrafo “Gestione del sanguinamento”). A causa dell’assorbimento limitato, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell’esposizione plasmatica media a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori.
È disponibile un antidoto specifico (andexanet alfa) in grado di antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban (vedere Riassunto delle caratteristiche del prodotto di andexanet alfa).
In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento.
Gestione del sanguinamento
Qualora si verificasse una complicanza emorragica in un paziente trattato con rivaroxaban, la successiva somministrazione di rivaroxaban dovrà essere posticipata oppure il trattamento deve essere interrotto, a seconda dei casi. Rivaroxaban ha un’emivita compresa tra circa 5 e 13 ore (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata in base alla gravità e alla sede dell’emorragia. Secondo necessità può essere effettuato un trattamento sintomatico idoneo come la compressione meccanica (ad esempio in caso di epistassi grave), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo del sanguinamento, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (concentrati eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine.
Se il sanguinamento non può essere controllato con le misure descritte, deve essere considerata la somministrazione di uno specifico antidoto per l’inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che antagonizza, l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, oppure un agente procoagulante specifico, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, ad oggi esiste un’esperienza clinica molto limitata con l’uso di questi prodotti medicinali nei soggetti trattati con rivaroxaban. La raccomandazione si basa anche su dati preclinici limitati. Andrebbe presa in considerazione l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, adattandone il dosaggio sulla base del miglioramento del sanguinamento. Sulla base della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere presa in considerazione la consultazione di un esperto della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).
Non è previsto che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull’attività anticoagulante di rivaroxaban.
Vi è esperienza limitata con l’acido tranexamico e nessuna esperienza con l’acido aminocaproico ed aprotinina nei soggetti trattati con rivaroxaban. Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienze con l’uso di emostatici sistemici come desmopressina nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche non è previsto che rivaroxaban sia dializzabile.
Proprietà farmacologiche - RIVAROXABAN 10 MG
Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa, codice ATC: B01AF01
Meccanismo d’azione
Rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L’inibizione del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione, inibendo sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (Fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.
Effetti farmacodinamici
Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del Fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato da rivaroxaban in misura dose-dipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (valore r uguale a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi.
Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’INR (International Normalized Ratio) è calibrato e validato solo per le cumarine e non può essere usato per altri anticoagulanti. Nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, i percentili 5/95 del PT (Neoplastin) 2 – 4 ore dopo l’assunzione delle compresse (cioè quando l’effetto è massimo) sono stati compresi tra 13 e 25 s (valori al basale prima dell’intervento chirurgico da 12 a 15 s).
In uno studio clinico farmacologico sull’antagonizzazione degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban in soggetti sani adulti (no=22) sono stati valutati gli effetti di una dose singola (50 U.I./kg) di due diversi tipi di PCC, il fattore PCC a 3 Fattori (fattori II, IX e X) e PCC a 4 Fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il PCC a 3 Fattori ha ridotto i valori medi del PT (Neoplastin) approssimativamente di 1,0 secondi entro 30 minuti in confronto ad una diminuzione di circa 3,5 secondi osservata con PCC a 4 Fattori. Diversamente, il PCC a 3 fattori ha evidenziato un effetto generale maggiore e più rapido sulle modifiche di transizione nella generazione della trombina endogena rispetto al PCC a 4 Fattori (vedere paragrafo 4.9).
Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e l’HepTest sono anch’essi prolungati in misura dose-dipendente; tuttavia, non sono consigliati per determinare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban. Durante il trattamento con rivaroxaban, un monitoraggio dei parametri della coagulazione non è necessario nella pratica clinica.
Comunque, qualora clinicamente indicato, i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere misurati mediante un test anti-Fattore Xa quantitativamente calibrato (vedere paragrafo 5.2).
Efficacia e sicurezza clinica
Prevenzione di TEV in pazienti adulti sottoposti a chirurgia elettiva di sostituzione di anca o ginocchio. Il programma clinico di rivaroxaban è stato creato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nella prevenzione di TEV, cioè della trombosi venosa profonda (TVP) prossimale e distale e dell’embolia polmonare (EP) nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia ortopedica maggiore agli arti inferiori. Più di 9.500 pazienti (7.050 sottoposti a sostituzione totale dell’anca e 2.531 sottoposti a sostituzione totale del ginocchio) sono stati studiati in studi clinici di fase III controllati, randomizzati, in doppio cieco, che hanno costituito il programma RECORD.
