SARCLISA 1400 MG SOLUZIONE INIETTABILE

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali e farmaci anticorpali coniugati, codice ATC: L01FC02.

Meccanismo d’azione

Isatuximab è un anticorpo monoclonale derivato da IgG1 che si lega a uno specifico epitopo extracellulare del recettore CD38. CD38 è una glicoproteina transmembrana altamente espressa sulle cellule del mieloma multiplo.

In vitro, isatuximab agisce attraverso meccanismi IgG Fc-dipendenti, tra cui citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC), fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP) e citotossicità complemento-dipendente (CDC). Inoltre, isatuximab può anche innescare la morte della cellula tumorale mediante induzione dell’apoptosi attraverso un meccanismo Fc-indipendente.

In vitro, isatuximab blocca l’attività enzimatica di CD38 che catalizza la sintesi e l’idrolisi dell’ADP-ribosio ciclico (cADPR), un agente mobilizzante del calcio. Isatuximab inibisce la produzione di cADPR a partire dal nicotinamide adenina dinucleotide (NAD) extracellulare nelle cellule di mieloma multiplo.

In vitro isatuximab può attivare le cellule NK in assenza di cellule tumorali bersaglio CD38-positive. In vivo è stata osservata una diminuzione delle conte assolute totali delle cellule NK CD16+ e CD56⁺, ^{dei linfociti B CD19+, dei linfociti T CD4+ e T}REG ^{(CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) nel sangue}

periferico dei pazienti con mieloma multiplo trattati con isatuximab in monoterapia con formulazione endovenosa. Inoltre, isatuximab ha indotto l’espansione clonale del repertorio dei recettori dei linfociti T, indicando una risposta immunitaria adattativa.

L’associazione di isatuximab e pomalidomide in vitro intensifica la lisi cellulare delle cellule di mieloma multiplo che esprimono CD38 mediante cellule effettrici (ADCC) e mediante uccisione diretta delle cellule tumorali, rispetto all’azione indotta da isatuximab da solo. Gli esperimenti in vivo su animali mediante un modello di xenotrapianto di mieloma multiplo umano hanno dimostrato che l’associazione di isatuximab e pomalidomide determina un miglioramento dell’attività antitumorale rispetto all’attività dimostrata da isatuximab o pomalidomide come agenti singoli.

Efficacia e sicurezza clinica

Esperienza clinica di isatuximab per via sottocutanea Mieloma multiplo recidivato e/o refrattario

IRAKLIA (EFC15951, Isa-SC + Pd verso Isa-EV + Pd)

IRAKLIA (EFC15951) è uno studio multicentrico, multinazionale, randomizzato, in aperto, a 2 bracci, di fase 3, di non inferiorità, condotto su pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato e/o refrattario (RRMM). Questo studio ha confrontato l'efficacia, la farmacocinetica e la sicurezza di isatuximab 1 400 mg somministrato per via sottocutanea rispetto a isatuximab somministrato per via endovenosa alla dose di 10 mg/kg, in combinazione con pomalidomide e desametasone (Isa-SC + Pd verso Isa-EV

+ Pd).

I pazienti avevano ricevuto almeno una precedente terapia, tra cui lenalidomide e un inibitore del proteasoma con progressione della malattia durante o entro 60 giorni dopo la fine della terapia con lenalidomide.

Un totale di 531 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 1:1 a ricevere isatuximab a dose fissa da 1 400 mg come somministrazione sottocutanea tramite l’OBDS CirCLIQ (braccio Isa-SC + Pd, 263 pazienti) o isatuximab come infusione endovenosa da 10 mg/kg (braccio Isa-EV + Pd, 268 pazienti), in combinazione con pomalidomide e desametasone. A partire dal ciclo 6, ai pazienti del braccio Isa-SC è stata proposta la somministrazione domiciliare da parte di un operatore sanitario il giorno 15. La decisione di proporre la somministrazione domiciliare il giorno 15 si è basata sull'assenza di una reazione sistemica alla somministrazione nei cicli 4 e 5, sui risultati degli esami ematologici effettuati il giorno 1 di ciascun ciclo corrispondente e sul giudizio dello sperimentatore. Dodici (12) pazienti su 202 arruolati in Paesi che lo consentono hanno ricevuto almeno una somministrazione a domicilio da parte di un operatore sanitario e il numero totale di iniezioni con gli OBDS CirCLIQ presso il domicilio è stato di 55. Il trattamento è stato somministrato in entrambi i gruppi in cicli di 28 giorni fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. In entrambi i bracci di trattamento, isatuximab è stato somministrato con frequenza settimanale nel primo ciclo e successivamente ogni due settimane. Pomalidomide 4 mg è stata assunta per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di ogni ciclo di 28 giorni. Desametasone 40 mg per via orale (20 mg per i pazienti di età ≥75 anni) è stato somministrato nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo di 28 giorni.

Complessivamente, le caratteristiche demografiche e patologiche al basale erano simili tra i due bracci di trattamento. L’età mediana dei pazienti era di 66 anni (intervallo 31-86), il 17,9% dei pazienti aveva

≥75 anni; il 69,4% dei pazienti era caucasico, il 20,9% asiatico e il 4,2% nero o afroamericano; la percentuale di pazienti con insufficienza renale (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) era del 32% nel braccio Isa-SC+ Pd e del 23% nel braccio Isa-EV+ Pd. Lo stadio del Sistema di Stadiazione Internazionale (ISS) all’entrata in studio era I nel 59,3%, II nel 26,6% e III nel 12,1% dei pazienti.

Complessivamente, il 20,5% dei pazienti presentava anomalie cromosomiche ad alto rischio all’entrata in studio; del(17p), t(4;14), t(14;16) e l’anomalia cromosomica 1q21 erano presenti rispettivamente nel 10%, 9,6%, 2,1% e 35,6% dei pazienti. Il peso corporeo mediano era di 72 kg (intervallo: da 36 a 161), con il 32% dei pazienti con un peso <65 kg, il 44,1% con un peso da >65 kg a <85 kg e il 23,9% con un peso >85 kg.

Il numero mediano di linee di terapia precedenti era 2 (intervallo 1-8) e il 30% dei pazienti aveva ricevuto 1 linea di terapia precedente. Tutti i pazienti, eccetto 1, hanno ricevuto un precedente inibitore del proteasoma e una precedente terapia con lenalidomide e il 56% dei pazienti ha ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali. Il 14,1% dei pazienti nel braccio Isa-SC + Pd è stato precedentemente esposto a daratumumab rispetto al 10,8% nel braccio Isa-EV + Pd. La maggior parte dei pazienti (83,6%) era refrattaria a lenalidomide, il 50% a un inibitore del proteasoma e il 44% sia a un immunomodulante sia a un inibitore del proteasoma.

La durata mediana del trattamento con isatuximab era di 34 settimane in entrambi i bracci di trattamento. La somministrazione della dose completa con CirCLIQ OBDS è stata ottenuta nel 99,9% delle iniezioni (5 140 su 5 145 iniezioni). La durata mediana dell'iniezione con CirCLIQ OBDS è stata di 13 minuti e la maggior parte (97,9%) è stata completata in ≤ 20 minuti.

IRAKLIA è stato progettato per dimostrare la non inferiorità del trattamento con isatuximab per via sottocutanea 1 400 mg rispetto a isatuximab per via endovenosa in base agli endpoint di efficacia co-primari del tasso di risposta complessiva (ORR) e dell’endpoint farmacocinetico di Ctrough allo stato stazionario (corrispondente alla concentrazione pre-dose al Giorno 1 del Ciclo 6) (vedere

paragrafo 5.2).

I risultati dell’ORR sono stati valutati da un Comitato di Revisione Indipendente in base ai dati del laboratorio centrale relativi alla proteina M e alla revisione radiologica centrale utilizzando i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG).

Ad un follow-up mediano di 12 mesi, i risultati mostrano che isatuximab 1 400 mg somministrato per via sottocutanea in combinazione con Pd è non inferiore a isatuximab 10 mg/kg somministrato per via endovenosa in combinazione con Pd in termini di ORR e Ctrough allo stato stazionario (vedere paragrafo 5.2). Per l'ORR, la non inferiorità è stata soddisfatta poiché il limite inferiore dell'IC al 95% del rischio relativo di 1,008 [IC al 95%: da 0,903 a 1,126] era superiore al margine di non inferiorità di 0,839.

