OPDIVO 600 MG SOLUZIONE INIETTABILE

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo farmaco, inibitori di PD-1/PDL-1 (proteina/ligando della proteina di morte cellulare programmata-1). Codice ATC: L01FF01.

OPDIVO soluzione iniettabile contiene il principio attivo nivolumab, da cui dipende l’effetto terapeutico di questo medicinale, e la ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20), un enzima utilizzato per incrementare la dispersione e l’assorbimento di sostanze co-formulate quando somministrato per via sottocutanea.

Meccanismo d’azione

Nivolumab è un anticorpo monoclonale immunoglobulina G4 (IgG4) umano (HuMAb), che si lega al recettore programmed death-1[morte programmata 1] (PD-1) e blocca la sua interazione con il PD-L1 ed il PD-L2. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo dell’attività delle cellule T che è stato dimostrato essere coinvolto nel controllo delle risposte immunitarie T cellulari. L’interazione del PD-1 con i ligandi PD-L1 e PD-L2, che sono espressi dalle cellule presentanti l’antigene e che possono essere espressi dalla cellula tumorale o da altre cellule nel microambiente tumorale, comporta l’inibizione della proliferazione delle cellule T e della secrezione delle citochine. Nivolumab potenzia le risposte delle cellule T, incluse le risposte anti-tumorali, attraverso il blocco del legame del PD1 ai ligandi PD-L1 e PD-L2. In modelli singenici murini, il blocco dell’attività del PD-1 ha portato ad una diminuzione della crescita del tumore.

L’inibizione mediata dall’associazione di nivolumab (anti-PD-1) ad ipilimumab (anti-CTLA-4) migliora le risposte anti-tumorali nel melanoma metastatico. In modelli singenici murini di tumore, il duplice blocco di PD-1 e CTLA-4 ha indotto un’attività anti-tumorale sinergica.

Efficacia e sicurezza clinica

Formulazione sottocutanea

I risultati di un’analisi di bridging farmacocinetico basata su simulazione hanno mostrato che, in tutti i tipi di tumori solidi valutati, i regimi di dosaggio di nivolumab per via sottocutanea (600 mg ogni

2 settimane e 1 200 mg ogni 4 settimane) hanno prodotto esposizioni non inferiori (media geometrica del rapporto > 1) a quelle per i regimi di dosaggio approvati di nivolumab per via endovenosa (240 mg ogni 2 settimane e 480 mg ogni 4 settimane). Anche la media geometrica delle esposizioni è risultata inferiore a quella per nivolumab 10 mg/kg per via endovenosa ogni 2 settimane, un regime dimostratosi sicuro negli studi clinici.

Il profilo di sicurezza clinica di nivolumab per via sottocutanea è risultato paragonabile a nivolumab per via endovenosa.

Melanoma

Trattamento adiuvante del melanoma

Formulazione endovenosa

Studio randomizzato di Fase 3 di nivolumab vs placebo (CA20976K)

La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 480 mg in monoterapia per il trattamento di pazienti con melanoma completamente resecato sono state valutate in uno studio di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco (CA20976K).Lo studio ha incluso pazienti con un punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1, con melanoma istologicamente confermato allo stadio IIB o IIC secondo l’8^a edizione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC), completamente resecato chirurgicamente.

L’arruolamento richiedeva la resezione completa del melanoma primario con margini negativi e una biopsia negativa del linfonodo sentinella nelle 12 settimane precedenti alla randomizzazione. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con melanoma oculare/uveale o mucosale, malattia autoimmune attiva, qualsiasi condizione che richiedesse trattamento sistemico con corticosteroidi (dose di prednisone ≥ 10 mg al giorno o equivalente) o altri medicinali immunosoppressivi, nonché i pazienti sottoposti a precedente terapia per il melanoma ad eccezione della chirurgia.

Un totale di 790 pazienti è stato randomizzato (2:1) a ricevere nivolumab (n = 526) somministrato per via endovenosa, mediante infusione della durata di 30 minuti, alla dose di 480 mg ogni 4 settimane oppure placebo (n = 264) per una durata massima di 1 anno o fino a recidiva di malattia o tossicità inaccettabile. La randomizzazione è stata stratificata in base alla categoria T (T3b vs T4a vs T4b) secondo l’8^a edizione dell’AJCC. Le valutazioni del tumore sono state condotte ogni 26 settimane negli anni 1-3 e ogni 52 settimane negli anni 3-5. La misura primaria di efficacia era la sopravvivenza libera da recidiva (RFS). La RFS, valutata dallo sperimentatore, era definita come il tempo intercorso tra la data di randomizzazione e la data di insorgenza della prima recidiva (locale, regionale, o metastasi a distanza), di nuovo melanoma primario o morte per tutte le cause, a seconda di quale evento si verificasse per primo. Le misure di esito secondarie includevano l’OS e la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS).

Le caratteristiche al basale tra i due gruppi di trattamento erano generalmente bilanciate. L’età mediana era pari a 62 anni (intervallo: 19-92), il 61% dei pazienti erano maschi e il 98% erano pazienti caucasici. Il punteggio di performance ECOG al basale era pari a 0 (94%) o 1 (6%). Il 60% presentava la malattia allo stadio IIB e il 40% allo stadio IIC.

Da un’analisi ad interim primaria pre-specificata (follow-up minimo di 7,8 mesi) è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nella RFS con nivolumab rispetto al placebo con un HR di

0,42 (95% CI: 0,30; 0,59; p< 0,0001). In un’analisi aggiornata della RFS di tipo descrittivo (con follow-up minimo di 15,6 mesi), nivolumab ha continuato a dimostrare un miglioramento nella RFS con un HR di 0,53 (95% CI: 0,40; 0,71). La OS non era matura. In un’analisi aggiuntiva della RFS di tipo descrittivo (follow-up minimo di 26,9 mesi), nivolumab ha continuato a dimostrare un miglioramento nella RFS con un HR di 0,62 (95% CI: 0,47; 0,80). Il follow-up mediano era di

34,25 mesi per il braccio nivolumab e di 33,92 mesi per il braccio placebo. I risultati erano coerenti con l’analisi ad interim formale. I risultati riportati dalle analisi con follow-up minimo di 15,6 mesi sono riassunti nella Tabella 15 e nella Figura 1.

Tabella 15. Risultati di efficacia (CA20976K)

a Basato su un modello di Cox stratificato a rischi proporzionali.

b Basato sulle stime di Kaplan-Meier.

Il beneficio in termini di RFS è risultato coerente nei sottogruppi principali, inclusi stadio della malattia, categoria T ed età.

Probabilità di sopravvivenza libera da recidiva

Figura 1. Sopravvivenza libera da recidiva (CA20976K)

Sopravvivenza libera da recidiva valutata dallo sperimentatore (mesi) Numero di soggetti a rischio

Nivolumab

• ^ Nivolumab (eventi: 102/526), mediana e 95% CI: NR

- - -- - - ^{Placebo (eventi: 84/264), mediana e 95% CI: 36,14 (24,77; NR)} Nivolumab vs placebo – HR (95% CI): 0,53 (0,40; 0,71)

Sulla base del cut-off dei dati: al 21 febbraio 2023, follow-up minimo di 15,6 mesi

I dati relativi all’espressione tumorale del PD-L1 erano disponibili per 302/790 (38,2%) pazienti randomizzati (il 36,3% e il 42,0% nei bracci nivolumab e placebo rispettivamente), poiché l’espressione del PD-L1 non rappresentava un fattore di stratificazione per la randomizzazione. Le analisi esplorative della RFS per l’espressione del PD-L1 hanno mostrato un HR per nivolumab vs placebo di 0,43 (95% CI: 0,22; 0,84) nei pazienti (N = 167) con espressione del PD-L1 ≥ 1%, 0,82

(95% CI: 0,44; 1,54) nei pazienti (N = 135) con espressione del PD-L1 < 1% e 0,50 (95% CI: 0,34; 0,73) nei pazienti (N = 488) con espressione del PD-L1 indeterminata/non riportata/non valutabile.

Formulazione endovenosa

Studio randomizzato di Fase 3 di nivolumab vs ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)

La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento di pazienti con melanoma completamente resecato sono state valutate in uno studio di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco (CA209238). Lo studio ha incluso pazienti adulti, con un punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1, con melanoma istologicamente confermato allo stadio IIIB/C o IV secondo la 7ma edizione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC), completamente resecato chirurgicamente. In accordo all’ottava edizione, questi corrispondono a pazienti con coinvolgimento dei linfonodi o metastasi. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con precedente malattia autoimmune e con qualsiasi condizione che ha richiesto un trattamento sistemico con corticosteroidi (dose di prednisone ≥ 10 mg al giorno o equivalente) o altri medicinali immunosoppressivi, così come i pazienti sottoposti a precedente terapia per il melanoma (ad eccezione di pazienti sottoposti a chirurgia, radioterapia adiuvante dopo resezione neurochirurgica di lesioni del sistema nervoso centrale e precedente interferone adiuvante completato un numero di mesi ≥ 6 prima della randomizzazione), precedente terapia con anti-PD-1, anti-PD-L1,

anti-PD-L2, anti-CD137, o anticorpi anti-CTLA-4 (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco che specificatamente ha come target la co-stimolazione delle cellule T o le pathway dei checkpoint).

Un totale di 906 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab alla dose di 3 mg/kg (n = 453) somministrato ogni 2 settimane o ipilimumab alla dose di 10 mg/kg (n = 453) somministrato ogni 3 settimane per 4 dosi e poi ogni 12 settimane a partire dalla settimana 24 per un periodo fino ad

1 anno. La popolazione randomizzata è stata stratificata per espressione di PD-L1 (≥ 5% vs

< 5%/indeterminata) e stadio della malattia secondo il sistema di stadiazione dell’AJCC. Le valutazioni del tumore erano effettuate ogni 12 settimane per i primi 2 anni e continuate successivamente ogni 6 mesi. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva (RFS). La RFS, valutata dallo sperimentatore, era definita come il tempo intercorso tra la data di arruolamento e la data di insorgenza della prima recidiva (locale, regionale, o metastasi a distanza), di nuovo melanoma primario o morte per tutte le cause, quale delle eventualità si verificava prima.