Il trattamento con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno (od), iniziato non prima di 6 ore dopo l’intervento, è stato paragonato al trattamento con enoxaparina 40 mg una volta al giorno, iniziato 12 ore prima dell’intervento.
In tutti e tre gli studi di fase III (vedere Tabella 4) rivaroxaban ha ridotto in misura significativa la frequenza di TEV totali (qualsiasi TVP rilevata tramite venografia o sintomatica, EP non fatale e decesso) e di TEV maggiori (TVP prossimale, EP non fatale e decesso correlato a TEV), che rappresentano gli endpoint predefiniti primari di efficacia e i principali endpoint secondari. Inoltre, in tutti e tre gli studi la frequenza di TEV sintomatici (TVP sintomatica, EP non fatale, decesso correlato a TEV) è stata inferiore nei pazienti trattati con rivaroxaban rispetto ai pazienti trattati con enoxaparina.
Le frequenze di comparsa dell’endpoint principale di sicurezza, i sanguinamenti maggiori, sono risultati paragonabili nei pazienti trattati con rivaroxaban 10 mg e nei pazienti trattati con enoxaparina 40 mg.
Tabella 4: Risultati di efficacia e sicurezza da studi clinici di fase III
| RECORD 1 | RECORD 2 | RECORD 3 | |||||||
| Popolazione dello studio | 4.541 pazienti sottoposti achirurgia di sostituzione totale dell’anca | 2.509 pazienti sottoposti achirurgia di sostituzione totale dell’anca | 2.531 pazienti sottoposti achirurgia di sostituzione totale del ginocchio | ||||||
| Posologia e durata del trattamento dopo l’intervento | Rivaroxa ban 10 mg od 35±4giorni | Enoxapar ina 40 mg od35±4giorni | p | Rivaroxa ban 10 mg od 35±4giorni | Enoxapar ina 40 mg od12±2giorni | p | Rivaroxa ban 10 mg od 12±2giorni | Enoxapar ina 40 mg od12±2giorni | p |
| TEV totale | 18(1,1 %) | 58(3,7 %) | <0,001 | 17(2,0 %) | 81(9,3 %) | < 0001 | 79(9,6 %) | 166(18,9 %) | < 0,001 |
| TEVmaggiore | 4(0,2 %) | 33(2,0 %) | <0,001 | 6(0,6 %) | 49(5,1 %) | < 0,001 | 9(1,0 %) | 24(2,6 %) | 0,01 |
| TEVsintomatica | 6(0,4%) | 11(0,7%) | 3(0,4%) | 15(1,7%) | 8(1,0%) | 24(2,7 %) | |||
| Sanguiname ntomaggiore | 6(0,3 %), | 2(0,1 %) | 1(0,1 %) | 1(0,1 %) | 7(0,6 %) | 6(0,5 %) | |||
L’analisi dei risultati cumulativi degli studi di fase III ha avvalorato i dati ottenuti nei singoli studi riguardo alla riduzione di TEV totale, TEV maggiore e TEV sintomatico con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno in confronto a enoxaparina 40 mg una volta al giorno.
Oltre al programma di fase III RECORD, è stato condotto uno studio post-autorizzativo a coorti (XAMOS), non-interventistico, open label, su 17.413 pazienti sottoposti a un intervento di chirurgia maggiore di anca o di ginocchio finalizzato a confrontare rivaroxaban con altre tromboprofilassi farmacologiche (standard di cura) nella reale pratica clinica. Eventi di TEV sintomatico si sono manifestati in 57 pazienti (0,6%) del gruppo trattato con rivaroxaban (n=8.778) e in 88 pazienti (1,0%) del gruppo trattato con standard di cura (n=8.635; HR 0,63; IC 95% 0,43-0,91); popolazione studiata per la sicurezza). I sanguinamenti maggiori si sono riscontrati in 35 (0,4%) e in 29 (0,3%) pazienti, rispettivamente del gruppo trattato con rivaroxaban e del gruppo trattato con standard di cura (HR 1,10; IC 95% 0,67-1,80). I risultati dello studio non interventistico si sono dimostrati coerenti con i risultati degli studi registrativi randomizzati.
Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP
Il programma clinico di rivaroxaban è stato sviluppato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nel trattamento iniziale e continuato della TVP acuta e dell’EP e nella prevenzione delle recidive.
Oltre 12.800 pazienti sono stati studiati in quattro studi clinici randomizzati controllati di fase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ed Einstein Choice), ed è stata inoltre condotta un’analisi aggregata predefinita degli studi Einstein DVT ed Einstein PE. La durata complessiva massima del trattamento in tutti gli studi è stata di 21 mesi.
Nello studio Einstein DVT, 3.449 pazienti con TVP acuta sono stati studiati per il trattamento della TVP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (i pazienti con EP sintomatica sono stati esclusi dallo studio). La durata del trattamento era di 3, 6 o 12 mesi, sulla base della valutazione clinica dello sperimentatore.
Nelle prime 3 settimane di trattamento della TVP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno. Successivamente sono stati somministrati 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.
Nello studio Einstein PE sono stati studiati 4.832 pazienti con EP acuta per il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento era di 3, 6 o 12 mesi, sulla base della valutazione clinica dello sperimentatore.
Per il trattamento iniziale dell’EP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno per tre settimane.
Successivamente sono stati somministrati 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.
Sia nello studio Einstein DVT che nello studio Einstein PE il regime terapeutico di confronto era costituito da enoxaparina somministrata per almeno 5 giorni in associazione con antagonisti della vitamina K fino a ottenere un PT/INR nell’intervallo terapeutico (≥ 2,0). Il trattamento proseguiva con una dose di antagonista della vitamina K titolata in modo da mantenere i valori PT/INR nell’intervallo terapeutico compreso tra 2,0 e 3,0.
Nello studio Einstein Extension, 1.197 pazienti con TVP o EP sono stati studiati per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento era incrementata di ulteriori 6 o 12 mesi in pazienti che avevano completato il trattamento per il tromboembolismo venoso da 6 a 12 mesi, in base alla valutazione clinica dello sperimentatore. Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno è stato confrontato con il placebo.
Negli studi Einstein DVT, PE ed Extension sono stati utilizzati gli stessi endpoint di efficacia primario e secondario predefiniti. L’endpoint di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale. L’endpoint di efficacia secondario era definito come l’insieme di TVP recidivante, EP non fatale e mortalità per qualsiasi causa.
Nello studio Einstein Choice, 3.396 pazienti con TVP sintomatica confermata e/o EP che hanno completato 6-12 mesi di trattamento anticoagulante sono stati studiati per la prevenzione della EP fatale o della TVP o EP sintomatica recidivante non fatale. I pazienti con indicazione per la prosecuzione della terapia anticoagulante a dosi terapeutiche sono stati esclusi dallo studio. La durata massima di trattamento è stata di 12 mesi, a seconda della data di randomizzazione di ogni soggetto (mediana: 351 giorni). Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno e rivaroxaban 10 mg una volta al giorno sono stati paragonati a 100 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno.
L’endpoint di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale.
Nello studio Einstein DVT (vedere Tabella 5) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’endpoint di efficacia primario (p < 0,0001 (test di non inferiorità); Hazard Reatio (HR): 0,680 (0,443 –1,042), p = 0,076 (test di superiorità)). Per il beneficio clinico netto prespecificato (endpoint di efficacia primario più eventi emorragici maggiori) è stato osservato un HR di 0,67 ((IC 95%: 0,47 –0,95), valore nominale di p = 0,027) a favore di rivaroxaban. I valori di INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico mediamente nel 60,3% del tempo per una durata media di trattamento di 189 giorni, e nel 55,4%, 60,1%, e 62,8% del tempo rispettivamente nei gruppi con una durata di trattamento di 3, 6, e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK non c’era una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza della TEV recidivante (p=0,932 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, il HR di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,69 (IC 95%: 0,35 –1,35).
I tassi di incidenza per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti) e secondario (eventi emorragici maggiori) erano simili nei due gruppi di trattamento.
