ALYMSYS 25 MG / ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
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Regime SSN
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Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - ALYMSYS 25 MG
Alymsys in associazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon o del retto metastatico.
Alymsys in associazione con paclitaxel è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con cancro della mammella metastatico. Per ulteriori informazioni relative allo stato del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2), fare riferimento al paragrafo 5.1.
Alymsys in associazione con capecitabina è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con cancro della mammella metastatico, per il quale una terapia con altri regimi chemioterapici, inclusi quelli a base di taxani o antracicline, non è considerata appropriata. I pazienti che nei 12 mesi precedenti hanno ricevuto un trattamento adiuvante a base di taxani e antracicline, non devono ricevere il trattamento con Alymsys in associazione con capecitabina. Per ulteriori informazioni relative allo stato di HER2, fare riferimento al paragrafo 5.1.
Alymsys, in aggiunta alla chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento di prima linea in pazienti adulti con cancro del polmone non a piccole cellule, avanzato non resecabile, avanzato, metastatico o ricorrente, con istologia a predominanza non squamocellulare.
Alymsys, in associazione con erlotinib, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da cancro al polmone non a piccole cellule, non squamoso, avanzato, non resecabile, metastatico o ricorrente, con mutazioni attivanti del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (vedere paragrafo 5.1).
Alymsys in associazione con interferone alfa-2a è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con cancro a cellule renali avanzato e/o metastatico.
Alymsys, in associazione con carboplatino e paclitaxel, è indicato, in pazienti adulte, per il trattamento di prima linea del cancro epiteliale dell’ovaio, del cancro della tuba di Falloppio o del cancro peritoneale primario in stadio avanzato [stadi III B, III C e IV, secondo la Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO)] (vedere paragrafo 5.1).
Alymsys, in associazione con carboplatino e gemcitabina o in associazione con carboplatino e paclitaxel, è indicato per il trattamento di pazienti adulte con prima recidiva di cancro epiteliale dell’ovaio, cancro della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primario platino-sensibili che non hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) o altri agenti mirati al recettore VEGF.
Alymsys, in associazione con paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata, è indicato per il trattamento di pazienti adulte con recidiva di cancro epiteliale dell’ovaio, cancro della tuba di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-resistenti che abbiano ricevuto più di due precedenti regimi chemioterapici e che non abbiano ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori di VEGF o altri agenti mirati al recettore VEGF (vedere paragrafo 5.1).
Alymsys, in associazione con paclitaxel e cisplatino o, in alternativa, con paclitaxel e topotecan, è indicato per il trattamento di pazienti adulte affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico in pazienti che non possono essere sottoposte a terapia a base di platino(vedere
paragrafo 5.1).
Non agitare il flaconcino.
Alymsys deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’impiego di medicinali antineoplastici.
Posologia
Carcinoma del colon o del retto metastatico (mCRC)
La dose raccomandata di Alymsys, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 5 mg/kg o
10 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane oppure 7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane.
Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finché non compare una inaccettabile tossicità.
Cancro della mammella metastatico (mBC)
La dose raccomandata di Alymsys, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 10 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 2 settimane oppure 15 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni
3 settimane.
Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finché non compare una inaccettabile tossicità.
Cancro del polmonere non a piccole cellule (NSCLC)
Trattamento di prima linea dell’NSCLC non squamoso in associazione con chemioterapia a base di platino
Alymsys è somministrato in aggiunta a chemioterapia a base di platino per un massimo di 6 cicli di trattamento, seguiti da Alymsys in monoterapia fino a progressione della malattia.
La dose raccomandata di Alymsys, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 7,5 mg/kg oppure 15 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 3 settimane.
Il beneficio clinico in pazienti con NSCLC è stato dimostrato sia alla dose di 7,5 mg/kg sia di 15 mg/kg (vedere paragrafo 5.1).
Si raccomanda di proseguire il trattamento fino a progressione della malattia o finché non compare una inaccettabile tossicità.
Trattamento di prima linea dell’NSCLC non squamoso con mutazioni attivanti dell’EGFR in associazione con erlotinib
Il test per la mutazione dell’EGFR deve essere effettuato prima di iniziare il trattamento con l’associazione Alymsys e erlotinib. È importante che sia scelta una metodologia ben validata e robusta per evitare la determinazione di falsi negativi o falsi positivi.
La dose raccomandata di Alymsys, quando utilizzato in associazione con erlotinib è di 15 mg/kg di peso corporeo, somministrati una volta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa.
Si raccomanda di proseguire il trattamento con Alymsys in associazione con erlotinib fino a progressione della malattia.
Per la posologia e la modalità di somministrazione di erlotinib, vedere le informazioni prescrittive integrali di erlotinib.
Cancro a celllule renali avanzato e/o metastatico (mRCC)
La dose raccomandata di Alymsys, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 10 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane.
Si raccomanda di proseguire il trattamento fino a progressione della malattia o finché non compare una inaccettabile tossicità.
Cancro epiteliale dell’ovaio, della tuba di Falloppio e peritoneale primario
Trattamento di prima linea
Alymsys è somministrato in aggiunta a carboplatino e paclitaxel per un massimo di 6 cicli di trattamento, seguiti dalla somministrazione di Alymsys in monoterapia da proseguire fino a progressione della malattia o per un massimo di 15 mesi o fino a che non compare una inaccettabile tossicità, qualunque sia l’evento che si manifesti prima.
La dose raccomandata di Alymsys, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane.
Trattamento della malattia platino-sensibile recidivante
Alymsys è somministrato in associazione con carboplatino e gemcitabina per 6 cicli e fino ad un massimo di 10 cicli oppure in associazione con carboplatino e paclitaxel per 6 cicli e fino ad un massimo di 8 cicli, seguiti dalla somministrazione di Alymsys in monoterapia, da proseguire fino a progressione della malattia. La dose raccomandata di Alymsys, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane.
Trattamento della malattia platino-resistente recidivante
Alymsys è somministrato in associazione con uno dei seguenti agenti: paclitaxel, topotecan (somministrato ogni settimana) o doxorubicina liposomiale pegilata. La dose raccomandata di Alymsys è di 10 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta ogni 2 settimane mediante infusione endovenosa. quando Alymsys è somministrato in associazione a topotecan (somministrato nei giorni 1-5, ogni 3 settimane), la dose raccomandata di Alymsys è di 15 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa. Si raccomanda di continuare il trattamento fino a progressione della malattia o sviluppo di una inaccettabile tossicità (vedere paragrafo 5.1, studio MO22224).
Carcinoma della cervice
Alymsys è somministrato in associazione con uno dei seguenti regimi chemioterapici: paclitaxel e cisplatino o paclitaxel e topotecan.
La dose raccomandata di Alymsys, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane.
Si raccomanda di proseguire il trattamento fino a progressione della malattia sottostante o comparsa di una inaccettabile tossicità (vedere paragrafo 5.1).
Particolari popolazioni di pazienti
Anziani
Nei pazienti di età ≥ 65 anni non è necessario attuare alcuna correzione della dose.
Compromissione renale
Nei pazienti affetti da compromissione renale, la sicurezza e l’efficacia non sono state studiate (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Nei pazienti affetti da compromissione epatica, la sicurezza e l’efficacia non sono state studiate (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Nei bambini di età inferiore a 18 anni, la sicurezza e l’efficacia di bevacizumab non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non è possibile esprimere alcuna raccomandazione in merito alla posologia.
Nella popolazione pediatrica, non vi è alcun uso rilevante di bevacizumab per il trattamento del cancro di colon, retto, mammella, polmone, ovaio, tube di Falloppio, peritoneo, cervice e rene.
Modo di somministrazione
Alymsys è per uso endovenoso. La dose iniziale deve essere somministrata mediante un’infusione endovenosa di 90 minuti. Se la prima infusione è ben tollerata, la seconda può essere somministrata in 60 minuti. Se l’infusione di 60 minuti è ben tollerata, tutte le infusioni successive possono essere somministrate in 30 minuti.
Non deve essere somministrata mediante infusione rapida endovenosa o bolo endovenoso.
Non sono raccomandate riduzioni della dose a seguito di reazioni avverse. Se indicato, la terapia deve essere interrotta definitivamente o sospesa temporaneamente come illustrato nel paragrafo 4.4.
Precauzioni da prendere prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Le infusioni di Alymsys non devono essere somministrate o miscelate con soluzioni di glucosio.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
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Ipersensibilità ai prodotti derivati da cellule ovariche di criceto cinese (CHO) o ad altri anticorpi umani o umanizzati ricombinanti.
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Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome ed il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Perforazioni e fistole gastrointestinali (GI) (vedere paragrafo 4.8)
Durante il trattamento con bevacizumab i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sviluppare una perforazione gastrointestinale e una perforazione della colecisti. In pazienti con carcinoma del colon o del retto metastatico, un processo infiammatorio intra-addominale può essere un fattore di rischio di perforazioni gastrointestinali, pertanto è opportuno osservare cautela nel trattare questi pazienti. Una precedente radioterapia è un fattore di rischio di perforazione gastrointestinale
in pazienti trattate con bevacizumab per il carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico e tutte le pazienti con perforazioni GI erano state precedentemente sottoposte ad irradiazione.
Nei pazienti che sviluppano una perforazione gastrointestinale la terapia deve essere interrotta definitivamente.
Fistole vagino-gastrointestinali nello studio GOG-0240
Le pazienti trattate con bevacizumab per carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico sono a maggior rischio di sviluppare fistole tra la vagina e qualsiasi sezione del tratto gastrointestinale (fistole vagino-gastrointestinali). Una precedente radioterapia è uno dei maggiori fattori di rischio di sviluppo di fistole vagino-gastrointestinali e tutte le pazienti con fistole vagino-gastrointestinali erano state precedentemente sottoposte ad irradiazione. La recidiva di cancro nelle zone precedentemente irradiate è un importante fattore di rischio addizionale di sviluppo di fistole vagino-gastrointestinali.
Fistole non GI (vedere paragrafo 4.8)
Durante il trattamento con bevacizumab i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sviluppare fistole. Nei pazienti che sviluppano una fistola tracheoesofagea (TE) o qualsiasi fistola di Grado 4 [secondo i criteri della terminologia comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute degli USA (NCI- CTCAE v.3)], la terapia con Alymsys deve essere interrotta definitivamente. In pazienti con altre fistole, sono disponibili informazioni limitate sulla prosecuzione dell’uso di bevacizumab.
Nei casi di fistole interne che non si sviluppano nel tratto gastrointestinale deve essere considerata la sospensione di Alymsys.
Complicanze nel processo di cicatrizzazione (vedere paragrafo 4.8)
Bevacizumab può influire in modo negativo sul processo di cicatrizzazione. Nel processo di cicatrizzazione, sono state segnalate gravi complicanze, incluse complicanze anastomotiche, con esito fatale. La terapia non deve essere iniziata per almeno 28 giorni dopo una chirurgia maggiore o fino a completa guarigione della ferita chirurgica. Nei pazienti che durante il trattamento sperimentano complicanze nel processo di cicatrizzazione, la terapia deve essere sospesa fino a completa guarigione della cicatrice. La terapia deve essere sospesa in caso di chirurgia elettiva.
In pazienti trattati con bevacizumab sono stati raramente segnalati casi di fascite necrotizzante, alcuni dei quali letali. Questa condizione è in genere secondaria a complicanze nella guarigione delle ferite, perforazioni gastrointestinali o formazione di fistole. Nei pazienti che sviluppano fascite necrotizzante, il trattamento con Alymsys deve essere interrotto, ed è necessario istituire tempestivamente una terapia adeguata.
Ipertensione (vedere paragrafo 4.8)
Nei pazienti trattati con bevacizumab è stata osservata una maggior incidenza di ipertensione. I dati relativi alla sicurezza clinica indicano che l’incidenza di ipertensione è probabilmente dose-dipendente. Prima di iniziare il trattamento con Alymsys, è necessario che la preesistente ipertensione preesistente sia adeguatamente controllata. Non esistono dati sull’effetto di bevacizumab nei pazienti che presentano un’ipertensione non controllata al momento di iniziare la terapia.
Nel corso della terapia è generalmente raccomandato il monitoraggio della pressione sanguigna.
Nella maggior parte dei casi l’ipertensione è stata adeguatamente controllata con un trattamento antipertensivo standard appropriato per la situazione individuale del paziente colpito. Nei pazienti sottoposti a regime chemioterapico a base di cisplatino, l’uso di diuretici per il trattamento dell’ipertensione non è consigliato. Nel caso in cui l’ipertensione clinicamente significativa non possa essere adeguatamente controllata con una terapia antipertensiva o se il paziente manifesta crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva, Alymsys deve essere interrotto in modo definitivo.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere paragrafo 4.8)
Sono stati segnalati rari casi di pazienti trattati con bevacizumab che hanno manifestato segni e sintomi correlati con la PRES, una rara patologia neurologica che si può manifestare, tra gli altri, con i seguenti segni e sintomi: crisi epilettiche, cefalea, stato mentale altgerato, disturbo visivo o cecità corticale, associati o meno a ipertensione. La diagnosi di PRES richiede la conferma mediante esami per immagini del cervello, preferibilmente imaging a risonanza magnetica (RMI). Nei pazienti che sviluppano la PRES, si raccomanda il trattamento dei sintomi specifici incluso il controllo dell’ipertensione e l’interruzione di Alymsys. In pazienti che hanno precedentemente manifestato PRES, la sicurezza associata alla ripresa della terapia con bevacizumab non è nota.
Proteinuria (vedere paragrafo 4.8)
I pazienti con una storia di ipertensione, se trattati con bevacizumab, possono presentare un rischio maggiore di sviluppare proteinuria,. Alcuni dati indicano che la proteinuria di tutti i gradi (secondo i criteri NCI-CTCAE v.3) può essere correlata alla dose. Prima di iniziare la terapia e nel corso della stessa è raccomandabile effettuare un monitoraggio della proteinuria mediante analisi delle urine con strisce reattive. Proteinuria di Grado 4 (sindrome nefrosica) è stata osservata in una percentuale fino all’1,4% dei pazienti trattati con bevacizumab. Nei pazienti che sviluppano sindrome nefrosica (NCI-CTCAE v.3) la terapia deve essere interrotta in modo definitivo.
Tromboembolismo arterioso (vedere paragrafo 4.8)
Negli studi clinici, l’incidenza di reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi accidenti cardiovascolari (CVA), attacchi ischemici transitori (TIA) e infarti del miocardio (IM), è stata superiore nei pazienti
trattati con bevacizumab associato a chemioterapia rispetto ai pazienti sottoposti alla sola chemioterapia.
Pazienti trattati con bevacizumab più chemioterapia , con una storia di tromboembolismo arterioso, diabete o con età superiore a 65 anni, durante la terapia, presentano un rischio maggiore di sviluppare reazioni tromboemboliche arteriose. È opportuno osservare una certa cautela nel trattare
questi pazienti con Alymsys.
Nei pazienti che manifestano reazioni tromboemboliche arteriose, la terapia deve essere definitivamente interrotta.
Tromboembolismo venoso (vedere paragrafo 4.8)
I pazienti in trattamento con bevacizumab possono essere a rischio di presentare reazioni tromboemboliche venose, inclusa l’embolia polmonare.
Le pazienti trattate con bevacizumab in associazione con paclitaxel e cisplatino per carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico, possono essere esposte a maggior rischio di eventi tromboembolici venosi.
Nei pazienti con reazioni tromboemboliche potenzialmente fatali (Grado 4), inclusa embolia polmonare (NCI-CTCAE v.3), Ii trattamento con Alymsys deve essere interrotto. I pazienti con reazioni tromboemboliche di Grado ≤ 3 devono essere tenuti sotto stretto controllo (NCI-CTCAE v.3).
Emorragia
I pazienti trattati con bevacizumab presentano un rischio maggiore di emorragia, specialmente associata al tumore. Nei pazienti che nel corso della terapia con bevacizumab manifestano un’emorragia di Grado 3 o 4 (NCI-CTCAE v.3), la terapia con Alymsys deve essere definitivamente interrotta (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con metastasi a livello del Sistema Nervoso Centrale (SNC), non pretrattate, sulla base degli esami radiologici o dei segni e sintomi, sono stati regolarmente esclusi dagli studi clinici con bevacizumab. Di conseguenza, in tali pazienti, negli studi clinici randomizzati, il rischio di emorragie a livello del SNC non è stato valutato prospetticamente (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere controllati per valutare la presenza di segni e sintomi di emorragie del SNC e, in caso di emorragia intracranica, il trattamento con Alymsys deve essere interrotto.
Non esistono dati sul profilo di sicurezza di bevacizumab in pazienti con diatesi emorragica congenita, coagulopatia acquisita o in pazienti trattati con anticoagulanti a dosaggio pieno per il trattamento della tromboembolia prima dell’inizio della terapia con bevacizumab, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. Prima di iniziare la terapia in questi pazienti è quindi necessario osservare una certa cautela. Comunque, i pazienti che sviluppano una trombosi venosa nel corso della terapia non sembra abbiano un rischio maggiore di emorragia di Grado 3 o superiore se trattati contemporaneamente con warfarin a dosaggio pieno e bevacizumab (NCI-CTCAE v.3).
Emorragia del polmone/emottisi
Pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule, trattati con bevacizumab possono essere a rischio di emorragia del polmone/emottisi gravi, e in alcuni casi ad esito fatale. Pazienti con emorragia del polmone/emottisi di recente insorgenza (> 2,5 ml di sangue rosso vivo) non devono essere trattati con Alymsys.
Aneurismi e dissezioni di arteria
In pazienti con o senza ipertensione, l’uso di inibitori della via del VEGF può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni di arterie. In pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia
anamnestica di aneurisma, prima di iniziare con Alymsys, questo rischio deve essere attentamente considerato.
Insufficienza cardiaca congestizia (ICC) (vedere paragrafo 4.8)
Negli studi clinici sono state segnalate reazioni coerenti con una diagnosi di ICC. I sintomi riscontrati variavano dalla riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra alla ICC sintomatica che ha richiesto trattamento o l’ospedalizzazione. Si deve usare cautela quando si trattano con Alymsys pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa come una preesistente malattia coronarica o una ICC.
La maggior parte dei pazienti che ha manifestato ICC aveva un cancro della mammella metastatico e aveva precedentemente ricevuto un trattamento con antracicline, una radioterapia alla parete toracica sinistra o presentava altri fattori di rischio per la ICC
Nei pazienti dello studio AVF3694g, che hanno ricevuto un trattamento con antracicline e che non avevano ricevuto antracicline in precedenza, non è stato osservato alcun incremento dell’incidenza di ICC di qualunque grado nel gruppo trattato con bevacizumab + antracicline, rispetto al trattamento con sole antracicline. Nei pazienti trattati con bevacizumab associato a chemioterapia, è stata talvolta più frequente l’insorgenza di ICC di Grado 3 o superiore, rispetto ai pazienti che ricevevano la sola chemioterapia. Tale osservazione è in linea con i risultati osservati in pazienti di altri studi condotti sul cancro della mammella metastatico che non avevano ricevuto un trattamento concomitante con antracicline (NCI-CTCAE v.3) (vedere paragrafo 4.8).
Neutropenia e infezioni (vedere paragrafo 4.8)
In pazienti trattati con regimi chemioterapici mielotossici in combinazione con bevacizumab, si sono osservati tassi più elevati di neutropenia grave, neutropenia febbrile o infezione associata o non associata a neutropenia grave (incluse alcuni casi ad esito fatale), rispetto alla sola chemioterapia.
Questo si è osservato soprattutto in associazione con terapie a base di platino o taxano nel trattamento dell’NSCLC, dell’mBC e in combinazione con paclitaxel e topotecan nel cancro della cervice persistente, ricorrente o metastatico.
Reazioni di ipersensibilità (incluso shock anafilattico)/reazioni a infusione (vedere paragrafo 4.8)
I pazienti possono essere a rischio di sviluppare reazioni a infusione/da ipersensibilità (incluso shock anafilattico). É raccomandata una stretta osservazione del paziente durante e dopo la omministrazione di bevacizumab come previsto per qualsiasi infusione di anticorpo monoclonale umanizzato. Nel caso si manifestasse una reazione, l’infusione deve essere interrotta e deve essere somministrata una terapia medica appropriata. Una premedicazione sistematica non è giustificata.
Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONM) (vedere paragrafo 4.8)
In pazienti oncologici trattati con bevacizumab sono stati segnalati casi di ONM , la maggior parte dei quali aveva ricevuto precedentemente o contemporaneamente una terapia endovenosa con bifosfonati, per i quali l’ONM è un rischio noto. Si deve usare cautela quando si somministrano Alymsys e bifosfonati per via endovenosa in maniera simultanea o sequenziale.