Le caratteristiche al basale tra i due gruppi di trattamento erano generalmente bilanciate. L’età mediana era pari a 55 anni (intervallo: 18-86), il 58% dei pazienti erano maschi ed il 95% erano pazienti caucasici. Il punteggio di performance ECOG era pari a 0 (90%) o 1 (10%). La maggioranza dei pazienti aveva una malattia in stadio III secondo AJCC (81%) ed il 19% aveva una malattia in stadio IV. Il quarantotto percento dei pazienti aveva linfonodi macroscopici ed il 32 percento aveva un tumore ulcerato. Il quarantadue percento dei pazienti aveva un melanoma con mutazione BRAF V600 positiva mentre il 45% dei pazienti era BRAF wild-type ed il 13% dei pazienti aveva uno status BRAF non noto. Per quanto riguarda l’espressione tumorale PD-L1, il 34% dei pazienti aveva un’espressione PD-L1, come determinata dal test dello studio clinico, ≥ 5% ed il 62% l’aveva < 5%. Tra i pazienti con espressione tumorale del PD-L1 quantificabile, la distribuzione dei pazienti era bilanciata tra i gruppi di trattamento. L’espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata utilizzando il test

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Da un’analisi ad interim primaria pre-specificata (follow-up minimo di 18 mesi) è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nella RFS con nivolumab rispetto a ipilimumab con HR di 0,65 (97,56% CI: 0,51; 0,83; log-rank test stratificato p < 0,0001). In un’analisi aggiornata della RFS di tipo descrittivo, con follow-up minimo di 24 mesi, il miglioramento era confermato con HR di 0,66 (95% CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001) e la OS non era matura. I risultati di efficacia al follow-up minimo di 36 mesi (analisi finale pre-specificata della RFS) e di 48 mesi (analisi finale pre-specificata della OS) sono mostrati nella Tabella 16 e nelle Figure 2 e 3 (tutta la popolazione randomizzata).

Tabella 16. Risultati di efficacia (CA209238)

Mediana (95% CI) mesi NR (38,67; NR) 24,87 (16,62; 35,12)

Eventi 212 (46,8%) 253 (55,8%)

Hazard ratio^a 0,71

95% CI (0,60; 0,86)

Eventi 100 (22,1%) 111 (24,5%)

Hazard ratio^a 0,87

95,03% CI (0,66; 1,14)

p-value 0,3148

a Derivato da un modello a rischi proporzionali stratificato.

Con un follow-up minimo di 36 mesi, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della RFS nei pazienti randomizzati nel braccio nivolumab rispetto a quelli nel braccio ipilimumab 10 mg/kg. Il beneficio in RFS è stato dimostrato in maniera consistente nei sottogruppi di pazienti, inclusi espressione PD-L1 del tumore, stato di BRAF e stadio della malattia. Con un follow-up minimo di 48 mesi, mostrato in Figura 2, lo studio ha continuato a dimostrare un miglioramento della RFS nel braccio con nivolumab comparato con il braccio ipilimumab. Il beneficio della RFS era stato mantenuto in tutti i sottogruppi.

Probabilità di sopravvivenza libera da recidiva

Figura 2. Sopravvivenza libera da recidiva (CA209238)

Sopravvivenza libera da recidiva (mesi)

Numero di soggetti a rischio

- - -△- - - Nivolumab ------- Ipilimumab

Probabilità di sopravvivenza globale

Figura 3. Sopravvivenza globale (CA209238)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab

- - -△- - - Nivolumab ------- Ipilimumab

Con un follow-up minimo di 48 mesi, mostrato in Figura 3, l’OS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due gruppi (HR = 0,87; 95,03% CI: 0,66; 1,14; p-value: 0,3148). I dati di sopravvivenza globale risentono degli effetti dei successivi trattamenti anti-tumorali disponibili. Una successiva terapia sistemica è stata ricevuta dal 33% e dal 42% dei pazienti nei bracci nivolumab e ipilimumab rispettivamente. Una successiva immunoterapia (inclusa una terapia con anti-PD1, con l’anticorpo anti-CTLA-4, o altra immunoterapia) è stata ricevuta dal 23% e dal 34% dei pazienti nei bracci nivolumab e ipilimumab rispettivamente.

La qualità di vita (QoL) con nivolumab durante il trattamento si è mantenuta stabile e vicina ai valori di base, come valutato da scale valide ed affidabili quali quella della European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30, l’EQ-5D utility index e la scala analogica visiva (VAS).

Trattamento del melanoma avanzato

Formulazione endovenosa

Studio randomizzato di Fase 3 vs dacarbazina (CA209066)

La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco (CA209066). Lo studio ha incluso pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni), non

precedentemente trattati, con melanoma BRAF wild-type confermato allo stadio III o IV ed un punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune attiva, melanoma oculare, metastasi cerebrali o leptomeningee attive.

Un totale di 418 pazienti è stato randomizzato a ricevere o nivolumab (n = 210) somministrato per via endovenosa, mediante infusione della durata di 60 minuti, alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane o dacarbazina (n = 208) alla dose di 1 000 mg/m² ogni 3 settimane. La popolazione randomizzata è stata stratificata in base allo stato PD-L1 del tumore ed allo stadio M (M0/M1a/M1b versus M1c). Il trattamento è continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Il trattamento dopo progressione della malattia è stato consentito per i pazienti che in base alle valutazioni dello sperimentatore mostravano un beneficio clinico e non avevano eventi avversi sostanziali con il farmaco in studio. Le valutazioni del tumore, in accordo ai Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST), versione 1.1, sono state condotte 9 settimane dopo la randomizzazione, e continuate ogni 6 settimane durante il primo anno e poi successivamente ogni 12 settimane. La misura primaria di efficacia era la OS. Le misure secondarie di efficacia erano la PFS ed il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutate dallo sperimentatore.

Le caratteristiche basali erano bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana era pari a 65 anni

(intervallo: 18-87), il 59% dei pazienti erano maschi ed il 99,5% erano pazienti caucasici. La maggior parte dei pazienti aveva un punteggio di performance ECOG pari a 0 (64%) o a 1 (34%). All’ingresso nello studio, il 61% dei pazienti aveva malattia allo stadio M1c. Il 74% dei pazienti aveva melanoma cutaneo e l’11% aveva melanoma mucosale; il 35% dei pazienti aveva melanoma positivo per il

PD-L1 (espressione sulla membrana della cellula tumorale ≥ 5%). Il 16% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia adiuvante; il più comune trattamento adiuvante era interferone (9%). Il 4% dei pazienti aveva storia di metastasi cerebrali ed il 37% dei pazienti aveva, all’ingresso nello studio, livelli di LDH al basale superiori al LSN.

Le curve di Kaplan-Meier per l’OS sono mostrate nella Figura 4.

Probabilità di sopravvivenza

Figura 4. Curve di Kaplan-Meier per l’OS (CA209066)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab

----△---- Nivolumab (eventi: 50/210), mediana e 95% CI: N.A.

- - -- - - Dacarbazina (eventi: 96/208), mediana e 95% CI: 10,84 (9,33; 12,09)

Il beneficio osservato in termini di OS è stato dimostrato in maniera consistente nei sottogruppi di pazienti inclusi punteggio di performance ECOG al basale, stadio M, storia di metastasi cerebrali, e livello di LDH al basale. Il beneficio in sopravvivenza è stato osservato indipendentemente dal fatto che il paziente avesse un tumore classificato come PD-L1 positivo o PD-L1 negativo (cut-off del 5% o del 10% dell’espressione a livello della membrana delle cellule tumorali).

I dati disponibili indicano che l’insorgenza dell’effetto di nivolumab è ritardato e pertanto il beneficio di nivolumab rispetto alla chemioterapia può richiedere 2-3 mesi.

I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 17.

Tabella 17. Risultati di efficacia (CA209066)

Mesi (intervallo) Non raggiunta (0⁺-12,5⁺) 6,0 (1,1-10,0⁺)

Mesi (intervallo) 2,1 (1,2-7,6) 2,1 (1,8-3,6)

“⁺” denota un’osservazione censurata.

Formulazione endovenosa

Studio randomizzato di Fase 3 vs chemioterapia (CA209037)

La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio di Fase 3, randomizzato, in aperto (CA209037). Lo studio ha incluso pazienti adulti in progressione durante o dopo terapia con ipilimumab e, se positivi per la mutazione BRAF V600, in progressione anche durante o dopo la terapia con l’inibitore della chinasi BRAF. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune attiva, melanoma oculare, metastasi cerebrali o leptomeningee attive o con storia nota di pregresse reazioni avverse di grado elevato (grado 4 secondo CTCAE v4.0) correlate a ipilimumab, fatta eccezione per nausea, stanchezza, reazioni all’infusione ed endocrinopatie che si erano risolte.

Un totale di 405 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab (n = 272) somministrato per via endovenosa in 60 minuti alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane o chemioterapia (n = 133) che consisteva, a scelta dello sperimentatore, in dacarbazina (1000 mg/m² ogni 3 settimane) o carboplatino (AUC 6 ogni 3 settimane) e paclitaxel (175 mg/m² ogni 3 settimane). La popolazione randomizzata era stratificata per stato BRAF e PD-L1 del tumore e migliore risposta al precedente trattamento con ipilimumab.