Tabella 5: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein DVT
| Popolazione dello studio | 3.449 pazienti con trombosi venosa profonda acuta sintomatica | |
| Dose e durata del trattamento | Rivaroxaban a) 3, 6 o 12 mesi No=1.731 | Enoxaparina/VKA b) 3, 6 o 12 mesiNo=1.718 |
| TEV recidivante sintomatica* | 36 | 51 |
| (2,1 %) | (3,0 %) | |
| EP recidivante sintomatica | 20 | 18 |
| (1,2 %) | (1,0 %) | |
| TVP recidivante sintomatica | 14 | 28 |
| (0,8 %) | (1,6 %) | |
| EP e TVP sintomatiche | 1 | 0 |
| (0,1 %) | ||
| EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa | 4(0,2 %) | 6(0,3 %) |
| Sanguinamento maggiore o nonmaggiore clinicamente rilevante | 139(8,1 %) | 138(8,1 %) |
| Episodi emorragici maggiori | 14(0,8 %) | 20(1,2 %) |
-
Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno.
-
Enoxaparina per almeno 5 giorni, sovrapposto con e seguito da AVK.
* p<0,0001 (non-inferiorità con un HR predefinito di 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiorità)
Nello studio Einstein PE (vedere Tabella 6) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’endpoint primario di efficacia (p=0,0026 (test per non-inferiorità); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)). Il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più eventi emorragici maggiori) è stato riportato con un HR di 0,849 ((IC 95%: 0,633 – 1,139), valore nominale di p= 0,275). I valori INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico in media per il 63% del tempo per una durata media di trattamento di 215 giorni, e rispettivamente per il 57%, 62%, e 65% del tempo nei gruppi la cui durata di trattamento prevista era di 3,6 e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK non c’era una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza della TEV recidivante (p=0,082 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, il HR di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,.642 (IC 95%: 0,277-1,484).
I tassi d’incidenza per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti) erano leggermente più bassi nel gruppo trattato con rivaroxaban (10,3% (249/2412)) rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/AVK (11,4% (274/2405)). L’incidenza dell’endpoint di sicurezza secondario (eventi emorragici maggiori) era più basso nel gruppo trattato con rivaroxaban (1,1% (26/2412)) rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/AVK (2,2% (52/2405)) con un HR di 0,493 (IC 95%: 0,308 – 0,789).
Tabella 6: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein PE
| Popolazione dello studio | 4.832 pazienti con EP sintomatica acuta | |
| Dose e durata del trattamento | Rivaroxaban a) 3, 6 o 12 mesi No=2.419 | Enoxaparina/VKA b) 3, 6 o 12 mesi No=2.413 |
| TEV recidivante sintomatica* | 50(2,1 %) | 44(1,8 %) |
| EP recidivante sintomatica | 23(1,0 %) | 20(0,8 %) |
| TVP recidivante sintomatica | 18(0,7 %) | 17(0,7 %) |
| EP e TVP sintomatiche | 0 | 2(<0,1 %) |
| EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa | 11(0,5%) | 7(0,3 %) |
| Sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante | 249(10,3 %) | 274(11,4 %) |
| Episodi emorragici maggiori | 26(1,1 %) | 52(2,2 %) |
-
Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno.
-
Enoxaparina per almeno 5 giorni, sovrapposto con e seguito da AVK.
* p<0,0026 (non-inferiorità per un predefinito HR di 2. 0); HR: 1,123 (0,749-1,684)
È stata condotta un’analisi predefinita aggregata del risultato degli studi Einstein DVT e PE (vedere Tabella 7).
Tabella 7: Risultati di efficacia e di sicurezza dall’analisi aggregata dello studio di fase III Einstein DVT e Einstein PE
| Popolazione dello studio | 8.281 pazienti con TVP o EP sintomatica acuta | |
| Dose e durata del trattamento | Rivaroxaban a) 3, 6 o 12 mesi No=4.150 | Enoxaparina/VKA b) 3, 6 o 12 mesi No=4.131 |
| TEV recidivante sintomatica* | 86(2,1 %) | 95(2,3 %) |
| EP recidivante sintomatica | 43(1,0%) | 38(0,9 %) |
| TVP recidivante sintomatica | 32(0,8 %) | 45(1,1 %) |
| EP e TVP sintomatiche | 1(<0,1%) | 2(<0,1 %) |
| EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa | 15(0,4 %) | 13(0,3 %) |
| Sanguinamento maggiore o nonmaggiore clinicamente rilevante | 388(9,4%) | 412(10,0 %) |
| Episodi emorragici maggiori | 40(1,0 %) | 72(1,7 %) |
-
Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno.
