ALKERAN 2 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
Ulteriori informazioni
Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - ALKERAN 2 MG
ALKERAN è indicato nel trattamento del:
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mieloma multiplo
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adenocarcinoma ovarico avanzato.
Da solo o in combinazione con altri farmaci ha un significativo effetto terapeutico in una parte dei pazienti affetti da carcinoma mammario avanzato.
ALKERAN è efficace nel trattamento di una parte dei pazienti affetti da policitemia rubra vera.
ALKERAN è un farmaco citotossico appartenente alla classe degli agenti alchilanti. Deve essere prescritto solo da medici con esperienza nel trattamento di patologie maligne con tali agenti.
Poiché ALKERAN è un agente mielosoppressivo, è fondamentale effettuare frequenti controlli emocromocitometrici e, se necessario, la dose deve essere modificata (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
Adulti
Mieloma multiplo
Uno schema tipico di dosaggio per via orale comprende: 0,15 mg/kg di peso corporeo al giorno per via orale in dosi frazionate, per 4 giorni, con intervalli di 6 settimane tra un ciclo e l'altro.
Sono stati utilizzati numerosi regimi terapeutici. Per conoscerne i dettagli è necessario consultare la letteratura scientifica.
La somministrazione di ALKERAN e prednisone puo’ essere più efficace di ALKERAN da solo. L'associazione è di solito somministrata ad intervalli, anche se la superiorità di questa modalità di trattamento rispetto ad una terapia continua non è stata dimostrata. Nei pazienti che rispondono al
trattamento, il prolungamento della terapia oltre un anno non sembra condurre a un miglioramento dei risultati.
Adenocarcinoma ovarico avanzato
Lo schema tipico è di 0,2 mg/kg di peso corporeo al giorno, somministrati per via orale per 5 giorni. Il trattamento viene ripetuto ad intervalli di 4-8 settimane, o appena il midollo osseo ha recuperato la sua normale funzionalità.
Carcinoma mammario avanzato
ALKERAN è stato somministrato per via orale a dosi di 0,15 mg/kg di peso corporeo o di 6 mg/m2 di superficie corporea al giorno, per 5 giorni, con intervalli di 6 settimane tra un ciclo e l'altro. In caso di tossicità midollare il dosaggio veniva ridotto.
Policitemia rubra vera
La dose abituale per indurre la remissione è di 6-10 mg al giorno per 5-7 giorni e in seguito, di 2-4 mg al giorno fino al conseguimento di un soddisfacente controllo della malattia. La terapia di mantenimento comprende un dosaggio di 2-6 mg una volta alla settimana. Durante la terapia di mantenimento è fondamentale un attento controllo ematologico ed un aggiustamento del dosaggio sulla base dei risultati dei frequenti esami emocromocitometrici.
Popolazione pediatrica
ALKERAN, nell'ambito della posologia convenzionale, è solo raramente indicato nella popolazione pediatrica e non possono essere fornite linee guida definite per il dosaggio.
Pazienti anziani
Sebbene ALKERAN sia frequentemente impiegato ai dosaggi convenzionali nei pazienti anziani, non sono disponibili specifiche informazioni relative alla somministrazione in questo gruppo di pazienti. L’esperienza nell’impiego di ALKERAN nei pazienti anziani è limitata. Si deve pertanto assicurare, prima della somministrazione di ALKERAN nei pazienti anziani, che venga garantito un adeguato stato generale e funzionale degli organi.
Pazienti con insufficienza renale
La clearance di ALKERAN, sebbene variabile, si riduce in caso di insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).
I dati farmacocinetici attualmente disponibili non indicano una necessità assoluta di riduzione del dosaggio quando il farmaco viene somministrato per via orale ai pazienti con insufficienza renale. Tuttavia inizialmente è prudente utilizzare una dose ridotta.
Modo di somministrazione
Dopo somministrazione orale l'assorbimento di ALKERAN è variabile. Al fine di assicurare il raggiungimento di livelli potenzialmente terapeutici può rendersi necessario un cauto aumento della dose fino a che non si riscontri mielosoppressione.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Generalmente controindicato in gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).
ALKERAN è un farmaco citotossico attivo da usare solo sotto la supervisione di medici esperti nell'uso di tali farmaci.
L’immunizzazione effettuata con vaccino derivante da organismo vivo può potenzialmente causare infezione in pazienti immunocompromessi. Pertanto, l’immunizzazione con vaccini derivanti da organismi vivi non è raccomandata.
Eventi tromboembolici
Melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone o in associazione a talidomide e prednisone o desametasone è associato ad un aumento del rischio di tromboembolia venosa. La tromboprofilassi deve essere somministrata specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotici. La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo avere attentamente valutato i fattori di rischio preesistenti del singolo paziente (vedi paragrafi 4.4 e 4.8).