L’ORR era del 71,1% nel braccio con isatuximab per via sottocutanea e del 70,5% nel braccio con isatuximab per via endovenosa.

I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 11

Tabella 11*: Efficacia di isatuximab per via sottocutanea rispetto a isatuximab per via endovenosa in combinazione con pomalidomide e desametasone nel trattamento del mieloma multiplo (IRAKLIA)

* Data di cut-off: 06 nov 2024. Tempo mediano di follow-up: 12 mesi

a sCR, CR, VGPR e PR sono state valutate dal Comitato di Revisione Indipendente (IRC) utilizzando i

criteri di risposta dell’IMWG.

b Stimato utilizzando il metodo di Clopper-Pearson.

c Stimato utilizzando il metodo di Farrington-Manning. La non inferiorità era soddisfatta se il limite

inferiore dell’IC al 95% è maggiore o uguale a 0,839.

La soddisfazione del paziente è stata valutata utilizzando il Questionario sull’Esperienza e sulla Soddisfazione del paziente (PESQ). Nella popolazione ITT, l’incidenza di pazienti che hanno risposto di essere soddisfatti o molto soddisfatti del metodo di iniezione utilizzato per somministrare isatuximab (voce 8 del PESQ), è stata del 70% nel braccio Isa-SC + Pd e del 53,4% nel braccio Isa-EV

+ Pd, con un rischio relativo aggiustato pari a 1,304 (IC al 95%: da 1,136 a 1,496). A causa del disegno in aperto dello studio, non è possibile escludere la presenza di un bias.

IZALCO (ACT17453, Isa-SC + Kd)

Lo studio IZALCO ha investigato la preferenza del paziente (endpoint secondario chiave) tra la somministrazione manuale mediante siringa e la somministrazione tramite OBDS di isatuximab sottocutaneo 1 400 mg. Un totale di 74 partecipanti è stato randomizzato con un rapporto 3:1 a ricevere isatuximab sottocutaneo 1 400 mg per via manuale o tramite OBDS. Dopo i primi 3 cicli, il metodo di somministrazione è stato invertito per ciascun partecipante (da OBDS a manuale e viceversa) per ulteriori 3 cicli. Al Ciclo 7, ciascun partecipante ha scelto il metodo di somministrazione preferito per il proseguimento dello studio. Tra i 47 pazienti valutabili per la preferenza di somministrazione al ciclo 6, il 74,5% (IC al 95%: 59,65%-86,1%) ha preferito la somministrazione mediante OBDS CirCLIQ (valore p unilaterale: 0,0004, statisticamente significativo contro l’ipotesi nulla di un tasso di preferenza ≤50%).

Esperienza clinica di isatuximab somministrato per via endovenosa Mieloma multiplo recidivato e/o refrattario

ICARIA-MM (EFC14335, Isa-EV + Pd vs Pd)

L’efficacia e la sicurezza di isatuximab in associazione con pomalidomide e desametasone sono state valutate nello studio ICARIA-MM (EFC14335), uno studio di fase III multicentrico, multinazionale, randomizzato, in aperto, a 2 bracci, condotto su pazienti con mieloma multiplo recidivato e/o refrattario. I pazienti avevano ricevuto almeno due terapie precedenti, tra cui lenalidomide e un inibitore del proteasoma con progressione della malattia durante o entro 60 giorni dalla fine della terapia precedente. Sono stati esclusi i pazienti con malattia primariamente refrattaria.

Sono stati randomizzati 307 pazienti in un rapporto 1:1 a ricevere isatuximab in associazione con pomalidomide e desametasone (Isa-EV + Pd, 154 pazienti) o pomalidomide e desametasone (Pd, 153 pazienti). Il trattamento è stato somministrato in entrambi i gruppi in cicli di 28 giorni fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Isatuximab 10 mg/kg è stato somministrato come infusione endovenosa settimanalmente durante il primo ciclo e ogni due settimane successivamente. Pomalidomide 4 mg è stata assunta per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di ogni ciclo di 28 giorni. Desametasone (per via orale/endovenosa) 40 mg (20 mg per i pazienti di età ≥75 anni) è stato somministrato nei giorni 1,8,15 e 22 di ogni ciclo di 28 giorni.

In generale, le caratteristiche demografiche e di patologia al basale erano simili tra i due gruppi di trattamento, con alcuni sbilanciamenti minori. L’età mediana dei pazienti era di 67 anni (intervallo 36-86) e il 19,9% dei pazienti aveva un’età ≥75 anni. Il PS ECOG era 0 nel 35,7% dei pazienti nel braccio isatuximab e nel 45,1% di quelli nel braccio di confronto, 1 nel 53,9% dei pazienti nel braccio isatuximab e nel 44,4% di quelli nel braccio di confronto e 2 nel 10,4% dei pazienti nel braccio isatuximab e nel 10,5% di quelli nel braccio di confronto. Il 10,4% dei pazienti nel braccio isatuximab rispetto al 10,5% nel braccio di confronto è stato ammesso nello studio con un’anamnesi di BPCO o asma e il 38,6% dei pazienti con danno renale (clearance della creatinina < 60 mL/min/1,73 m²) contro il 33,3% è stato incluso rispettivamente nel braccio isatuximab rispetto al braccio di confronto.

Lo stadio ISS (International Staging System) all’ingresso nello studio era: I nel 37,5% (41,6% nel braccio isatuximab e 33,3% nel braccio di confronto) dei pazienti, II nel 35,5% dei pazienti (34,4% nel braccio isatuximab e 36,6% nel braccio di confronto) e III nel 25,1% dei pazienti (22,1% nel braccio isatuximab e 28,1% nel braccio di confronto). Complessivamente, il 19,5% dei pazienti (15,6% nel braccio isatuximab e 23,5% nel braccio di confronto) aveva anomalie cromosomiche ad alto rischio all’ingresso nello studio; del(17p), t(4;14) e t(14;16) erano presenti rispettivamente nel 12,1% dei pazienti (9,1% nel braccio isatuximab e 15,0% nel braccio di confronto), nell’8,5% dei pazienti (7,8% nel braccio isatuximab e 9,2% nel braccio di confronto) e nell’1,6% dei pazienti (0,6% nel braccio isatuximab e 2,6% nel braccio di confronto).

Il numero mediano di linee terapeutiche precedenti era pari a 3 (intervallo 2-11). Tutti i pazienti avevano ricevuto in precedenza un inibitore del proteasoma, tutti i pazienti avevano ricevuto in precedenza lenalidomide mentre il 56,4% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un trapianto di cellule staminali. La maggior parte dei pazienti (92,5%) era refrattaria alla lenalidomide, il 75,9% a un inibitore del proteasoma e il 72,6% sia a un immunomodulatore che a un inibitore del proteasoma, mentre il 59% dei pazienti era refrattario a lenalidomide all’ultima linea di terapia.

La durata mediana del trattamento è stata di 41,0 settimane per il gruppo di trattamento con Isa-Pd rispetto a 24,0 settimane per il gruppo di trattamento con Pd.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata l’endpoint primario di efficacia dello studio ICARIA-MM. Il miglioramento della PFS era consistito in una riduzione del 40,4% del rischio di progressione della malattia o morte nei pazienti trattati con il regime contenente Isa-Pd.