-
Enoxaparina per almeno 5 giorni, sovrapposto con e seguito da AVK.
* p<0,0001 (non-inferiorità per un predefinito HR di 1. 75); HR: 0,886 (0,661-1,186)
Il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più eventi emorragici maggiori) nell’analisi aggregata è stato riportato con un HR di 0,771 ((IC 95%: 0,614 – 0,967), valore nominale di p = 0,0244).
Nello studio Einstein Extension (vedere Tabella 8) rivaroxaban è risultato superiore al placebo per gli endpoint di efficacia primario e secondario. Per l’endpoint di sicurezza primario (eventi emorragici maggiori) è stato osservato un tasso di incidenza numericamente, ma non significativamente, maggiore nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno in confronto al placebo. Per l’endpoint di sicurezza secondario (eventi emorragici maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti) sono stati osservati tassi più alti nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno in confronto al placebo.
Tabella 8: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein Extension
| Popolazione dello studio | 1.197 pazienti hanno proseguito il trattamento e la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante | |
| Dose e durata del trattamento | Rivaroxaban a) 3,6 o 12 mesiNo=602 | Placebo 6 o 12 mesiNo=594 |
| TEV recidivante sintomatica* | 8(1,3%) | 42(7,1%) |
| EP recidivante sintomatica | 2(0,3%) | 13(2,2%) |
| TVP recidivante sintomatica | 5(0,8%) | 31(5,2%) |
| EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa | 1(0,2%) | 1(0,2%) |
| Episodi emorragici maggiori | 4(0,7%) | 0(0,0%) |
| Sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante | 32(5,4%) | 7(1,2%) |
a) Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno.
* p<0,0001 (superiorità); HR: 0,185 (0,087-0,393)
Nello studio Einstein Choice (vedere Tabella 9), rivaroxaban 20 mg e 10 mg sono risultati entrambi superiori a 100 mg di acido acetilsalicilico per l’endpoint primario di efficacia. L’endpoint principale di sicurezza (eventi emorragici maggiori) è risultato simile nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg e 10 mg una volta al giorno in confronto a 100 mg di acido acetilsalicilico.
Tabella 9: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein Choice
| Popolazione dello studio | 3.396 pazienti hanno proseguito la prevenzione del tromboembolismo venoso recidivante | ||
| Dose di trattamento | Rivaroxaban 20 mg una volta al giornoNo=1.107 | Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno No=1.127 | ASA 100 mg /1 mg una volta al giorno No=1.131 |
| Durata mediana deltrattamento [scarto interquartile] | 349 [189-362]giorni | 353 [190-362] giorni | 350 [186-362] giorni |
| TEV recidivante sintomatica | 17(1,5%) * | 13 (1,2%)** | 50(4,4%) |
| EP recidivante sintomatica | 6(0,5 %) | 6(0,5%) | 19(1,7%) |
| TVP recidivante sintomatica | 9(0,8%) | 8(0,7%) | 30(2,7%) |
| EP fatale/ morte in cui l’EP non può essere esclusa | 2(0,2%) | 0 | 2(0,2%) |
| TEV recidivante sintomatico, IM, ictus oembolia sistemica non SNC | 19(1,7%) | 18(1,6%) | 56(5,0%) |
| Episodi emorragici maggiori | 6(0,5%) | 5(0,4%) | 3(0,3%) |
| Sanguinamento nonmaggiore clinicamente rilevante | 30(2,7,%) | 22(2,0%) | 20(1,8%) |
| TEV recidivante sintomatica o sanguinamento maggiore(beneficio clinico netto) | 23(2,1%) + | 17(1,5%) ++ | 53(4,7%) |
* p<0,001(superiorità) rivaroxaban 20 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,34 (0,20-0,59)
** p<0,001(superiorità) rivaroxaban 10 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,26 (0,14-0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominale)
++ Rivaroxaban 10 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,32 (0,18-0,55), p=0,0001 (nominale)
Oltre al programma di fase III EINSTEIN, è stato condotto uno studio di coorte prospettico (XALIA), non interventistico ed in aperto, con obiettivo principale la valutazione comprendente TEV recidivanti, sanguinamenti maggiori e morte. Sono stati arruolati 5.142 pazienti con TVP acuta per indagare la sicurezza a lungo termine di rivaroxaban rispetto alla terapia anticoagulante “standard di cura” nella pratica clinica.