Anche le procedure odontoiatriche invasive sono state identificate come un fattore di rischio. Prima del trattamento con Alymsys devono essere considerati il ricorso a una valutazione odontoiatrica e un’appropriata prevenzione odontoiatrica. Se possibile, nei pazienti che hanno ricevuto precedentemente o che sono in trattamento con bifosfonati per via endovenosa, le procedure odontoiatriche invasive devono essere evitate.
Uso intravitreale
Alymsys non è formulato per l’uso intravitreale.
Patologie dell’occhio
In pazienti oncologici, in seguito all’uso intravitreale non approvato di bevacizumab, costituito da flaconcini approvati per la somministrazione endovenosa, sono state segnalate gravi reazioni avverse oculari sia individuali che in gruppi di pazienti. Queste reazioni includono endoftalmite infettiva, infiammazione intraoculare come endoftalmite sterile, uveite, vitreite, distacco retinico, lacerazione epiteliale del pigmeno retinico, pressione intraoculare aumentata, emorragia intraoculare come emorragia intravitreale o emorragia retinica ed emorragia della congiuntiva. Alcune di queste reazioni hanno portato a perdita della vista di vario grado, inclusa cecità permanente.
Effetti sistemici a seguito dell’uso intravitreale
A seguito di terapia intravitreale anti-VEGF, è stata dimostrata una riduzione della concentrazione di VEGF circolante . A seguito di iniezione intravitreale di inibitori di VEGF, sono state segnalate reazioni avverse sistemiche, quali emorragie non oculari e reazioni tromboemboliche arteriose nsufficienza ovarica/fertilità
Bevacizumab può compromettere la fertilità femminile (vedere paragrafi 4.6 e 4.8). Pertanto, prima di iniziare un trattamento con bevacizumab, devono essere discusse con le pazienti in età fertile strategie terapeutiche per preservarne la fertilità.
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
Questo medicinale contiene 1,6 mg di polisorbato 20 per ogni flaconcino da 100 mg/4 ml e 6,4 mg in ogni flaconcino da 400 mg/16 ml, equivalenti a 0,4 mg/ml. I polisorbati possono causare reazioni allergiche.
Effetto degli agenti antineoplastici sulla farmacocinetica di bevacizumab
Sulla base dei risultati ottenuti da analisi farmacocinetiche di popolazione non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti della chemioterapia concomitante sulla farmacocinetica di bevacizumab. In pazienti che hanno ricevuto bevacizumab in monoterapia, non sono state rilevate differenze statisticamente significative né differenze clinicamente rilevanti nella clearance di bevacizumab rispetto a pazienti che hanno ricevuto bevacizumab in associazione ad interferone alfa-2a, erlotinib o agenti chemioterapici (IFL, 5-FU/LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o cisplatino/gemcitabina).
Effetto di bevacizumab sulla farmacocinetica di altri agenti antineoplastici
Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti di bevacizumab sulla farmacocinetica di interferone alfa-2a, erlotinib (e del suo metabolita attivo OSI-420) o degli agenti chemioterapici irinotecan (e relativo metabolita attivo SN38), capecitabina, oxaliplatino (in base a quanto stabilito mediante misurazione del platino libero e totale) e cisplatino somministrati in concomitanza. Non è possibile trarre conclusioni sull’effetto esercitato da bevacizumab sulla farmacocinetica di gemcitabina.
Associazione di bevacizumab e sunitinib malato
In due studi clinici sul carcinoma a cellule renali metastatico, in 7 dei 19 pazienti trattati con l’associazione di bevacizumab (10 mg/kg ogni due settimane) e sunitinib malato (50 mg/die) è stata segnalata anemia emolitica microangiopatica (MAHA).
La MAHA è una patologia emolitica che si può presentare con frammentazione eritrocitaria, anemia e trombocitopenia. Inoltre, in alcuni di questi pazienti sono stati osservati ipertensione (comprese le crisi ipertensive), creatinina elevata e sintomi neurologici. Tutte queste manifestazioni sono risultate reversibili alla sospensione di bevacizumab e sunitinib malato (vedere Ipertensione, Proteinuria e PRES al paragrafo 4.4).
Associazione con terapie a base di platino o taxano (vedere paragrafi 4.4 e 4.8)
Nel trattamento dell’NSCLC e dell’mBC, soprattutto in pazienti trattati con terapie a base di platino o taxano, si sono osservate percentuali maggiori di neutropenia grave, neutropenia febbrile o infezione associata o no a neutropenia grave (inclusi alcuni casi ad esito fatale) .
Radioterapia
La sicurezza e l’efficacia della somministrazione concomitante di radioterapia e bevacizumab, non sono state stabilite.
Anticorpi monoclonali anti-EGFR in associazione con regimi chemioterapici contenenti bevacizumab
Non sono stati effettuati studi di interazione. Anticorpi monoclonali anti-EGFR non devono essere somministrati per il trattamento di mCRC in associazione con regimi chemioterapici contenenti bevacizumab. In pazienti con mCRC, i risultati degli studi randomizzati di fase III, PACCE e CAIRO-2, suggeriscono che l’uso degli anticorpi monoclonali anti-EGFR, rispettivamente, panitumumab e cetuximab, in associazione con bevacizumab insieme a chemioterapia, è associato a una riduzione della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e/o della sopravvivenza globale (OS), e a tossicità maggiore rispetto a bevacizumab insieme a chemioterapia da sola.
Donne in età fertile/Contraccezione
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante (e fino a 6 mesi dopo) il trattamento.
Gravidanza
Non vi sono dati di studi clinici sull’uso di bevacizumab in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva, incluse malformazioni (vedere paragrafo 5.3). È noto che le IgG attraversano la placenta, ed è prevedibile che bevacizumab inibisca l’angiogenesi fetale e quindi, se somministrato durante la gravidanza, si ritiene possa causare gravi anomalie congenite. Dopo l’immissione in commercio, sono stati osservati casi di anomalie fetali in donne trattate con bevacizumab in monoterapia o in associazione con noti chemioterapici embriotossici (vedere paragrafo 4.8). Alymsys è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non è noto se bevacizumab sia escreto nel latte materno. Poiché le IgG materne vengono escrete nel latte e bevacizumab può danneggiare la crescita e lo sviluppo del bambino (vedere paragrafo 5.3), durante la terapia, le donne devono interrompere l’allattamento con latte materno ed evitare di allattare con latte materno per almeno sei mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di bevacizumab.
Fertilità
Negli animali, studi di tossicità a dose ripetuta hanno mostrato che bevacizumab potrebbe avere un effetto avverso sulla fertilità femminile (vedere paragrafo 5.3). In uno studio di fase III sul trattamento adiuvante condotto in pazienti con carcinoma del colon, un’analisi parallela nelle pazienti in
premenopausa ha evidenziato, nel gruppo trattato con bevacizumab, un’incidenza più elevata di nuovi casi di insufficienza ovarica, rispetto al gruppo di controllo. La maggior parte delle pazienti ha recuperato la funzionalità ovarica dopo la sospensione del trattamento con bevacizumab. Non sono noti gli effetti a lungo termine di bevacizumab sulla fertilità.
Bevacizumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sonnolenza e sincope sono state segnalate con l’uso di bevacizumab (vedere tabella 1 paragrafo 4.8). Ai pazienti che manifestano sintomi che riguardano la loro visione o concentrazione, o la loro capacità di reagire, deve essere consigliato di non guidare veicoli e di non usare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza globale di bevacizumab si basa sui dati raccolti nel corso di studi clinici effettuati su oltre 5.700 pazienti affetti da diversi tumori, trattati soprattutto con bevacizumab in associazione con chemioterapia.
Le reazioni avverse più gravi sono state le seguenti:
-
perforazioni gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4),
-
emorragia, inclusa emorragia del polmone/emottisi, che è più comune nei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule (vedere paragrafo 4.4),
-
tromboembolismo arterioso (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi clinici effettuati su pazienti trattati con bevacizumab, le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza sono state ipertensione, stanchezza o astenia, diarrea e dolore addominale.
L’analisi dei dati di sicurezza clinica indica che l’insorgenza di ipertensione e proteinuria associate alla terapia con bevacizumab è verosimilmente dose-dipendente.
Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella
Le reazioni avverse elencate in questa sezione ricadono nelle seguenti categorie di frequenza: molto
comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro
(≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Sulla base della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, le tabelle 1 e 2 elencano le reazioni avverse associate all’uso di bevacizumab in combinazione con diversi regimi chemioterapici in indicazioni multiple.
La tabella 1 presenta tutte le reazioni avverse classificate sulla base della frequenza la cui relazione causale con bevacizumab è stata determinata sulla base di:
-
incidenze comparative individuate tra bracci di trattamento di studi clinici (con una differenza di almeno il 10% rispetto al braccio di controllo per le reazioni di Grado 1-5 secondo l’NCI-CTCAE o una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo per le reazioni di Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE),
-
studi di sicurezza successivi all’immissione in commercio,
-
segnalazione spontanea,
-
studi epidemiologici/non interventistici o osservazionali,
-
o mediante una valutazione dei singoli casi.
La tabella 2 indica la frequenza delle reazioni avverse gravi. Le reazioni gravi sono definite come eventi avversi con una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo in studi clinici per le reazioni di Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE. La tabella 2 comprende anche le reazioni avverse che secondo il Titolare AIC sono considerate clinicamente significative o gravi.
Le reazioni avverse successive all’immissione in commercio, sono incluse sia nella tabella 1 che nella tabella 2, se applicabile. Informazioni dettagliate su tali reazioni succesive all’immissione in commercio, sono riportate nella tabella 3.
Le reazioni avverse sono inserite nell’appropriata categoria di frequenza delle tabelle sottostanti sulla base dell’incidenza più elevata osservata in qualsiasi indicazione.
Entro ciascuna categoria di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Alcune delle reazioni avverse sono reazioni comunemente osservate con la chemioterapia; tuttavia bevacizumab, quando associato ad agenti chemioterapici, può esacerbare tali reazioni. Esempi includono la sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare con doxorubicina liposomiale pegilata o con capecitabina, la neuropatia sensitiva periferica con paclitaxel o oxaliplatino, patologia delle unghie o alopecia con paclitaxel, e paronichia con erlotinib.
Tabella 1. Reazioni avverse classificate sulla base della frequenza
Classificazione per sistemi eorgani Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Frequenza non nota Infezioni ed infestazioni Sepsi, Ascessob,d, Cellulite, Infezione,Infezione delle vie urinarie Fascite necrotizzantea Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia febbrile, Leucopenia,Neutropeniab, Trombocitopenia Anemia, Linfocitopenia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità, Reazioni a infusionea,b,d Shock anafilattico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, Ipomagnesiemia, Iponatremia Disidratazione Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensitiva perifericab,Disartria, Cefalea, Disgeusia Accidente cerebrovascolare, Sincope, Sonnolenza Sindrome da encefalopatia posteriore reversibilea,b,d Encefalopati a ipertensivaa Patologie dell’occhio Patologa dell’occhio, Lacrimazioneaumentata Patologie cardiache Insufficienza cardiaca congestiziab,d, Tachicardiasopraventricolare Patologie vascolari Ipertensioneb,d, Tromboembolism o (venoso)b,d Tromboembolism o (arterioso)b,d, Emorragiab,d, Trombosi venosa profonda Microangiopatia trombotica del renea,b, Microangiopatia glomerulare occlusiva ialinaa,Aneurismi e dissezioni di arteria Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comun e Raro Molto raro Frequenza non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea, Rinite, Epistassi, Tosse Emorragia del polmone/ Emottisib,d, Emboliapolmonare, Ipossia, Disfoniaa Ipertensione polmonarea, Perforazione del setto nasalea Patologie gastrointestinali Emorragia rettale, Stomatite, Costipazione, Diarrea, Nausea, Vomito, Dolore addominale Perforazione gastrointestinaleb,d Perforazione intestinale, Ileo, Ostruzione intestinale, Fistole retto-vaginalid,e, Disturbogastrointestinale, Proctalgia Ulcera gastrointestinalea Patologie epatobiliari Perforazione della colecisti a,b Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Complicazioni nella guarigione delle feriteb,d, Dermatite esfoliativa, Cute secca, alterazionedel colore della pelle Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessutoconnettivo Artralgia, Mialgia Fistolab,d Debolezza muscolare, Dolore dorsale Osteonecrosi della mandibola/mascellaa,b Osteonecrosi non mandibolarea,f Patologie renali e urinarie Proteinuriab,d Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Insufficienza ovaricab,c,d Dolore pelvico Patologie congenite, familiari e genetiche Anomalie fetalia,b Patologie generali e condizioni relative alla sededi somministrazione Astenia, Stanchezza, Piressia, Dolore,Infiammazione della mucosa Letargia Esami diagnostici Peso diminuito Quando negli studi clinici gli eventi sono stati osservati come reazioni avverse al farmaco, sia di qualsiasi grado che di grado 3-5, è stata segnalata la più alta frequenza osservata nei pazienti. I dati non sono aggiustati sulla base della diversa durata del trattamento.
aPer ulteriori informazioni fare riferimento alla tabella 3 “Reazioni avverse segnalate nella fase successiva all’immissione in commercio”.
bI termini rappresentano un insieme di eventi che descrivono un concetto medico piuttosto che una singola condizione oppure i termini preferiti MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Questo gruppo di termini medici può implicare la medesima patofisiologia sottostante (ad es., le reazioni tromboemboliche arteriose includono l’accidente cerebrovascolare, l’infarto miocardico, l’attacco ischemico transitorio e altre reazioni tromboemboliche arteriose).
cSulla base di un sottostudio condotto su 295 pazienti dello studio NSABP C-08.
dPer ulteriori informazioni fare riferimento al paragrafo seguente “Descrizione di specifiche reazioni avverse gravi”.
eLe fistole retto-vaginali sono le fistole più comuni tra le fistole vagino-GI.
fOsservato solo nella popolazione pediatrica.
Tabella 2. Reazioni avverse gravi classificate in base alla frequenza
Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Frequenza non nota Infezioni ed infestazioni Sepsi, Cellulite, Ascessoa,b, Infezione, Infezione delle vie urinarie Fascite necrotizzantec Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia febbrile, Leucopenia, Neutropeniaa,Trombocitopenia Anemia, Linfocitopenia Disturbi del sistemaimmunitario Ipersensibilità,Reazioni a infusione a,b,c Shock anafilattico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disidratazione, Iponatremia Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensitiva perifericaa Accidente cerebrovascolare, Sincope, Sonnolenza, Cefalea Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile a,b,c Encefalopatiaipertensivac Patologie cardiache Insufficienza cardiaca congestiziaa,b,Tachicardia sopraventricolare Patologie vascolari Ipertensionea,b, Tromboembolismo arteriosoa,b, Emorragiaa,b, Tromboembolismo (venoso)a,b, Trombosi venosa profonda Microangiopatia trombotica del reneb,c, Microangiopatia glomerulare occlusivaialinac, Aneurismi e dissezioni di arteria Patologie respiratorie, toraciche emediastiniche Emorragia del polmone/ Emottisia,b, Embolia polmonare, Epistassi,Dispnea, Ipossia Ipertensione polmonarec, Perforazione del settonasalec Patologie gastrointestinali Diarrea, Nausea, Vomito, Dolore addominale Perforazione intestinale, Ileo, Ostruzione intestinale, Fistole retto-vaginalic,d, Disturbogastrointestinale, Stomatite, Proctalgia Perforazione gastrointestinalea,b, Ulcera gastrointestinalec, Emorragia rettale Patologie epatobiliari Perforazione della colecisti b,c Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Complicazioni nella guarigione delle ferite,a,b, Sindrome daeritrodisestesia palmo-plantare Patologie del sistema muscoloscheletricoe del tessuto connettivo Fistolaa,b, Mialgia, Artralgia, Debolezza muscolare, Dolore dorsale Osteonecrosi della mandibola/mascellab,c Patologie renali e urinarie Proteinuriaa,b Patologie dell'apparato riproduttivo edella mammella Dolore pelvico Insufficienza ovaricaa,b Patologie congenite, familiari egenetiche Anomalie fetalia,c Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Frequenza non nota Patologie generali e condizioni relative alla sededi somministrazione Astenia, stanchezza Dolore, Letargia, Infiammazione della mucosa La tabella 2 indica la frequenza delle reazioni avverse gravi. Negli studi clinici per le reazioni di Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE, le reazioni gravi sono definite come eventi avversi con una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo.
La tabella 2 comprende anche le reazioni avverse che secondo il Titolare AIC sono considerate clinicamente significative o gravi. Tali reazioni avverse clinicamente significative sono state segnalate in studi clinici, ma le reazioni di Grado 3-5 non hanno raggiunto la soglia di una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo. La tabella 2 comprende anche le reazioni avverse clinicamente significative osservate solo nella fase successiva all’immissione in commercio, quindi la frequenza e il grado secondo l’NCI-CTCAE non sono noti. Perciò tali reazioni clinicamente significative sono state inserite nella tabella 2 all’interno della colonna che riporta il titolo “Frequenza non nota”.
aI termini rappresentano un insieme di eventi che descrivono un concetto medico piuttosto che una singola condizione oppure i termini preferiti MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Questo gruppo di termini medici può implicare la medesima patofisiologia sottostante (ad es. le reazioni tromboemboliche arteriose includono l’accidente cerebrovascolare, l’infarto miocardico, l’attacco ischemico transitorio e altre reazioni tromboemboliche arteriose).
bPer ulteriori informazioni fare riferimento al paragrafo seguente “Descrizione di specifiche reazioni avverse gravi”.
cPer ulteriori informazioni fare riferimento alla tabella 3 “Reazioni avverse segnalate nella fase post-marketing”.
dLe fistole retto-vaginali sono le fistole più comuni tra le fistole vagino-GI.
Descrizione di specifiche reazioni avverse gravi
Perforazioni e fistole gastrointestinali (GI) (vedere paragrafo 4.4)
La terapia con bevacizumab è stata associata a gravi episodi di perforazione gastrointestinale.
Negli studi clinici, le perforazioni gastrointestinali sono state segnalate con un’incidenza inferiore all’1% nei pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule non-squamoso, fino al 1,3%
nei pazienti con cancro della mammella metastatico, fino al 2,0% nei pazienti con cancro del rene metastatico o nelle pazienti con cancro dell’ovaio e fino al 2,7% (compresi fistola gastrointestinale e ascesso) nei pazienti con cancro del colon-retto metastatico. In uno studio clinico condotto su pazienti affette da cancro della cervice persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), sono state segnalate perforazioni GI (di ogni grado) nel 3,2% delle pazienti, tutte precedentemente sottoposte a irradiazione pelvica.
La tipologia e la severità con cui si sono manifestati questi eventi sono state varie: dalla presenza di aria libera rilevata mediante radiografia addominale diretta, risoltasi senza alcun trattamento, alla perforazione intestinale con ascesso addominale ed esito fatale. In alcuni casi era presente una sottostante infiammazione addominale dovuta a ulcera gastrica, necrosi di tumore, diverticolite o colite associata a chemioterapia.
Circa un terzo dei casi gravi di perforazione gastrointestinale ha avuto esito fatale. Tale dato rappresenta lo 0,2%-1% di tutti i pazienti trattati con bevacizumab.
Negli studi clinici condotti con bevacizumab sono state segnalate fistole gastrointestinali (di ogni grado) con un’incidenza massima del 2% nei pazienti affetti da cancro del colon-retto metastatico e cancro dell’ovaio. Tuttavia, tali fistole sono state segnalate, meno comunemente, anche in pazienti affetti da altre forme tumorali.
Fistole vagino-gastrointestinali nello studio GOG-0240
In uno studio condotto su pazienti con cancro della cervice persistente, ricorrente o metastatico, l’incidenza di fistole vagino-gastrointestinali è risultata pari all’8,3% nelle pazienti trattate con bevacizumab e allo 0,9% nelle pazienti del braccio di controllo, tutte precedentemente sottoposte a irradiazione pelvica. La frequenza di fistole vagino-gastrointestinali nel gruppo trattato con bevacizumab + chemioterapia è stata più alta nelle pazienti con recidiva in zone precedentemente sottoposte ad irradiazione (16,7%) rispetto alle pazienti non precedentemente irradiate e/o senza recidiva nelle zone sottoposte a precedente irradiazione (3,6%). Le corrispondenti frequenze nel gruppo di controllo trattato solo con chemioterapia sono state rispettivamente di 1,1% vs. 0,8%.