I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 12 e le curve di Kaplan-Meier per la PFS e la OS sono riportate nelle Figure 1 e 2:

Tabella 12: Efficacia di isatuximab in associazione con pomalidomide e desametasone rispetto a pomalidomide e desametasone nel trattamento del mieloma multiplo (analisi intent‑to‑treat)

aI risultati di PFS sono stati valutati da un comitato di risposta indipendente (IRC) in base ai dati del laboratorio centralizzato relativamente alla proteina M e alla revisione radiologica centralizzata, utilizzando i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG).

bI pazienti in assenza di progressione di malattia o di decesso prima del cut-off dell’analisi dei dati o della data di inizio di un ulteriore trattamento anti-mieloma sono stati censorizzati alla data dell’ultima valutazione valida della malattia che non evidenziasse progressione di malattia e fosse stata eseguita prima dell’inizio di un ulteriore trattamento anti-mieloma (se presente) o della data di cut-off dell’analisi dei dati, a seconda di quale evento si fosse verificato prima.

cStratificato per età (<75 anni verso >75 anni) e numero di linee terapeutiche precedenti (2 o 3 verso >3) in base

all’IRT (Item Response Theory).

d sCR, CR, VGPR e PR sono stati valutati dall’IRC usando i criteri di risposta IMWG.

e Stimato usando il metodo di Clopper‑Pearson.

f La durata della risposta è stata determinata nei pazienti che hanno raggiunto una risposta ≥PR (93 pazienti nel braccio isatuximab e 54 pazienti nel braccio di confronto). Stime di Kaplan‑Meier della durata della risposta.

g L’IC per le stime Kaplan‑Meier viene calcolato con la trasformazione log-log della funzione di sopravvivenza e dei metodi di Brookmeyer e Crowley.

* Data limite di raccolta dei dati: 11 ottobre 2018. Tempo di follow-up mediano= 11,60 mesi. HR<1 è a favore del braccio di trattamento con Isa-Pd.

NR: non raggiunto

Nei pazienti con citogenetica ad alto rischio (valutazione del laboratorio centralizzato), la PFS mediana era di 7,49 (IC 95%: da 2,628 a NC) nel gruppo Isa‑Pd e 3,745 (IC 95%: da d2,793 a 7,885) nel gruppo Pd (HR = 0,655; IC 95%: da 0,334 a 1,283). I miglioramenti della PFS nel gruppo con Isa-Pd sono stati osservati anche nei pazienti di età >75 anni (HR= 0,479; IC al 95%: da 0,242 a 0,946), con ISS di stadio III al momento dell’ingresso nello studio (HR= 0,635; IC al 95%: da 0,363 a 1,110), con clearance della creatinina al basale <60 mL/min/1,73 m² (HR= 0,502; IC al 95%: da 0,297 a 0,847), con >3 linee precedenti di terapia (HR= 0,590; IC al 95%: da 0,356 a 0,977), in pazienti refrattari a precedente terapia con lenalidomide (HR= 0,593; IC al 95%: da 0,431 a 0,816) o inibitore del proteasoma (HR= 0,578; IC al 95%: da 0,405 a 0,824) e in pazienti refrattari alla lenalidomide nell’ultima linea di trattamento prima dell’ingresso nello studio (HR= 0,601; IC al 95%: da 0,436 a 0,828).

I dati disponibili sono insufficienti per trarre conclusioni sull’efficacia del trattamento con Isa-Pd nei pazienti precedentemente trattati con daratumumab (1 paziente nel braccio isatuximab e nessun paziente nel braccio di confronto).

Il tempo mediano alla prima risposta nei pazienti responsivi è stato di 35 giorni nel gruppo Isa-Pd contro i 58 giorni nel gruppo di trattamento con Pd. Ad un follow-up mediano di 52,44 mesi, la sopravvivenza globale mediana era di 24,57 mesi nel gruppo Isa-Pd e di 17,71 mesi nel gruppo di trattamento con Pd (HR=0,776; IC al 95%: 0,594-1,015).

Figura 1: Curve di Kaplan‑Meier della PFS – Popolazione ITT – ICARIA‑MM (valutazione dell’IRC) Figura 2: Curve di Kaplan‑Meier della OS – Popolazione ITT – ICARIA‑MM

Data limite di raccolta dei dati = 7 febbraio 2023

Nello studio ICARIA-MM (EFC14335), per l’infusione di isatuximab è stato utilizzato un volume basato sul peso. Il metodo di infusione con volume fisso descritto nel paragrafo 4.2 è stato valutato nello studio TCD14079 parte B e le simulazioni di farmacocinetica hanno confermato differenze minime nella farmacocinetica tra somministrazioni di volumi basati sul peso del paziente e di un

volume fisso di 250 mL (vedere paragrafo 5.2). Nello studio TCD14079 parte B non ci sono stati nuovi segnali di sicurezza né differenze di efficacia e sicurezza rispetto a ICARIA-MM.

IKEMA (EFC15246, Isa-EV + Kd verso Kd)

L’efficacia e la sicurezza di isatuximab in associazione con carfilzomib e desametasone sono state valutate in IKEMA (EFC15246), uno studio di fase III multicentrico, multinazionale, randomizzato, in aperto, a 2 bracci su pazienti con mieloma multiplo recidivato e/o refrattario. I pazienti avevano ricevuto da una a tre terapie precedenti. Sono stati esclusi i pazienti con malattia refrattaria primaria, quelli precedentemente trattati con carfilzomib o i refrattari ad un precedente trattamento con anticorpi monoclonali anti-CD38.

Un totale di 302 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 3:2 a ricevere isatuximab in associazione con carfilzomib e desametasone (Isa-Kd, 179 pazienti) o carfilzomib e desametasone (Kd, 123 pazienti). Il trattamento è stato somministrato in entrambi i gruppi in cicli di 28 giorni fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Isatuximab 10 mg/kg è stato somministrato come infusione endovenosa settimanalmente nel primo ciclo e successivamente ogni due settimane.

Carfilzomib è stato somministrato come infusione EV alla dose di 20 mg/m² nei giorni 1 e 2, e di 56 mg/m² nei giorni 8, 9, 15 e 16 del ciclo 1; e alla dose di 56 mg/m² nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16 dei cicli successivi di ciascun ciclo di 28 giorni. Desametasone, alla dose di 20 mg (EV nei giorni delle infusioni di isatuximab e/o carfilzomib e PO negli altri giorni), è stato somministrato nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23 di ciascun ciclo di 28 giorni.

In generale, le caratteristiche demografiche e patologiche al basale erano simili tra i due gruppi di trattamento. L’età mediana dei pazienti era di 64 anni (intervallo 33-90), l’8,9% dei pazienti era di età

≥ 75 anni. Il PS ECOG-PS è risultato pari a 0 nel 53,1% dei pazienti del gruppo Isa-Kd e nel 59,3% di quelli del gruppo Kd, a 1 nel 40,8% di quelli del gruppo Isa-Kd e nel 36,6% di quelli del gruppo Kd, a 2 nel 5,6% di quelli del gruppo Isa-Kd e nel 4,1% di quelli del gruppo Kd e a 3 nello 0,6% di quelli del gruppo Isa-Kd e nello 0% di quelli del gruppo Kd. La percentuale di pazienti con compromissione renale (eGFR < 60 mL/min/1,73 m²) era del 24,0% nel gruppo Isa-Kd rispetto al 14,6% nel gruppo Kd. Al momento dell’ingresso nello studio, secondo il sistema di stadiazione internazionale (International Staging System, ISS) il 53,0% dei pazienti era di stadio I, il 31,1% di stadio II e il 15,2% di stadio III. Lo stadio secondo ISS rettificato (R-ISS) al momento dell’ingresso nello studio era di I nel 25,8% dei pazienti, di II nel 59,6% e di III nel 7,9%. Complessivamente, il 24,2% dei pazienti all’ingresso nello studio presentava anomalie cromosomiche ad alto rischio; la delezione del(17p) e le traslocazioni t(4;14) e t(14;16) erano presenti rispettivamente nell’11,3%, nel 13,9% e nel 2,0% dei pazienti. Inoltre, nel 42,1% dei pazienti era presente il gain 1q21.

Il numero mediano di linee di terapia precedenti era di 2 (intervallo 1-4), con il 44,4% dei pazienti che aveva ricevuto 1 linea di terapia precedente. Complessivamente, l’89,7% dei pazienti aveva precedentemente ricevuto inibitori del proteasoma, il 78,1% immunomodulanti (compreso un 43,4% che aveva ricevuto lenalidomide) e il 61,3% un trapianto di cellule staminali. Nel complesso, il 33,1% dei pazienti era risultato refrattario a precedenti inibitori del proteasoma, il 45,0% agli immunomodulanti (compreso un 32,8% refrattario alla lenalidomide) e il 20,5% era refrattario sia ad un inibitore del proteasoma che ad un immunomodulante.