I tassi di sanguinamento maggiori, TEV recidivante e morti per qualsiasi causa sono stati per rivaroxaban rispettivamente lo 0,7%, 1,4% e 0,5%. I pazienti presentavano al basale delle differenze tra cui l’età, la presenza/assenza di cancro e la compromissione della funzionalità renale. L’analisi statistica predefinita e stratificata tramite punteggio di propensione è stata utilizzata al fine di ridurre le differenze al basale, sebbene dei fattori confondenti potessero, nonostante tutto, influenzare il risultato. I rapporti di rischio corretti nel confronto tra rivaroxaban e la terapia standard di cura per sanguinamenti maggiori, recidive di TVE e morti per qualsiasi causa, erano rispettivamente 0,77 (IC 95% 0,40 – 1,50), 0,91 (IC 95% 0,54 – 1,54)
e 0,51 (IC 95% 0,24 – 1,07).
Questi risultati in pazienti osservati nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza definito per questa indicazione.
In uno studio post-autorizzativo, non interventistico rivaroxaban è stato prescritto per il trattamento o la prevenzione della TVP e dell’EP, in più di 40.000 pazienti senza un’anamnesi di cancro provenienti da quattro differenti paesi. I tassi di eventi per 100 pazienti-anno per eventi TEV/tromboembolici sintomatici/clinicamente evidenti che hanno portato al ricovero in ospedale variavano da 0,64 (IC 95% 0,40 - 0,97) nel Regno Unito a 2,30 (IC 95% 2,11 - 2,51) per la Germania. Il sanguinamento con conseguente ospedalizzazione si è verificato a tassi di evento per 100 pazienti/anno di 0,31 (IC 95% 0,23 - 0,42) per il sanguinamento intracranico, di 0,89 (IC 95% 0,67 - 1,17) per quello gastrointestinale, di 0,44 (IC 95% 0,26 -
0,74) per quello urogenitale e di 0,41 (IC 95% 0,31 - 0,54) per gli altri sanguinamenti.
Pazienti ad alto rischio con sindrome antifosfolipidica con positività tripla
In uno studio multicentrico in aperto randomizzato sponsorizzato da ricercatore con aggiudicazione dell’endpoint in cieco, rivaroxaban è stato messo a confronto con warfarin in pazienti con storia di trombosi ad alto rischio di eventi tromboembolici, a cui era stata posta una diagnosi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi (positivi a tutti e 3 i test per anticorpi antifosfolipidi: anticoagulante lupoide, anticorpi anti-cardiolipina e anticorpi anti-beta 2 glicoproteina I. Lo studio è stato interrotto prematuramente dopo l’arruolamento di 120 pazienti a causa di un esubero di eventi tra i pazienti del braccio con rivaroxaban. Il follow up medio è stato di 569 giorni. 59 pazienti sono stati randomizzati per rivaroxaban 20 mg (15 mg per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) < 50 ml/min) e 61 per warfarin (INR 2,0-3,0). Eventi tromboembolici sono insorti nel 12% dei pazienti assegnati al rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti del miocardio). Non si sono riportati eventi nel gruppo di pazienti assegnati a warfarin. Sanguinamento importante è comparso in 4 pazienti (7%) del gruppo con rivaroxaban e in 2 pazienti (3%) del gruppo con warfarin.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente rivaroxaban in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Assorbimento
Rivaroxaban è rapidamente assorbito con concentrazioni massime (Cmax) che si riscontrano da 2 a 4 ore dopo l’assunzione della compressa.