Le pazienti che sviluppano fistole vagino-gastrointestinali possono inoltre manifestare occlusione intestinale e necessitare di intervento chirurgico e di stomie di diversione.
Fistole non gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4)
La terapia con bevacizumab è stata associata a gravi episodi di fistole, alcuni dei quali ad esito fatale.
In uno studio clinico condotto su pazienti affette da cancro della cervice persistente, ricorrente o metastatico (GOG-240), sono state segnalate fistole non gastrointestinali a carico di vagina, vescica o del tratto genitale femminile nell’1,8% delle pazienti trattate con bevacizumab e nell’1,4%
delle pazienti del braccio di controllo.
Manifestazioni non comuni (≥ 0,1% - < 1%) di fistole interessanti aree del corpo diverse dal tratto gastrointestinale (ad esempio, fistole broncopleuriche e biliari) sono state osservate nelle varie indicazioni. Sono state segnalate fistole anche nell’esperienza successiva all’immissione in commercio.
Le reazioni sono state segnalate in vari momenti nel corso della terapia, variando da una settimana a più di 1 anno dall’inizio del trattamento con bevacizumab, con la maggior parte delle reazioni che si sono manifestate neii primi 6 mesi di terapia.
Guarigione delle ferite (vedere paragrafo 4.4)
Poiché la terapia con bevacizumab può influire negativamente sul processo di guarigione delle ferite, i pazienti sottoposti a chirurgia maggiore nei 28 giorni precedenti sono stati esclusi dagli studi di fase III.
Negli studi clinici sul carcinoma del colon o del retto metastatico, in pazienti sottoposti ad un intervento chirurgico maggiore 28-60 giorni prima dell’inizio della terapia con bevacizumab non si è evidenziato un rischio maggiore di sanguinamento post-operatorio o di complicanze nel processo di guarigione delle ferite. Se il paziente, al momento dell’intervento chirurgico, era in trattamento con bevacizumab, è stata osservata un’aumentata incidenza di sanguinamento post-operatorio o di complicanze nel processo di guarigione delle ferite, verificatesi entro 60 giorni da un intervento chirurgico maggiore . L’incidenza variava tra il 10% (4/40) e il 20% (3/15).
Sono state segnalate gravi complicazioni nella guarigione delle ferite, incluse le complicanze anastomotiche, alcune delle quali hanno avuto esito fatale.
Negli studi sul cancro della mammella metastatico e localmente ricorrente, sono state osservate complicazioni del processo di guarigione delle ferite di Grado 3-5, in una percentuale fino all’1,1% delle pazienti trattate con bevacizumab rispetto a una percentuale fino allo 0,9% delle pazienti dei bracci di controllo (NCI- CTCAE v.3).
Negli studi clinici sul cancro dell’ovaioguarigione delle ferite complicazioni del processo di cicatrizzazione di Grado 3-5, sono state osservate in una percentuale fino all’1,8% delle pazienti del braccio trattato con bevacizumab vs. lo 0,1% del braccio di controllo (NCI-CTCAE v.3).
Ipertensione (vedere paragrafo 4.4)
Negli studi clinici, con l’eccezione dello studio JO25567, l’incidenza complessiva dell’ipertensione (di ogni grado) è stata al massimo del 42,1% nei bracci trattati con bevacizumab rispetto a un massimo del 14% nei bracci di controllo. Nei pazienti trattati con bevacizumab, l’incidenza complessiva dell’ipertensione di Grado 3 e 4 secondo i criteri NCI-CTC è stata dello 0,4%-17,9%. L’ipertensione di Grado 4 (crisi ipertensiva) si è manifestata in una percentuale fino all’1,0% dei pazienti trattati con bevacizumab e chemioterapia rispetto a un massimo di 0,2% dei pazienti trattati con la stessa chemioterapia da sola.
Nello studio JO25567 è stata osservata ipertensione di ogni grado nel 77,3% dei pazienti trattati con bevacizumab in associazione con erlotinib come trattamento di prima linea per l’NSCLC non squamoso con mutazioni attivanti dell’EGFR, contro il 14,3% dei soggetti a cui è stato somministrato erlotinib in monoterapia. Nel 60% dei pazienti trattati con bevacizumab in associazione con erlotinib, è stata osservata ipertensione di Grado 3, rispetto all’11,7% dei soggetti a cui è stato somministrato erlotinib in monoterapia. Non sono stati osservati eventi ipertensivi di Grado 4 o 5.
Generalmente l’ipertensione è stata adeguatamente controllata con antipertensivi orali, quali inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, diuretici e calcio-antagonisti. Tale evento ha determinato in rari casi, l’interruzione del trattamento con bevacizumab o l’ospedalizzazione.
Sono stati segnalati casi molto rari di encefalopatia ipertensiva, alcuni dei quali sono stati fatali.
Il rischio di ipertensione associata alla terapia con bevacizumab non è risultato correlato alle caratteristiche basali dei pazienti, alla patologia sottostante o alle terapie concomitanti.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere paragrafo 4.4)
In rari casi, durante il trattamento di pazienti con bevacizumab, sono stati segnalati segni e sintomi correlati con PRES, una rara malattia neurologica. Le manifestazioni possono includere crisi epilettiche, cefalea, alterazione dello stato mentale, disturbo visivo o cecità corticale, con o senza ipertensione associata. La manifestazione clinica di PRES è spesso aspecifica, quindi la diagnosi di PRES richiede conferma mediante immagini del cervello, preferibilmente acquisiste con risonanza magnetica (RM) del cervello.
Nei pazienti che sviluppano PRES, è raccomandato il riconoscimento precoce dei sintomi specifici ed il loro pronto trattamento incluso il controllo dell’ipertensione (se associata a grave ipertensione non controllata), oltre all’interruzione della terapia con bevacizumab. I sintomi di solito si risolvono o migliorano entro qualche giorno dall’interruzione del trattamento, anche se alcuni pazienti hanno sperimentato qualche sequela neurologica. In pazienti che hanno precedentemente manifestato PRES, la sicurezza associata alla ripresa della terapia con bevacizumab non è nota.
In tutti gli studi clinici sono stati segnalati 8 casi di PRES . Due degli otto casi non hanno avuto conferma radiologica tramite RM.
Proteinuria (vedere paragrafo 4.4)
Negli studi clinici la proteinuria è stata riscontrata in una percentuale tra lo 0,7% e il 54,7% dei pazienti trattati con bevacizumab.
La proteinuria si è manifestata con una gravità che ha oscillato da una proteinuria clinicamente asintomatica, transitoria e in tracce, ad una sindrome nefrosica; nella maggior parte dei casi si è trattato di proteinuria di Grado 1 (NCI-CTCAE v.3). La proteinuria di Grado 3 è stata segnalata in una percentuale fino al 10,9% dei pazienti trattati. Proteinuria di Grado 4 (sindrome nefrosica) è stata osservata in una percentuale fino all’1,4% dei pazienti trattati. Si raccomanda di controllare la proteinuria prima di iniziare una terapia con Alymsys. Nella maggior parte degli studi clinici, livelli di
proteinuria ≥ 2 g/24 h hanno portato alla sospensione di bevacizumab fino all’abbassamento del livello al di sotto di 2 g/24 h.
Emorragia (vedere paragrafo 4.4)
Negli studi clinici per tutte le indicazioni, nei pazienti trattati con bevacizumab, l’incidenza globale delle reazioni di sanguinamento di Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE v.3 era compresa fra lo 0,4% e il 6,9%, rispetto a un massimo del 4,5% dei pazienti nel gruppo di controllo con chemioterapia.
In uno studio clinico condotto su pazienti affette da cancro della cervice persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), sono state segnalate reazioni emorragiche di sanguinamento di grado 3-5 nell’8,3% massimo delle pazienti trattate con bevacizumab in associazione con paclitaxel e topotecan contro il 4,6% massimo delle pazienti trattate con paclitaxel e topotecan.
Negli studi clinici, le reazioni emorragiche osservate sono state prevalentemente emorragia associata al tumore (vedere sotto) ed emorragia mucocutanea minore (ad esempio epistassi).
Emorragia associata al tumore (vedere paragrafo 4.4)
In studi su pazienti con cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC), è stata osservata principalmente emorragia del polmone/emottisi, massiva o importante, . I possibili fattori di rischio comprendono: istologia delle cellule squamose, trattamento con sostanze antireumatiche/antinfiammatorie, trattamento con anticoagulanti, precedente radioterapia, terapia con bevacizumab, anamnesi positiva per aterosclerosi, localizzazione centrale del tumore e cavitazione del tumori prima o durante la terapia. Le uniche variabili che hanno mostrato correlazioni statisticamente significative con il sanguinamento sono state la terapia con bevacizumab e l’istologia delle cellule squamose. I pazienti con NSCLC con confermata istologia a cellule squamose o mista con predominanza di cellule squamose sono stati esclusi dagli studi successivi di fase III, mentre sono stati inclusi i pazienti con istologia tumorale sconosciuta.
Nei pazienti con NSCLC, con l’esclusione di quelli con istologia a predominanza squamocellulare, sono state osservate reazioni di ogni grado, con una frequenza fino al 9,3% quando trattati con bevacizumab e chemioterapia, rispetto a un massimo del 5% dei pazienti trattati con sola chemioterapia. Reazioni di Grado 3-5 sono state osservate in una percentuale fino al 2,3% dei pazienti trattati con bevacizumab e chemioterapia rispetto a < 1% con sola chemioterapia (NCI-CTCAE v.3). L’emorragia/emottisi del polmone, importante o massiva può manifestarsi improvvisamente e fino a due terzi delle emorragie del polmone gravi hanno avuto esito fatale.
In pazienti con carcinoma colorettale, sono state segnalate emorragie gastrointestinali, inclusi sanguinamento del retto e melena, e sono state valutate come emorragie associate al tumore.
In pazienti con metastasi a livello del SNC, è stata raramente segnalata emorragia associata al tumore, anche in tumori di altro tipo e di altra localizzazione, inclusi casi di sanguinamento del sistema nervoso centrale (SNC) (vedere paragrafo 4.4).
In pazienti con metastasi non pretrattate del SNC e che ricevono bevacizumab, l’incidenza di sanguinamento del SNC non è stata valutata prospetticamente in studi clinici randomizzati. In un’analisi retrospettiva esplorativa dei dati di 13 studi randomizzati completati in pazienti con diverse tipologie di tumore, 3 pazienti su 91 (3,3%) con metastasi cerebrali hanno avuto emorragie del SNC (tutte di Grado 4) quando trattati con bevacizumab, rispetto a 1 caso (di Grado 5) su 96 pazienti (1%) che non erano stati esposti a bevacizumab. In due studi successivi in pazienti con metastasi cerebrali pretrattate (che hanno coinvolto circa 800 pazienti), un caso di emorragia a livello del SNC di Grado 2 si è verificato su 83 pazienti trattati con bevacizumab (1,2%) al momento dell’analisi di sicurezza ad interim (NCI-CTCAE v.3).
In tutti gli studi clinici è stata osservata un’emorragia mucocutanea in una percentuale fino al 50% dei pazienti trattati con bevacizumab. Nella maggior parte dei casi si è trattato di epistassi di Grado 1
secondo l’NCI-CTCAE v.3, di durata inferiore a 5 minuti e risoltasi senza intervento medico e senza la necessità di variare lo schema posologico di bevacizumab. I dati sulla sicurezza clinica suggeriscono che l’incidenza delle emorragie mucocutanee minori (ad es. epistassi) possa essere dose-dipendente.
Sono inoltre state segnalate, meno frequentemente, reazioni di emorragia mucocutanea minore in altri
siti; ad esempio, sanguinamento gengivale o vaginale.
Tromboembolismo (vedere paragrafo 4.4)
Tromboembolismo arterioso
In pazienti trattati con bevacizumab in tutte le indicazioni, è stata osservata un’aumentata incidenza di reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi accidenti cerebrovascolari, infarto del miocardio, attacchi ischemici transitori e altre reazioni tromboemboliche arteriose.
Negli studi clinici, l’incidenza complessiva delle reazioni tromboemboliche arteriose arrivava fino al 3,8% nei bracci in cui veniva utilizzato bevacizumab rispetto ad un massimo del 2,1% nei bracci di controllo con chemioterapia. Eventi ad esito fatale sono stati segnalati nello 0,8% dei pazienti trattati con bevacizumab in confronto allo 0,5% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia. Accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori) sono stati segnalati in un massimo del 2,7% dei pazienti trattati con bevacizumab in associazione con chemioterapia rispetto a un massimo dello 0,5% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia. L’infarto miocardico è stato segnalato in un massimo dell’1,4% dei pazienti trattati con bevacizumab in associazione con chemioterapia rispetto a un massimo dello 0,7% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia.
In uno studio clinico che ha valutato bevacizumab in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico, AVF2192g, sono stati inclusi pazienti con cancro di colon e retto metastatico che non erano candidati al trattamento con irinotecan. In questo studio le reazioni tromboemboliche arteriose sono state osservate nell’11% (11/100) dei pazienti rispetto al 5,8% (6/104) del gruppo di controllo con la chemioterapia.
Tromboembolismo venoso
Negli studi clinici, l’incidenza delle reazioni tromboemboliche venose è stata simile nei pazienti trattati con bevacizumab in associazione con chemioterapia rispetto a quelli trattati con la chemioterapia di controllo da sola. Le reazioni tromboemboliche venose includono trombosi venosa profonda, embolia polmonare e tromboflebite.
Negli studi clinici per tutte le indicazioni, l’incidenza complessiva delle reazioni tromboemboliche venose era compresa fra il 2,8% e il 17,3% dei pazienti trattati con bevacizumab rispetto al 3,2%-15,6% dei bracci di controllo.
Reazioni tromboemboliche venose di Grado 3-5 (NCI-CTCAE v.3) sono state segnalate fino ad un massimo del 7,8% dei pazienti trattati con chemioterapia più bevacizumab rispetto a un massimo del 4,9% dei pazienti trattati solo con chemioterapia (nelle diverse indicazioni, ad esclusione del cancro della cervice persistente, ricorrente o metastatico).
In uno studio clinico condotto su pazienti affette da cancro della cervice persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), sono stati segnalati eventi tromboembolici venosi di grado 3-5 in una percentuale fino al 15,6% delle pazienti trattate con bevacizumab in associazione con paclitaxel e cisplatino contro il 7,0% massimo delle pazienti trattate con paclitaxel e cisplatino.
I pazienti che hanno manifestato una reazione tromboembolica venosa possono essere a più alto rischio di recidiva se ricevono bevacizumab in associazione con chemioterapia, rispetto alla chemioterapia da sola.
Insufficienza cardiaca congestizia (ICC)
Negli studi clinici su bevacizumab, l’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) si è manifestata in tutte le indicazioni tumorali studiate sinora, ma si è manifestata principalmente in pazienti con cancro della mammella metastatico. Nei quattro studi di fase III (AVF2119g, E2100, BO17708 e AVF3694g),
in pazienti con cancro della mammella metastatico è stata segnalata ICC di Grado 3 (NCI-CTCAE v.3) o superiore con un’incidenza fino al 3,5% delle pazienti trattate con bevacizumab in associazione a chemioterapia rispetto a un massimo di 0,9% nei bracci di controllo. Per i pazienti inclusi nello studio AVF3694g trattati con antracicline in concomitanza a bevacizumab, l’incidenza di ICC di Grado 3 o superiore per i rispettivi bracci con bevacizumab e di controllo è risultata simile a quella osservata in altri studi condotti sul cancro della mammella metastatico: 2,9% nel braccio trattato con antracicline + bevacizumab e 0% nel braccio trattato con antracicline + placebo. Inoltre, nello studio AVF3694g l’incidenza osservata di ICC di qualunque grado è stata simile per il braccio trattato con antracicline + bevacizumab (6,2%) e per il braccio trattato con antracicline + placebo (6,0%).
La maggior parte delle pazienti che ha sviluppato ICC durante gli studi clinici nel mBC ha mostrato un miglioramento dei sintomi e/o della funzione ventricolare sinistra dopo terapia medica appropriata.
Nella maggioranza degli studi clinici con bevacizumab, pazienti con ICC preesistente di stadio II-IV secondo la NYHA (New York Heart Association) sono stati esclusi e pertanto non sono disponibili informazioni sul rischio di ICC in questa popolazione.
La precedente esposizione alle antracicline e/o precedente radioterapia alla parete toracica possono rappresentare fattori di rischio per lo sviluppo di ICC.
Si è osservato un aumento dell’incidenza di ICC in uno studio clinico condotto su pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B quando trattati con bevacizumab in associazione a una dose cumulativa di doxorubicina superiore a 300 mg/m2. Tale studio di fase III aveva l’obiettivo di confrontare rituximab/ciclofosfamide/doxorubicina/vincristina/prednisone (R-CHOP) in associazione con bevacizumab con R-CHOP senza bevacizumab. Mentre l’incidenza di ICC è stata, in entrambi i bracci di studio, superiore a quella precedentemente osservata per la doxorubina, la percentuale è stata superiore nel braccio trattato con R-CHOP e bevacizumab. Questi risultati suggeriscono che,
nei pazienti esposti a dosi cumulative di doxorubicina superiori a 300 mg/m2 quando sono in associazione a bevacizumab, si deve considerare una stretta osservazione clinica con appropriata valutazione cardiologica.
Reazioni da ipersensibilità (incluso shock anafilattico)/reazioni a infusione (vedere paragrafo 4.4 e
Esperienza successiva all’immissione in commercio sotto)
In alcuni studi clinici, in pazienti che hanno ricevuto bevacizumab in associazione a chemioterapia, sono state segnalate reazioni anafilattiche o di tipo anafilattoide più frequenti, rispetto a quelli con sola chemioterapia. In alcuni studi clinici con bevacizumab, l’incidenza di queste reazioni è comune (fino al 5% dei pazienti trattati con bevacizumab).
Infezioni
In uno studio clinico condotto su pazienti affette da cancro della cervice persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), sono state segnalate infezioni di grado 3-5 nel 24% massimo delle pazienti trattate con bevacizumab in associazione con paclitaxel e topotecan contro il 13% massimo delle pazienti trattate con paclitaxel e topotecan.
Insufficienza ovarica/fertilità (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)
Nello studio di fase III NSABP C-08 su bevacizumab nel trattamento adiuvante condotto in pazienti affette da cancro del colon, l’incidenza di nuovi casi di insufficienza ovarica, definita come amenorrea della durata di 3 mesi o maggiore, con livelli ematici di FSH ≥30 mUI/ml e negatività per il test di gravidanza su β-HCG sieriche, è stata analizzata su 295 donne in premenopausa. Nuovi casi di
insufficienza ovarica sono stati segnalati nel 2,6% delle pazienti trattate con mFOLFOX-6 rispetto al 39% del gruppo di pazienti trattate con mFOLFOX-6 + bevacizumab. L’86,2% di queste pazienti valutabili ha recuperato la funzionalità ovarica dopo la sospensione del trattamento con bevacizumab. Non sono noti gli effetti a lungo termine di bevacizumab sulla fertilità.
Esami di di laboratorio anormali
Al trattamento con bevacizumab possono associarsi una conta dei neutrofili e dei leucociti diminuita, e presenza di proteine nelle urine.
In tutti gli studi clinici, si sono manifestate nei pazienti trattati con bevacizumab, le seguenti alterazioni di Grado 3 e 4 (NCI-CTCAE v.3) nei parametri di laboratorio, con una differenza almeno del 2% rispetto ai corrispondenti gruppi di controllo: iperglicemia, emoglobina ridotta, ipokaliemia, iponatremia, conta dei leucociti ridotta, rapporto internazionale normalizzato aumentato (INR).
Studi clinici hanno mostrato che aumenti transitori della creatinina sierica (compresi tra 1,5 e 1,9 volte rispetto al livello basale), con e senza proteinuria, sono associati all’uso di bevacizumab. Nei pazienti trattati con bevacizumab, l’ aumento di creatinina sierica osservato non è stato associato ad una maggiore incidenza di manifestazioni cliniche di compromissione renale.