La durata mediana del trattamento è stata di 80,0 settimane per il gruppo Isa‑Kd rispetto a 61,4

settimane per il gruppo Kd.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) era l’endpoint primario di efficacia dello studio IKEMA. Con un tempo di follow-up mediano di 20,73 mesi, l’analisi primaria della PFS ha mostrato un miglioramento della PFS statisticamente significativo con una riduzione del 46,9% del rischio di progressione della malattia o di morte nei pazienti trattati con Isa-Kd rispetto a quelli trattati con Kd.

I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 13 e le curve di Kaplan Meier per la PFS e la OS sono fornite nelle Figure 3 e 4:

Tabella 13: Efficacia di isatuximab in associazione con carfilzomib e desametasone rispetto a carfilzomib e desametasone nel trattamento del mieloma multiplo (analisi intent‑to‑treat)

a I risultati della PFS sono stati valutati da un Comitato di Risposta Indipendente in base ai dati del laboratorio centrale relativi alla proteina M e alla revisione radiologica centrale utilizzando i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG).

b Stratificato in base al numero di linee di terapia precedenti (1 rispetto a > 1) e R-ISS (I o II rispetto a III rispetto

a non classificato) secondo l’IRT.

c sCR, CR, VGPR e PR sono state valutate dall’IRC usando i criteri di risposta dell’IMWG.

d Stima con il metodo di Clopper-Pearson.

e Valore p nominale.

f CR da esaminare con l’analisi finale.

g Sulla base di un livello di sensibilità di 10-5 mediante NGS nella popolazione ITT.

h Basata sui rispondenti nella popolazione ITT. Stime di Kaplan-Meier della durata della risposta.

iL’IC per le stime di Kaplan-Meier viene calcolato con la trasformazione log-log della funzione di sopravvivenza e con i metodi di Brookmeyer e Crowley.

* Data limite di raccolta dei dati: 7 febbraio 2020. Tempo di follow-up mediano = 20,73 mesi. Un HR < 1 favorisce il braccio Isa-Kd.

NR: non raggiunto.

Nel gruppo Isa‑Kd sono stati osservati miglioramenti della PFS nei pazienti con citogenetica ad alto rischio (valutazione del laboratorio centrale, HR = 0,724; IC 95%: da 0,361 a 1,451), con anomalia cromosomica di gain 1q21 (HR = 0,569; IC 95%: da 0,330 a 0,981), di età ≥65 anni (HR = 0,429; IC 95%: da 0,248 a 0,742), con e-GFR (MDRD) al basale < 60 mL/min/1,73 m² (HR = 0,273; IC 95%: da 0,113 a 0,660), con > 1 linea di terapia precedente (HR = 0,479; IC al 95%: da 0,294 a 0,778), con ISS stadio III all’ingresso nello studio (HR = 0,650; IC al 95%: da 0,295 a 1,434) e nei pazienti refrattari alla terapia precedente con lenalidomide (HR = 0,598; IC al 95%: da 0,339 a 1,055).

Nell’analisi di sensibilità senza censura per ulteriori terapie anti-mieloma, la PFS mediana non è stata raggiunta (NR) nel gruppo Isa-Kd rispetto a 19,0 mesi (IC al 95%: da 15,38 a NR) nel gruppo Kd (RR

= 0,572; IC al 99%: da 0,354 a 0,925, p = 0,0025).

Non sono disponibili dati sufficienti per trarre conclusioni sull’efficacia di Isa-Kd nei pazienti precedentemente trattati con daratumumab (1 paziente nel braccio di isatuximab e nessun paziente nel braccio di confronto).

Il tempo mediano alla prima risposta è stato di 1,08 mesi nel gruppo Isa-Kd e di 1,12 mesi nel gruppo Kd. Il tempo mediano al successivo trattamento anti-mieloma è stato di 43,99 mesi nel gruppo Isa-Kd e di 25,00 mesi nel gruppo Kd (HR=0,583; IC al 95%: da 0,429 a 0,792).

Figura 3: Curve di Kaplan‑Meier della PFS – Popolazione ITT – IKEMA (valutazione dell’IRC)

Data limite di raccolta dei dati = 7 febbraio 2020.

Figura 4: Curve di Kaplan‑Meier della OS – Popolazione ITT – IKEMA

Data limite di raccolta dei dati = 7 febbraio 2023.

Tra i pazienti con e-GFR (MDRD) < 50 mL/min/1,73 m² al basale, è stata osservata una risposta renale completa (≥ 60 mL/min/1,73 m² a ≥ 1 valutazione post-basale) nel 52,0% (13/25) dei pazienti del gruppo Isa-Kd e nel 30,8% (4/13) di quelli del gruppo Kd. Una risposta renale completa sostenuta (≥ 60 giorni) si è manifestata nel 32,0% (8/25) dei pazienti del gruppo Isa-Kd e nel 7,7% (1/13) di quelli del gruppo Kd. È stata osservata una risposta renale minima (da ≥ 30 a < 60 mL/min/1,73 m² a

≥ 1 valutazione post-basale) nel 100% dei 4 pazienti del gruppo Isa-Kd e nel 33,3% dei 3 pazienti del gruppo Kd che presentavano compromissione renale severa al basale (e-GFR [MDRD] da > 15 a

< 30 ml/min/1,73 m²).

A un tempo mediano di follow-up di 43,96 mesi, l'analisi finale della PFS ha mostrato una PFS mediana di 35,65 mesi per il gruppo Isa-Kd rispetto a 19,15 mesi per il gruppo Kd, con un rapporto di rischio di 0,576 (IC 95,4%: da 0,418 a 0,792). La risposta completa finale, determinata utilizzando un test IFE convalidato specifico per isatuximab (Sebia Hydrashift) (vedere paragrafo 4.5), è stata del 44,1% nel gruppo Isa-Kd rispetto al 28,5% nel gruppo Kd, con odds ratio 2,094 (IC 95%: da 1,259 a 3,482, descrittivo p=0,0021). Nel 26,3% dei pazienti nel gruppo Isa-Kd, sia la negatività MRD che la CR sono state soddisfatte rispetto al 12,2% nel gruppo Kd, con odds ratio 2,571 (IC 95%: da 1,354 a 4,882, p descrittivo=0,0015).

Ad un tempo di follow-up mediano di 56,61 mesi, la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta nel gruppo Isa-Kd (IC al 95%: da 52,172 a NR) ed è stata di 50,60 mesi nel gruppo Kd (IC al 95%: da 38,932 a NR) (HR =0,855; IC al 95%: da 0,608 a 1,202).

Mieloma multiplo di nuova diagnosi

IMROZ (EFC12522, Isa-EV + VRd verso VRd)

L’efficacia e la sicurezza di isatuximab in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone sono state valutate in IMROZ (EFC12522), uno studio multicentrico, internazionale, randomizzato, in aperto, a due bracci, di fase III in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM) non eleggibili al trapianto di cellule staminali. Sono stati esclusi i pazienti di età superiore a 80 anni e i pazienti con comorbidità che non consentono procedure di trapianto in pazienti con NDMM, in base alla valutazione medica dello sperimentatore (ad esempio, malattia polmonare o cardiopatia coronarica).

Un totale di 446 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 3:2 per ricevere isatuximab in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (Isa-VRd, 265 pazienti) o bortezomib,

lenalidomide e desametasone (VRd, 181 pazienti) somministrati in entrambi i gruppi durante 4 cicli di 42 giorni per il periodo di induzione. Dopo il completamento del ciclo 4, i pazienti sono entrati nel periodo di trattamento continuo a partire dal ciclo 5, con cicli di 28 giorni somministrati fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Durante il periodo di trattamento continuo, i pazienti del gruppo di trattamento con Isa VRd hanno ricevuto isatuximab per via endovenosa in associazione con lenalidomide e desametasone (Isa-Rd), mentre i pazienti del gruppo VRd hanno ricevuto lenalidomide e desametasone (Rd).

Durante il periodo di induzione (cicli da 1 a 4, cicli di 42 giorni), isatuximab10 mg/kg è stato somministrato come infusione endovenosa nei giorni 1, 8, 15, 22 e 29 del primo ciclo e nei giorni 1, 15 e 29 dei cicli da 2 a 4. Bortezomib è stato somministrato per via sottocutanea alla dose di 1,3 mg/m² nei giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32 di ciascun ciclo. Lenalidomide è stata somministrata per via orale alla dose di 25 mg/giorno dal giorno 1 al 14 e dal giorno 22 al 35 di ciascun ciclo.