Se il paziente manifesta qualsiasi evento tromboembolico, il trattamento deve essere sospeso e deve essere iniziata la terapia anticoagulante standard. Una volta che il paziente è stato stabilizzato sul trattamento anticoagulante e le eventuali complicazioni dell'evento tromboembolico sono state gestite, melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone può essere riavviato alla dose originale dipendente dalla valutazione del profilo rischio- beneficio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante il ciclo di trattamento con melfalan.
Manipolazione sicura di ALKERAN: vedere paragrafo 6.6
Monitoraggio
Poiché ALKERAN è un potente agente mielodepressivo, è fondamentale effettuare un accurato controllo delle cellule ematiche al fine di evitare la possibilità di una eccessiva mielosoppressione e il rischio di una irreversibile aplasia midollare.
I valori emocromocitometrici possono continuare a decrescere anche dopo la sospensione del trattamento, pertanto al primo segnale di un abnorme abbassamento del numero dei leucociti o delle piastrine, la terapia deve essere temporaneamente interrotta.
ALKERAN deve essere usato con cautela in pazienti sottoposti recentemente a radioterapia o chemioterapia in quanto esposti a un maggiore rischio di tossicità midollare.
Insufficienza renale
La clearance di ALKERAN può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale, i quali possono avere anche depressione midollare uremica. E' necessaria pertanto una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2) ed una attenta osservazione dei pazienti.
Nelle prime fasi della terapia con melfalan in pazienti con mieloma e danno renale sono stati osservati significativi aumenti transitori dell’azotemia.
L'uso di melfalan a dosi elevate può potenzialmente comportare il rischio di danno renale acuto nei pazienti, in particolare in coloro che presentano una compromissione renale preesistente e fattori di rischio che potrebbero compromettere la funzionalità renale (come l'assunzione concomitante di farmaci nefrotossici, l’amiloidosi etc.).
Mutagenesi
Sono state osservate aberrazioni cromosomiche in pazienti trattati con il farmaco.
Cancerogenesi (Seconda neoplasia maligna primaria)
E’ stato segnalato che melfalan, come altri agenti alchilanti, è leucemogeno particolarmente nei pazienti anziani dopo una lunga terapia combinata e la radioterapia. Sono stati riportati casi di leucemia acuta in seguito a trattamento con melfalan per malattie quali amiloidosi, melanoma maligno, mieloma multiplo, macroglobulinemia, malattia da crio-agglutinine e cancro dell'ovaio.
Un confronto tra pazienti con neoplasie ovariche, che hanno ricevuto o meno agenti alchilanti, ha dimostrato che l'uso di questi agenti, compreso melfalan, aumenta in modo significativo l'incidenza di leucemia mieloide acuta (AML) e di sindromi mielodisplastiche (MDS). Prima dell'inizio del trattamento, il rischio leucemogeno (AML e MDS) deve essere bilanciato rispetto al potenziale beneficio terapeutico, specialmente se si considera l'uso di melfalan in combinazione con talidomide o lenalidomide e prednisone, in quanto è stato dimostrato che queste combinazioni aumentano il rischio leucemogeno. Prima, durante e dopo il trattamento i medici devono quindi esaminare il paziente in ogni momento effettuando le abituali misurazioni per assicurare il rilevamento precoce del tumore e iniziare il trattamento se necessario.
Tumori solidi
L'uso di agenti alchilanti è stato collegato allo sviluppo di seconde neoplasie maligne primarie (SPM). In particolare, melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone e, in misura inferiore, talidomide e prednisone è stato associato ad un aumento del rischio di SPM solidi in pazienti anziani con nuova diagnosi di mieloma multiplo.
Prima della somministrazione di melphalan devono essere valutate le caratteristiche del paziente (ad es. età, etnia), l’indicazione primaria e le modalità di trattamento (ad es. radioterapia, trapianto), nonché i fattori di rischio ambientali (ad es. uso di tabacco).
Contraccezione
A causa di un aumento del rischio di tromboembolia venosa in pazienti sottoposti a trattamento con melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone o in associazione a talidomide e prednisone o desametasone, la pillola contraccettiva orale combinata non è raccomandata.
Se una paziente sta usando contraccettivi orali combinati, deve passare ad un altro metodo contraccettivo efficace ed affidabile. Il rischio di tromboembolia venosa continua anche 4-6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale combinato.
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive adeguate ed efficaci durante il trattamento e fino a sei mesi dopo la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.6).
I pazienti di sesso maschile devono usare misure contraccettive adeguate ed efficaci durante il trattamento e fino a tre mesi dopo la sospensione trattamento (vedere paragrafo 4.6).
Fertilità
Si consiglia ai pazienti di sesso maschile di chiedere un consulto sulla conservazione degli spermatozoi prima del trattamento per la possibilità di infertilità irreversibile causata dal trattamento con melfalan (vedere paragrafo 4.6).