Altre popolazioni speciali
Pazienti anziani
In studi clinici randomizzati, un’età > 65 anni è stata associata ad un aumento del rischio di sviluppare reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi accidenti cerebrovascolari (ACV), attacchi ischemici transitori (TIA) e infarto del miocardio (IM). Altre reazioni rilevate con frequenza maggiore
nei pazienti di età > 65 anni sono state: leucopenia e trombocitopenia di grado 3-4 (NCI-CTCAE v.3), neutropenia, diarrea, nausea, cefalea e stanchezza di ogni grado, rispetto ai pazienti di età ≤ 65 anni trattati con bevacizumab (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 alla voce Tromboembolia). In uno studio clinico, l’incidenza di ipertensione di grado ≥ 3 è stata due volte maggiore nei pazienti di età > 65 anni rispetto al gruppo di età più giovane (< 65 anni). In uno studio su pazienti con recidiva di cancro dell’ovaio platino-resistente, sono stati segnalati alopecia, infiammazione della mucosa, neuropatia sensitiva periferica, proteinuria e ipertensione che si sono manifestati nel braccio CT + BV con un tasso superiore di almeno il 5% nei pazienti di età ≥ 65 anni trattati con bevacizumab rispetto ai pazienti di età < 65 anni trattati con bevacizumab.
Nei pazienti anziani (> 65 anni) trattati con bevacizumab, non è stata rilevata una maggiore incidenza di altre reazioni, incluse perforazione gastrointestinale, complicanze nella guarigione delle ferite, ICC ed emorragia rispetto ai pazienti di età ≤ 65 anni trattati con bevacizumab.
Popolazione pediatrica
Nei bambini di età inferiore a 18 anni, la sicurezza e l’efficacia di bevacizumab non sono state stabilite.
Nello studio BO25041 condotto con bevacizumab in aggiunta a radioterapia (RT) post-operatoria associata a temozolomide concomitante e adiuvante nei pazienti pediatrici affetti da glioma di alto grado di nuova diagnosi sovratentoriale, infratentoriale, cerebellare o peduncolare, il profilo di sicurezza è risultato paragonabile a quello osservato in altre forme tumorali in adulti trattati con bevacizumab.
Nello studio BO20924 condotto con bevacizumab in associazione all’attuale terapia standard nel rabdomiosarcoma e nel sarcoma dei tessuti molli non rabdomiosarcoma, nei bambini trattati il profilo di sicurezza di bevacizumab è risultato sovrapponibile a quello osservato negli adulti a cui è stato somministrato il medesimo medicinale.
L’uso di Alymsys non è autorizzato in pazienti di età inferiore ai 18 anni. Nei reports pubblicati in letteratura, in pazienti di età inferiore ai 18 anni trattati con bevacizumab sono stati osservati casi di osteonecrosi non mandibolare.
Esperienza successiva all’immissione in commercio
Tabella 3. Reazioni avverse segnalate nella fase successiva all’immissione in commercio
Classificazione per sistemi e organi(SOC) Reazioni (frequenza*) Infezioni ed infestazioni Fascite necrotizzante, di solito determinata da complicazioni nella guarigionedelle ferite, perforazione gastrointestinale o formazione di fistole (raro) (vedere anche paragrafo 4.4) Disturbi del sistema immunitario Reazioni da ipersensibilità e reazioni a infusione (comune); con le seguenti possibili manifestazioni concomitanti: dispnea/ respirazioone difficoltosa, vampate/rossore/eruzione cutanea, ipotensione o ipertensione, diminuzione desaturazione di ossigeno, dolore toracico, rigidità e nausea/vomito (vedere anche paragrafo 4.4 e Reazioni da ipersensibilità/reazioni a infusione sopra)Shock anafilattico (rara) (vedere anche paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso Encefalopatia ipertensiva (molto raro) (vedere anche paragrafo 4.4 eIpertensione al paragrafo 4.8)Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (raro) (vedere anche paragrafo 4.4) Disturbi vascolari Microangiopatia trombotica renale con o senza uso concomitante di sunitinib, e microangiopatia glomerulare occlusiva ialina che può manifestarsi clinicamente come proteinuria (non nota). Per ulteriori informazioni sullaproteinuria vedere paragrafo 4.4 e Proteinuria al paragrafo 4.8. Patologie respiratorie, toraciche emediastiniche Perforazione del setto nasale (non nota) Ipertensione polmonare (non nota) Disfonia (comune) Patologie gastrointestinali Ulcera gastrointestinale (non nota) Patologie epatobiliari Perforazione della colecisti (non nota) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo In pazienti trattati con bevacizumab sono stati segnalati casi di osteonecrosi della mandibola/mascella (ONM) , la maggior parte dei quali si sono manifestati in pazienti con fattori di rischio noti per l’osteonecrosi, in particolare esposizione a somministrazione endovenosa di bifosfonati e/oanamnesi di patologie odontoiatriche che richiedono il ricorso a procedure odontoiatriche invasive (vedere anche paragrafo 4.4) In pazienti pediatrici trattati con bevacizumab sono stati osservati casi di osteonecrosi non mandibolare (vedere paragrafo 4.8 Popolazione pediatrica). Patologie congenite, familiari e genetiche Sono stati osservati casi di anomalie fetali in donne trattate con bevacizumab in monoterapia o in associazione con noti chemioterapici embriotossici(vedere paragrafo 4.6) * Se specificata, la frequenza è stata tratta dai dati degli studi clinici.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Proprietà farmacologiche - ALYMSYS 25 MG
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici e immunomodulatori, agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco, codice ATC: L01FG01
Alymsys è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.
Meccanismo d’azione
Bevacizumab, legandosi al fattore di crescita dell’endotelio cellule vascolare (VEGF), promotore chiave della vasculogenesi e dell’angiogenesi, impedisce a quest’ultimo di legarsi ai suoi recettori, Flt-1 (VEGFR-1) e KDR (VEGFR-2), sulla superficie delle cellule endoteliali. Il blocco dell’attività biologica del VEGF fa regredire la vascolarizzazione dei tumori, normalizza la vascolarizzazione tumorale residua, e inibisce la formazione di nuova vascolarizzazione, impedendo perciò la crescita tumorale.
Effetti farmacodinamici
In modelli di xenotrapianto di cancro in topi nudi, la somministrazione di bevacizumab o del suo corrispondente anticorpo murino ha dimostrato un’ampia attività antitumorale in cancri umani, inclusi quelli di colon, mammella, pancreas e prostata. La progressione della malattia metastatica è stata bloccata e la permeabilità microvascolare ridotta.
Efficacia e sicurezza clinica
Carcinoma del colon o del retto metastatico (mCRC)
La sicurezza e l’efficacia della dose raccomandata (5 mg/kg di peso corporeo ogni due settimane) nel carcinoma del colon o del retto metastatico, sono state studiate in tre studi clinici randomizzati con controllo attivo, in associazione con una chemioterapia di prima linea a base di fluoropirimidine.
Bevacizumab è stato combinato con due regimi chemioterapici:
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Studio AVF2107g: somministrazione settimanale di irinotecan/bolo di 5-fluorouracile/acido folinico (IFL) per un totale di 4 settimane di ciascun ciclo da 6 settimane (regime Saltz).
-
Studio AVF0780g: in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) in bolo per un totale di 6 settimane di ciascun ciclo da 8 settimane (regime Roswell Park).
-
Studio AVF2192g: in associazione con 5-FU/AF in bolo per un totale di 6 settimane di ciascun ciclo da 8 settimane (regime Roswell Park) in pazienti ritenuti candidati non ottimali per il trattamento di prima linea con irinotecan.
In pazienti con mCRC, sono stati condotti tre ulteriori studi con bevacizumab: prima linea (NO16966), seconda linea in pazienti che non avevano ricevuto nessun trattamento precedente con bevacizumab (E3200) e seconda linea in pazienti precedentemente trattati con bevacizumab in prima linea che erano andati incontro a progressione della malattia (ML18147). In questi studi bevacizumab è stato somministrato in associazione a FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatino), XELOX (capecitabina/oxaliplatino), e fluoropirimidine/irinotecan o fluoropirimidine/oxaliplatino, secondo i seguenti regimi di dosaggio:
-
NO16966: bevacizumab 7,5 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane in associazione con capecitabina orale e oxaliplatino endovenoso (XELOX) o bevacizumab 5 mg/kg ogni
2 settimane in associazione con leucovorin più 5-fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile in infusione, con oxaliplatino endovenoso (FOLFOX-4).
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E3200: bevacizumab 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane in associazione con leucovorin e 5- fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile in infusione, con oxaliplatino endovenoso (FOLFOX-4), in pazienti non precedentemente trattati con bevacizumab.
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ML18147: bevacizumab 5,0 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane o bevacizumab 7,5 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane in associazione con fluoropirimidine/irinotecan o fluoropirimidine/oxaliplatino, in pazienti con progressione della malattia in seguito al trattamento di prima linea con bevacizumab. L’impiego di uno schema terapeutico contenente irinotecan o oxaliplatino è stato cambiato a seconda dell’uso di prima linea di oxaliplatino o irinotecan.
AVF2107g
Questo studio clinico, randomizzato, di fase III, effettuato in doppio cieco e con controllo attivo, ha valutato l’associazione di bevacizumab con IFL nel trattamento di prima linea del carcinoma del colon o del retto metastatico. Ottocentotredici pazienti sono stati randomizzati a ricevere IFL + placebo (braccio 1) oppure IFL + bevacizumab (5 mg/kg ogni 2 settimane, braccio 2). Un terzo gruppo di
110 pazienti ha ricevuto 5-FU/AF in bolo + bevacizumab (braccio 3). L’arruolamento nel braccio 3 è stato interrotto, come previsto, una volta stabilita e ritenuta accettabile la sicurezza di bevacizumab in associazione con il regime IFL. Tutti i trattamenti sono stati continuati fino alla progressione della malattia. L’età media complessiva era di 59,4 anni; il 56,6% dei pazienti presentava un performance status ECOG pari a 0, il 43% aveva un livello di 1 e lo 0,4% un livello di 2. Il 15,5% era stato sottoposto precedentemente a radioterapia e il 28,4% a chemioterapia.
La sopravvivenza globale ha costituito l’obiettivo primario per la valutazione dell’efficacia nello studio. L’aggiunta di bevacizumab al regime IFL ha determinato incrementi statisticamente significativi della sopravvivenza globale, della sopravvivenza libera da progressione e del tasso di risposta globale (vedere tabella 4). Il beneficio clinico, misurato in termini di sopravvivenza globale, è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti pre-specificati, inclusi quelli definiti sulla base di età, sesso, performance status, sede del tumore primario, numero di organi coinvolti e durata della malattia metastatica.
I risultati relativi all’efficacia di bevacizumab in associazione con chemioterapia con IFL sono illustrati nella tabella 4.
Tabella 4. Risultati relativi all’efficacia emersi nello studio AVF2107g
AVF2107g Braccio 1 IFL + placebo Braccio 2 IFL + bevacizumaba Numero di pazienti 411 402 Sopravvivenza globale Tempo mediano (mesi) 15,6 20,3 IC 95% 14,29-16,99 18,46-24,18 Hazard ratiob 0,660(valore di p = 0,00004) Sopravvivenza libera da progressione Tempo mediano (mesi) 6,2 10,6 Hazard ratio 0,54(valore di p < 0,0001) Tasso di risposta globale Tasso (%) 34,8 44,8 (valore di p = 0,0036) a5 mg/kg ogni 2 settimane.
bRelativamente al braccio di controllo
Tra i 110 pazienti randomizzati al braccio 3 (5-FU/AF + bevacizumab) prima dell’interruzione di questo braccio, la durata mediana della sopravvivenza globale è stata di 18,3 mesi e la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 8,8 mesi.
AVF2192g
Questo studio clinico, randomizzato, di fase II, effettuato in doppio cieco e con controllo attivo, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con 5-FU/AF nel trattamento di prima linea del cancro del colon-retto metastatico in pazienti non ritenuti candidati ottimali alla terapia di prima linea con irinotecan. Centocinque pazienti sono stati randomizzati al braccio di trattamento con 5-FU/AF + placebo e 104 pazienti al braccio di trattamento con 5-FU/AF + bevacizumab (5 mg/kg ogni 2 settimane). Tutti i trattamenti sono stati continuati fino a progressione della malattia.
L’aggiunta di bevacizumab 5 mg/kg ogni due settimane a 5-FU/AF ha determinato tassi di risposta obiettiva superiori, una sopravvivenza libera da progressione significativamente maggiore e una tendenza ad una sopravvivenza maggiore rispetto alla sola chemioterapia 5-FU/AF.
AVF0780g
Questo studio clinico, randomizzato, di fase II, con controllo attivo ed effettuato in aperto, ha valutato bevacizumab in associazione con 5-FU/AF nel trattamento di prima linea del cancro del colon-retto metastatico. L’età mediana era 64 anni. Il 19% dei pazienti era stato sottoposto precedentemente a chemioterapia e il 14% a radioterapia. Settantuno pazienti sono stati randomizzati a ricevere il regime 5-FU/AF in bolo o l’associazione 5-FU/AF + bevacizumab (5 mg/kg ogni 2 settimane). Un terzo gruppo di 33 pazienti ha ricevuto l’associazione 5-FU/AF in bolo + bevacizumab (10 mg/kg ogni
2 settimane). I pazienti sono stati trattati fino a progressione della malattia. Gli obiettivi primari (primary endpoints) dello studio sono stati il tasso di risposta obiettiva e la sopravvivenza libera da progressione. L’aggiunta di bevacizumab 5 mg/kg ogni due settimane a 5-FU/AF ha determinato tassi di risposta obiettiva superiori, una sopravvivenza libera da progressione maggiore e una tendenza ad una sopravvivenza maggiore rispetto alla sola chemioterapia 5-FU/AF (vedere tabella 5). Questi dati relativi all’efficacia sono in linea con i risultati emersi dallo studio AVF2107g.
I dati relativi all’efficacia emersi dagli studi AVF0780g e AVF2192g, che hanno valutato l’impiego di bevacizumab in associazione con la chemioterapia 5-FU/AF, sono riassunti nella tabella 5.
Tabella 5. Risultati relativi all’efficacia emersi dagli studi AVF0780g e AVF2192g
AVF0780g AVF2192g 5-FU/AF 5-FU/AF +bevacizumaba 5-FU/AF +bevacizumabb 5-FU/AF +placebo 5-FU/AF+ bevacizumab Numero di pazienti 36 35 33 105 104 Sopravvivenza globale Tempomediano (mesi) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 IC 95% 10,35 -16,95 13,63 - 19,32 Hazard ratioc - 0,52 1,01 0,79 Valore di p 0,073 0,978 0,16 Sopravvivenza libera da progressione Tempomediano (mesi) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 Hazard ratio 0,44 0,69 0,5 Valore di p - 0,0049 0,217 0,0002 Tasso di risposta globale Tasso (percentuale) 16,7 40,0 24,2 15,2 26 IC 95% 7,0 -33,5 24,4 - 57,8 11,7 - 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,6 Valore di p 0,029 0,43 0,055 Durata della risposta Tempo mediano (mesi) NR 9,3 5,0 6,8 9,2 25°/75°percentile (mesi) 5,5 −NR 6,1 − NR 3,8 - 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01 a5 mg/kg ogni 2 settimane.
b10 mg/kg ogni 2 settimane. cRelativamente al braccio di controllo NR = non raggiunto
NO16966
Questo era uno studio di fase III, randomizzato in doppio cieco (per bevacizumab), per valutare bevacizumab 7,5 mg/kg in associazione con capecitabina orale e oxaliplatino e.v. (XELOX), somministrati a cicli di 3 settimane, oppure bevacizumab 5 mg/kg in associazione con leucovorin e 5-fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile infusionale, con oxaliplatino e.v. (FOLFOX-4) somministrati a cicli di 2 settimane. Lo studio era composto da due fasi: una parte iniziale in aperto con 2 bracci (parte I) dove i pazienti erano randomizzati a due differenti gruppi di trattamento (XELOX e FOLFOX-4), e una parte successiva con 4 bracci 2 x 2 fattoriale (parte II) dove i pazienti erano randomizzati a quattro gruppi di trattamento (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). Nella parte II, l’assegnazione del trattamento era in doppio cieco relativamente alla somministrazione di bevacizumab.
Circa 350 pazienti sono stati randomizzati in ciascuno dei 4 bracci di studio nella parte II dello studio.
Tabella 6. Regimi di trattamento nello studio NO16966 (mCRC)
Trattamento Dose iniziale Programmazione FOLFOX-4oFOLFOX-4+bevacizumab Oxaliplatino Leucovorin5-fluorouracile 85 mg/m2 e.v. 2 h200 mg/m2 e.v. 2 h400 mg/m2 e.v. bolo, 600 mg/m2 e.v. 22 h Oxaliplatino il Giorno 1 Leucovorin il Giorno 1 e 25-fluorouracile e.v. bolo e infusione, ciascuno il Giorno 1 e 2 Placebo obevacizumab 5 mg/kg e.v. 30-90 min Giorno 1, prima di FOLFOX-4, ogni2 settimane XELOX o XELOX +bevacizumab Oxaliplatino Capecitabina 130 mg/m2 e.v. 2 h1.000 mg/m2 orale due volte al giorno Oxaliplatino il Giorno 1 Capecitabina orale due volte al giorno per 2 settimane (seguita da 1settimana senza trattamento) Placebo o bevacizumab 7,5 mg/kg e.v. 30-90 min Giorno 1, prima di XELOX, ogni 3 settimane 5-fluorouracile: bolo e.v. immediatamente dopo leucovorin Il parametro primario di efficacia dello studio era la durata della sopravvivenza libera da progressione. In questo studio vi erano due diversi obiettivi primari: dimostrare che XELOX non era inferiore a FOLFOX-4 e che bevacizumab in associazione con chemioterapia FOLFOX-4 o XELOX era superiore alla chemioterapia da sola. Entrambi gli obiettivi primari sono stati raggiunti:
-
La non inferiorità dei bracci contenenti XELOX rispetto ai bracci contenenti FOLFOX-4 nel confronto globale è stata dimostrata in termini di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale nella popolazione eleggibile trattata come da protocollo.
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La superiorità dei bracci contenenti bevacizumab rispetto ai bracci con solo chemioterapia nel confronto globale è stata dimostrata in termini di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione ITT (tabella 7).
Le analisi secondarie di PFS, basate sulla valutazione delle risposte di pazienti ‘in trattamento’, hanno confermato il beneficio clinico significativamente superiore per i pazienti trattati con bevacizumab (analisi mostrate nella tabella 7), coerente con il beneficio statisticamente significativo osservato nell’analisi combinata.
Tabella 7. Principali risultati di efficacia per l’analisi di superiorità (popolazione ITT – studio NO16966)
| Obiettivo (endpoint) (mesi) | FOLFOX-4 o XELOX+ placebo (n=701) | FOLFOX-4 o XELOX+ bevacizumab (n=699) | Valore di p |
| Obiettivo primario(primary endpoint) | |||
| PFS mediana** | 8,0 | 9,4 | 0,0023 |
| Hazard ratio (IC 97,5%)a | 0,83 (0,72 - 0,95) | ||
| Obiettivi secondari(secondary endpoints) | |||
| PFS mediana (in trattamento)** | 7,9 | 10,4 | <0,0001 |
| Hazard ratio (IC 97,5%) | 0,63 (0,52 - 0,75) | ||
| Tasso di risposta globale (valutazione dellosperimentatore)** | 49,2% | 46,5% | |
| Obiettivo (endpoint) (mesi) | FOLFOX-4 o XELOX+ placebo (n=701) | FOLFOX-4 o XELOX+ bevacizumab (n=699) | Valore di p |
| Sopravvivenza mediana globale* | 19,9 | 21,2 | 0,0769 |
| Hazard ratio (IC 97,5%) | 0,89 (0,76 - 1,03) | ||
* Analisi sulla sopravvivenza globale al cut-off clinico del 31 gennaio 2007
** Analisi primaria al cut-off clinico del 31 gennaio 2006
aRelativamente al braccio di controllo
Nel sottogruppo in trattamento con FOLFOX, la PFS mediana era di 8,6 mesi nei pazienti trattati con placebo e di 9,4 mesi in quelli trattati con bevacizumab, HR =0,89, IC 97,5% = [0,73; 1,08]; valore di p = 0,1871, mentre i risultati corrispondenti nel sottogruppo trattato con XELOX erano 7,4 vs.
9,3 mesi, HR = 0,77, IC 97,5% = [0,63; 0,94]; valore di p = 0,0026.
Nel sottogruppo in trattamento con FOLFOX la sopravvivenza globale mediana era di 20,3 mesi nei pazienti trattati con placebo e di 21,2 mesi in quelli trattati con bevacizumab, HR = 0,94, IC 97,5% = [0,75; 1,16]; valore di p = 0,4937, mentre i risultati corrispondenti nel sottogruppo trattato con XELOX erano 19,2 vs. 21,4 mesi, HR = 0,84, IC 97,5% = [0,68; 1,04]; valore di p = 0,0698.