Desametasone (per via endovenosa nei giorni delle infusioni di isatuximab e per via orale negli altri giorni) 20 mg/giorno è stato somministrato nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30,

32 e 33 di ciascun ciclo e nei giorni 1, 4, 8, 11, 15, 22, 25, 29 e 32 di ciascun ciclo per i pazienti di età

≥75 anni.

Durante il periodo di trattamento continuo (a partire dal ciclo 5, cicli di 28 giorni), isatuximab 10 mg/kg è stato somministrato come infusione endovenosa il giorno 1 e 15 dal ciclo 5 al 17, e il giorno 1 dal ciclo 18. Lenalidomide è stata somministrata per via orale alla dose di 25 mg/giorno dal giorno 1 al 21 di ogni ciclo. Desametasone (per via endovenosa nei giorni di infusione di isatuximab e per via orale negli altri giorni) è stato somministrato alla dose di 20 mg/giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo.

Nel complesso, le caratteristiche demografiche e di malattia al basale erano simili tra i due gruppi di trattamento. L'età mediana dei pazienti era di 72 anni (range 60-80), il 26% dei pazienti aveva ≥75 anni. L'ECOG Performance Status (PS) era 0 nel 46,4% dei pazienti del gruppo in trattamento con Isa-VRd e nel 43,6% del gruppo in trattamento con VRd, 1 nel 42,3% del gruppo in trattamento con Isa-VRd e nel 45,9% del gruppo in trattamento con VRd, 2 nel 10,9% del gruppo in trattamento con Isa-VRd e nel 10,5% del gruppo in trattamento con VRd, e 3 nello 0,4% del gruppo in trattamento con Isa-VRd e nello 0% del gruppo in trattamento con VRd. La percentuale di pazienti con compromissione renale (eGFR<60 mL/min/1,73m²) è stata del 24,9% nel gruppo in trattamento con Isa-VRd rispetto al 34,3% nel gruppo in trattamento con VRd. Lo stadio del Revised International Staging System (R-ISS) all'inizio dello studio era I nel 24,9%, II nel 61,5% e III nel 10,2% dei pazienti. Complessivamente, il 15,1% dei pazienti presentava anomalie cromosomiche ad alto rischio all'inizio dello studio; del(17p), t(4;14) e t(14;16) erano presenti rispettivamente nel 5,7%, 7,9% e 1,9% dei pazienti. Inoltre, 1q21+ era presente nel 35,8% dei pazienti.

La durata mediana del trattamento è stata di 53,2 mesi per il gruppo in trattamento con Isa-VRd rispetto a 31,3 mesi del gruppo in trattamento con VRd.

La sopravvivenza senza progressione della malattia (PFS) era l’endpoint primario di efficacia dello studio IMROZ. Con un tempo mediano di follow-up di 59,73 mesi, la seconda analisi ad interim pre-pianificata della PFS ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS che rappresenta una riduzione del 40,4% del rischio di progressione della malattia o di morte nei pazienti trattati con Isa-VRd rispetto ai pazienti trattati con VRd.

I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 14 e la curva di Kaplan Meier per PFS è riportata nella Figura 5:

Tabella 14*: Efficacia di isatuximab in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone rispetto a bortezomib, lenalidomide e desametasone nel trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi, in pazienti non eleggibili al trapianto (analisi intent‑to‑treat)

a I risultati della PFS sono stati valutati da un Comitato di Risposta Indipendente in base ai dati del laboratorio centralizzato relativi alla proteina M e alla revisione radiologica centralizzata utilizzando i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG).

^b Stratificato in base all’età (<70 anni rispetto a ≥70 anni) e allo stadio (I o II rispetto a III o non classificato) del

Revised International Staging System (R-ISS) secondo l’IRT.

c Stima con il metodo di Clopper-Pearson.

d Sulla base di un livello di sensibilità di 10-5 mediante NGS nella popolazione ITT.

e sCR, CR, VGPR e PR sono state valutate dall’IRC usando i criteri di risposta dell’IMWG. I risultati devono

essere interpretati in modo descrittivo.

* Data di cut‑off: 26 settembre 2023. Tempo mediano di follow‑up = 59,73 mesi.

NR: non raggiunto

Il miglioramento della PFS nel gruppo in trattamento con Isa-VRd è stato confermato dalle analisi di sensibilità ed è stato osservato nella maggior parte dei sottogruppi di pazienti, compresi quelli con alterazione cromosomica 1q21+ (HR=0,407; IC al 95%: da 0,253 a 0,653), ≥70 anni (HR=0,671; IC al

95%: da 0,463 a 0,972), con al basale eGFR (MDRD) < 60 mL/min/1,73 m² (HR=0,63; IC al 95%: da 0,371 a 1,068), e con ECOG PS>1 (HR=0,606; IC al 95%: (da 0,246 a 1,493).

La negatività di MRD in NGS (soglia di sensibilità 10^-5) è stata raggiunta nel 58,1% dei pazienti nel gruppo di trattamento con Isa-VRd con un tempo mediano alla prima negativizzazione di MRD in NGS di 196,5 giorni (range: 87-1834). Nel gruppo in trattamento con VRd, la negatività di MRD in NGS (soglia di sensibilità 10^-5) è stata raggiunta nel 43,6% dei pazienti con un tempo mediano alla prima negativizzazione di MRD in NGS di 197,0 giorni (range: 107-1512).

Un tasso di MRD negatività in NGS sostenuto per almeno 12 mesi si è verificato nel 46,8% dei pazienti nel gruppo in trattamento con Isa-VRd e nel 24,3% nel gruppo in trattamento con VRd.

Il tempo mediano alla progressione non è stato raggiunto nel gruppo in trattamento con Isa-VRd ed è stato di 59,70 mesi (IC al 95%: da 48,164 a NR) nel gruppo in trattamento con VRd (HR=0,414; IC al 95%: da 0,286 a 0,598). La durata mediana della risposta non è stata raggiunta nel gruppo in trattamento con Isa-VRd ed è stata di 58,25 mesi (IC al 95%: da 44,583 a NR) nel gruppo in trattamento con VRd. Il tempo mediano alla prima risposta è stato di 1,51 mesi nel gruppo in trattamento con Isa-VRd e di 1,48 mesi nel gruppo in trattamento con VRd. Nel gruppo in trattamento con Isa-VRd, il 52,1% dei pazienti ha interrotto il trattamento dello studio, il 14,3% a causa della progressione della malattia. Nel gruppo in trattamento con VRd, il 75,7% dei pazienti ha interrotto il trattamento dello studio. Il 37% a causa della progressione della malattia. Il tempo mediano al successivo trattamento anti-mieloma non è stato raggiunto nel gruppo in trattamento con Isa-VRd ed è stato di 63,57 mesi nel gruppo in trattamento con VRd (HR=0,376; IC al 95%: 0,265-0,534). La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta per nessuno dei due gruppi di trattamento. In base all'analisi descrittiva dei dati di sopravvivenza globale, il 26% dei pazienti nel gruppo in trattamento con Isa-VRd e il 32,6% dei pazienti nel gruppo in trattamento con VRd sono deceduti (HR=0,776; IC al 99,97%: 0,407-1,48).

Figura 5 – Curve di Kaplan‑Meier della PFS – popolazione ITT – IMROZ (valutazione dell’IRC)

Data limite di raccolta dei dati = 26 settembre 2023.

GMMG-HD7 (IIT 15403, Isa-EV +VRd vs VRd)

L’efficacia e la sicurezza di isatuximab in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone sono state valutate in GMMG-HD7, uno studio prospettico, randomizzato, in aperto, a due bracci, di fase III, condotto dal gruppo German-Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili al trapianto di cellule staminali. L’eleggibilità del paziente al ASCT è stata valutata principalmente in base all’età dei pazienti (<70 anni) o alla presenza di comorbidità che potessero impedire la somministrazione al paziente di terapia ad alte dosi con trapianto autologo. Lo studio è stato condotto in due parti; la parte 1 comprende i trattamenti di induzione e intensificazione, mentre la parte 2 rappresenta la fase di mantenimento del trattamento (attualmente in corso). I risultati della parte 1 sono descritti di seguito.