Le misure co-primarie di efficacia erano ORR confermato nei primi 120 pazienti trattati con nivolumab, misurato dal Comitato Indipendente di Revisione Radiologica (IRRC) utilizzando i RECIST, versione 1.1, ed un confronto per quanto riguarda l’OS tra nivolumab e chemioterapia. Le misure di esito aggiuntive comprendevano la durata ed il tempo alla risposta.

L’età mediana era di 60 anni (intervallo: 23-88). Il 64% dei pazienti erano maschi ed il 98% erano pazienti caucasici. Il punteggio di performance ECOG era 0 per il 61% dei pazienti e 1 per il 39% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti (75%) aveva malattia in stadio M1c all’ingresso nello studio. Il 73% dei pazienti presentava melanoma cutaneo ed il 10% melanoma delle mucose. Il numero dei precedenti regimi sistemici ricevuti era di 1 per il 27% dei pazienti, 2 per il 51% dei pazienti

e > 2 per il 21% dei pazienti. Il 22% dei pazienti aveva un tumore testato come positivo per la mutazione BRAF ed il 50% dei pazienti aveva un tumore considerato PD-L1 positivo. Il 64% dei pazienti non aveva avuto alcun precedente beneficio clinico [risposta completa/risposta parziale (CR/PR) o malattia stabile (SD)] dalla terapia con ipilimumab. Le caratteristiche basali erano bilanciate tra i gruppi, fatta eccezione per le percentuali di pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali (rispettivamente 19% e 13% nel gruppo nivolumab e nel gruppo chemioterapia) e di pazienti con LDH maggiore del LSN al basale (rispettivamente 51% e 35%).

Al momento di questa analisi finale dell’ORR, sono stati analizzati i risultati relativi a 120 pazienti trattati con nivolumab ed a 47 pazienti trattati con chemioterapia che avevano avuto un minimo di 6 mesi di follow-up. I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 18.

Tabella 18. Migliore risposta globale, tempo e durata della risposta (CA209037)

Mesi (intervallo) Non raggiunta 3,6 (Non disponibile)

Mesi (intervallo) 2,1 (1,6-7,4) 3,5 (2,1-6,1)

I dati disponibili indicano che l’insorgenza dell’effetto di nivolumab è ritardato e pertanto il beneficio di nivolumab rispetto alla chemioterapia può richiedere 2-3 mesi.

Analisi aggiornata (follow-up di 24 mesi)

Tra tutti i pazienti randomizzati, l’ORR era del 27,2% (95% CI: 22,0; 32,9) nel gruppo nivolumab e del 9,8% (95% CI: 5,3; 16,1) nel gruppo chemioterapia. La durata mediana della risposta era di

31,9 mesi (intervallo: 1,4⁺-31,9) e 12,8 mesi (intervallo: 1,3⁺-13,6⁺), rispettivamente. L’HR per la PFS per nivolumab vs la chemioterapia era 1,03 (95% CI: 0,78; 1,36). L’ORR e la PFS erano valutati dall’IRRC in accordo ai RECIST versione 1.1.

Nell’analisi finale dell’ OS non c’era una differenza statisticamente significativa tra nivolumab e la chemioterapia. L’analisi primaria dell’OS non era stata aggiustata per tenere conto delle terapie successive, con 54 (40,6%) pazienti nel braccio chemioterapia che avevano ricevuto un successivo trattamento con un anti-PD1. Fattori confondenti per l’OS possono essere la cessazione della terapia, il non bilanciamento delle successive terapie e le differenze nei fattori al basale. Più pazienti nel braccio nivolumab rispetto a quelli nel braccio chemioterapia avevano fattori prognostici sfavorevoli (LDH elevate e metastasi cerebrali).

Efficacia secondo lo stato BRAF: le risposte obiettive a nivolumab (in accordo alla definizione dell’obiettivo co-primario) sono state osservate nei pazienti con melanoma con o senza mutazione BRAF. Gli ORR erano del 17% (95% CI: 8,4; 29,0) per nivolumab e dell’11% (95% CI: 2,4; 29,2) per

la chemioterapia nel sottogruppo con mutazione BRAF positiva e del 30% (95% CI: 24,0; 36,7) e del 9% (95% CI: 4,6; 16,7), rispettivamente, nel sottogruppo BRAF wild-type.

Gli HR per la PFS per nivolumab vs la chemioterapia erano 1,58 (95% CI: 0,87; 2,87) per i pazienti positivi per la mutazione BRAF e 0,82 (95% CI: 0,60; 1,12) per i pazienti con tumori BRAF

wild-type. Gli HR per l’OS per nivolumab vs la chemioterapia erano 1,32 (95% CI: 0,75; 2,32) per i pazienti positivi per la mutazione BRAF e 0,83 (95% CI: 0,62; 1,11) per i pazienti con tumori BRAF wild-type.

Efficacia secondo l’espressione tumorale del PD-L1: le risposte obiettive a nivolumab sono state osservate indipendentemente dall’espressione tumorale del PD-L1. Tuttavia, il ruolo di questo biomarcatore (espressione tumorale del PD-L1) non è stato completamente chiarito.

Nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥1%, l’ORR era del 33,5% per nivolumab

(n = 179; 95% CI: 26,7; 40,9) e del 13,5% per la chemioterapia (n = 74; 95% CI: 6,7; 23,5). Nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 < 1%, l’ORR secondo l’IRRC era del

13,0% (n = 69; 95% CI: 6,1; 23,3) e del 12,0% (n=25; 95% CI: 2,5; 31,2), rispettivamente.

Gli HR per la PFS per nivolumab vs la chemioterapia erano 0,76 (95% CI: 0,54; 1,07) nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥1% e 1,92 (95% CI: 1,05; 3,5) nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1<1%.

Gli HR per l’OS per nivolumab vs la chemioterapia erano 0,69 (95% CI: 0,49; 0,96) nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥1% e 1,52 (95% CI: 0,89; 2,57) nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 <1%.

Queste analisi di sottogruppo devono essere interpretate con cautela data la piccola dimensione dei sottogruppi e l’assenza di una differenza statisticamente significativa in OS in tutta la popolazione randomizzata.

Formulazione endovenosa

Studio in aperto di dose-escalation, di Fase 1 (MDX1106-03)

La sicurezza e la tollerabilità di nivolumab sono state esaminate in uno studio di dose-escalation, di Fase 1, in aperto in diversi tipi di tumore, incluso il melanoma maligno. Dei 306 pazienti, precedentemente trattati, arruolati nello studio, 107 erano affetti da melanoma ed hanno ricevuto nivolumab ad una dose di 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg o 10 mg/kg per un massimo di

2 anni. In questa popolazione di pazienti, la risposta obiettiva è stata riportata in 33 pazienti (31%) con una durata mediana della risposta di 22,9 mesi (95% CI: 17,0; NR). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 3,7 mesi (95% CI: 1,9; 9,3). La sopravvivenza globale (OS) mediana è stata di 17,3 mesi (95% CI: 12,5; 37,8) ed i tassi di OS stimati sono stati del 42% (95%

CI: 32; 51) a 3 anni, 35% (95% CI: 26; 44) a 4 anni, e 34% (95% CI: 25; 43) a 5 anni (follow-up minimo di 45 mesi).

Formulazione endovenosa

Studio di Fase 2 a braccio singolo (CA209172)

Lo studio CA209172 era uno studio a braccio singolo, in aperto, con nivolumab in monoterapia in pazienti con melanoma metastatico di stadio III (non resecabile) o stadio IV dopo precedente trattamento con anticorpo monoclonale anti-CTLA-4. L’endpoint primario era la sicurezza e l’endpoint secondario era l’efficacia. Dei 1 008 pazienti trattati, 103 (10%) avevano melanoma

oculare/uveale, 66 (7%) avevano un punteggio di performance ECOG pari a 2, 165 (16%) avevano metastasi del SNC asintomatiche trattate o non trattate, 13 (1,3%) avevano metastasi leptomeningee trattate, 25 (2%) avevano una malattia autoimmune e 84 (8%) avevano avuto eventi avversi immunocorrelati di grado 3-4 con una precedente terapia anti-CTLA-4. In tutti i pazienti trattati non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza ed il profilo di sicurezza complessivo di nivolumab è

stato simile in tutti i sottogruppi. I risultati di efficacia basati sui tassi di risposta valutati dagli sperimentatori alla settimana 12 sono mostrati, di seguito, nella Tabella 19.

Tabella 19. Tasso di risposta alla settimana 12 – tutti i pazienti valutabili per la risposta e per

sottogruppo (CA209172)

a Le risposte sono state valutate, in accordo ai RECIST versione 1.1, in 588/1008 (58,3%) dei pazienti che hanno continuato il trattamento fino alla settimana 12 e che hanno avuto una rivalutazione strumentale di follow-up alla settimana 12.

Formulazione endovenosa

Studio randomizzato di Fase 3 di nivolumab in associazione ad ipilimumab o di nivolumab in monoterapia vs ipilimumab come monoterapia (CA209067)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg o nivolumab 3 mg/kg vs ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco (CA209067). Le differenze tra i due gruppi di trattamento contenenti nivolumab sono state valutate in maniera descrittiva. Questo studio ha incluso pazienti adulti con melanoma confermato non resecabile di stadio III o stadio IV. I pazienti dovevano avere un punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1. Sono stati arruolati i pazienti che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica anti-tumorale per il melanoma non resecabile o metastatico. Una precedente terapia adiuvante o neoadiuvante era consentita se era stata completata almeno 6 settimane prima della randomizzazione. I pazienti con malattia autoimmune in atto, melanoma oculare/uveale o metastasi cerebrali o leptomeningee attive sono stati esclusi dallo studio.