Vaccini derivanti da organismi vivi
Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4).
Acido nalidissico
L'associazione di acido nalidixico con alte dosi di melfalan per via endovenosa ha causato la morte per enterocolite emorragica nella popolazione pediatrica.
Ciclosporina
Sono state descritte alterazioni della funzionalità renale in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo, che avevano ricevuto il trattamento di condizionamento con alte dosi di melfalan per via endovenosa e che successivamente erano stati trattati con ciclosporina per prevenire il rigetto del trapianto.
Busulfan
Nella popolazione pediatrica, per il regime BuMel, è stato riportato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall’ultima somministrazione orale di busulfan, può influenzare lo sviluppo di tossicità.
Donne in età fertile / contraccezione per gli uomini e le donne
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive adeguate ed efficaci durante il trattamento e fino a sei mesi dopo la sospensione del trattamento.
I pazienti di sesso maschile devono usare misure contraccettive adeguate ed efficaci durante il trattamento e fino a tre mesi dopo la sospensione del trattamento.
La durata delle misure contraccettive da adottare deve essere stabilità dal medico e/o dal paziente (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza
I dati relativi all’uso di melfalan in donne in gravidanza non sono disponibili. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). In ragione delle sue proprietà mutagene e della somiglianza strutturale con i composti teratogeni noti, è possibile che melfalan possa generare malformazioni congenite nella prole dei pazienti trattati.
L'uso del melfalan durante la gravidanza deve essere evitato, ove possibile, , in particolare durante il primo trimestre. In ogni caso, occorre valutare se il beneficio del trattamento sia superiore al rischio potenziale per il feto.
Come per tutti i trattamenti citotossici, adeguate precauzioni contraccettive devono essere impiegate quando ad uno dei partner viene somministrato ALKERAN.
Allattamento
Le donne in trattamento con ALKERAN non devono allattare al seno.
Fertilità
Alkeran causa soppressione delle funzioni ovariche in donne in premenopausa, dando luogo ad amenorrea in un numero significativo di pazienti.
Esistono evidenze da studi su animali che ALKERAN può avere effetti avversi sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3). Pertanto è possibile che ALKERAN possa causare sterilità temporanea o permanente nei pazienti di sesso maschile.
Si consiglia la crioconservazione del liquido seminale prima del trattamento , a causa della possibilità di infertilità irreversibile a seguito del trattamento con ALKERAN (vedere paragrafo 4.4).
Per questo medicinale non esiste una documentazione clinica recente da usare come supporto per la determinazione della frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a seconda dell’indicazione e della dose ricevuta ed anche se somministrati in combinazione con altri agenti terapeutici.
Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi e secondo MedDRA. Le frequenze sono definite come: molto comune >1/10, comune >1/100, <1/10, non comune >1/1000, <1/100, raro
>1/10000, <1/1000, molto raro <1/10000, non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse | ||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Non nota | Leucemia mieloide acuta secondaria e sindrome mieloplastica (vedere paragrafo 4.4) | ||
| Patologie del emolinfopoietico | sistema | Molto comune | Depressione midollare (leucopenia, trombocitopenia e anemia) | |
| Raro | anemia emolitica | |||
| Disturbi del immunitario | sistema | Raro | Ipersensibilità1 (vedere Patologie della cute e del tessutosottocutaneo) | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Raro | Malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare (inclusi casi fatali) | ||
| Patologie gastrointestinali2 | Molto comune | Nausea, vomito, stomatite ad alte dosi | diarrea | e |
| Raro | Stomatite a dosi convenzionali | |||
| Patologie epatobiliari | Raro | Patologie epatiche (anomalie nei test di funzionalità epatica, epatite e ittero). |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Alopecia a dosi elevate |
| Comune | Alopecia a dosi convenzionali | |
| Raro | Esantema maculo-papulare e prurito (vedere Disturbi del sistema immunitario) | |
| Patologie renali ed urinarie | Comune | Urea ematica aumentata3 |
| Non nota | Danno renale acuto | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non nota | Azoospermia, amenorrea |
| Patologie vascolari4 | Non nota | Trombosi venosa profonda e embolia polmonare |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Piressia |
1Sono state riportate, raramente, reazioni allergiche al melfalan quali orticaria, edema, rash cutanei e shock anafilattico, a seguito della prima somministrazione o delle successive, particolarmente dopo somministrazione endovenosa. Raramente, in associazione a tali eventi, è stato anche riportato arresto cardiaco.
2Fino al 30% dei pazienti trattati con melfalan a dosi orali convenzionali ha manifestato effetti gastrointestinali quali nausea e vomito.
3Il significativo aumento temporaneo dell'urea nel sangue è stato osservato nelle fasi iniziali della terapia con melfalan nei pazienti affetti da mieloma con danno renale.