Un totale di 662 pazienti è stato randomizzato in rapporto 1:1 per ricevere isatuximab in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (Isa-VRd, 331 pazienti) oppure bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd, 331 pazienti), somministrati in entrambi i gruppi durante 3 cicli (cicli da 1 a 3) di 42 giorni ciascuno per il trattamento di induzione. Dopo il ciclo 3, i pazienti hanno ricevuto un trattamento di intensificazione standard con ASCT. L’ASCT è stato ripetuto 2-3 mesi dopo il primo ASCT nei pazienti senza CR o considerati ad alto rischio. Nella parte 2, prima dell’inizio del trattamento di mantenimento, i pazienti sono stati nuovamente randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere isatuximab in associazione con lenalidomide oppure lenalidomide in monoterapia. Il trattamento di mantenimento è somministrato in cicli di 28 giorni per un massimo di 3 anni, fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, a seconda di quale si verifichi per primo. In entrambi i bracci di trattamento, i pazienti hanno ricevuto desametasone solo durante il primo ciclo di mantenimento.

Durante il periodo di induzione, isatuximab 10 mg/kg è stato somministrato mediante infusione endovenosa nei giorni 1, 8, 15, 22 e 29 del ciclo 1, e nei giorni 1, 15 e 29 dei cicli 2 e 3. Bortezomib è

stato somministrato per via sottocutanea alla dose di 1,3 mg/m² nei giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32 di ciascun ciclo. Lenalidomide è stato somministrato per via orale alla dose di 25 mg/giorno nei giorni da 1 a 14 e da 22 a 35 di ciascun ciclo. Desametasone (per via endovenosa nei giorni di infusione di isatuximab e per via orale negli altri giorni) alla dose di 20 mg/giorno è stato somministrato nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 e 33 di ciascun ciclo.

Complessivamente, le caratteristiche demografiche e cliniche al basale erano simili tra i gruppi di trattamento (Isa-VRd rispetto a VRd). L’età mediana dei pazienti era di 59,5 anni (intervallo 26-70) e il 23,9% dei pazienti di età ≥65 anni. La proporzione di pazienti con compromissione renale (eGFR

<60 mL/min/1,73m²) era del 19,7% nel gruppo Isa-VRd contro il 17,7% nel gruppo VRd. Lo stadio secondo l’International Staging System Revised (R-ISS) all’ingresso nello studio era I nel 26,6% dei pazienti, II nel 61% e III nell’8% dei pazienti. In tutto, il 18,7% dei pazienti presentava alterazioni cromosomiche ad alto rischio all’entrata nello studio; del(17p) nell’8,9%, t(4;14) nel 10,1% e t(14;16) nel 2,6% dei pazienti. Inoltre, 1q21+ era presente nel 32,9% dei pazienti.

La durata mediana del trattamento di induzione è stata di 18 settimane nei gruppi Isa-VRd e VRd. La durata mediana della parte 1 (trattamenti di induzione e intensificazione) è stata di 45,4 settimane nel gruppo Isa-VRd e di 45,1 settimane nel gruppo VRd.

Il tasso di negatività della malattia minima residua (Minimal residual disease, MRD) dopo il trattamento di induzione, endpoint primario di efficacia di GMMG-HD7, è stato del 50,5% (IC 95%: dal 44,9% al 56%) nel braccio Isa-VRd rispetto al 35,6% (IC 95%: dal 30,5% al 41,1%) nel braccio VRd (odds ratio: 1,838; IC 95%: da 1,346 a 2,511; p=0,0001). I risultati hanno mostrato un miglioramento del tasso di negatività MRD (NGF con livello di sensibilità 10⁻⁵), rappresentando un incremento del 14,8% nel braccio Isa-VRd rispetto al braccio VRd dopo il trattamento di induzione.

Con un tempo mediano di follow-up di 49,31 mesi, l’analisi della PFS dalla prima randomizzazione ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo con una riduzione del 35,7% del rischio di progressione della malattia o morte nei pazienti trattati con Isa-VRd rispetto a quelli trattati con VRd durante l’induzione seguita da ASCT e trattamento di mantenimento con lenalidomide (HR=0,643; IC 95%: da 0,456 a 0,907).

I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 15 e le curve di Kaplan‑Meier per la PFS sono

riportate nella Figura 6.

Tabella 15: Efficacia di isatuximab in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone rispetto a bortezomib, lenalidomide e desametasone nel trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi, pazienti eleggibili al trapianto (analisi intent‑to‑treat)

aIl livello di significatività bilaterale è 0,028

bStratificato secondo R‑ISS (I o II rispetto a III rispetto a Non classificato) in base all’IRT.

La CR alla fine dell’induzione è stata del 24,8% (IC 95%: da 20,2% a 29,8%) nel gruppo Isa-VRd rispetto al 22,1% (IC 95%: da 17,7% a 26,9%) nel gruppo VRd. La CR alla fine dell’intensificazione è stata del 46,5% (IC 95%: dal 41,1% al 52,1%) nel gruppo Isa-VRd rispetto al 37,2% (IC 95%: da

31,9% a 42,6%) nel gruppo VRd.

Nel 18,7% dei pazienti del gruppo Isa-VRd, sono stati raggiunti sia la negatività di MRD in NGF (soglia di sensibilità 10⁻⁵) sia la CR alla fine dell’induzione, rispetto al 14,5% nel gruppo VRd. Alla fine dell’intensificazione, il 40,5% dei pazienti nel gruppo Isa-VRd ha raggiunto sia la negatività di MRD in NGF (soglia di sensibilità 10⁻⁵) sia la CR, rispetto al 26,6% nel gruppo VRd.

Durante il periodo di induzione, il trattamento dello studio è stato interrotto nel 5,4% dei pazienti del gruppo Isa-VRd e nel 10,6% nel gruppo VRd.

Con un tempo mediano di follow-up di 49,31 mesi, il 14,8% dei pazienti nel braccio Isa-VRd e il 12,7% nel braccio VRd sono deceduti.

Figura 6 – Curve di Kaplan‑Meier della PFS – popolazione ITT – GMMG‑HD7

Data limite di raccolta dei dati = 31 gennaio 2024

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha esentato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con isatuximab per via sottocutanea in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento delle neoplasie maligne del tessuto ematopoietico e linfoide (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Formulazione sottocutanea

Non sono stati condotti studi dedicati con isatuximab per via sottocutanea in pazienti pediatrici.

Formulazione endovenosa

È stato condotto uno studio di fase 2, a braccio singolo, su 67 pazienti pediatrici in 3 coorti di malattia separate. Cinquantanove pazienti con leucemia linfoblastica acuta T recidivata o refrattaria (T-ALL,

11 pazienti), leucemia linfoblastica acuta B (B-ALL, 25 pazienti) e leucemia mieloide acuta (AML, 23 pazienti) erano valutabili per l'efficacia. Per i pazienti con T-ALL e B-ALL, il trattamento consisteva in un ciclo di induzione e uno di consolidamento. Per i pazienti con AML, il trattamento consisteva in un massimo di due cicli di induzione. L'età mediana era di 8 anni (range da 17 mesi a 17 anni). I pazienti sono stati trattati con isatuximab in associazione con chemioterapie standard (ad esempio, antimetaboliti, antracicline e agenti alchilanti). All'analisi ad interim, il tasso di risposta completa (l'endpoint primario di efficacia, definito come risposta completa, CR, o risposta completa con recupero periferico incompleto, CRi), non ha raggiunto la soglia statistica pre-specificata nelle 3 coorti con il 52,0% dei pazienti B-ALL, il 45,5% dei pazienti T-ALL e il 60,9% dei pazienti AML che hanno raggiunto una risposta completa (CR+CRi). Lo studio è stato interrotto dopo l'analisi intermedia pre-specificata.