ECOG E3200
Questo era uno studio di fase III randomizzato, controllato in aperto, in pazienti già precedentemente trattati (seconda linea) con cancro di colon e retto avanzato, per valutare bevacizumab 10 mg/kg in associazione con leucovorin e 5-fluorouracile in bolo seguiti da 5-fluorouracile infusionale con oxaliplatino per via endovenosa (FOLFOX-4), somministrati a cicli di 2 settimane. Nei bracci con chemioterapia, il regime FOLFOX-4 era utilizzato alle stesse dosi e con lo stesso schema mostrato nella tabella 6 per lo studio NO16966.
Il parametro primario di efficacia dello studio era la sopravvivenza globale definita come il tempo tra la randomizzazione e la morte per una qualsiasi causa. Sono stati randomizzati
ottocentoventinove pazienti (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab + FOLFOX-4 e 244 bevacizumab in monoterapia). L’aggiunta di bevacizumab al regime FOLFOX-4 ha prolungato in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza. Sono stati osservati anche miglioramenti statisticamente significativi nella sopravvivenza libera da progressione e nel tasso di risposta obiettiva (vedere
tabella 8).
Tabella 8. Risultati relativi all’efficacia emersi nello studio E3200
| E3200 | ||
| FOLFOX-4 | FOLFOX-4 + bevacizumaba | |
| Numero di pazienti | 292 | 293 |
| Sopravvivenza globale | ||
| Mediana (mesi) | 10,8 | 13,0 |
| IC 95% | 10,12 - 11,86 | 12,09 - 14,03 |
| Hazard ratiob | 0,751(valore di p = 0,0012) | |
| Sopravvivenza libera da progressione | ||
| Mediana (mesi) | 4,5 | 7,5 |
| Hazard ratio | 0,518(valore di p < 0,0001) | |
| Tasso di risposta obiettiva | ||
| Tasso | 8,6% | 22,2% |
| (valore di p < 0,0001) | ||
a10 mg/kg ogni 2 settimane.
bRelativamente al braccio di controllo
Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella durata della sopravvivenza globale tra
i pazienti che hanno ricevuto bevacizumab in monoterapia e i pazienti trattati con FOLFOX-4. La sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta obiettiva erano inferiori nel braccio con bevacizumab in monoterapia rispetto al braccio con FOLFOX-4.
ML18147
Questo studio clinico di fase III, randomizzato, controllato, in aperto, ha valutato l’impiego di bevacizumab 5 mg/kg ogni 2 settimane o 7,5 mg/kg ogni 3 settimane, in associazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine vs chemioterapia con fluoropirimidine in monoterapia in pazienti con mCRC che sono andati incontro a progressione dopo un trattamento di prima linea contenente bevacizumab.
I pazienti con mCRC confermato istologicamente e progressione della malattia, sono stati randomizzati in rapporto 1:1 entro 3 mesi dopo l’interruzione della terapia di prima linea con bevacizumab, a ricevere una chemioterapia a base di fluoropirimidine/oxaliplatino o di fluoropirimidine/irinotecan (chemioterapia cambiata in base alla chemioterapia ricevuta in prima linea) con o senza bevacizumab. Il trattamento è stato proseguito fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile. L’obiettivo primario (primary endpoint) dello studio era la sopravvivenza globale definita come il tempo intercorso dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa.
Sono stati randomizzati 820 pazienti. L’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia a base di fluoropirimidine ha determinato un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza dei pazienti con mCRC che sono andati incontro a progressione dopo un trattamento di prima linea contenente bevacizumab (ITT = 819) (vedere tabella 9).
Tabella 9. Risultati di efficacia per lo studio ML18147 (popolazione ITT)
| ML18147 | ||
| Chemioterapia con fluoropirimidine/irinotecan o fluoropirimidine/oxaliplatino | Chemioterapia con fluoropirimidine/irinotecan o fluoropirimidine/oxaliplatino +bevacizumaba | |
| Numero di pazienti | 410 | 409 |
| Sopravvivenza globale | ||
| Mediana (mesi) | 9,8 | 11,2 |
| Hazard ratio (intervallo di confidenza 95%) | 0,81 (0,69, 0,94)(valore di p = 0,0062) | |
| Sopravvivenza libera da progressione | ||
| Mediana (mesi) | 4,1 | 5,7 |
| Hazard ratio (intervallo di confidenza 95%) | 0,68 (0,59, 0,78)(valore di p < 0,0001) | |
| Tasso di risposta obiettiva (ORR) | ||
| Pazienti inclusi nell’analisi | 406 | 404 |
| Tasso | 3,9% | 5,4% |
| (valore di p = 0,3113) | ||
a5 mg/kg ogni 2 settimane o 7,5 mg/kg ogni 3 settimane
Sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi anche nella sopravvivenza libera da progressione. Il tasso di risposta obiettiva è risultato basso in entrambi i bracci di trattamento e la differenza non significativa.
Lo studio E3200 ha usato una dose di bevacizumab di 5 mg/kg /settimana in pazienti non precedentemente trattati con bevacizumab, mentre lo studio ML18147 ha utilizzato una dose di bevacizumab di 2,5 mg/kg/settimana in pazienti pretrattati con bevacizumab. Un confronto tra studi in termini di efficacia e sicurezza è limitato dalle differenze fra gli studi stessi, soprattutto in termini di popolazione di pazienti, precedentemente trattati con bevacizumab e regimi chemioterapici. Sia la dose di bevacizumab di 5 mg/kg/settimana sia quella di 2,5 mg/kg/settimana hanno fornito un beneficio statisticamente significativo per quanto riguarda la OS (HR 0,751 nello studio E3200; HR 0,81 nello studio ML18147) e la PFS (HR 0,518 nello studio E3200; HR 0,68 nello studio ML18147). In termini di sicurezza, c’è stata una più alta incidenza globale di EA di Grado 3-5 nello studio E3200 rispetto allo studio ML18147.
Cancro della mammella metastatico (mBC)
Sono stati condotti due vasti studi di fase III, allo scopo di valutare in termini di PFS quale obiettivo primario, l’effetto del trattamento con bevacizumab in associazione con due regimi chemioterapici differenti. In entrambi gli studi si è osservato un incremento della PFS, significativo sia dal punto di vista clinico che statistico.
Sono riassunti di seguito i risultati della PFS relativi ai singoli agenti chemioterapici inclusi nell’indicazione:
-
Studio E2100 (paclitaxel)
-
incremento di 5,6 mesi della PFS mediana, HR 0,421 (p <0,0001, IC 95% 0,343; 0,516)
-
-
Studio AVF3694g (capecitabina)
-
incremento di 2,9 mesi della PFS mediana, HR 0,69 (p = 0,0002, IC 95% 0,56; 0,84)
-
Ulteriori dettagli relativi a ciascuno studio sono riportati di seguito.
ECOG E2100
Lo studio E2100 è uno studio clinico multicentrico, in aperto, randomizzato, con controllo attivo, che ha valutato bevacizumab in associazione con paclitaxel per il cancro della mammella metastatico o localmente ricorrente su pazienti che non sono stati precedentemente trattati con chemioterapia per la malattia metastatica e localmente ricorrente. I pazienti sono stati randomizzati a paclitaxel da solo (90 mg/m2 in infusione e.v. di 1 ora una volta alla settimana per tre settimane ogni quattro) o in associazione con bevacizumab (10 mg/kg in infusione e.v., ogni due settimane). Si è consentita una precedente terapia ormonale per il trattamento della malattia metastatica. La terapia adiuvante con un taxano è stata permessa solo se completata almeno 12 mesi prima dell’inclusione nello studio. Delle 722 pazienti dello studio, la maggioranza dei pazienti presentava malattia HER2-negativa (90%), con un piccolo numero di pazienti che aveva uno stato HER2 sconosciuto (8%) o confermato positivo
(2%) precedentemente trattate con trastuzumab o ritenuti non candidabili alla terapia con trastuzumab. Inoltre, il 65% delle pazienti aveva ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante, a base di taxani nel 19% dei casi e antracicline nel 49% dei casi. Sono state escluse le pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale, comprese le lesioni al cervello precedentemente trattate o resecate.
Nello studio E2100, i pazienti sono stati trattati fino a progressione della malattia. Nei casi che richiedevano una precoce interruzione della chemioterapia, il trattamento con bevacizumab in monoterapia è proseguito fino a progressione della malattia. Le caratteristiche dei pazienti sono risultate simili tra i due bracci dello studio. L’obiettivo primario dello studio è stato la sopravvivenza libera da progressione (PFS), sulla base della valutazione della progressione della malattia da parte degli sperimentatori dello studio. In aggiunta, è stata condotta anche una valutazione indipendente dell’obiettivo primario. I risultati di questo studio sono riportati nella tabella 10.
Tabella 10 Risultati di efficacia dello studio E2100
| Sopravvivenza libera da progressione | ||||
| Valutazione dello sperimentatore* | Valutazione IRF | |||
| paclitaxel(n=354) | Paclitaxel/bevacizumab(n=368) | paclitaxel(n=354) | Paclitaxel/bevacizumab(n=368) | |
| PFS mediana (mesi) | 5,8 | 11,4 | 5,8 | 11,3 |
| HR (IC 95%) | 0,421(0,343; 0,516) | 0,483(0,385; 0,607) | ||
| Valore di p | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Tasso di risposta (per pazienti con malattia misurabile) | ||||
| Valutazione dello sperimentatore | Valutazione IRF | |||
| paclitaxel(n=273) | Paclitaxel/bevacizumab(n=252) | paclitaxel(n=243) | Paclitaxel/bevacizumab(n=229) | |
| % pazienti con risposta obiettiva | 23,4 | 48,0 | 22,2 | 49,8 |
| Valore di p | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
* analisi primaria
| Sopravvivenza globale | ||
| paclitaxel(n=354) | Paclitaxel/bevacizumab(n=368) | |
| OS Mediana (mesi) | 24,8 | 26,5 |
| HR (IC 95%) | 0,8690,722; 1,046) | |
| Valore di p | 0,1374 | |
Il beneficio clinico di bevacizumab valutato in termini di PFS è stato osservato in tutti i sottogruppi predefiniti analizzati [inclusi l’intervallo libero da malattia, il numero dei siti metastatici, la precedente assunzione di chemioterapia adiuvante e lo stato del recettore per gli estrogeni (RE)].
AVF3694g
AVF3694g è uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato contro placebo, disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con chemioterapia, rispetto alla chemioterapia più placebo, nel trattamento di prima linea di pazienti con cancro della mammella HER2 negativo metastatico o localmente ricorrente.
Il regime chemioterapico è stato scelto a discrezione dello sperimentatore prima della randomizzazione, in rapporto 2:1, a ricevere chemioterapia più bevacizumab o chemioterapia più placebo. Le opzioni chemioterapiche comprendevano capecitabina, taxano (protein-bound paclitaxel, docetaxel) e regimi contenenti antracicline (doxorubicina/ ciclofosfamide, epirubicina/ ciclofosfamide, 5- fluorouracile/ doxorubicina/ ciclofosfamide, 5-fluorouracile/epirubicina/ciclofosfamide) somministrati ogni tre settimane. Bevacizumab o placebo sono stati somministrati alla dose di
15 mg/kg ogni tre settimane.
Questo studio comprendeva una fase di trattamento in cieco, una fase opzionale in aperto dopo la progressione della malattia e una fase di controllo (follow-up) per valutare la sopravvivenza. Durante la fase di trattamento in cieco i pazienti ricevevano il trattamento chemioterapico e il medicinale (bevacizumab o placebo) ogni 3 settimane fino a progressione della malattia, tossicità limitante il trattamento o decesso. Alla documentata progressione della malattia, i pazienti inseriti nella fase opzionale in aperto potevano ricevere bevacizumab in aperto in associazione ad una ampia varietà di agenti approvati per la seconda linea.
Le analisi statistiche sono state condotte indipendentemente per le due coorti di pazienti: 1) pazienti sottoposti a capecitabina in associazione con bevacizumab o placebo; 2) pazienti sottoposti a regimi a base di taxani o antracicline in associazione con bevacizumab o placebo. L’obiettivo primario dello studio era la PFS secondo la valutazione dello sperimentatore. Inoltre, l’obiettivo primario è stato valutato anche da un Comitato di Revisione Indipendente (IRC).
I risultati di questo studio derivanti dall’analisi finale definita nel protocollo e condotta nella coorte con potenza statisticamente indipendente di pazienti trattati con capecitabina dello studio AVF3694g relativamente alla sopravvivenza libera da progressione e ai tassi di risposta sono riportati nella tabella 11. I risultati provenienti da un’analisi esplorativa sulla sopravvivenza globale che include ulteriori 7 mesi di controllo (follow-up) (circa il 46% dei pazienti era deceduto) sono altresì indicati. La percentuale di pazienti che hanno ricevuto bevacizumab nella fase in aperto è stata del 62,1% nel braccio con capecitabina + placebo e 49,9% nel braccio con capecitabina + bevacizumab.
Tabella 11 Risultati di efficacia per lo studio AVF3694g: – Capecitabinaa e bevacizumab/Placebo (Cap + bevacizumab/Pl)
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS)b | ||||
| Valutazione dello sperimentatore | Valutazione IRC | |||
| Cap + PI(n=206) | Cap + bevacizumab(n=409) | Cap + PI(n=206) | Cap + bevacizumab(n=409) | |
| PFS mediana (mesi) | 5,7 | 8,6 | 6,2 | 9,8 |
| Hazard ratio vs braccio placebo (IC 95%) | 0,69 (0,56; 0,84) | 0,68 (0,54; 0,86) | ||
| Valore di p | 0,0002 | 0,0011 | ||
| Tasso di risposta (per pazienti con malattia misurabile)b | ||||
| Cap + PI(n=161) | Cap + bevacizumab(n=325) | |||
| % pazienti con risposta obiettiva | 23,6 | 35,4 | ||
| Valore di p | 0,0097 | |||
| Sopravvivenza globaleb | ||||
| HR (IC 95%) | 0,88 (0,69; 1,13) | |||
| valore di p (esplorativo) | 0,33 | |||
a1000 mg/m2 per via orale due volte al giorno per 14 giorni somministrati ogni 3 settimane
bAnalisi stratificata comprensiva di tutti gli eventi di progressione e morte esclusi quelli per i quali un trattamento non previsto dal protocollo (NPT) era stato iniziato prima della progressione documentata; i dati di questi pazienti sono stati censurati all’ultima valutazione del tumore prima dell’inizio della NPT.
Un’analisi non stratificata della PFS (valutata dagli sperimentatori) è stata condotta senza censurare le pazienti per le quali si era iniziato un trattamento non previsto dal protocollo (NPT) prima di una
progressione della malattia. I risultati di queste analisi sono risultati molto simili ai risultati dell’analisi primaria della PFS.
Cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC)
Trattamento di prima linea dell’NSCLC non squamoso in associazione con chemioterapia a base di platino.
La sicurezza e l’efficacia di bevacizumab in aggiunta a chemioterapia a base di platino nel trattamento di prima linea di pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule non squamoso (NSCLC), sono state esaminate negli studi E4599 e BO17704. Nello studio E4599 è stato dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale con una dose di bevacizumab di 15 mg/kg una volta ogni
3 settimane. Lo studio BO17704 ha dimostrato che entrambi i dosaggi di bevacizumab, 7,5 mg/kg e 15 mg/kg, una volta ogni 3 settimane aumentano la sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta.
E4599
Lo studio E4599 era uno studio clinico multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato con un farmaco attivo, per la valutazione di bevacizumab come trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC localmente avanzato (stadio IIIb con effusione pleurica maligna) metastatico o ricorrente, con istologia diversa da quella predominante a cellule squamose.
I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con chemioterapia a base di platino (paclitaxel
200 mg/m2 e carboplatino AUC = 6,0, entrambi per infusione e.v.) (PC) nel giorno 1 di ogni ciclo da 3 settimane fino a 6 cicli oppure PC in associazione con bevacizumab alla dose di 15 mg/kg per infusione e.v. il Giorno 1 di infusione di ogni ciclo di 3 settimane. Al completamento dei 6 cicli di chemioterapia con carboplatino-paclitaxel o alla sospensione precoce della chemioterapia, i pazienti
nel braccio bevacizumab + carboplatino-paclitaxel hanno continuato a ricevere bevacizumab come monoterapia ogni 3 settimane fino a progressione della malattia. Nei due bracci sono stati randomizzati 878 pazienti.
Durante lo studio, tra i pazienti che hanno ricevuto il trattamento in studio, il 32,2% (136/422) ha ricevuto 7-12 somministrazioni di bevacizumab e il 21,1% (89/422) ha ricevuto 13 o più somministrazioni di bevacizumab.
L’obiettivo primario (primary endpoint) era la durata della sopravvivenza. I risultati sono presentati nella tabella 12.
Tabella 12 Risultati di efficacia dello studio E4599
| Braccio 1 Carboplatino/Paclitaxel | Braccio 2 Carboplatino/Paclitaxel + bevacizumab15 mg/kg ogni 3 settimane | |
| Numero di pazienti | 444 | 434 |
| Sopravvivenza globale | ||
| Mediana (mesi) | 10,3 | 12,3 |
| Hazard ratio | 0,80 (p = 0,003)IC 95% (0,69; 0,93) | |
| Sopravvivenza libera da progressione | ||
| Mediana (mesi) | 4,8 | 6,4 |
| Hazard ratio | 0,65 (p< 0,0001)IC 95% (0,56; 0,76) | |
| Tasso di risposta globale | ||
| Tasso (percentuale) | 12,9 | 29,0 (p< 0,0001) |
In un’analisi esplorativa, il beneficio di bevacizumab sulla sopravvivenza globale è risultato meno rilevante nel sottogruppo di pazienti che non presentava istologia di adenocarcinoma.
BO17704
Lo studio BO17704 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III su bevacizumab in aggiunta a cisplatino e gemcitabina rispetto a placebo, cisplatino e gemcitabina, in pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule non squamoso (NSCLC) localmente avanzato (stadio III b con metastasi nei linfonodi sopraclavicolari o versamentio pleurico maligno o versamento pericardico), metastatico o ricorrente, che non avevano ricevuto precedente chemioterapia. L’obiettivo primario (primary endpoint) era la sopravvivenza libera da progressione; fra gli obiettivi secondari (secondary endpoints) dello studio era inclusa la durata della sopravvivenza globale.
I pazienti sono stati randomizzati alla chemioterapia a base di platino, cisplatino 80 mg/m2 per infusione endovenosa il Giorno 1 e gemcitabina 1250 mg/m2 per infusione endovenosa ai giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 3 settimane fino a 6 cicli (CG) con placebo oppure a CG con bevacizumab alla dose di 7,5 o 15 mg/kg per infusione e.v. il Giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane. Nei bracci con bevacizumab, i pazienti potevano ricevere bevacizumab come monoterapia ogni 3 settimane fino a progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità intollerabile. I risultati dello studio hanno mostrato che il 94% (277/296) dei pazienti eleggibili continuavano a ricevere bevacizumab come monoterapia al ciclo 7. Un'elevata percentuale di pazienti (circa il 62%) è stata sottoposta a numerose terapie antitumorali, non specificate da protocollo, che potrebbero aver avuto un impatto sull’analisi della sopravvivenza globale.
I risultati di efficacia sono presentati nella tabella 13.
Tabella 13 Risultati di efficacia dello studio BO17704
| Cisplatino/Gemcitabina+ placebo | Cisplatino/Gemcitabina+ bevacizumab 7,5 mg/kg ogni3 settimane | Cisplatino/Gemcitabina+ bevacizumab 15 mg/kg ogni3 settimane | |
| Numero di pazienti | 347 | 345 | 351 |
| Sopravvivenza libera daprogressione | |||
| Mediana (mesi) | 6,1 | 6,7(p = 0,0026) | 6,5(p = 0,0301) |
| Hazardratio | 0,75[0,62; 0,91] | 0,82[0,68; 0,98] | |
| Tasso della migliore risposta globalea | 20,1% | 34,1%(p < 0,0001) | 30,4%(p = 0,0023) |
apazienti con malattia misurabile al basale
| Sopravvivenza globale | |||
| Mediana (mesi) | 13,1 | 13,6 | 13,4 |
| (p = 0,4203) | (p = 0,7613) | ||
| Hazard ratio | 0,93 | 1,03 | |
| [0,78; 1,11] | [0,86; 1,23] | ||
Trattamento di prima linea del cancro al polmone non a piccole cellure non squamoso (NSCLC) con mutazioni attivanti dell’EGFR in associazione con erlotinib
JO25567
Lo studio JO25567 è uno studio di fase II, randomizzato, in aperto e multicentrico che è stato condotto in Giappone al fine di valutare l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con erlotinib in pazienti affetti da NSCLC non squamoso con mutazioni attivanti dell’EGFR (delezione dell’esone 19 o mutazione dell’esone 21 L858R), non precedentemente sottoposti a terapia sistemica per malattia in stadio IIIB/IV o ricorrente.