4Le reazioni avverse clinicamente importanti associate all'uso di melfalan in combinazione con talidomide e prednisone o desametasone e in misura minore melfalan con lenalidomide e prednisone includono: trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (vedi paragrafi 4.2 e 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione
https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Sintomi e segni
I segni più frequenti di iperdosaggio acuto conseguente a somministrazione per via orale sono rappresentati da disturbi gastro-intestinali, come la nausea, il vomito, la diarrea. L'effetto tossico principale è la depressione midollare che può condurre a leucopenia, trombocitopenia e anemia.
Trattamento
Se necessario si devono istituire misure generali di supporto, associate ad appropriate trasfusioni ematiche e piastriniche, e deve essere presa in considerazione l'ospedalizzazione, la profilassi delle infezioni con agenti antiinfettivi, l'uso di fattori ematologici di crescita.
Non si conoscono antidoti specifici. Il quadro ematico deve essere attentamente controllato per almeno 4 settimane dall'avvenuto sovradosaggio, fino a che non vi sia evidenza di recupero.
Proprietà farmacologiche - ALKERAN 2 MG
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici e immunomodulatori - citostatici – sostanze alchilanti – analoghi della mostarda azotata. Codice ATC: L01AA03
Meccanismo di azione
Melfalan é un agente alchilante bifunzionale. La formazione di composti intermedi contenenti carbonio da ciascuno dei due gruppi bis-2-cloroetilici consente l'alchilazione attraverso la formazione di un legame covalente con l'atomo di azoto in posizione 7 della guanina del DNA, con la formazione di legami crociati tra i due filamenti di DNA e conseguente inibizione della replicazione cellulare.
Assorbimento
L’assorbimento di melfalan per via orale è estremamente variabile sia rispetto al tempo di comparsa del farmaco nel plasma sia rispetto alle concentrazioni plasmatiche di picco.
Negli studi di biodisponibilità assoluta con melfalan la media della biodisponibilità assoluta era compresa tra 56 e 85%.
La somministrazione per via endovenosa può essere utilizzata per evitare la variabilità nell’assorbimento associata al trattamento mieloablativo.
In uno studio con 18 pazienti ai quali era stato somministrato melfalan 0,2-0,25 mg/kg di peso corporeo per via orale, la concentrazione plasmatica massima (range 87-350 nanogrammi/ml) era raggiunta entro 0,5-2,0 ore.
L'assunzione di compresse di ALKERAN subito dopo il pasto determina un ritardo nel raggiungimento della concentrazione di picco plasmatico e una riduzione del 39-54% dell'area delimitata dalle curve tempo-concentrazione plasmatica.
Distribuzione
Melfalan presenta una limitata penetrazione attraverso la barriera emato-encefalica. Molti sperimentatori hanno prelevato campioni del liquido cerebrospinale e non hanno trovato farmaco misurabile. Sono state osservate basse concentrazioni (circa il 10% di quelle del plasma) in un singolo studio ad alte dosi nella popolazione pediatrica.
Eliminazione
In 13 pazienti ai quali era stato somministrato melfalan 0,6 mg/kg di peso corporeo, la media dell’emivita di eliminazione terminale plasmatica è stata di 90 ± 57 minuti, con l’11% del farmaco che si ritrova nelle urine durante le 24 ore.
In 18 pazienti ai quali era stato somministrato melfalan 0,2-0,25 mg/kg di peso corporeo per via orale, l’emivita di eliminazione media è stata di 1,12 ± 0,15 ore.
Popolazioni speciali
Pazienti con insufficienza renale
La clearance di melfalan può essere diminuita nell’insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Pazienti anziani
Non è stata evidenziata alcuna correlazione tra l'età e la clearance di melfalan o l’emivita terminale di eliminazione di melfalan (vedere paragrafo 4.2).
Informazioni farmaceutiche - ALKERAN 2 MG
Nucleo: cellulosa microcristallina, crospovidone, silice colloidale anidra, magnesio stearato Rivestimento: ipromellosa, titanio diossido, macrogol.
Conservare a temperatura compresa tra 2-8 °C, in luogo asciutto.
ALKERAN 2 mg è fornito come compresse rotonde, da bianche a biancastre, biconvesse, con il marchio “GXEH3” su un lato e “A” sull’altro, contenute in flacone di vetro ambrato con chiusura a prova di bambino da 25 compresse.
ALKERAN 2 mg compresse rivestite con film, flacone da 25 compresse.
Manipolazione sicura di ALKERAN Compresse
L'utilizzo delle preparazioni di melfalan deve seguire le raccomandazioni che si riferiscono ai farmaci citotossici in accordo con le normative locali.
Accertato che il rivestimento esterno della compressa è intatto, non ci sono rischi nel maneggiare ALKERAN.
Le compresse di ALKERAN non devono essere divise.
Eliminazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.