Nello studio registrativo IRAKLIA, isatuximab è stato somministrato per via sottocutanea a una dose fissa di 1 400 mg con lo stesso schema di somministrazione di isatuximab 10 mg/kg somministrato per via endovenosa, ogni settimana per 4 settimane, seguite da somministrazione ogni 2 settimane. Il tempo mediano per raggiungere lo stato stazionario è stato di 22 settimane (Ciclo 6) con un accumulo di 4,87 volte per la Ctrough. La Cmax media prevista (CV%) e l’AUC2settimane allo stato stazionario (Ciclo 6) erano rispettivamente 594 μg/mL (45,7%) e 188.000 μg.h/mL.

In 121 pazienti valutabili dal punto di vista farmacocinetico nel braccio isatuximab-SC, i risultati per l’endpoint farmacocinetico co-primario, la Ctrough allo stato stazionario (pre-dose al Giorno 1 del Ciclo 6), hanno dimostrato la non inferiorità di isatuximab per via sottocutanea 1 400 mg rispetto a isatuximab per via endovenosa 10 mg/kg, con un rapporto medio geometrico (GMR) per la Ctrough di 1,53 (IC al 90%: 1,32-1,78). Inoltre, la Ctrough a 4 settimane (pre-dose il giorno 1 del Ciclo 2) ha mostrato la non inferiorità di isatuximab per via sottocutanea rispetto a isatuximab per via endovenosa con un GMR di 1,30 (IC al 90%: 1,16-1,47).

Interazioni con medicinali concomitanti

Non si prevede che la farmacocinetica dell'isatuximab somministrato per via sottocutanea e dei farmaci concomitanti pomalidomide, carfilzomib, bortezomib e lenalidomide sia influenzata dalla loro somministrazione concomitante, come dimostrato con l'isatuximab somministrato per via endovenosa.

Assorbimento

Dopo la somministrazione sottocutanea, la biodisponibilità assoluta di isatuximab è del 75,9% con un tempo mediano per raggiungere la concentrazione massima (T^max) di circa 4 giorni.

Distribuzione

In base all’analisi farmacocinetica della popolazione, il volume totale di distribuzione è 5,68 L.

Metabolismo

In quanto proteina di grandi dimensioni, si prevede che isatuximab venga metabolizzato da processi di catabolismo proteolitico non saturabili.

Eliminazione

Isatuximab viene eliminato attraverso due processi paralleli, uno non lineare target-mediato predominante alle basse concentrazioni e uno lineare non specifico predominante alle concentrazioni più elevate. Nell’intervallo delle concentrazioni plasmatiche terapeutiche, il processo lineare è predominante. La clearance di isatuximab diminuisce nel tempo del 60% raggiungendo allo stato stazionario un valore di 4,45 mL/h (0,107 L/giorno). Questo è associato a un’emivita terminale di 40 giorni.

Popolazioni specifiche

Età

L’età non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di isatuximab per via sottocutanea in base all’analisi PK della popolazione con 769 pazienti di età compresa tra 31 e 86 anni (17,8% dei pazienti di età ≥75 anni).

Sesso

Le analisi di farmacocinetica di popolazione con 345 pazienti di sesso femminile (44,0%) e 424 pazienti di sesso maschile (55,1%) non ha mostrato alcun effetto clinicamente significativo del sesso sulla farmacocinetica di isatuximab.

Etnia

L’etnia (caucasica 66,4%, asiatica 15,2%, nera 2,6%, altre razze 1,7%) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di isatuximab.

Peso

La somministrazione a dose fissa di isatuximab 1 400 mg formulazione sottocutanea ha raggiunto

un’esposizione adeguata per tutti i sottogruppi di peso corporeo (18 pazienti al di sotto di 50 kg,

91 pazienti al di sotto di 65 kg, 68 pazienti al di sopra di 85 kg e 23 pazienti al di sopra di 100 kg). Un numero limitato di pazienti con un peso corporeo >120 kg è stato incluso negli studi. Allo stato

stazionario, il valore medio predetto di C^trough e AUC era del 44% e del 41% inferiore nel gruppo di peso corporeo >100 kg, (ma comunque sovrapponibile alle esposizioni osservate dopo la somministrazione endovenosa di isatuximab 10 mg/kg nei pazienti ≤50 kg), mentre il valore medio di

C^trough e AUC era rispettivamente del 24% e del 26% superiore nel gruppo di peso corporeo ≤50 kg, rispetto ai pazienti con peso corporeo di 51 kg-100 kg dopo la somministrazione sottocutanea.

Le differenze farmacocinetiche non erano clinicamente rilevanti tra le categorie di peso corporeo.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi formali su isatuximab in pazienti con compromissione epatica. Tra i 769 pazienti inclusi nell’analisi PK di popolazione, 95 pazienti presentavano compromissione epatica lieve (bilirubina totale da 1,0 a 1,5 volte il limite superiore della norma [ULN] o AST >ULN) e 7 pazienti presentavano compromissione epatica moderata (bilirubina totale da >1,5 a 3 volte l’ULN e qualsiasi AST). La lieve compromissione epatica non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di isatuximab per via sottocutanea. L’effetto della compromissione epatica moderata (bilirubina totale da >1,5 volte a 3 volte l’ULN e qualsiasi AST) e severa (bilirubina totale >3 volte ULN e qualsiasi AST) sulla farmacocinetica di isatuximab per via sottocutanea non è noto.

Tuttavia, dato che isatuximab è un anticorpo monoclonale, non è previsto che venga eliminato tramite metabolismo mediato dagli enzimi epatici e, come tale, non si prevede che la variazione nella funzionalità epatica influisca sull’eliminazione di isatuximab (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi formali di isatuximab in pazienti con compromissione renale. Le analisi farmacocinetiche di popolazione su 769 pazienti hanno incluso 380 pazienti con danno renale lieve (eGFR ≥60 - <90 mL/min/1,73 m²), 187 pazienti con danno renale moderato (eGFR ≥30 -

<60 mL/min/1,73 m²) e 8 pazienti con danno renale severo (eGFR <30 mL/min/1,73 m²). Per la formulazione endovenosa, un’analisi farmacocinetica su 22 pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD), compresi i pazienti in dialisi (eGFR <15 mL/min/1,73 m²), non ha mostrato effetti clinicamente significativi della ESRD sulla farmacocinetica di isatuximab per via endovenosa rispetto a quelli con funzionalità renale normale o danno renale lieve o moderato. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isatuximab nei pazienti con danno renale lieve, moderato, severo o allo

stadio terminale. Le analisi non hanno suggerito alcun effetto significativo del danno renale da lieve a severo, compresa l’ESRD, sulla farmacocinetica di isatuximab rispetto alla funzionalità renale normale.

Popolazione pediatrica

Formulazione sottocutanea

Non sono stati condotti studi dedicati con isatuximab per via sottocutanea in pazienti pediatrici.

Formulazione endovenosa

Nella popolazione di pazienti pediatrici (dai 17 mesi ai 17 anni di età), dopo la prima somministrazione di isatuximab per via endovenosa, tra le 3 coorti, la Cmax media variava da 322 a 433 μg/mL, l’AUC media di una settimana da 28.592 a 31.703 μg.h/mL e dopo somministrazioni endovenose ripetute di isatuximab nell’arco di 3 settimane, l’AUC media cumulativa variava da 130.862 a 148.397 μg.h/mL. I dati di farmacocinetica riportati nella popolazione pediatrica con AML e ALL erano coerenti con quelli degli adulti con ALL e MM alla stessa dose di isatuximab.

Arginina cloridrato Istidina

Istidina cloridrato monoidrato Poloxamer 188

Saccarosio

Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi in merito all’incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri

medicinali.

Flaconcino non aperto 3 anni

Dopo l’apertura del flaconcino (per l’uso con il dispositivo CirCLIQ OBDS o per la somministrazione

manuale tramite siringa).

La stabilità chimica e fisica in-uso di Sarclisa soluzione per iniezione sottocutanea è stata dimostrata per 4 ore (incluso il tempo di iniezione) a temperatura ambiente (15°C–25°C) e alla luce ambiente.

Dopo l’inserimento del flaconcino nel dispositivo OBDS CirCLIQ.