L’obiettivo primario (primary endpoint) era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) basata su una valutazione indipendente. Gli obiettivi secondari (secondary endpoints) includevano sopravvivenza globale, tasso di risposta, tasso di controllo della malattia, durata della risposta e sicurezza.
Lo stato di mutazione di EGFR è stato determinato per ciascun paziente prima della fase di screening e 154 soggetti sono stati randomizzati al trattamento con erlotinib + bevacizumab [erlotinib 150 mg tutti i giorni per via orale + bevacizumab (15 mg/kg e.v. ogni 3 settimane)] o erlotinib in monoterapia
(150 mg tutti i giorni per via orale), fino a progressione della malattia (PD) o insorgenza di una inaccettabile tossicità. Come specificato nel protocollo dello studio, in assenza di PD, l’interruzione della somministrazione di un componente del trattamento in studio del braccio erlotinib + bevacizumab non ha determinato la sospensione dell’altro componente di tale terapia.
I risultati di efficacia dello studio sono illustrati nella tabella 14.
Tabella 14 Risultati di efficacia dello studio JO25567
| Erlotinib N = 77# | Erlotinib + bevacizumab N = 75# | |
| PFS^ (mesi) | ||
| Mediana | 9,7 | 16,0 |
| HR (IC 95%) | 0,54 (0,36; 0,79) | |
| Valore di p | 0,0015 | |
| Tasso di risposta globale | ||
| Tasso (n) | 63,6% (49) | 69,3% (52) |
| Valore di p | 0,4951 | |
| Sopravvivenza globale* (mesi) | ||
| Mediana | 47,4 | 47,0 |
| HR (IC 95%) | 0,81 (0,53; 1,23) | |
| Valore di p | 0,3267 | |
#Complessivamente sono stati randomizzati 154 pazienti (ECOG PS 0 o 1). Due dei soggetti randomizzati hanno tuttavia interrotto la sperimentazione prima che venisse somministrato il trattamento in studio.
^ Revisione indipendente in cieco (analisi primaria definita dal protocollo).
* Analisi esplorativa: analisi finale della OS al cut-off clinico del 31 ottobre 2017; è stato osservato il decesso di
circa il 59% dei pazienti.
IC, intervallo di confidenza; HR, hazard ratio dell’analisi di regressione di Cox non stratificata; NR, non
raggiunta.
Cancro a cellule renali avanzato e/o metastatico (mRCC)
Bevacizumab in associazione con interferone alfa-2a per il trattamento di prima linea del cancro a cellule renali avanzato e/o metastatico (BO17705)
Si è trattato di uno studio di fase III randomizzato in doppio cieco effettuato per valutare l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con interferone (IFN) alfa-2a, rispetto a interferone (IFN) alfa- 2 da solo nel trattamento di prima linea del mRCC. I 649 pazienti randomizzati (641 trattati) avevano un Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70%, nessuna metastasi a livello del SNC e un’adeguata funzione d’organo. I pazienti erano nefrectomizzati per cancro a cellule renali primitivo. Bevacizumab è stato somministrato alla dose di 10 mg/kg ogni 2 settimane fino a progressione della malattia. IFN alfa-2a è stato somministrato per un massimo di 52 settimane o fino a progressione della malattia alla dose iniziale raccomandata di 9 MUI tre volte alla settimana, consentendo una riduzione di dose fino a 3 MUI, tre volte alla settimana in 2 fasi. I pazienti sono stati stratificati per nazione e criteri di Motzer e i bracci di trattamento sono risultati ben bilanciati relativamente ai fattori prognostici.
L’obiettivo primario (primary endpoint) dello studio è stato la sopravvivenza globale, con obiettivi secondari (secondary endpoints) comprendenti la sopravvivenza libera da progressione. L’aggiunta di bevacizumab a IFN-alfa-2a ha aumentato significativamente la PFS ed il tasso di risposta obiettiva al tumore. Questi risultati sono stati confermati da una revisione radiologica indipendente. Tuttavia, l’aumento di due mesi dell’obiettivo primario di sopravvivenza globale non è stato significativo (HR = 0,91). Un’elevata porzione di pazienti (circa 63% IFN/placebo; 55% bevacizumab/IFN) ha ricevuto successivamente all’uscita dallo studio ha ricevuto una serie di terapie antitumorali non-specificate, comprendenti agenti antineoplastici che potrebbero avere impattato sulla valutazione della sopravvivenza globale.
I risultati di efficacia sono presentati nella tabella 15.
Tabella 15 Risultati di efficacia dello studio BO17705
| BO17705 | ||
| Placebo+ IFNa | Bvb + IFNa | |
| Numero di pazienti | 322 | 327 |
| Sopravvivenza libera da progressione | ||
| Mediana (mesi) | 5,4 | 10,2 |
| Hazard ratio IC 95% | 0,630,52, 0,75(valore di p < 0,0001) | |
| Tasso di risposta obiettiva (%) nei pazienti con malattia misurabile | ||
| N | 289 | 306 |
| Tasso di risposta | 12,8% | 31,4% |
| (valore di p < 0,0001) | ||
aInterferone alfa-2a 9 MUI 3 volte alla settimana
bBevacizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane
| Sopravvivenza globale | ||
| Mediana (mesi) | 21,3 | 23,3 |
| Hazard ratio IC 95% | 0,910,76, 1,10(valore di p 0,3360) | |
Un’analisi multivariata esplorativa secondo il modello di regressione di Cox che usa parametri predefiniti, ha indicato che i seguenti fattori prognostici valutati al basale erano strettamente correlati con la sopravvivenza, indipendentemente dal trattamento: sesso, conta leucocitaria e delle piastrine, calo ponderale nei 6 mesi precedenti l’arruolamento, numero di sedi metastatiche, somma dei diametri maggiori delle lesioni target, criteri di Motzer. L’aggiustamento per questi fattori ha determinato un hazard ratio di 0,78 (IC 95% [0,63; 0,96], p = 0,0219), che indica una riduzione del rischio di morte del 22% per i pazienti nel braccio di trattamento bevacizumab + IFN alfa-2a rispetto a quelli nel braccio IFN alfa-2a.
Novantasette (97) pazienti nel braccio IFN alfa-2a e 131 pazienti nel braccio bevacizumab hanno ridotto la dose di IFN alfa-2a da 9 MUI a 6 o 3 MUI tre volte la settimana, come pre-specificato nel protocollo. La riduzione della dose di IFN alfa-2a non sembra avere impattato sull’efficacia dell’associazione di bevacizumab e IFN alfa-2a in termini di PFS, come evidenziato da un’analisi per sottogruppi. I 131 pazienti nel braccio di trattamento bevacizumab + IFN alfa-2a che, durante lo studio, hanno ridotto e mantenuto la dose di IFN alfa-2a a 6 o 3 MUI durante lo studio, hanno avuto un tasso di sopravvivenza libera da malattia a 6, 12 e 18 mesi del 73, 52 e 21% rispettivamente, confrontato con il 61, 43 e 17% nella popolazione globale dei pazienti trattati con bevacizumab e IFN alfa-2a.
AVF2938
Questo è stato uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, di fase II, in pazienti con carcinoma renale metastatico a cellule chiare, finalizzato a studiare bevacizumab 10 mg/kg in uno schema di
2 settimane rispetto a bevacizumab alla stessa dose in associazione con erlotinib 150 mg al giorno,. In questo studio un totale di 104 pazienti è stato randomizzato al trattamento, 53 con bevacizumab
10 mg/kg ogni 2 settimane più placebo e 51 con bevacizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane più erlotinib 150 mg al giorno. L’analisi dell’obiettivo primario (primary endpoint) non ha mostrato differenze tra il braccio bevacizumab + placebo e il braccio bevacizumab + erlotinib (PFS mediana 8,5, rispetto a 9,9 mesi). Sette pazienti in ciascun braccio hanno avuto una risposta obiettiva. L’aggiunta di erlotinib a bevacizumab non si è tradotta in un miglioramento della OS (HR 1,764; p = 0,1789), della durata della risposta obiettiva (6,7 vs 9,1 mesi) o del tempo alla progressione dei sintomi (HR = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Si è trattato di uno studio randomizzato di fase II effettuato per confrontare l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab rispetto al placebo. Un totale di 116 pazienti è stato randomizzato a ricevere bevacizumab alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane (n=39), 10 mg/kg ogni 2 settimane (n=37) o placebo (n=40). L’analisi ad interim ha mostrato che nel gruppo trattato con 10 mg/kg vi è stato un
significativo prolungamento del tempo alla progressione della malattia, rispetto al gruppo placebo (hazard ratio 2,55; p < 0,001). Si è evidenziata una piccola differenza, al limite della significatività, tra il tempo alla progressione della malattia nel gruppo della dose di 3 mg/kg e quello nel gruppo placebo (hazard ratio 1,26; p = 0,053). Quattro pazienti hanno avuto una risposta obiettiva (parziale), e tutti questi avevano assunto bevacizumab alla dose di 10 mg/kg; il tasso di risposta obiettiva per la dose di 10 mg/kg è stato del 10%.
Cancro epiteliale dell’ovaio, della tuba di Falloppio e peritoneale primario
Trattamento di prima linea del cancro dell’ovaio
La sicurezza e l’efficacia di bevacizumab nel trattamento di prima linea delle pazienti con cancro epiteliale dell’ovaio, cancro della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primario, sono state valutate in due studi clinici di fase III (GOG-0218 e BO17707) che hanno valutato gli effetti dell’aggiunta di bevacizumab a un regime con carboplatino e paclitaxel rispetto alla sola chemioterapia.
GOG-0218
Lo studio GOG-0218 era uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a tre bracci, che ha valutato l’effetto dell’aggiunta di bevacizumab ad un regime chemioterapico approvato (carboplatino e paclitaxel), in pazienti affette da cancro epiteliale dell’ovaio, cancro della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primario in stadio avanzato (stadio IIIB, IIIC e IV secondo la classificazione FIGO del 1988).
Dallo studio sono state escluse le pazienti che erano state precedentemente trattate con bevacizumab o terapia antineoplastica sistemica per cancro dell’ovaio (ad esempio, chemioterapia, terapia con anticorpi monoclonali, terapia con inibitori delle tirosinchinasi o terapia ormonale) o pazienti che avevano precedentemente ricevuto un trattamento radioterapico all’addome o alla pelvi.
Un totale di 1873 pazienti è stato randomizzato, in rapporti uguali, nei seguenti tre bracci:
-
Braccio CPP: Cinque cicli di placebo (iniziato dal 2° ciclo) in associazione a carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m2) per 6 cicli seguiti dalla somministrazione di solo placebo fino a
15 mesi di terapia
-
Braccio CPB15: Cinque cicli di bevacizumab (15 mg/kg una volta ogni 3 settimane iniziato dal 2° ciclo) in associazione a carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m2) per 6 cicli seguiti dalla somministrazione di solo placebo fino a 15 mesi di terapia
-
Braccio CPB15+: Cinque cicli di bevacizumab (15 mg/kg una volta ogni 3 settimane iniziato dal 2° ciclo) in associazione a carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m2) per 6 cicli seguiti dalla somministrazione continua di bevacizumab (15 mg/kg una volta ogni 3 settimane) in monoterapia fino a 15 mesi di terapia.
La maggior parte delle pazienti incluse nello studio era di etnia bianca caucasica (87% nei tre bracci);
l’età mediana era di 60 anni nel braccio CPP e CPB15 e 59 anni nel braccio CPB15+; il 29%
delle pazienti nel CPP e nel CPB15 e il 26% nel braccio CPB15+ avevano un’età maggiore di 65 anni. Approssimativamente il 50% di tutte le pazienti presentava al basale un GOG PS pari a 0, circa il 43% un GOG PS pari a 1 e circa il 7% un GOG PS pari a 2. La maggior parte delle pazienti aveva una diagnosi di EOC (82% nel CPP e nel CPB15, 85% nel CPB15+), PPC (16% nel CPP, 15% nel CPB15, 13% nel CPB15+) e FTC (1% nel CPP, 3% nel CPB15, 2% nel CPB15+). La maggior parte
delle pazienti aveva un adenocarcinoma istologico di tipo sieroso (85% nel CPP e nel CPB15, 86% nel CPB15+). Circa il 34% di tutte le pazienti arruolate era in stadio FIGO III ottimamente resecato con residuo di malattia macroscopico, il 40% in stadio FIGO III con radicalizzazione sub-ottimale ed il 26% era in stadio FIGO IV.
L’obiettivo primario (primary endpoint) era la PFS valutata dagli sperimentatori considerando la progressione della malattia sulla base delle immagini radiologiche, ai livelli del CA 125 o al peggioramento dei sintomi così come definito dal protocollo. Inoltre, è stata condotta un’analisi
prespecificata dei dati censurando per gli eventi di progressione definita sulla base dei valori del CA 125, nonché una valutazione indipendente della PFS in funzione delle sole valutazioni radiologiche.
Lo studio ha raggiunto il proprio obiettivo primario, ossia il miglioramento della PFS. Rispetto
ai pazienti trattati con la sola chemioterapia (carboplatino e paclitaxel) nel trattamento di prima linea, le pazienti a cui è stato somministrato bevacizumab alla dose di 15 mg/kg, una volta ogni 3 settimane, in associazione alla chemioterapia, e che hanno continuato a ricevere bevacizumab in monoterapia (CPB15+), hanno mostrato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo in termini di PFS.
Nelle pazienti trattate con solo bevacizumab in associazione alla chemioterapia e che non hanno proseguito la terapia con bevacizumab in monoterapia (CPB15), non è stato osservato alcun miglioramento clinicamente significativo in termini di PFS.
I risultati di questo studio sono riassunti nella tabella 16.
Tabella 16 Risultati di efficacia dello studio GOG-0218
Sopravvivenza libera da progressione1 CPP (n=625) CPB15 (n=625) CPB15+ (n=623) PFS mediana (mesi) 10,6 11,6 14,7 Hazard Ratio (IC 95%)2 0,89(0,78, 1,02) 0,70(0,61, 0,81) Valore di p3,4 0,0437 < 0,0001 Tasso di risposta obiettiva 5 CPP (n=396) CPB15 (n=393) CPB15+ (n=403) % pazienti con rispostaobiettiva 63,4 66,2 66,0 Valore di p 0,2341 0,2041 Sopravvivenza globale6 CPP (n=625) CPB15 (n=625) CPB15+ (n=623) OS Mediana (mesi) 40,6 38,8 43,8 Hazard Ratio (IC 95%)2 1,07 (0,91, 1,25) 0,88 (0,75, 1,04) Valore di p3 0,2197 0,0641 1Analisi della PFS valutata dallo sperimentatore in base ai parametri GOG specificati dal protocollo (pazienti non censurate né per progressione definita in base al CA-125 né per NPT prima della progressione della malattia) con cut-off dei dati al 25 febbraio 2010.
2Rispetto al braccio di controllo; hazard ratio stratificato.
3Test log-rank a una coda, valore di p.
4Valore di p boundary pari a 0,0116.
5 Pazienti con malattia misurabile al basale.
6Analisi finale della sopravvivenza globale effettuata quando il 46,9% dei pazienti era deceduto.
Sono state condotte analisi prespecificate della PFS, aventi tutte come data di cut-off il 29 settembre 2009. I risultati di queste analisi sono i seguenti:
-
L’analisi della PFS valutata dagli sperimentatori specificata nel protocollo (non censurando per la progressione definita sulla base dei valori del marcatore tumorale CA-125 e per la NPT) ha mostrato un hazard ratio stratificato pari a 0,71 (IC 95%: 0,61-0,83; test log rank a 1 coda, valore di p < 0,0001), quando CPB15+ viene messo a confronto con CPP, con una PFS mediana di 10,4 mesi nel braccio CPP e di 14,1 mesi nel braccio CPB15+.
-
L’analisi primaria della PFS valutata dagli sperimentatori (censurando per secondo la progressione definita in base ai valori del CA-125 e per la NPT), ha mostrato un hazard ratio stratificato pari a 0,62 (95% IC: 0,52-0,75, test log rank a 1 coda, valore di p < 0,0001), quando
CPB15+ viene messo a confronto con CPP, con una PFS mediana di 12 mesi nel braccio CPP e di 18,2 mesi nel braccio CPB15+.
-
L’analisi della PFS come determinato dal comitato di revisione indipendente (censurando per la NPT) ha dimostrato un hazard ratio stratificato pari a 0,62 (IC 95%: 0,50-0,77, test log rank a 1 coda, valore di p < 0,0001) quando CPB15+ viene messo a confronto con CPP, con una PFS mediana di 13,1 nel braccio CPP e 19,1 mesi nel braccio CPB15+.
Le analisi della PFS per sottogruppi relative allo stadio di malattia e alla chirurgia primaria sono riportate nella tabella 17. Questi risultati confermano la robustezza dell’analisi della PFS come mostrato nella tabella 16.
Tabella 17 Risultati della PFS1 in base allo stadio di malattia ed alla chirurgia derivanti dallo studio GOG-0218
Pazienti randomizzati in stadio III con resezione ottimale di malattia2,3 CPP (n=219) CPB15 (n=204) CPB15+ (n=216) PFS mediana (mesi) 12,4 14,3 17,5 Hazard Ratio (IC 95%)4 0,81(0,62, 1,05) 0,66(0,50, 0,86) Pazienti randomizzati in stadio III con resezione sub-ottimale di malattia3 CPP (n=253) CPB15 (n=256) CPB15+ (n=242) PFS mediana (mesi) 10,1 10,9 13,9 Hazard Ratio (IC 95%)4 0,93(0,77, 1,14) 0,78(0,63, 0,96) Pazienti randomizzati in stadio IV di malattia CPP (n=153) CPB15 (n=165) CPB15+ (n=165) PFS mediana (mesi) 9,5 10,4 12,8 Hazard Ratio (IC 95%)4 0,90(0,70, 1,16) 0,64(0,49, 0,82) 1Analisi della PFS valutata dallo sperimentatore in base ai parametri GOG specificati dal protocollo (pazienti non censurate né per progressione definita in base al CA-125 né per NPT prima della progressione della malattia) con cut-off dei dati al 25 febbraio 2010.
2Con residuo di malattia macroscopico
3Il 3,7% di tutti pazienti randomizzati era in Stadio IIIB di malattia
4Relativamente al braccio di controllo
BO17707 (ICON7)
BO17707 è uno studio di fase III, a due bracci, multicentrico, randomizzato, controllato, in aperto che ha lo scopo di comparare l’effetto dell’aggiunta di bevacizumab a carboplatino e paclitaxel, dopo intervento chirurgico, in pazienti con cancro epiteliale dell’ovaio, cancro della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primario allo stadio I o IIA secondo la classificazione FIGO (Grado 3 o sottotipo istologico a cellule chiare; n = 142), o stadio IIB - IV secondo la classificazione FIGO (tutti i Gradi e tutti i tipi istologici, n = 1386) (NCI-CTCAE v.3). In questa sperimentazione è stata usata la classificazione FIGO del 1988.
Dallo studio sono state escluse le pazienti che erano state precedentemente trattate con bevacizumab o terapia antineoplastica sistemica per cancro dell’ovaio (ad esempio, chemioterapia, terapia con anticorpi monoclonali, terapia con inibitori della tirosinchinasi o terapia ormonale) o pazienti che avevano precedentemente ricevuto un trattamento radioterapico all’addome o alla pelvi.
Un totale di 1528 pazienti è stato randomizzato, in rapporti uguali, nei seguenti due bracci:
-
Braccio CP: Carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m2) per 6 cicli della durata di
3 settimane.
-
Braccio CPB7.5+: Carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m2) per 6 cicli ogni 3 settimane in associazione a bevacizumab (7,5 mg/kg una volta ogni 3 settimane) fino a 12 mesi (la somministrazione di bevacizumab è iniziata dal 2° ciclo di chemioterapia se il trattamento è stato iniziato entro 4 settimane dall’intervento chirurgico o dal 1° ciclo se il trattamento è stato iniziato oltre 4 settimane dopo l’intervento chirurgico).