Un totale di 945 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab in associazione ad ipilimumab (n = 314), nivolumab in monoterapia (n = 316) o ipilimumab in monoterapia (n = 315). I pazienti nel braccio di associazione hanno ricevuto nivolumab 1 mg/kg mediante infusione della durata di

60 minuti e ipilimumab 3 mg/kg mediante infusione della durata di 90 minuti somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi, seguite da nivolumab 3 mg/kg in monoterapia ogni 2 settimane. I pazienti nel braccio nivolumab in monoterapia hanno ricevuto nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane. I pazienti nel braccio di confronto hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg e un placebo corrispondente a nivolumab per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 dosi, seguito dal placebo ogni 2 settimane. La popolazione randomizzata è stata stratificata per espressione di PD-L1 (≥ 5% vs < 5% espressione sulla membrana della cellula tumorale), stato BRAF e stadio M secondo il sistema di stadiazione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC). Il trattamento è continuato fino a quando si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Le rivalutazioni del tumore sono state condotte 12 settimane dopo la randomizzazione e quindi ogni

6 settimane per il primo anno ed ogni 12 settimane successivamente. Le misure primarie di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione e l'OS. Sono stati inoltre valutati l'ORR e la durata della risposta.

Le caratteristiche al basale tra i tre gruppi di trattamento erano bilanciate. L'età mediana era pari a

61 anni (intervallo: 18-90 anni), il 65% dei pazienti erano maschi ed il 97% erano pazienti caucasici. Il punteggio di performance ECOG era pari a 0 (73%) o 1 (27%). La maggioranza dei pazienti aveva una malattia in stadio IV secondo AJCC (93%); il 58% aveva una malattia M1c all'ingresso nello studio. Il 22% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia adiuvante. Il 32% dei pazienti aveva un melanoma con mutazione BRAF positiva; il 26,5% dei pazienti aveva un'espressione del tumore sulla membrana cellulare PD-L1 ≥ 5%. Il 4% dei pazienti aveva un'anamnesi di metastasi cerebrali ed il 36% dei pazienti aveva un livello di LDH al basale superiore al limite superiore della norma (LSN) all'ingresso nello studio. Tra i pazienti con espressione tumorale del PD-L1 quantificabile, la

distribuzione dei pazienti era bilanciata tra i tre gruppi di trattamento. L'espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata utilizzando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

All'analisi primaria (follow-up minimo di 9 mesi) la PFS mediana era di 6,9 mesi nel gruppo nivolumab rispetto a 2,9 mesi nel gruppo ipilimumab (HR = 0,57; 99,5% CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). La PFS mediana era di 11,5 mesi nel gruppo nivolumab in associazione ad ipilimumab, rispetto a 2,9 mesi nel gruppo ipilimumab (HR = 0,42; 99,5% CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

I risultati della PFS dall'analisi descrittiva (con un follow-up minimo di 90 mesi) sono mostrati nella Figura 5 (tutta la popolazione randomizzata), nella Figura 6 (cut-off del PD-L1 tumorale del 5%) e nella Figura 7 (cut-off del PD-L1 tumorale dell'1%).

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Figura 5. Sopravvivenza libera da progressione (CA209067)

Sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab + ipilimumab

314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 -

Nivolumab

316 151 120 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 21 0 -

Ipilimumab

315 78 46 34 31 28 21 18 16 15 12 11 10 9 9 7 1 -

- - -🞵- - - Nivolumab+ipilimumab (eventi: 189/314), mediana e 95% CI: 11,50 (8,90; 20,04).

Tasso PFS a 12 mesi e 95% CI: 49% (44; 55), tasso PFS a 60 mesi e 95% CI: 36% (32; 42), tasso PFS a 90 mesi

e 95% CI: 33% (27; 39)

----△---- Nivolumab (eventi: 208/316), mediana e 95% CI: 6,93 (5,13; 10,18).

Tasso PFS a 12 mesi e 95% CI: 42% (36; 47), tasso PFS a 60 mesi e 95% CI: 29% (24; 35), tasso PFS a 90 mesi

e 95% CI: 27% (22; 33)

- - -- - - Ipilimumab (eventi: 261/315), mediana e 95% CI: 2,86 (2,79; 3,09).

Tasso PFS a 12 mesi e 95% CI: 18% (14; 23), tasso PFS a 60 mesi e 95% CI: 8% (5; 12), tasso PFS a 90 mesi e

95% CI: 7% (4; 11)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio e 95% CI: 0,42 (0,35; 0,51)

Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio e 95% CI: 0,53 (0,44; 0,64)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio e 95% CI: 0,79 (0,65; 0,97)

Figura 6. Sopravvivenza libera da progressione per espressione PD-L1: cut-off del 5% (CA209067)

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab + ipilimumab

210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 -

Nivolumab

208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 -

Ipilimumab

202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 -

- - -🞵- - - Nivolumab+ipilimumab (eventi: 127/210), mediana e 95% CI: 11,17 (7,98; 17,51)

----^△---- Nivolumab (eventi: 139/208), mediana e 95% CI: 5,39 (2,96; 7,13)

- - -- - - Ipilimumab (eventi: 171/202), mediana e 95% CI: 2,79 (2,76; 3,02)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio e 95% CI: 0,42 (0,33; 0,53)

Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio e 95% CI: 0,54 (0,43; 0,68)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio e 95% CI: 0,77 (0,61; 0,98)

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab

68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 -

Nivolumab

80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 21 21 20 18 14 7 0 -

Ipilimumab

75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 -

- - -🞵- - - Nivolumab+ipilimumab (eventi: 36/68), mediana e 95% CI: 22,11 (9,72; 82,07)

----△---- Nivolumab (eventi: 48/80), mediana e 95% CI: 22,34 (9,46; 39,13)

- - -- - - Ipilimumab (eventi: 60/75), mediana e 95% CI: 3,94 (2,79; 4,21)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio e 95% CI: 0,38 (0,25; 0,58)

Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio e 95% CI: 0,43 (0,29; 0,64)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio e 95% CI: 0,89 (0,58; 1,35)

Figura 7. Sopravvivenza libera da progressione per espressione PD-L1: cut-off del 1% (CA209067)

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab

123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 -

Nivolumab

117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 -

Ipilimumab

113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 -

- - -🞵- - - Nivolumab+ipilimumab (eventi: 76/123), mediana e 95% CI: 11,17 (6,93; 22,18)

----△---- Nivolumab (eventi: 85/117), mediana e 95% CI: 2,83 (2,76; 5,62)

- - -- - - Ipilimumab (eventi: 94/113), mediana e 95% CI: 2,73 (2,66; 2,83)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio e 95% CI: 0,39 (0,28; 0,53)

Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio e 95% CI: 0,59 (0,44; 0,79)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio e 95% CI: 0,66 (0,48; 0,90)

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab

155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 -

Nivolumab

171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 -

Ipilimumab

164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 -

- - -🞵- - - Nivolumab+ipilimumab (eventi: 90/155), mediana e 95% CI: 16,13 (8,90; 45,08)

----△---- Nivolumab (eventi: 102/171), mediana e 95% CI: 16,20 (8,11; 27,60)

- - -- - - Ipilimumab (eventi: 137/164), mediana e 95% CI: 3,48 (2,83; 4,17)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio e 95% CI: 0,42 (0,32; 0,55)

Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio e 95% CI: 0,45 (0,35; 0,59)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio e 95% CI: 0,92 (0,69; 1,22)

L'analisi finale (primaria) dell'OS è stata effettuata quando tutti i pazienti avevano follow-up minimo di 28 mesi. A 28 mesi, l’OS mediana non è stata raggiunta nel gruppo nivolumab rispetto ai

19,98 mesi raggiunti nel gruppo ipilimumab (HR = 0,63; 98% CI: 0,48; 0,81; p-value: < 0,0001). L’OS mediana non è stata raggiunta nel gruppo nivolumab in associazione ad ipilimumab rispetto al gruppo ipilimumab (HR = 0,55; 98% CI: 0,42; 0,72; p-value: < 0,0001).

Un'analisi descrittiva aggiuntiva effettuata ad un follow-up minimo di 90 mesi mostra risultati dell'OS coerenti con quelli dell'analisi primaria iniziale. I risultati dell'OS derivanti da queste analisi di

follow-up sono mostrati nella Figura 8 (tutti i randomizzati), nelle Figure 9 e 10 (cut-off per il PD-L1 al 5% e all'1% valutato a livello tumorale).

L'analisi dell'OS non era stata aggiustata per tenere conto delle terapie successive. Una terapia sistemica successiva era stata ricevuta dal 36,0%, 49,1% e dal 66,3% dei pazienti, rispettivamente, nel braccio di associazione, nel braccio nivolumab in monoterapia e nel braccio ipilimumab.

Un'immunoterapia successiva (inclusa terapia anti-PD1, anticorpi anti-CTLA-4 o altra immunoterapia) era stata ricevuta dal 19,1%, 34,2%, e 48,3% dei pazienti, rispettivamente, nel braccio di associazione, nel braccio nivolumab in monoterapia e nel braccio ipilimumab.

Probabilità di sopravvivenza globale

Figura 8. Sopravvivenza globale (CA209067) - Follow-up minimo di 90 mesi

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab+ipilimumab

314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 141 129 7 -

Nivolumab

316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 134 130 126 123 120 107 4 -

Ipilimumab

315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 -

- - -^🞵- - - Nivolumab+ipilimumab (eventi: 162/314), mediana e 95% CI: 72,08 (38,18; N.A.)