L’assorbimento orale di rivaroxaban è pressoché completo e la biodisponibilità orale per la compressa da 2,5 mg e 10 mg è elevata (80 - 100%), indipendentemente dal digiuno o dall’assunzione di cibo. L’assunzione con il cibo non influisce sull’AUC o la Cmax di rivaroxaban alla dose di 2,5 mg e 10 mg. Le compresse di rivaroxaban 2,5 mg e 10 mg possono essere assunte con o senza cibo.
Le farmacocinetiche di rivaroxaban sono grosso modo lineari fino a circa 15 mg una volta al giorno. A dosi più elevate di rivaroxaban l’assorbimento è limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilità e del tasso di assorbimento all’aumentare della dose. Questo è più marcato a digiuno rispetto a dopo i pasti. La variabilità delle farmacocinetiche di rivaroxaban è moderata, con una variabilità interindividuale (CV%) compresa tra il 30% e il 40%, a parte il giorno dell’operazione ed il successivo, in cui la variabilità nell’esposizione è alta (70%).
L’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio nel tratto gastrointestinale. Si è riscontrata una diminuzione dell’AUC del 29% e del 56% rispetto alle compresse quando il granulato di rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale. L’esposizione risulta ancora più ridotta, quando rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto la somministrazione di rivaroxaban distale dallo stomaco deve essere evitata in quanto ciò può portare ad un assorbimento ridotto e conseguentemente a una ridotta esposizione di rivaroxaban.
La biodisponibilità (AUC e Cmax) è stata equiparabile rispetto alla compressa intera nella somministrazione di rivaroxaban 20 mg per via orale come compressa frantumata mischiata a purea di mele o in sospensione in
acqua e come somministrazione per mezzo di sondino nasogastrico seguito da un pasto liquido. Dato il profilo farmacocinetico dose-proporzionale predittivo di rivaroxaban, i risultati di biodisponibilità derivanti da questo studio sembrano essere applicabili a dosi più basse di rivaroxaban.
Distribuzione
Nell’uomo, il legame con le proteine plasmatiche è elevato e raggiunge circa il 92%-95%, con la siero albumina che è il principale legante. Il volume di distribuzione è moderato, con un Vss di circa 50 litri.
Biotrasformazione ed eliminazione
Approssimativamente i 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene poi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Il rimanente 1/3 della dose somministrata viene escreto direttamente per via renale come principio attivo immodificato nelle urine, principalmente per secrezione renale attiva.
Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e con meccanismi indipendenti dal CYP. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. In base ai dati ottenuti in vitro, rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e Bcrp (breast cancer resistance protein, proteina resistente del carcinoma della mammella). Rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti importanti o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 l/h, rivaroxaban può essere definito una sostanza a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg, l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale, l’eliminazione viene ad essere limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con un’emivita terminale di 5 - 9 ore nei soggetti giovani e con un’emivita terminale di 11 - 13 ore negli anziani.
Popolazioni speciali
Sesso di appartenenza
Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nelle farmacocinetiche e nelle farmacodinamiche tra i pazienti di sesso maschile e femminile.
Popolazione anziana
Nei pazienti anziani sono state osservate concentrazioni plasmatiche maggiori che nei pazienti giovani, con valori di AUC medi di circa 1,5 volte superiori, soprattutto dovuti alla (apparente) ridotta clearance renale e totale. Non è necessaria alcuna modifica di dosaggio.
Differenti categorie di peso
I valori estremi di peso corporeo (< 50 kg o > 120 kg) hanno avuto solo un’influenza ridotta sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25%). Non è necessaria alcuna modifica di dosaggio.
Differenze interetniche
Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti fra pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardo alla farmacocinetica e alla farmacodinamica di rivaroxaban.
Compromissione epatica
Nei pazienti cirrotici con lieve compromissione della funzione epatica (classificati come Child Pugh A) sono state osservate solo lievi variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento medio di 1,2 volte dell’AUC di rivaroxaban), pressoché paragonabili a quelle del gruppo sano di controllo. Nei pazienti cirrotici con moderata compromissione epatica (classificati come Child Pugh B), l’AUC media di rivaroxaban è risultata significativamente aumentata di 2,3 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC del farmaco non legato è risultata aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti presentavano anche ridotta eliminazione renale di rivaroxaban, similmente ai pazienti con moderata compromissione della funzione renale.