La maggior parte delle pazienti incluse nello studio era di etnia caucasica (96%), l’età mediana era di 57 anni in entrambi i bracci di trattamento, il 25% delle pazienti avevano un’età uguale o superiore a 65 anni e circa il 50% delle pazienti presentava, secondo la scala ECOG, un PS pari a 1 e il 7%
delle pazienti, in ciascun braccio di trattamento, presentava un valore di ECOG PS pari a 2. La maggior parte delle pazienti aveva una diagnosi di EOC (87,7%) seguito da PPC (6,9%) e FTC (3,7%) o mista delle tre origini (1,7%). La maggior parte delle pazienti era in stadio III secondo la classificazione FIGO (68% in entrambi), seguito dallo stadio IV secondo la classificazione FIGO (13% e 14%), Stadio II secondo la classificazione FIGO (10% e 11%) e Stadio I secondo la classificazione FIGO (9% e 7%). In ciascun braccio di trattamento, la maggior parte delle pazienti (74% e 71%) presentava, al basale, una diagnosi di tumori primari scarsamente differenziata
(Grado 3). L’incidenza di ogni sottotipo istologico di EOC era simile tra i diversi bracci di
trattamento; il 69% delle pazienti di ciascun braccio era affetta da adenocarcinoma di tipo sieroso.
L’obiettivo primario (primary endpoint) era la PFS, valutata dallo sperimentatore utilizzando RECIST.
Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario, ossia il miglioramento della PFS. Rispetto
alle pazienti trattate con la sola chemioterapia (carboplatino e paclitaxel) in prima linea, le pazienti a cui è stato somministrato bevacizumab alla dose di 7,5 mg/kg una volta ogni 3 settimane in associazione a chemioterapia e che hanno continuato ad assumere bevacizumab fino a 18 cicli hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS.
I risultati di questo studio sono riassunti nella tabella 18.
Tabella 18 Risultati di efficacia dello studio BO17707 (ICON7)
Sopravvivenza libera da progressione CP (n=764) CPB7.5+ (n=764) PFS mediana (mesi)2 16,9 19,3 Hazard Ratio [IC 95%]2 0,86 [0,75; 0,98](valore di p = 0,0185) Tasso di risposta obiettiva 1 CP (n=277) CPB7.5+ (n=272) Tasso di risposta 54,9% 64,7% (valore di p = 0,0188) Sopravvivenza globale3 CP (n=764) CPB7.5+ (n=764) Mediana (mesi) 58,0 57,4 Hazard ratio [IC 95%] 0,99 [0,85; 1,15](valore di p = 0,8910) 1In pazienti con malattia misurabile al basale.
2Analisi della PFS valutata dallo sperimentatore con cut-off dei dati al 30 novembre 2010.
3L’analisi finale della sopravvivenza globale è stata effettuata con il cut-off dei dati al 31 marzo 2013, quando il 46,7% dei pazienti era deceduto.
L’analisi primaria della PFS valutata dallo sperimentatore con cut-off dei dati risalente al 28 febbraio 2010 ha mostrato un hazard ratio non stratificato pari a 0,79 (IC 95%: 0,68-0,91, test log-rank a 2
code, valore di p 0,0010) con una PFS mediana di 16 mesi nel braccio CP e di 18,3 mesi nel braccio CPB7.5+.
Le analisi della PFS per sottogruppi relative allo stadio di malattia e alla chirurgia primaria sono riportate nella tabella 19. Questi risultati confermano la robustezza dell’analisi primaria della PFS come mostrato nella tabella 18.
Tabella 19 Risultati della PFS1 in base allo stadio di malattia e alla chirurgia derivanti dallo studio BO17707 (ICON7)
Pazienti randomizzati in stadio III con resezione ottimale di malattia2,3 CP (n=368) CPB7.5+ (n=383) PFS mediana (mesi) 17,7 19,3 Hazard Ratio (IC 95%)4 0,89(0,74, 1,07) Pazienti randomizzati in stadio III con resezione sub-ottimale di malattia3 CP (n=154) CPB7.5+ (n = 140) PFS mediana (mesi) 10,1 16,9 Hazard Ratio (IC 95%)4 0,67(0,52, 0,87) Pazienti randomizzati in stadio IV di malattia CP (n=97) CPB7.5+ (n=104) PFS mediana (mesi) 10,1 13,5 Hazard Ratio (IC 95%)4 0,74(0,55, 1,01) 1Analisi della PFS valutata dallo sperimentatore con cut-off dei dati al 30 novembre 2010.
2Con o senza residuo macroscopico di malattia
3Il 5,8% di tutti pazienti randomizzati era in Stadio IIIB di malattia
4Relativamente al braccio di controllo
Cancro dell’ovaio recidivante
La sicurezza e l’efficacia di bevacizumab nel trattamento del cancro epiteliale dell’ovaio recidivante, cancro della tuba di Falloppio o del cancro peritoneale primario, sono state studiate in tre studi di fase III (AVF4095g, MO22224 e GOG-0213) con regimi chemioterapici e popolazioni di pazienti differenti.
-
Lo studio AVF4095g ha valutato l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con carboplatino e gemcitabina seguiti da bevacizumab in monoterapia nelle pazienti con cancro epiteliale dell’ovaio recidivante, della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primario platino-sensibili.
-
Lo studio GOG-0213 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con carboplatino e paclitaxel seguiti da bevacizumab in monoterapia nelle pazienti con cancro epiteliale dell’ovaio recidivante, della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primario platino-sensibili.
-
Lo studio MO22224 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata nelle pazienti con cancro epiteliale dell’ovaio recidivante, della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primario platino- resistenti.
AVF4095g
Lo studio randomizzato di fase III, in doppio cieco, controllato con placebo (AVF4095g) ha valutato la sicurezza e l’efficacia di bevacizumab nel trattamento di pazienti con cancro epiteliale dell’ovaio recidivante, cancro della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primario platino-sensibile, che non
avevano ricevuto una precedente chemioterapia per la recidiva o un precedente trattamento con bevacizumab. Lo studio ha confrontato l’effetto dell’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia con carboplatino e gemcitabina seguito da uso continuativo di bevacizumab in monoterapia fino a progressione della malattia, rispetto alla sola chemioterapia con carboplatino e gemcitabina.
Sono state incluse nello studio esclusivamente pazienti con carcinoma dell’ovaio, carcinoma del peritoneo primario o carcinoma della tuba di Falloppio istologicamente documentato, in recidiva dopo più di 6 mesi dal termine di una chemioterapia a base di platino e che non avevano ricevuto chemioterapia per la recidiva né una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori di VEGF o altri agenti mirati al recettore VEGF.
Un totale di 484 pazienti con malattia misurabile sono state randomizzate 1:1 a:
-
carboplatino (AUC 4, giorno 1) e gemcitabina (1.000 mg/m2 nei giorni 1 e 8) e placebo concomitante ogni 3 settimane, per 6 cicli e fino a 10 cicli seguiti da solo placebo (ogni 3 settimane) fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
-
carboplatino (AUC 4, giorno 1) e gemcitabina (1.000 mg/m2 nei giorni 1 e 8) e bevacizumab (15 mg/kg il Giorno 1) concomitante ogni 3 settimane per 6 cicli e fino a 10 cicli seguiti da solo bevacizumab (15 mg/kg ogni 3 settimane), fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
L’obiettivo primario (primary endpoint) era la sopravvivenza libera da progressione basata sulla valutazione dello sperimentatore con RECIST 1.0 modificato. Ulteriori obiettivi (endpoints) includevano la risposta obiettiva, la durata della risposta, la sopravvivenza globale e la sicurezza. È stata condotta anche una revisione indipendente dell’obiettivo primario.
I risultati di questo studio sono riassunti nella tabella 20.
Tabella 20 Risultati di efficacia dello studio AVF4095g
Sopravvivenza libera da progressione Valutazione dello sperimentatore Valutazione IRC Placebo + C/G (n=242) Bevacizumab + C/G (n=242) Placebo + C/G (n=242) Bevacizumab + C/G (n=242) Non censurato per NPT PFS mediana (mesi) 8,4 12,4 8,6 12,3 Hazard ratio (IC95%) 0,524 [0,425; 0,645] 0,480 [0,377; 0,613] Valore di p < 0,0001 < 0,0001 Censurato per NPT PFS mediana (mesi) 8,4 12,4 8,6 12,3 Hazard ratio (IC95%) 0,484 [0,388; 0,605] 0,451 [0,351; 0,580] Valore di p < 0,0001 < 0,0001 Tasso di risposta obiettiva Valutazione dello sperimentatore Valutazione IRC Placebo + C/G (n=242) Bevacizumab + C/G (n=242) Placebo + C/G (n=242) Bevacizumab + C/G (n=242) % pazienti conrisposta obiettiva 57,4% 78,5% 53,7% 74,8% Valore di p < 0,0001 < 0,0001 Sopravvivenza globale Placebo + C/G (n=242) Bevacizumab + C/G (n=242) OS Mediana (mesi) 32,9 33,6 Hazard ratio (IC 95%) 0,952 [0,771; 1,176] Valore di p 0,6479 Le analisi della PFS per sottogruppi definiti in base al tempo della recidiva dall’ultima terapia con platino sono riassunte nella tabella 21.
Tabella 21 Sopravvivenza libera da progressione in base all’intervallo tra l’ultima terapia con platino e la recidiva
Valutazione dello sperimentatore Intervallo tra ultima terapia con platino e recidiva Placebo + C/G (n=242) Bevacizumab + C/G (n=242) 6 – 12 mesi (n=202) Mediana 8,0 11,9 Hazard ratio (IC 95%) 0,41 (0,29-0,58) > 12 mesi (n=282) Mediana 9,7 12,4 Hazard ratio (IC 95%) 0,55 (0,41-0,73) GOG-0213
Lo studio GOG-0213, una sperimentazione di fase III, randomizzata, controllata e in aperto, ha esaminato la sicurezza e l’efficacia di bevacizumab nel trattamento di pazienti con cancro epiteliale dell’ovaio recidivante, della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primario platino-sensibili, non precedentemente sottoposte a chemioterapia nel contesto recidivante. Non era previsto alcun criterio di esclusione rispetto a pregresse terapie anti-angiogeniche. Lo studio ha valutato l’effetto dell’aggiunta di bevacizumab a carboplatino + paclitaxel e del prosieguo del trattamento con bevacizumab in monoterapia fino a progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile rispetto all’uso dei soli carboplatino + paclitaxel.
Nel complesso sono state randomizzate 673 pazienti in misura uguale nei due bracci di trattamento riportati di seguito:
-
Braccio CP: carboplatino (AUC5) e paclitaxel (175 mg/m2 e.v.) ogni 3 settimane per 6 cicli e fino ad un massimo di 8 cicli.
-
Braccio CPB: carboplatino (AUC5) e paclitaxel (175 mg/m2 e.v.) e bevacizumab (15 mg/kg) concomitante, ogni 3 settimane per 6 cicli e fino a 8 cicli, seguiti da bevacizumab in monoterapia (15 mg/kg ogni 3 settimane), fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
La maggior parte delle pazienti di entrambi i bracci, CP (80,4%) e CPB (78,9%), era di etnia caucasica. L’età mediana era 60 anni nel braccio CP e 59 anni nel braccio CPB. La maggior parte delle pazienti rientrava (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) nella fascia d’età < 65 anni. Al basale, la maggior parte delle pazienti in entrambi i bracci di trattamento presentava un PS secondo il Gynecologic Oncology Group (GOG) pari a 0 (CP: 82,4%; CPB: 80,7%) o 1 (CP: 16,7%; CPB: 18,1%). Al basale, lo 0,9% delle pazienti nel braccio CP e l’1,2% di quelle nel braccio CPB hanno evidenziato un PS GOG pari a 2.
L’obiettivo primario (primary endpoint)di efficacia era la sopravvivenza globale (OS). L’obiettivo secondario (secondary endpoint) di efficacia principale era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). I risultati sono presentati nella tabella 22.
Tabella 22 Risultati di efficacia1,2 relativi allo studio GOG-0213
Obiettivo (endpoint) primario Sopravvivenza globale (OS) CP (n=336) CPB (n=337) OS Mediana (mesi) 37,3 42,6 Hazard ratio (IC 95%) (eCRF)a 0,823 [IC: 0,680; 0,996] Valore di p 0,0447 Hazard ratio (IC 95%) (modulo di registrazione)b 0,838 [IC: 0,693; 1,014] Valore di p 0,0683 Obiettivo (endpoint) secondario Sopravvivenza libera da progressione (PFS) CP (n=336) CPB (n=337) PFS mediana (mesi) 10,2 13,8 Hazard ratio (IC 95%) 0,613 [IC: 0,521; 0,721] Valore di p < 0,0001 1Analisi finale
2Le valutazioni tumorali e della risposta sono state determinate dagli sperimentatori mediante i criteri RECIST GOG (linee guida RECIST riviste [versione 1.1] Eur J Cancer. 2009;45:228Y247)
aL’hazard ratio è stato stimato mediante modelli a rischi proporzionali di Cox stratificati in funzione della durata dell’intervallo libero da platino prima dell’arruolamento nello studio in base alla eCRF (scheda di raccolta dati elettronica) e in funzione dello stato di citoriduzione chirurgica secondaria Sì/No (Sì = paziente randomizzata ad essere sottoposta a citoriduzione o randomizzata a non essere sottoposta a citoriduzione; No = paziente non candidata o che non ha acconsentito alla citoriduzione).
bStratificato in funzione della durata dell’intervallo libero da trattamento prima dell’arruolamento nello studio in base al modulo di registrazione e in funzione dello stato di citoriduzione chirurgica secondaria Sì/No.
Lo studio ha raggiunto l’obiettivo primario di miglioramento della OS. Il trattamento con bevacizumab a 15 mg/kg ogni 3 settimane in associazione alla chemioterapia (carboplatino e paclitaxel) per 6 cicli e fino ad un massimo di 8 cicli, seguiti da bevacizumab fino a progressione della malattia o insorgenza di inaccettabile tossicità, ha determinato, secondo i dati ricavati dalla eCRF, un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della OS rispetto al trattamento con i soli carboplatino e paclitaxel.
MO22224
Lo studio MO22224 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con chemioterapia nel trattamento del cancro epiteliale dell’ovaio recidivante, del cancro della tuba di Falloppio o del cancro peritoneale primario platino-resistente. Il disegno della sperimentazione prevedeva uno studio di fase III, a due bracci, randomizzato, in aperto volto a valutare il trattamento con bevacizumab in associazione a chemioterapia (CT+BV), rispetto al trattamento con la sola chemioterapia (CT).
Nello studio sono state arruolate in totale 361 pazienti alle quali è stata somministrata la sola chemioterapia [paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata (PLD)] o chemioterapia in associazione con bevacizumab:
Braccio CT (sola chemioterapia):
-
Paclitaxel 80 mg/m2 in infusione e.v. di 1 ora nei giorni 1, 8, 15 e 22, ogni 4 settimane.
-
Topotecan 4 mg/m2 in infusione e.v. di 30 minuti nei giorni 1, 8 e 15, ogni 4 settimane. In alternativa, è possibile somministrare una dose di 1,25 mg/m2 per 30 minuti nei giorni 1-5, ogni 3 settimane.
-
PLD 40 mg/m2 in infusione e.v. 1 mg/min esclusivamente nel Giorno 1 ogni 4 settimane. Dopo il Ciclo 1, il medicinale può essere somministrato mediante infusione di 1 ora.
Braccio CT+BV (chemioterapia + bevacizumab):
-
La chemioterapia prescelta è stata somministrata in associazione a bevacizumab 10 mg/kg e.v.
ogni 2 settimane (o bevacizumab 15 mg/kg ogni, 3 settimane se in associazione a topotecan 1,25 mg/m2, nei giorni 1–5, ogni 3 settimane).
Le pazienti eleggibili presentavano cancro epiteliale dell’ovaio,, cancro della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primario, in progressione dopo meno di 6 mesi dalla precedente terapia a base di platino, consistente in un minimo di 4 cicli di trattamento. Le pazienti dovevano avere un’aspettativa di vita ≥12 settimane e non dovevano essere state sottoposte a precedente radioterapia alla pelvi o all’addome. La maggior parte delle pazienti presentavano malattia di stadio IIIC o IV secondo la classificazione FIGO. La maggioranza delle pazienti in entrambi i bracci aveva un ECOG Performance Status (PS) pari a 0 (CT: 56,4% vs CT + BV: 61,2%). La percentuale delle pazienti con ECOG PS pari a 1 o ≥ 2 era del 38,7% e del 5,0% nel braccio CT, e del 29,8% e del 9,0% nel braccio CT+ BV. Informazioni sull’etnia sono disponibili per il 29,3% delle pazienti e quasi tutte
le pazienti erano caucasiche. L’età media delle pazienti era di 61 anni (intervallo: 25- 84). Un totale di 16 pazienti (4,4%) erano di età > 75 anni. I tassi globali di interruzione a causa di eventi avversi sono stati dell’8,8% nel braccio CT e del 43,6% nel braccio CT + BV (soprattutto a causa di eventi avversi di Grado 2-3) e il tempo mediano all’interruzione del trattamento nel braccio CT + BV è stato di
5,2 mesi rispetto ai 2,4 mesi nel braccio CT. I tassi di interruzione a causa di eventi avversi nel sottogruppo di pazienti > 65 anni sono stati dell’8,8% nel braccio CT e del 50,0% nel braccio CT + BV. L’HR per la PFS è stato dello 0,47 (IC 95%: 0,35; 0,62) e dello 0,45 (IC 95%: 0,31; 0,67)
rispettivamente per i sottogruppi di età < 65 e ≥ 65.
L’obiettivo primario (primary endpoint) era la sopravvivenza libera da progressione, mentre gli obiettivi secondari (secondary endpoints) includevano tasso di risposta obiettiva e sopravvivenza globale. I risultati sono presentati nella tabella 23.
Tabella 23 Risultati di efficacia dello studio MO22224
Obiettivo primario (primary endpoint) Sopravvivenza libera da progressione* CT (n=182) CT + BV (n=179) Mediana (mesi) 3,4 6,7 Hazard ratio (IC 95%) 0,379 [0,296; 0,485] Valore di p <0,0001 Obiettivi secondari (secondary endopints) Tasso di risposta obiettiva** CT (n=144) CT + BV (n=142) % pazienti con risposta obiettiva 18 (12,5%) 40 (28,2%) Valore di p 0,0007 Sopravvivenza globale (analisi finale)*** CT (n=182) CT + BV (n=179) OS Mediana (mesi) 13,3 16,6 Hazard Ratio (IC 95%) 0,870 [0,678; 1,116] Valore di p 0,2711 Tutte le analisi presentate in questa tabella sono analisi stratificate.
* La data di cut-off dei dati con cui è stata condotta l’analisi primaria è il 14 novembre 2011.
** Pazienti randomizzate con malattia misurabile al basale.
*** L’analisi finale della sopravvivenza globale è stata condotta una volta osservati 266 decessi, pari al 73,7% delle pazienti arruolate.
Lo studio ha raggiunto il proprio obiettivo primario, ossia il miglioramento della PFS. Rispetto
alle pazienti trattate con la sola chemioterapia (paclitaxel, topotecan o PLD) nel contesto di recidiva
platino-resistente, le pazienti a cui è stato somministrato bevacizumab a una dose di 10 mg/kg ogni 2 settimane (o 15 mg/kg ogni 3 settimane se usato in associazione a topotecan 1,25 mg/m2 nei giorni
1–5 ogni 3 settimane) in associazione a chemioterapia e che hanno continuato a ricevere bevacizumab fino alla progressione della malattia o sviluppo di tossicità inaccettabile, hanno presentato un miglioramento statisticamente significativo della PFS. Le analisi esplorative della PFS e della OS nella coorte trattata con chemioterapia (paclitaxel, topotecan e PLD) sono riassunte nella tabella 24.
Tabella 24 Analisi esplorativa PFS e OS in base alle coorti chemioterapiche
CT CT + BV Paclitaxel n=115 PFS mediana (mesi) 3,9 9,2 Hazard ratio (IC 95%) 0,47 [0,31; 0,72] OS Mediana (mesi) 13,2 22,4 Hazard ratio (IC 95%) 0,64 [0,41; 0,99] Topotecan n=120 PFS mediana (mesi) 2,1 6,2 Hazard ratio (IC 95%) 0,28 [0,18; 0,44] OS Mediana (mesi) 13,3 13,8 Hazard ratio (IC 95%) 1,07 [0,70; 1,63] PLD n=126 PFS mediana (mesi) 3,5 5,1 Hazard ratio (IC 95%) 0,53 [0,36; 0,77] OS Mediana (mesi) 14,1 13,7 Hazard ratio (IC 95%) 0,91 [0,61; 1,35] Cancro della cervice
GOG-0240
L’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con chemioterapia (paclitaxel e cisplatino o paclitaxel e topotecan), nel trattamento di pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico, sono state analizzate nella sperimentazione GOG-0240, uno studio di fase III, randomizzato, a quattro bracci, in aperto e multicentrico.