Tasso OS e 95% CI a 12 mesi: 73% (68; 78), 24 mesi: 64% (59; 69), 36 mesi: 58% (52; 63), 60 mesi: 52% (46;

57) e 90 mesi: 48% (42; 53)

----^△ Nivolumab (eventi: 182/316), mediana e 95% CI: 36,93 mesi (28,25; 58,71)

Tasso OS e 95% CI a 12 mesi: 74% (69; 79), 24 mesi: 59% (53; 64), 36 mesi: 52% (46; 57), 60 mesi: 44% (39;

50) e 90 mesi: 42% (36; 47)

- - -^ Ipilimumab (eventi: 235/315), mediana e 95% CI: 19,94 mesi (16,85; 24,61)

Tasso OS e 95% CI a 12 mesi: 67% (61; 72), 24 mesi: 45% (39; 50), 36 mesi: 34% (29; 39), 60 mesi: 26% (22;

31) e 90 mesi: 22% (18; 27)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,53 (0,44; 0,65)

Nivolumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,63 (0,52; 0,77)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (95% CI): 0,84 (0,68; 1,04)

Figura 9. Sopravvivenza globale per espressione PD-L1: cut-off del 5% (CA209067) - Follow-up minimo di 90 mesi

Probabilità di sopravvivenza globale

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab+ipilimumab

- - -🞵- - - Nivolumab+ipilimumab (eventi: 109/210), mediana e 95% CI: 65,94 (32,72; N.A.)

----△---- Nivolumab (eventi: 121/208), mediana e 95% CI: 35,94 mesi (23,06; 60,91)

- - -- - - Ipilimumab (eventi: 157/202), mediana e 95% CI: 18,40 mesi (13,70; 22,51)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,51 (0,40; 0,66)

Nivolumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,62 (0,49; 0,79)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (95% CI): 0,83 (0,64; 1,07)

Probabilità di sopravvivenza globale

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab+ipilimumab

68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 -

Nivolumab

80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 -

Ipilimumab

75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 -

- - -🞵- - - Nivolumab+ipilimumab (eventi: 33/68), mediana e 95% CI: N.A. (39,06; N.A.)

----△---- Nivolumab (eventi: 41/80), mediana e 95% CI: 64,28 mesi (33,64; N.A.)

- - -- - - Ipilimumab (eventi: 51/75), mediana e 95% CI: 28,88 mesi (18,10; 44,16)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,61 (0,39; 0,94)

Nivolumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,61 (0,41; 0,93)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (95% CI): 0,99 (0,63; 1,57)

Figura 10. Sopravvivenza globale per espressione PD-L1: cut-off del 1% (CA209067) - Follow-up minimo di 90 mesi

Probabilità di sopravvivenza globale

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab+ipilimumab

123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 -

Nivolumab

117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 -

Ipilimumab

113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 -

- - -🞵- - - Nivolumab+ipilimumab (eventi: 66/123), mediana e 95% CI: 61,44 (26,45; N.A.)

----△---- Nivolumab (eventi: 76/117), mediana e 95% CI: 23,46 mesi (13,01; 36,53)

- - -- - - Ipilimumab (eventi: 87/113), mediana e 95% CI: 18,56 mesi (13,67; 23,20)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,55 (0,40; 0,76)

Nivolumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,77 (0,57; 1,05)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (95% CI): 0,71 (0,51; 0,99)

Probabilità di sopravvivenza globale

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab+ipilimumab

155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 -

Nivolumab

171 159

Ipilimumab

164 137

- - -🞵- - - Nivolumab+ipilimumab (eventi: 76/155), mediana e 95% CI: 82,30 (39,06; N.A.)

----△---- Nivolumab (eventi: 86/171), mediana e 95% CI: 85,09 mesi (39,00; N.A.)

- - -- - - Ipilimumab (eventi: 121/164), mediana e 95% CI: 21,49 mesi (16,85; 29,08)

Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,52 (0,39; 0,70)

Nivolumab vs ipilimumab - HR (95% CI): 0,52 (0,39; 0,69)

Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (95% CI): 1,01 (0,74; 1,37)

Il follow-up minimo per le analisi di ORR era 90 mesi. Le risposte sono riassunte nella Tabella 20.

Tabella 20. Risposta obiettiva (CA209067)

Entrambi i bracci di trattamento che prevedevano nivolumab hanno dimostrato un beneficio significativo in termini di PFS ed OS ed un maggiore ORR rispetto ad ipilimumab. I risultati di PFS osservati a 18 mesi di follow-up ed i risultati di ORR e OS a 28 mesi di follow-up sono stati dimostrati in maniera consistente nei sottogruppi di pazienti, inclusi punteggio di performance ECOG al basale, stato BRAF, stadio M, età, anamnesi di metastasi cerebrali e livello di LDH al basale. Questa osservazione è confermata con i risultati dell'OS ad un follow-up minimo di 90 mesi.

Nei 131 pazienti che hanno interrotto l'associazione a causa delle reazioni avverse dopo 28 mesi di follow-up l'ORR è stato del 71% (93/131), con il 20% (26/131) dei pazienti che ha ottenuto una risposta completa, e l'OS mediana non è stata raggiunta.

Entrambi i bracci di trattamento che prevedevano nivolumab hanno dimostrato tassi di risposta obiettiva più elevati rispetto a ipilimumab, indipendentemente dai livelli di espressione del PD-L1. Dopo un follow-up di 90 mesi, l'ORR era più elevato per l'associazione di nivolumab ad ipilimumab rispetto a nivolumab in monoterapia per tutti i livelli di espressione tumorale del PD-L1 (vedere Tabella 19), con il miglior esito complessivo di correlazione tra risposta completa e maggior tasso di sopravvivenza.

Dopo un follow-up di 90 mesi, la durata mediana della risposta per pazienti con un livello di espressione tumorale PD-L1 ≥ 5% era pari a 78,19 mesi (intervallo: 18,07-N.A.) nel braccio di associazione, era pari a 77,21 mesi (intervallo: 26,25-N.A.) nel braccio nivolumab in monoterapia ed era pari a 31,28 mesi (intervallo: 6,08-N.A.) nel braccio ipilimumab. Al livello di espressione tumorale PD-L1 <5%, la durata mediana della risposta non è stata raggiunta (intervallo: 61,93-N.A.) nel braccio di associazione, era pari a 90,84 mesi (intervallo: 50,43-N.A.) nel braccio nivolumab in monoterapia ed era pari a 19,25 mesi (intervallo: 5,32-47,44) nel braccio ipilimumab in monoterapia.

Non è possibile stabilire in modo affidabile un chiaro cut-off per l'espressione del PD-L1 quando si considerano gli esiti rilevanti della risposta tumorale, la PFS e l'OS. I risultati delle analisi multivariate esplorative hanno identificato caratteristiche del paziente e del tumore (punteggio di performance ECOG, stadio M, LDH al basale, status di mutazione BRAF, status PD-L1 e sesso) che possono contribuire all'esito della sopravvivenza.

Efficacia secondo lo stato BRAF:

Dopo un follow-up di 90 mesi i pazienti positivi per la mutazione BRAF [V600] ed i pazienti con tumori BRAF wild-type randomizzati a ricevere nivolumab in associazione ad ipilimumab avevano rispettivamente una PFS mediana di 16,76 mesi (95% CI: 8,28; 32,0) e di 11,7 mesi (95%

CI: 7,0; 19,32), mentre quelli nel braccio nivolumab in monoterapia avevano rispettivamente una PFS mediana di 5,62 mesi (95% CI: 2,79; 9,46) e di 8,18 mesi (95% CI: 5,13; 19,55). I pazienti positivi per la mutazione BRAF [V600] ed i pazienti con tumori BRAF wild-type randomizzati a ricevere ipilimumab in monoterapia avevano una PFS mediana rispettivamente di 3,09 mesi (95% CI: 2,79; 5,19) e di 2,83 mesi (95% CI: 2,76; 3,06).

Dopo un follow-up di 90 mesi i pazienti positivi per la mutazione BRAF[V600] ed i pazienti con tumori BRAF wild-type randomizzati a ricevere nivolumab in associazione ad ipilimumab avevano un ORR di 67,0% (95% CI: 57,0; 75,9; n = 103) e 54,0% (95% CI: 47,1; 60,9; n = 211) rispettivamente,

mentre i pazienti randomizzati a nivolumab in monoterapia avevano una ORR di 37,87% (95%

CI: 28,2; 48,1; n = 98) e di 48,2% (95% CI: 41,4; 55,0; n = 218), rispettivamente. I pazienti positivi per la mutazione BRAF [V600] ed i pazienti con tumori BRAF wild-type randomizzati a ricevere ipilimumab in monoterapia avevano un ORR rispettivamente di 23,0% (95% CI: 15,2; 32,5; n = 100) e di 17,2% (95% CI: 12,4; 22,9; n = 215).

Dopo un follow-up di 90 mesi, nei pazienti positivi per la mutazione BRAF [V600], l'OS mediana non è stata raggiunta nel braccio di associazione ed era pari a 45,5 mesi nel braccio nivolumab in monoterapia. L'OS mediana per i pazienti positivi per la mutazione BRAF [V600] nel braccio ipilimumab in monoterapia era di 24,6 mesi. Nei pazienti con tumori BRAF wild-type, l'OS mediana era di 39,06 mesi nel braccio di associazione, di 34,37 mesi nel braccio nivolumab in monoterapia, e di 18,5 mesi nel braccio ipilimumab in monoterapia. L'HR per l'OS per nivolumab in associazione ad ipilimumab vs nivolumab in monoterapia era 0,66 (95% CI: 0,44; 0,98) per i pazienti positivi per la mutazione BRAF[V600] e 0,95 (95% CI: 0,74; 1,22) per i pazienti con tumori BRAF wild-type.