Non sono disponibili dati sui pazienti con grave compromissione epatica.
L’inibizione dell’attività del Fattore Xa è risultata aumentata di 2,6 volte nei pazienti con moderata compromissione epatica rispetto ai volontari sani; anche il prolungamento del PT è risultato aumentato di 2,1 volte. I pazienti con moderata compromissione epatica sono risultati più sensibili a rivaroxaban, con conseguente aumento dell’inclinazione della retta di correlazione PK/PD tra concentrazione e PT. Rivaroxaban è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio di
sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione renale
È stato riscontrato un aumento dell’esposizione a rivaroxaban correlato alla riduzione della funzionalità renale, sulla base della determinazione della clearance della creatinina. Nei soggetti con compromissione della funzione renale lieve (clearance della creatinina 50 - 80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30 - 49 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15 - 29 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate, rispettivamente, di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. Gli aumenti corrispondenti degli effetti farmacodinamici sono stati più pronunciati. Nei soggetti con compromissione della funzione renale lieve, moderata e grave, l’inibizione complessiva dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata, rispettivamente, di un fattore 1,5, 1,9 e 2,0 in confronto ai volontari sani; similmente, il PT è risultato aumentato, rispettivamente, di 1,3, 2,2 e 2,4 volte. Non sono disponibili dati in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min.
A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche non è previsto che rivaroxaban sia dializzabile.
Si sconsiglia l’uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min. Rivaroxaban deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 ml/min (vedere paragrafo 4.4).
Dati farmacocinetici nei pazienti
Nei pazienti in trattamento con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno per la prevenzione di TEV la media geometrica della concentrazione (intervallo di predizione 90%) dopo 2-4 ore e circa 24 ore dopo l’assunzione (che approssimativamente rappresentano la concentrazione massima e minima nell’intervallo di assunzione) era rispettivamente di 101 (7 – 273) e 14 (4 – 51) μg/l.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint FD (inibizione del Fattore Xa, PT, aPTT, HepTest) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio spettro di dosi (5 – 30 mg due volte al giorno). Il rapporto fra la concentrazione di rivaroxaban e l’attività del Fattore Xa viene descritto al meglio tramite un modello Emax. Per il PT, il modello di regressione lineare generalmente descrive meglio i dati. A seconda dei differenti reagenti usati per il PT, lo slope differisce considerevolmente. Quando è stato usato Neoplastin per il PT, il PT basale era di circa 13 s e lo slope di circa 3-4 s/(100 µg/l). I risultati delle analisi di FC/FD in fase II e III sono comparabili con i dati ottenuti nei soggetti sani. Nei pazienti, il fattore Xa e il PT al basale sono stati influenzati dalla chirurgia, portando a una differenza nel rapporto concentrazione-pendenza della curva del PT tra il giorno successivo all’intervento e lo stato stazionario.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite nell’indicazione prevenzione primaria del TEV.
Informazioni farmaceutiche - RIVAROXABAN 10 MG
Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Povidone
Amido, pregelatinizzato Crospovidone
Sodio laurilsolfato Magnesio stearato
Rivestimento Ipromellosa E464 Titanio diossido E171 Macrogol 4000 E1521
Ossido di ferro rosso E172
3 anni
Compresse frantumate
Le compresse di rivaroxaban frantumate sono stabili in acqua o in purea di mela fino a 4 ore.
Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
Blister in PVC/PVDC/Alluminio
Confezioni da 5, 5x1, 10, 10x1, 30, 30x1, 98, 98x1, 100, e 100x1 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessun requisito particolare. Frantumazione delle compresse
Le compresse di rivaroxaban possono essere frantumate e messe in sospensione in 50 ml di acqua e somministrate tramite sondino nasogastrico o sonda gastrica per nutrizione dopo conferma di collocamento della sonda. Dopo la sonda deve essere irrorata con acqua. Siccome l’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio del principio attivo la somministrazione distale di rivaroxaban dallo stomaco deve essere evitata, in quanto ciò può portare ad un assorbimento ridotto e di conseguenza ad una ridotta esposizione al principio attivo. Non si richiede un’alimentazione enterale immediatamente dopo somministrazione di compresse da 10 mg.