Complessivamente 452 pazienti sono state randomizzate al trattamento con:
-
Paclitaxel 135 mg/m2 e.v. nell’arco di 24 ore il Giorno 1 e cisplatino 50 mg/m2 e.v. il Giorno 2, ogni 3 settimane (q3w); o
Paclitaxel 175 mg/m2 e.v. nell’arco di 3 ore il Giorno 1 e cisplatino 50 mg/m2 e.v. il Giorno 2
(q3w); o
Paclitaxel 175 mg/m2 e.v. nell’arco di 3 ore il Giorno 1 e cisplatino 50 mg/m2 e.v. il Giorno 1 (q3w)
-
Paclitaxel 135 mg/m2 e.v. nell’arco di 24 ore il Giorno 1 e cisplatino 50 mg/m2 e.v. il Giorno 2 più bevacizumab 15 mg/kg e.v. il Giorno 2 (q3w); o
Paclitaxel 175 mg/m2 e.v. nell’arco di 3 ore il Giorno 1 e cisplatino 50 mg/m2 e.v. il Giorno 2 più bevacizumab 15 mg/kg e.v. il Giorno 2 (q3w); o
Paclitaxel 175 mg/m2 e.v. nell’arco di 3 ore il Giorno 1 e cisplatino 50 mg/m2 e.v. il Giorno 1 più bevacizumab 15 mg/kg e.v. il Giorno 1 (q3w)
-
Paclitaxel 175 mg/m2 e.v. nell’arco di 3 ore il Giorno 1 e topotecan 0,75 mg/m2 e.v. nell’arco di 30 minuti i giorni 1-3 (q3w)
-
Paclitaxel 175 mg/m2 e.v. nell’arco di 3 ore il Giorno 1 e topotecan 0,75 mg/m2 e.v. nell’arco di 30 minuti i giorni 1-3 più bevacizumab 15 mg/kg e.v. il Giorno 1 (q3w)
Le pazienti eleggibili presentavano carcinoma a cellule squamose, carcinoma adenosquamoso o adenocarcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico non suscettibile di trattamento con intento curativo mediante intervento chirurgico e/o radioterapia e non erano state pretrattate con bevacizumab o altri inibitori del VEGF oppure con agenti mirati ai recettori VEGF.
L’età mediana era di 46 anni (intervallo: 20-83) nel gruppo trattato con sola chemioterapia e di 48 anni (intervallo: 22−85) nel gruppo trattato con chemioterapia + bevacizumab, con una percentuale
di pazienti di età superiore ai 65 anni, rispettivamente, del 9,3% nel gruppo trattato con sola chemioterapia e del 7,5% nel gruppo trattato con chemioterapia + bevacizumab.
La maggior parte delle 452 pazienti randomizzate al basale era caucasica (80,0% nel gruppo trattato con sola chemioterapia e 75,3% nel gruppo trattato con chemioterapia + bevacizumab), presentava carcinoma a cellule squamose (67,1% nel gruppo trattato con sola chemioterapia e 69,6% nel gruppo trattato con chemioterapia + bevacizumab), persistenza/recidiva di malattia (83,6% nel gruppo trattato con sola chemioterapia e 82,8% nel gruppo trattato con chemioterapia + bevacizumab), 1-2 sedi metastatiche (72,0% nel gruppo trattato con sola chemioterapia e 76,2% nel gruppo trattato con chemioterapia + bevacizumab), coinvolgimento linfonodale (50,2% nel gruppo trattato con sola chemioterapia e 56,4% nel gruppo trattato con chemioterapia + bevacizumab) e intervallo libero da platino ≥ 6 mesi (72,5% nel gruppo trattato con sola chemioterapia e 64,4% nel gruppo trattato con chemioterapia + bevacizumab).
L’obiettivo primario (primary endpoint) di efficacia era la sopravvivenza globale. Gli obiettivi secondari di efficacia comprendevano la sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta obiettiva. I risultati dell’analisi primaria e dell’analisi di follow-up sono illustrati in funzione del trattamento con bevacizumab e del trattamento sperimentale rispettivamente nelle tabelle 25 e 26.
Tabella 25 Risultati di efficacia dello studio GOG-0240 con il trattamento a base di bevacizumab
Chemioterapia (n=225) Chemioterapia+ bevacizumab (n=227) Obiettivo primario (primary endopoint) Sopravvivenza globale - Analisi primaria6 Mediana (mesi)1 12,9 16,8 Hazard ratio [IC 95%] 0,74 [0,58; 0,94](valore di p5 = 0,0132) Sopravvivenza globale -- Analisi di follow-up7 Mediana (mesi)1 13,3 16,8 Hazard ratio [IC 95%] 0,76 [0,62; 0,94](valore di p5,8 = 0,0126) Obiettivi secondari (secondary endpoints) Sopravvivenza libera da progressione - Analisi primaria6 PFS mediana (mesi)1 6,0 8,3 Hazard ratio [IC 95%] 0,66 [0,54; 0,81](valore di p5 <0,0001) Migliore risposta globale - Analisi primaria6 Responder (tasso di risposta2) 76 (33,8%) 103 (45,4%) IC 95% per i tassi di risposta3 [27,6%; 40,4%] [38,8%; 52,1%] Differenza tra i tassi di risposta 11,60% IC 95% per la differenza tra i tassi di risposta4 [2,4%; 20,8%] Valore di p (test Chi-quadro) 0,0117 1Stime secondo Kaplan-Meier
2Pazienti e percentuale di pazienti con risposta parziale (PR) o risposta completa (CR) confermata come migliore
risposta globale; percentuale calcolata su pazienti con patologia misurabile al basale
3IC 95% per un campione binomiale secondo il metodo di Pearson-Clopper
4IC 95% approssimato per la differenza tra i due tassi secondo il metodo di Hauck-Anderson
5Test log-rank (stratificato)
6L’analisi primaria è stata effettuata con una data di cut-off del 12 dicembre 2012 ed è considerata come analisi finale
7La data di cut-off dei dati con cui è stata condotta l’analisi primaria è il 7 marzo 2014.
8Il valore di p è mostrato solo a scopo descrittivo
Tabella 26 Risultati relativi alla sopravvivenza globale dello studio GOG-0240 con il trattamento sperimentale
Confronto tra trattamenti Altro fattore Sopravvivenza globale - Analisi primaria1Hazard ratio (IC 95%) Sopravvivenza globale- Analisi di follow-up2 Hazard ratio (IC 95%) bevacizumab vs. trattamento Cisplatino + 0,72 (0,51, 1,02) 0,75 (0,55, 1,01) senza bevacizumab Paclitaxel (17,5 vs. 14,3 mesi; (17,5 vs. 15 mesi; p = 0,0609) p = 0,0584) Topotecan + 0,76 (0,55, 1,06) 0,79 (0,59, 1,07) Paclitaxel (14,9 vs. 11,9 mesi; (16,2 vs. 12 mesi; p = 0,1061) p = 0,1342) Topotecan + Paclitaxel vs. bevacizumab 1,15 (0,82, 1,61) 1,15 (0,85, 1,56) Cisplatino + Paclitaxel (14,9 vs. 17,5 mesi; (16,2 vs. 17,5 mesi; p = 0,4146) p = 0,3769) Trattamento 1,13 (0,81, 1,57) 1,08 (0,80, 1,45) senza (11,9 vs. 14,3 mesi; (12 vs. 15 mesi; bevacizumab p = 0,4825) p = 0,6267) 1L’analisi primaria è stata effettuata con una data di cut-off del 12 dicembre 2012 ed è considerata come analisi finale
2L’analisi di follow-up è stata effettuata con una data di cut-off del 7 marzo 2014. Tutti i valori di p sono mostrati solo a scopo descrittivo.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con bevacizumab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica, nel cancro della mammella, nell’adenocarcinoma del colon e del retto, nel carcinoma del polmone (carcinoma a piccole cellule e non a piccole cellule), nel carcinoma del rene e della pelvi renale (esclusi nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma mesoblastico, carcinoma midollare renale e tumore rabdoide del rene), carcinoma dell’ovaio (esclusi rabdomiosarcoma e tumori a cellule germinali), cancro della tuba di Falloppio (esclusi rabdomiosarcoma e tumori a cellule germinali), carcinoma del peritoneo (esclusi blastomi e sarcomi) e il carcinoma della cervice e del corpo dell’utero.
Glioma di alto grado
In due studi iniziali, su un totale di 30 bambini di età > 3 anni, con glioma di alto grado recidivante o progressivo, non è stata osservata attività antitumorale quando trattati con bevacizumab e irinotecan (CPT-11). Nei bambini con nuova diagnosi di glioma di alto grado, non ci sono informazioni sufficienti per determinare la sicurezza e l’efficacia di bevacizumab.
-
In uno studio a braccio singolo (PBTC-022), 18 bambini con glioma di alto grado non-pontino recidivante o progressivo (di cui 8 con glioblastoma [Grado IV OMS], 9 con astrocitoma anaplastico [Grado III] e 1 con oligodendroglioma anaplastico [Grado III]) sono stati trattati con bevacizumab (10 mg/kg) a due settimane di distanza, e poi con bevacizumab in associazione con CPT-11 (125-350 mg/m2) una volta ogni due settimane fino a progressione. Non ci sono state delle risposte radiologiche (criteri di MacDonald) obiettive (parziali o complete). La tossicità e le reazioni avverse includevano ipertensione arteriosa e stanchezza così come ischemia del SNC con deficit neurologico acuto.
-
In una serie retrospettiva effettuata presso una singola istituzione, 12 bambini con glioma di alto grado recidivante o progressivo (3 con grado IV OMS, 9 con grado III) sono stati trattati consecutivamente (dal 2005 al 2008) con bevacizumab (10 mg/kg) e irinotecan (125 mg/m2) ogni 2 settimane. Ci sono state 2 risposte parziali e nessuna risposta completa (criteri di MacDonald).
In uno studio randomizzato di fase II (BO25041), un totale di 121 pazienti di età compresa tra ≥ 3 anni e < 18 anni affetti da glioma di alto grado (HGG) di nuova diagnosi, sovratentoriale o infratentoriale cerebellare o peduncolare sono stati trattati con radioterapia (RT) post-operatoria e temozolomide (T) adiuvante, in associazione o meno a bevacizumab: 10 mg/kg ogni 2 settimane e.v.
Lo studio non ha raggiunto l’obiettivo primario (primary endpoint) che prevedeva la dimostrazionoe di un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da eventi (EFS; valutata dal comitato di revisione radiologico centrale [Central Radiology Review Committee, CRRC]) con l’aggiunta di bevacizumab al braccio RT/T rispetto al solo trattamento con RT/T (HR = 1,44; IC 95%: 0,90, 2,30). Questi risultati si sono rivelati coerenti con quelli ottenuti in varie analisi di sensibilità ed in sottogruppi clinicamente rilevanti. Gli esiti di tutti gli obiettivi secondari (secondary endpoints) (EFS valutata dallo sperimentatore, ORR e OS) hanno confermato l’assenza di miglioramenti associati all’aggiunta di bevacizumab al braccio RT/T rispetto al braccio trattato con solo RT/T.
L’aggiunta di bevacizumab al trattamento con RT/T non ha dimostrato alcun beneficio clinico nello studio BO25041 in 60 bambini valutabili affetti da glioma di alto grado (HGG) di nuova diagnosi sovratentoriale o infratentoriale cerebellare o peduncolare (per informazioni sull’uso pediatrico, vedere paragrafo 4.2).
Sarcoma del tessuto molle
In uno studio randomizzato di fase II (BO20924), 154 pazienti di età compresa tra ≥ 6 mesi e <18 anni, affetti da sarcoma del tessuto molle rabdomiosarcoma e non-rabdomiosarcoma
metastatico, di nuova diagnosi, sono stati trattati con la terapia standard (induzione con IVADO/IVA
+/- terapia locale seguita dal mantenimento con vinorelbina e ciclofosfamide), con o senza bevacizumab (2,5 mg/kg/settimana) per un trattamento della durata complessiva di circa 18 mesi. Al momento dell’analisi primaria finale, l’obiettivo primario (primary endpoint) di sopravvivenza libera da eventi (EFS) valutato dalla commissione di revisione centrale indipendente, non ha evidenziato alcuna differenza statisticamente significativa tra i due bracci di trattamento, con un HR pari a 0,93 (IC 95%: 0,61-1,41; valore di p = 0,72). La differenza in ORR valutata dalla commissione di revisione centrale indipendente è stata di 18% (IC: 0,6%-35,3%) fra i due bracci di trattamento nei
pochi pazienti che avevano un tumore valutabile al basale e che avevano ricevuto una risposta prima di ricevere qualsiasi terapia locale: 27/75 pazienti (36%; IC 95%: 25,2%,47,9%) nel braccio della chemioterapia e 34/63 pazienti (54,0%, IC 95%: 40,9%,66,6%) nel braccio bevacizumab e chemioterapia. Le analisi finali della sopravvivenza globale (OS) non hanno evidenziato alcun beneficio clinico significativo derivante dall’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia in questa popolazione di pazienti.
Nello studio clinico BO20924, l’aggiunta di bevacizumab alla terapia standard non ha dimostrato un beneficio clinico in 71 bambini valutabili (dall’età di 6 mesi a meno di 18 anni) affetti da sarcoma del tessuto molle rabdomiosarcoma e non-rabdomiosarcoma metastatico (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
L’incidenza degli eventi avversi (AE), ivi inclusi gli AE di grado ≥ 3 e gli eventi avversi gravi (SAE), è risultata simile tra i due bracci di trattamento. In essi non sono stati osservati AE fatali; tutti i decessi sono stati attribuiti alla progressione della malattia. In questa popolazione pediatrica, l’aggiunta di bevacizumab alla terapia standard multimodale è parsa essere tollerata.
Sono disponibili i dati farmacocinetici relativi a bevacizumab raccolti in dieci studi clinici effettuati su pazienti con tumori solidi. In tutti gli studi clinici bevacizumab è stato somministrato attraverso infusione e.v. La velocità di infusione è dipesa dalla tollerabilità, con una durata iniziale di infusione pari a 90 minuti. Il profilo farmacocinetico di bevacizumab è risultato lineare a dosaggi da 1 a 10 mg/kg.
Distribuzione
Il tipico valore per il volume centrale (Vc) è stato di 2,73 l e 3,28 l, rispettivamente, per i pazienti di sesso femminile e maschile, intervallo di valori che è stato descritto per le IgG e gli altri anticorpi monoclonali. Il tipico valore per il volume periferico (Vp) è stato di 1,69 l e 2,35 l, rispettivamente, per i pazienti di sesso femminile e maschile quando bevacizumab è somministrato con agenti antineoplastici. Dopo correzione per il peso corporeo, i pazienti di sesso maschile avevano un Vc maggiore (+ 20%) rispetto alle pazienti di sesso femminile.
Biotrasformazione
Dall’analisi del metabolismo di bevacizumab in conigli trattati con una singola dose e.v. di 125I-bevacizumab, è emerso un profilo metabolico simile a quello atteso per una molecola di IgG nativa, che non si lega al VEGF. Il metabolismo e l’eliminazione di bevacizumab è simile a quello delle IgG endogene, quindi primariamente attraverso il catabolismo proteolitico in tutto l’organismo, incluse le cellule endoteliali e non si basa primariamente sull’eliminazione attraverso i reni e il fegato. Il legame delle IgG al recettore FcRn determina una protezione dal metabolismo cellulare e una lunga emivita terminale.
Eliminazione
Il valore della clearance è in media uguale a 0,188 e a 0,220 l/die, rispettivamente, per i pazienti di sesso femminile e maschile. Dopo correzione per il peso corporeo, i pazienti di sesso maschile avevano una clearance di bevacizumab maggiore (+ 17%) rispetto alle pazienti di sesso femminile. In relazione al modello bicompartimentale, l’emivita di eliminazione è di 18 giorni per una tipica paziente di sesso femminile e 20 giorni per un tipico paziente di sesso maschile.
Bassi valori di albumina e un grosso carico (burden) tumorale sono generalmente indicatori di gravità della malattia. La clearance di bevacizumab è stata approssimativamente del 30% più rapida
nei pazienti con bassi livelli sierici di albumina e del 7% più rapida in soggetti con più elevato burden tumorale, quando confrontati con un tipico paziente con valori medi di albumina e del burden tumorale.
Farmacocinetica in speciali popolazioni
In pazienti adulti e pediatrici, è stata analizzata la farmacocinetica di popolazione per valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche. Negli adulti, dai risultati di tale analisi, sulla base dell’età, non è emersa una differenza significativa nella farmacocinetica di bevacizumab.
Compromissione renale
In pazienti con compromissione renale non sono stati effettuati studi per analizzare la farmacocinetica di bevacizumab, dal momento che i reni non sono un organo fondamentale per il metabolismo o l’escrezione di bevacizumab.
Compromissione epatica
In pazienti con compromissione epatica non sono stati effettuati studi per analizzare la farmacocinetica di bevacizumab, dal momento che il fegato non è un organo fondamentale per il metabolismo o l’escrezione di bevacizumab.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di bevacizumab è stata valutata mediante un modello farmacocinetico di popolazione in 152 bambini, adolescenti e giovani adulti (di età compresa tra 7 mesi e 21 anni e di peso corporeo tra 5,9-125 kg) afferenti a 4 studi clinici. I risultati di farmacocinetica mostrano che la clearance e il volume di distribuzione di bevacizumab erano comparabili tra pazienti pediatrici e giovani adulti quando normalizzati in funzione del peso corporeo, con un’esposizione caratterizzata dalla tendenza alla diminuzione con la riduzione del peso corporeo. Quando è stato preso in considerazione il peso corporeo, l’età non era associata alla farmacocinetica di bevacizumab.
In 70 pazienti dello studio BO20924 (1,4-17,6 anni; 11,6-77,5 kg) e 59 pazienti dello studio BO25041 (1-17 anni; 11,2-82,3 kg), la farmacocinetica di bevacizumab è stata ben caratterizzata mediante il modello farmacocinetico di popolazione pediatrica. Nello studio BO20924, l’esposizione a bevacizumab è risultata generalmente inferiore a quella osservata in un tipico paziente adulto trattato con la stessa dose, mentre nello studio BO25041 l’esposizione a bevacizumab si è rivelata simile a quella riscontrata in un tipico adulto trattato con la stessa dose. In entrambi gli studi, l’esposizione a bevacizumab ha registrato una tendenza alla diminuzione con la riduzione del peso corporeo.
Informazioni farmaceutiche - ALYMSYS 25 MG
Trealosio diidrato
Sodio fosfato monobasico monoidrato Sodio fosfato dibasico
Polisorbato 20 (E 432)
Acqua per preparazioni iniettabili
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Quando bevacizumab viene diluito con soluzioni di glucosio (5%), si osserva un profilo di degradazione dipendente dalla concentrazione.
Flaconcino non aperto
36 mesi Medicinale diluito
La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 30 giorni a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C più altre 48 ore a una temperatura non superiore a 30 °C in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Nel caso in cui l’utilizzo non fosse immediato, l’utilizzatore è da ritenersi responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione, che normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare.
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
4 ml di soluzione in un flaconcino (vetro di Tipo I) con tappo (gomma clorobutilica) contenente 100 mg di bevacizumab.
16 ml di soluzione in un flaconcino (vetro di Tipo I), con tappo (gomma clorobutilica) contenente 400 mg di bevacizumab.
Confezione da 1 flaconcino.
Non agitare il flaconcino.
Alymsys deve essere preparato da un operatore sanitario con tecnica asettica per assicurare la sterilità della soluzione finale preparata. Per preparare Alymsys devono essere usati un ago e una siringa sterili.
La quantità di bevacizumab necessaria deve essere prelevata e diluita fino al volume di somministrazione opportuno con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile. La concentrazione della soluzione finale di bevacizumab deve essere mantenuta in un intervallo compreso tra 1,4 mg/ml e 16,5 mg/ml. Nella maggior parte dei casi la quantità necessaria di Alymsys
può essere diluita con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile, per un volume totale di 100 ml.
Non sono state osservate incompatibilità tra Alymsys e le sacche o i set per infusione in polivinile cloruro o poliolefine.
Le specialità medicinali destinate alla somministrazione per via parenterale devono essere sottoposte a un esame visivo prima di essere somministrate, onde escludere la presenza di particolato e segni di variazione di colore.
Alymsys è esclusivamente monouso, poiché il prodotto non contiene conservanti. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.