Formulazione endovenosa

Studio randomizzato di Fase 2 di nivolumab in associazione ad ipilimumab e ipilimumab (CA209069) Lo studio CA209069 era uno studio di Fase 2, randomizzato, in doppio cieco, che valutava l'associazione di nivolumab ad ipilimumab rispetto al solo ipilimumab in 142 pazienti con melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) con criteri di inclusione simili a quelli dello studio CA209067 ed analisi primaria in pazienti con melanoma BRAF wild-type (77% dei pazienti). L'ORR come valutato dallo sperimentatore è stato del 61% (95% CI: 48,9; 72,4) nel braccio di associazione (n = 72) versus l'11% (95% CI: 3,0; 25,4) nel braccio ipilimumab (n = 37). I tassi stimati di OS a 2 e a 3 anni sono stati rispettivamente del 68% (95% CI: 56; 78) e del 61% (95% CI: 49; 71) per l'associazione

(n = 73) e del 53% (95% CI: 36; 68) e del 44% (95% CI: 28; 60) per ipilimumab (n = 37).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Trattamento neoadiuvante del NSCLC

Formulazione endovenosa

Studio di fase 3, randomizzato, in aperto di nivolumab in associazione a chemioterapia a base di platino vs chemioterapia a base di platino (CA209816)

La sicurezza e l’efficacia di nivolumab in associazione a chemioterapia a base di platino per 3 cicli sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209816). Lo studio ha incluso pazienti con punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1, malattia misurabile (secondo RECIST

versione 1.1) e il cui tumore era NSCLC resecabile, di stadio IB (≥ 4 cm), II o IIIA (in base ai criteri di stadiazione dell’AJCC/Union for International Cancer Control (UICC) versione 7) confermato istologicamente.

I pazienti ad alto rischio di recidiva che rientrano nell’indicazione terapeutica riflettono una popolazione di pazienti con malattia allo stadio II-IIIA secondo i criteri di stadiazione dell’AJCC/UICC versione 7 e sono definiti in base ai seguenti criteri: qualsiasi paziente con dimensione del tumore ≥ 5 cm; qualsiasi paziente con malattia N1 o N2 (indipendentemente dalla dimensione del tumore primario); pazienti con più noduli tumorali nello stesso lobo o in lobi ipsilaterali diversi; pazienti con noduli tumorali che invadono le strutture toraciche (con invasione diretta di pleura viscerale, pleura parietale, parete toracica, diaframma, nervo frenico, pleura mediastinica, pericardio parietale, mediastino, cuore, grandi vasi, trachea, nervo laringeo ricorrente, esofago, corpo vertebrale, carena); o noduli tumorali che interessano il bronco principale; o noduli tumorali associati ad atelettasia o polmonite ostruttiva che si estende alla regione ilare o che coinvolge l’intero polmone.

Lo studio non ha incluso pazienti che presentavano stato N2 con noduli tumorali che invadono anche mediastino, cuore, grandi vasi, trachea, nervo laringeo ricorrente, esofago, corpo vertebrale, carena oppure con noduli tumorali separati in un lobo ipsilaterale diverso.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con NSCLC non resecabile o metastatico, mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK note (non era obbligatorio eseguire un test di identificazione delle mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK al momento dell'ammissione allo studio), neuropatia periferica di grado 2 o superiore, malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica. La popolazione randomizzata è stata stratificata in base al livello di espressione tumorale del PD-L1 (≥ 1% vs < 1% o non quantificabile), allo stadio della malattia (IB/II vs IIIA) e al sesso (maschio vs femmina). I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato del PD-L1 del tumore. L’espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata usando il test

PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Un totale di 358 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab in associazione a chemioterapia a base di platino (n = 179) o chemioterapia a base di platino (n = 179). I pazienti nel braccio nivolumab in associazione a chemioterapia hanno ricevuto nivolumab 360 mg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti in associazione a chemioterapia a base di platino ogni

3 settimane per un massimo di 3 cicli. I pazienti nel braccio chemioterapia hanno ricevuto chemioterapia a base di platino somministrata ogni 3 settimane per un massimo di 3 cicli. La chemioterapia a base di platino consisteva, a scelta dello sperimentatore, in paclitaxel 175 mg/m² o 200 mg/m² e carboplatino AUC 5 o AUC 6 (qualsiasi istologia); pemetrexed 500 mg/m² e cisplatino 75 mg/m² (istologia non squamosa); o gemcitabina 1 000 mg/m² o 1 250 mg/m² e cisplatino 75 mg/m² (istologia squamosa). Nel braccio chemioterapia, due ulteriori opzioni di regimi di trattamento includevano vinorelbina 25 mg/m² o 30 mg/m² e cisplatino 75 mg/m²; o docetaxel 60 mg/m² o

75 mg/m² e cisplatino 75 mg/m² (qualsiasi istologia).

Le valutazioni tumorali venivano effettuate al basale, entro 14 giorni dall’intervento chirurgico, ogni 12 settimane dopo l’intervento chirurgico per 2 anni, poi ogni 6 mesi per 3 anni e ogni anno per 5 anni fino a recidiva o progressione di malattia. Le misure primarie di efficacia erano sopravvivenza libera da eventi (EFS) in base alla valutazione da BICR e il tasso di risposta patologica completa (pCR) secondo la revisione indipendente in cieco della patologia (BIPR). L’OS era una misura secondaria di efficacia e gli endpoint esplorativi includevano la fattibilità dell’intervento chirurgico.

Le caratteristiche al basale nella popolazione ITT erano generalmente bilanciate tra i gruppi di trattamento. L’età mediana era pari a 65 anni (intervallo: 34-84) con il 51% di pazienti con

età ≥ 65 anni e il 7% di pazienti con età ≥ 75 anni; il 50% dei pazienti era di etnia asiatica, il 47% erano pazienti caucasici e il 71% era di sesso maschile. Il punteggio di performance ECOG al basale era pari a 0 (67%) o 1 (33%); il 50% dei pazienti presentava espressione del PD-L1 ≥ 1% e il 43% espressione del PD-L1 < 1%; il 5% presentava malattia allo stadio IB, il 17% allo stadio IIA, il 13% allo stadio IIB e il 64% allo stadio IIIA; il 51% presentava istologia squamosa e il 49% istologia non

squamosa; e l’89% era fumatore o ex fumatore. L’intervento chirurgico definitivo è stato eseguito nell’83% dei pazienti nel braccio nivolumab in associazione a chemioterapia e nel 75% dei pazienti nel braccio chemioterapia. Il trattamento adiuvante sistemico è stato ricevuto dal 14,8% dei pazienti nel braccio nivolumab in associazione a chemioterapia e dal 25% dei pazienti nel braccio chemioterapia.

Da un’analisi finale di pCR e da un’analisi ad interim pre-specificata dell’EFS (follow-up minimo di 21 mesi) su tutti i pazienti randomizzati, è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di pCR e dell’EFS per i pazienti randomizzati nel braccio nivolumab in associazione a chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia. Il tasso di risposta pCR è stato del 24% nel braccio nivolumab in associazione a chemioterapia e del 2,2% nel braccio chemioterapia (differenza di pCR pari a 21,6; 99% CI: 13,0; 30,3; odds ratio di pCR pari a 13,9; 99% CI: 3,49; 55,75; p-value stratificato < 0,0001). La EFS mediana è risultata di 31,6 mesi nel braccio nivolumab in associazione a chemioterapia e di 20,8 mesi nel braccio chemioterapia (HR = 0,63; 97,38% CI: 0,43; 0,91; p-value log-rank stratificato 0,0052). In un’analisi ad interim pre-specificata, l’HR per l’OS (follow-up minimo di 21 mesi) era 0,57 (99,67% CI: 0,30; 1,07) per nivolumab in associazione a chemioterapia vs chemioterapia.

Nell’analisi finale dell’OS con un follow-up minimo di 59,9 mesi, l’HR per l’OS era 0,72 (95,18% CI: 0,52; 1,00), con un p-value statisticamente significativo di 0,0479 (log-rank test stratificato) per nivolumab in associazione a chemioterapia vs chemioterapia.

Analisi esplorativa dei sottogruppi per espressione tumorale di PD-L1 e stadio di malattia

In Tabella 21 sono riassunti i principali risultati di efficacia per i sottogruppi di pazienti con espressione tumorale di PD-L1 ≥ 1% e malattia allo stadio II-IIIA ottenuti da un'analisi esplorativa con follow-up minimo di 32,9 mesi.

Tabella 21. Risultati di efficacia in pazienti con espressione tumorale di PD-L1 ≥ 1% e malattia allo stadio II-IIIA^* (CA209816)

a Basato su un modello di Cox non stratificato a rischi proporzionali.

b Stima di Kaplan-Meier.

c Basato sul metodo Clopper e Pearson.

d L'intervallo di confidenza a due code al 95% per la differenza non pesata è stato calcolato usando il metodo di Newcombe.

* Criteri di stadiazione dell’AJCC/UICC versione 7.

Il follow-up minimo per l’EFS è stato di 32,9 mesi; cut-off dei dati al 6 settembre 2022 Cut-off dei dati per pCR al 28 luglio 2020

Le curve di Kaplan-Meier per l'EFS per il sottogruppo di pazienti con espressione tumorale di

PD-L1 ≥ 1% e malattia allo stadio II-IIIA, con un follow-up minimo di 32,9 mesi sono mostrate nella Figura 11.