Una volta perforato il flaconcino, l’iniezione con l’iniettore indossabile CirCLIQ deve essere eseguita

il prima possibile. L'iniettore CirCLIQ On-Body deve essere utilizzato a una temperatura compresa tra

18 °C e 28 °C e in condizioni di luce ambientale. Se l’iniezione non viene completata entro 4 ore,

gettare il flaconcino e il sistema di somministrazione indossabile.

Dopo il trasferimento della soluzione nella siringa per la somministrazione manuale

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione dopo l’apertura sono responsabilità dell’utilizzatore. La siringa può essere conservata per un massimo di 4 ore a una temperatura compresa tra 15 °C e 25 °C e alla luce ambiente, compreso il tempo di somministrazione. Gettare dopo 4 ore, se non utilizzata.

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

I flaconcini non forati possono essere conservati a temperatura ambiente (≤30 °C) per un singolo periodo fino a 24 ore. Una volta estratto dal frigorifero, il flaconcino non deve essere riposto nello stesso (vedere paragrafo 6.6).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo l’inserimento del flaconcino nell’OBDS CirCLIQ o della

soluzione nella siringa per la somministrazione manuale, vedere il paragrafo 6.3.

Per le condizioni di conservazione dell’OBDS, fare riferimento alle Istruzioni per l’uso dell’OBDS

CirCLIQ.

10 mL di soluzione per iniezione sottocutanea contenenti 1 400 mg di isatuximab in un flaconcino di vetro trasparente incolore di tipo I da 20 mL chiuso con un tappo di bromobutile rivestito in ETFE (copolimero di etilene e tetrafluoroetilene). I flaconcini sono sigillati con una ghiera in alluminio con un cappuccio verde a strappo. Il volume di riempimento è stato stabilito per garantire la rimozione di 10 ml (ovvero 10,77 mL).

Confezione da un flaconcino

Il sistema di somministrazione indossabile (OBDS) CirCLIQ è confezionato separatamente da Sarclisa 1 400 mg soluzione per iniezione sottocutanea.

Preparazione della somministrazione sottocutanea

Sarclisa deve essere somministrato da un operatore sanitario.

• Per prevenire errori terapeutici, controllare l’etichetta del flaconcino di Sarclisa per via sottocutanea per assicurarsi che si tratti del medicinale corretto per l’uso sottocutaneo (flaconcino con cappuccio verde). Non somministrare Sarclisa soluzione da 1 400 mg per iniezione sottocutanea per via endovenosa.

  Sarclisa per via sottocutanea è pronto all’uso.

  Preparare e somministrare Sarclisa 1 400 mg per via sottocutanea utilizzando una tecnica pulita.

• Prima dell’uso, consentire a Sarclisa flaconcino per via sottocutanea di raggiungere la temperatura ambiente per circa 20 minuti per ridurre al minimo il dolore durante l’iniezione. Conservare il flaconcino non forato nella confezione originale prima dell’uso per proteggerlo dalla luce. Non riscaldare. Non agitare.

  I flaconcini di Sarclisa per via sottocutanea devono essere ispezionati visivamente prima dell’uso. La soluzione potrebbe contenere alcune particelle da traslucide a bianche. Sarclisa per via sottocutanea non deve essere utilizzato se la soluzione è torbida o con colorazione anomala, oppure se sono presenti particelle diverse da quelle sopra descritte.

  Sarclisa per via sottocutanea è destinato esclusivamente alla somministrazione sottocutanea addominale utilizzando:

• Sistema di somministrazione indossabile CirCLIQ (OBDS) OPPURE

• Siringa da 20 mL e set di infusione per somministrazione manuale

  Preparazione con il sistema di somministrazione indossabile CirCLIQ

• Fare riferimento alle Istruzioni per l’uso per gli OBDS CirCLIQ fornite con il dispositivo per informazioni complete sulla preparazione e sulla somministrazione.

• Una volta perforato il flaconcino, l’iniezione con l’iniettore indossabile OBDS CirCLIQ deve essere eseguita il prima possibile. Se l’iniezione non viene completata entro 4 ore, gettare il flaconcino e il sistema di somministrazione indossabile.

  Preparazione con siringa e set di infusione per somministrazione manuale

  1. Prima di iniziare, raccogliere i materiali:

     • La siringa deve essere una siringa in polipropilene da 20 mL con connettore a innesto Luer.

     • L’ago di trasferimento deve essere in acciaio inossidabile 18-G con connettore a innesto Luer.

     • Il set per infusione sottocutanea deve essere dotato di ago in acciaio inossidabile 23G e tubo di lunghezza fino a 30 cm in polietilene o cloruro di polivinile, con un connettore a innesto Luer.

       L’idoneità dei materiali sopra indicati per l’iniezione sottocutanea di Sarclisa è stata dimostrata

       attraverso test di compatibilità e studi clinici.

  2. Controllare la data di scadenza.

  3. Rimuovere il tappo verde del flaconcino e disinfettare il tappo di gomma del flaconcino con

     una salvietta imbevuta di alcol e lasciare asciugare all’aria.

  4. Collegare l’ago di trasferimento e riempire la siringa.

     • Utilizzando l’ago di trasferimento, prelevare l’intero contenuto del flaconcino di Sarclisa per via sottocutanea in una siringa compatibile da 20 mL.

       Nota: se la siringa contenente Sarclisa per via sottocutanea non viene utilizzata immediatamente:

       • Sostituire l’ago di trasferimento con un cappuccio di chiusura per siringa. Etichettare la siringa in modo appropriato includendo il nome del medicinale e la via di somministrazione secondo gli standard istituzionali.

       • Conservare per un massimo di 4 ore a temperatura ambiente (da 15 a 25 °C) e alla luce ambiente, compreso il tempo di somministrazione. Gettare dopo 4 ore, se non utilizzata.

  5. Collegare il set di infusione sottocutanea alla siringa e impostare la dose.

     • Caricare la siringa e il set di infusione sottocutanea e impostare la dose a 10 mL.

       Nota: per evitare l’ostruzione dell’ago, collegare il set di infusione sottocutanea alla siringa immediatamente prima dell’iniezione.

       Somministrazione

       • Sarclisa 1 400 mg è destinato esclusivamente alla somministrazione sottocutanea addominale. I

         dati disponibili riguardano esclusivamente iniezioni nell’addome.

       • Ruotare il sito a ogni somministrazione sottocutanea.

       • Non iniettare altri medicinali nell’area in cui è stato iniettato isatuximab per via sottocutanea.

       • Non eseguire l’iniezione in aree in cui la pelle è lesa, dolente, arrossata, calda, presenta cicatrici o

       è eccessivamente pelosa.

       Somministrazione con il sistema di somministrazione indossabile CirCLIQ

• Fare riferimento alle Istruzioni per l’uso per gli OBDS CirCLIQ fornite con il dispositivo per informazioni complete sulla preparazione e sulla somministrazione.

Somministrazione con siringa e set di infusione per somministrazione manuale

Preparare il sito di iniezione e inserire l’ago

• Disinfettare il sito di iniezione con una garza imbevuta di alcol e lasciare asciugare

• Evitare l’iniezione entro 5 cm intorno all’ombelico. Rimuovere il cappuccio protettivo dell’ago

• Pizzicare la pelle nel sito di iniezione sull’addome. È importante pizzicare una quantità sufficiente di pelle per garantire un’iniezione sottocutanea e non intramuscolare.

• Inserire l’ago con un movimento rapido, simile a un colpo di dardo, con un angolo di 45

gradi.

Nota: cercare di limitare il movimento dell’ago e della siringa durante l’iniezione. Se

necessario, fissare il set per infusione sottocutanea con un cerotto.

Iniettare 10 mL di Sarclisa 1 400 mg per via sottocutanea nell’addome, nell’arco di circa 6 minuti.

Sospendere l’iniezione o rallentare la velocità di somministrazione se il paziente manifesta dolore. Nel caso in cui il dolore non sia alleviato sospendendo l’iniezione o rallentando la velocità di somministrazione, può essere scelto un secondo sito di iniezione sul lato opposto dell’addome per somministrare il resto della dose.

Smaltimento

Qualsiasi parte inutilizzata della soluzione deve essere scartata. Tutti i materiali utilizzati per la preparazione e la somministrazione devono essere smaltiti secondo le procedure standard.