Probabilità di sopravvivenza libera da eventi valutata da BICR

Figura 11. Curve di Kaplan-Meier per l'EFS in pazienti con espressione tumorale di PD-L1 ≥ 1% e malattia allo stadio II-IIIA (CA209816)

Sopravvivenza libera da eventi valutata da BICR (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + chemioterapia

81 69 62 59 58 55 53 51 51 50 47 37 32 21 10 5 1 1 0

Chemioterapia

86 71 60 52 44 40 38 36 34 31 30 23 18 14 7 6 1 1 0

•  Nivolumab + chemioterapia (eventi: 22/81), mediana e 95% CI: NR (44,42; NR)

• - -△- - - Chemioterapia (eventi: 39/86), mediana e 95% CI: 26,71 (13,40; NR)

  Sulla base del cut-off dei dati al 6 settembre 2022, follow-up minimo di 32,9 mesi

  Al momento dell’analisi di EFS aggiornata, è stata eseguita un’analisi ad interim per l’OS (follow-up minimo di 32,9 mesi). L'HR descrittivo esplorativo per l'OS in pazienti con espressione tumorale di PD-L1 ≥ 1% e malattia allo stadio II-IIIA è risultato pari a 0,43 (95% CI: 0,22; 0,83) per nivolumab in associazione a chemioterapia vs chemioterapia.

  Nell’analisi finale (follow-up minimo di 59,9 mesi), l’HR per l’OS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% e malattia allo stadio II-IIIA è risultato pari a 0,59 (95% CI: 0,35; 0,98) per nivolumab in associazione a chemioterapia vs chemioterapia. Le curve di Kaplan-Meier corrispondenti per l’OS sono mostrate nella Figura 12.

  Figura 12. Curve di Kaplan-Meier per l'OS in pazienti con espressione tumorale di PD-L1 ≥ 1% e malattia allo stadio II-IIIA (CA209816)

  Probabilità di sopravvivenza globale

  Sopravvivenza globale (mesi)

  Numero di soggetti a rischio Nivolumab + chemioterapia

  81 80 76 76 74 73 71 69 69 69 68 68 67 66 64 63 61 61 61 59 59 48 35 23 12 7 3 1 0

  Chemioterapia

  86 85 81 80 78 75 69 63 61 58 57 57 57 54 53 52 49 49 49 47 45 38 30 22 15 6 2 0 0

  •  Nivolumab + chemioterapia (eventi: 24/81), mediana e 95% CI: NR (71,59; NR)

• - -△- - - Chemioterapia (eventi: 38/86), mediana e 95% CI: 73,72 (47,34; NR)

  Sulla base del cut-off dei dati al 23 gennaio 2025, follow-up minimo di 59,9 mesi

  Trattamento neoadiuvante e adiuvante del NSCLC

  Formulazione endovenosa

  Studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco di nivolumab in associazione a chemioterapia a base di platino come neoadiuvante vs chemioterapia a base di platino e nivolumab in monoterapia come adiuvante vs placebo (CA20977T)

  La sicurezza e l’efficacia di nivolumab in associazione a chemioterapia a base di platino per 4 cicli, seguito da nivolumab in monoterapia, sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco (CA20977T). Lo studio ha incluso pazienti con punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1 il cui tumore era NSCLC resecabile, allo stadio da IIA (> 4 cm) a IIIB (T3-T4 N2) sospetto o confermato istologicamente (secondo l'8^a edizione dello Staging Manual dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC)). I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato di PD-L1 del tumore.

  I seguenti criteri di selezione definiscono i pazienti ad alto rischio di recidiva che rientrano nell’indicazione terapeutica e riflettono una popolazione di pazienti con malattia allo stadio IIA-IIIB secondo i criteri di stadiazione dell’AJCC/UICC versione 8: qualsiasi paziente con dimensione del tumore > 4 cm; qualsiasi paziente con malattia N1 o N2 (indipendentemente dalla dimensione del tumore primario); pazienti con più noduli tumorali nello stesso lobo o in lobi ipsilaterali diversi; pazienti con noduli tumorali che invadono le strutture toraciche (con invasione diretta di pleura viscerale, pleura parietale, parete toracica, diaframma, nervo frenico, pleura mediastinica, pericardio parietale, mediastino, cuore, grandi vasi, trachea, nervo laringeo ricorrente, esofago, corpo vertebrale, carena); o noduli tumorali che interessano il bronco principale; o noduli tumorali associati ad atelettasia o polmonite ostruttiva che si estende alla regione ilare o che coinvolge l’intero polmone.

  Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con NSCLC non resecabile o metastatico, mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK note (non era obbligatorio eseguire un test di identificazione delle traslocazioni di ALK al momento dell'ammissione allo studio), metastasi cerebrali, neuropatia periferica di grado 2 o superiore, malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva (sintomatica e/o che richiedeva trattamento), malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica.

  Un totale di 461 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab in associazione a chemioterapia a base di platino seguito da nivolumab in monoterapia (n = 229) o chemioterapia a base di platino seguita da placebo (n = 232). Nella fase neoadiuvante, i pazienti hanno ricevuto nivolumab 360 mg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti e chemioterapia a base di platino a due farmaci ogni 3 settimane, oppure placebo e chemioterapia a base di platino a due farmaci somministrati ogni 3 settimane fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile, per un massimo di 4 cicli. I pazienti di entrambi i bracci di trattamento potevano ricevere radioterapia

  post-operatoria (PORT) come standard di cura. Nella fase adiuvante, entro 90 giorni dall'intervento chirurgico, i pazienti hanno ricevuto nivolumab 480 mg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 4 settimane, oppure placebo somministrato ogni 4 settimane fino a progressione di malattia, recidiva o tossicità inaccettabile, per un massimo di 13 cicli. La chemioterapia a base di platino consisteva in paclitaxel 175 mg/m² o 200 mg/m² e carboplatino AUC 5 o AUC 6 (qualsiasi istologia); pemetrexed 500 mg/m² e cisplatino 75 mg/m² o carboplatino AUC 5 o AUC 6 (istologia non squamosa); o cisplatino 75 mg/m² e docetaxel 75 mg/m² (istologia squamosa).

  I fattori di stratificazione per la randomizzazione erano il livello di espressione tumorale del PD-L1 (≥ 1% vs < 1% vs indeterminato/non valutabile), lo stadio della malattia (stadio II vs stadio III) e l'istologia del tumore (squamosa vs non squamosa). I livelli di espressione tumorale del PD-L1 sono stati valutati utilizzando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Le valutazioni del tumore sono state eseguite al basale, entro 14 giorni dall'ultima dose di trattamento neoadiuvante e prima dell'intervento chirurgico, entro i 7 giorni antecedenti l'inizio del trattamento adiuvante dopo l'intervento chirurgico,

  ogni 12 settimane dopo la prima dose di trattamento adiuvante per 2 anni, quindi ogni 24 settimane per un massimo di 5 anni fino alla conferma di recidiva o progressione di malattia da BICR.

  Tra i 442 pazienti nello studio CA20977T, 256 (58%) presentavano tumori con espressione del

  PD-L1 ≥ 1% secondo il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. L'età mediana era pari a 66 anni (intervallo: 35-86), il 55% dei pazienti aveva ≥ 65 anni e il 7% dei pazienti aveva ≥ 75 anni, il 69% erano pazienti caucasici, il 28% erano pazienti asiatici, il 2% erano pazienti neri e il 75% erano maschi. Il punteggio di performance ECOG al basale era pari a 0 (59%) o 1 (41%); il 36% dei pazienti presentava malattia allo stadio II e il 63% allo stadio III; il 24% era N1 e il 39% era N2; il 25% era monostazione e il 14% era multistazione; il 61% presentava tumori con istologia squamosa e il 39% presentava tumori con istologia non squamosa; e il 91% era fumatore o ex fumatore.

  Il 78% dei pazienti nel braccio con nivolumab in associazione a chemioterapia a base di platino a due farmaci come neoadiuvante seguito da nivolumab adiuvante è stato sottoposto a intervento chirurgico definitivo, rispetto al 77% dei pazienti nel braccio con placebo e chemioterapia a base di platino a due farmaci come neoadiuvante seguiti da placebo. Circa il 5% dei pazienti in ciascun braccio di trattamento ha ricevuto PORT.

  La misura primaria di efficacia era la sopravvivenza libera da eventi (EFS) in base alla valutazione da BICR. Misure di efficacia aggiuntive includevano la sopravvivenza globale (OS), la risposta patologica completa (pCR) e la risposta patologica maggiore valutate mediante revisione indipendente in cieco della patologia (BIPR).

  In un'analisi ad interim pre-specificata su tutti i pazienti randomizzati con un follow-up mediano di 25,4 mesi (intervallo: 15,7-44,2 mesi), lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'EFS. La EFS mediana non è stata raggiunta (95% CI: 28,94; NE) nel braccio nivolumab in associazione a chemioterapia/nivolumab ed è stata di 18,43 mesi (95% CI: 13,63; 28,06) nel braccio placebo con chemioterapia/placebo (HR = 0,58, 97,36% CI: 0,42; 0,81; p-value log-rank

  stratificato 0,00025). In un'analisi ad interim pre-specificata su tutti i pazienti randomizzati con un follow-up mediano di 41 mesi (intervallo: 31,3-59,8 mesi), la OS mediana non è stata raggiunta né nel braccio nivolumab in associazione a chemioterapia/nivolumab né nel braccio placebo con chemioterapia/placebo (HR = 0,85, 97,63% CI: 0,58; 1,25).

  Analisi esplorativa dei sottogruppi per espressione tumorale di PD-L1

  L'EFS per il sottogruppo di pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%, con un follow-up mediano di 41 mesi (intervallo: 31,3-59,8 mesi), sono presentati nella Tabella 22 e nella Figura 13.

  Tabella 22. Risultati di efficacia nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (CA20977T)

  	nivolumab con chemioterapia/nivolumab (n = 128)	placebo con chemioterapia/placebo (n = 128)
  Sopravvivenza libera da eventi (EFS) valutata da BICR
  Eventi (%)	47 (37%)	70 (55%)
  Mediana (mesi)a	46,55	15,08
  (95% CI)	(35,81; NE)	(9,33; 31,41)
  Hazard ratiob	0,53
  (95% CI)	(0,36; 0,76)

  NE = non stimabile

  Il follow-up minimo per l’EFS è stato di 31,3 mesi; cut-off dei dati all'11 novembre 2024.

  a Stima di Kaplan-Meier.

  b Basato su un modello di Cox non stratificato a rischi proporzionali.

  Probabilità di sopravvivenza libera da eventi valutata da BICR

  Figura 13. Curve di Kaplan-Meier dell’EFS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (CA20977T)

  Sopravvivenza libera da eventi valutata da BICR (mesi)

  Numero di soggetti a rischio

  Nivolumab + chemioterapia/nivolumab

  128 119 95 89 83 80 78 75 73 70 61 55 44 35 17 11 2 1 1 1 0

  Placebo + chemioterapia/placebo

  128 110 87 68 57 54 46 44 42 42 40 36 23 20 9 8 2 1 0 0 0

  • △ Nivolumab + chemioterapia/nivolumab (eventi: 47/128), mediana e 95% CI: 46,55 (35,81; NE)

• - -- - - Placebo + chemioterapia/placebo (eventi: 70/128), mediana e 95% CI: 15,08 (9,33; 31,41)

  Sulla base del cut-off dei dati all'11 novembre 2024, follow-up minimo di 31,3 mesi

  Al momento dell’analisi di EFS aggiornata, è stata eseguita un’analisi ad interim per l’OS (follow-up minimo di 31,3 mesi). L'HR descrittivo esplorativo per l'OS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% è risultato pari a 0,61 (95% CI: 0,39; 0,97) per il braccio nivolumab in associazione a chemioterapia/nivolumab vs il braccio placebo con chemioterapia/placebo. Le curve di Kaplan-Meier per l'OS per il sottogruppo di pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% sono mostrate nella Figura 14.

  Probabilità di sopravvivenza globale

  Figura 14. Curve di Kaplan-Meier dell’OS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (CA20977T)

  Sopravvivenza globale (mesi)

  Nivolumab + chemioterapia/nivolumab
  128 123 114 108 103 99 96 94 92 90 90 80 67 55	42 26 15	4 2	1	0
  Placebo + chemioterapia/placebo
  128 126 116 106 101 96 88 86 77 77 73 65 54 36	25 17 10	5 4	0	0

  Numero di soggetti a rischio

  • △ Nivolumab + chemioterapia/nivolumab (eventi: 31/128), mediana e 95% CI: NR

• - -- - - Placebo + chemioterapia/placebo (eventi: 46/128), mediana e 95% CI: NR (38,08; NE)

Sulla base del cut-off dei dati all'11 novembre 2024, follow-up minimo di 31,3 mesi

Trattamento del NSCLC dopo precedente chemioterapia

NSCLC squamoso

Formulazione endovenosa

Studio randomizzato di Fase 3 vs docetaxel (CA209017)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento del NSCLC squamoso avanzato o metastatico sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209017). Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni), che avevano presentato progressione di malattia durante o dopo un precedente regime chemioterapico a base di platino a due farmaci ed un punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune attiva, malattia polmonare interstiziale sintomatica o metastasi cerebrali attive. I pazienti che avevano metastasi cerebrali trattate erano eleggibili se da un punto di vista neurologico erano tornati alla situazione basale almeno due settimane prima dell'arruolamento, e non erano in trattamento

con corticosteroidi, o erano trattati con una dose stabile o decrescente equivalente a < 10 mg al giorno di prednisone.

Un totale di 272 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab somministrato per via endovenosa, nell'arco di 60 minuti, alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane (n = 135) o docetaxel alla dose di 75 mg/m² ogni 3 settimane (N = 137). Il trattamento era continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Le valutazioni del tumore, in accordo ai RECIST, versione 1.1, erano effettuate 9 settimane dopo la randomizzazione, e continuate successivamente ogni 6 settimane. La misura primaria di efficacia era l'OS. Le misure secondarie di efficacia erano l'ORR e la PFS valutati dallo sperimentatore. Inoltre, il miglioramento dei sintomi e lo stato generale di salute sono stati valutati utilizzando l'indice del carico sintomatico medio secondo la scala Lung cancer symptom score (LCSS) e la Scala Visuo-Analogica EQ-5D (EQ-VAS), rispettivamente.

Le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L'età mediana era pari a 63 anni (intervallo: 39-85) con il 44% di pazienti di età ≥65 anni e l'11% di età ≥75 anni. La maggioranza dei pazienti erano pazienti caucasici (93%) e di sesso maschile (76%). Il 31% dei pazienti aveva progressione di malattia riportata come miglior risposta al regime precedente più

recente ed il 45% aveva ricevuto nivolumab entro 3 mesi dal completamento del regime precedente più recente. Il punteggio di performance ECOG al basale era pari a 0 (24%) o a 1 (76%).

Le curve di Kaplan-Meier per l'OS sono mostrate nella Figura 15.

Probabilità di sopravvivenza

Figura 15. Curve di Kaplan-Meier per la OS (CA209017)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab 3 mg/kg

135 113 86 69 52 31 15 7 0

Docetaxel

137 103 68 45 30 14 7 2 0

----△ Nivolumab 3 mg/kg (eventi: 86/135), mediana e 95% CI: 9,23 (7,33; 13,27)

- - - Docetaxel (eventi: 113/137), mediana e 95% CI: 6,01 (5,13; 7,33)

Il beneficio osservato in termini di OS è stato dimostrato in maniera consistente nei sottogruppi di pazienti. Il beneficio di sopravvivenza è stato osservato indipendentemente dal fatto che il paziente avesse un tumore classificato come PD-L1 negativo o PD-L1 positivo (cut-off del 1%, 5% o del 10% dell'espressione a livello della membrana delle cellule tumorali). Tuttavia il ruolo di questo

biomarcatore (espressione tumorale del PD-L1) non è stato completamente chiarito. Con un follow-up minimo di 62,6 mesi, il beneficio in OS si è confermato in modo consistente nei sottogruppi.

Lo studio CA209017 ha incluso un numero limitato di pazienti di età ≥75 anni (11 nel gruppo nivolumab e 18 nel gruppo docetaxel). Nivolumab ha mostrato un effetto numericamente inferiore sull'OS (HR 1,85; 95% CI: 0,76; 4,51); PFS (HR = 1,76; 95% CI: 0,77; 4,05) e ORR (9,1% vs 16,7%).

A causa delle piccole dimensioni del campione, da questi dati non possono essere tratte delle conclusioni definitive.

I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 23.

Tabella 23. Risultati di efficacia (CA209017)

Mesi (intervallo) Non raggiunta (2,9-20,5⁺) 8,4 (1,4⁺-15,2⁺)

Mesi (intervallo) 2,2 (1,6-11,8) 2,1 (1,8-9,5)

Mesi (intervallo) 25,2 (2,9-30,4) 8,4 (1,4⁺-18,0⁺)

Tasso (95% CI) a 24 mesi 15,6 (9,7; 22,7) Sono stati censurati tutti i pazienti

che hanno avuto progressione o che sono stati persi al follow-up

Follow-up minimo: 62,6 mesi

Mesi (intervallo) 25,2 (2,9-70,6⁺) 7,5 (0,0⁺-18,0⁺)

Tasso (95% CI) a 60 mesi 9,4 (4,8; 15,8) Sono stati censurati tutti i pazienti

che hanno avuto progressione o che sono stati persi al follow-up

a Sei pazienti (4%) randomizzati a ricevere docetaxel ad un certo momento sono andati incontro a cross over ricevendo il trattamento con nivolumab.

“⁺” Denota un'osservazione censurata.

Il tasso di miglioramento dei sintomi correlati alla malattia, come misurato dal LCSS è stato simile tra il gruppo nivolumab (18,5%) ed il gruppo docetaxel (21,2%). La EQ-VAS media è aumentata nel tempo in entrambi i gruppi di trattamento, indicando un miglior stato di salute generale nei pazienti che sono rimasti in trattamento.

Formulazione endovenosa

Studio di Fase 2 a braccio singolo (CA209063)

Lo studio CA209063 era uno studio a braccio singolo, in aperto, condotto su 117 pazienti con NSCLC squamoso localmente avanzato o metastatico dopo due o più linee di terapia; a parte questo, i criteri di

inclusione applicati erano simili a quelli dello studio CA209017. Nivolumab alla dose di 3 mg/kg ha mostrato un tasso di risposta globale del 14,5% (95% CI: 8,7-22,2%), una OS mediana di 8,21 mesi (95% CI: 6,05-10,9 mesi), e una PFS mediana di 1,87 mesi (95% CI: 1,77-3,15 mesi). La PFS è stata misurata secondo i RECIST, versione 1.1. Il tasso di sopravvivenza stimato ad un anno era pari a 41%.

Formulazione endovenosa

Studio di Fase 2 a braccio singolo (CA209171)

Lo studio CA209171 era uno studio a braccio singolo, in aperto, di nivolumab in monoterapia in pazienti, precedentemente trattati, con NSCLC squamoso avanzato o metastatico. L’endpoint primario era la sicurezza e l’endpoint secondario era l’efficacia. Degli 811 pazienti trattati, 103 (13%) avevano un punteggio di performance ECOG pari a 2, 686 (85%) avevano un’età < 75 anni e 125 (15%) avevano un’età ≥ 75 anni. In tutti i pazienti trattati non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza ed il profilo di sicurezza complessivo di nivolumab è stato simile in tutti i sottogruppi. I risultati di efficacia basati sull’ORR valutato dagli sperimentatori sono mostrati, di seguito, nella Tabella 24.

Tabella 24. ORR basata su tutti i pazienti valutabili per la risposta– totale e per sottogruppo

(CA209171)

a Include risposte confermate e non confermate, le valutazioni strumentali erano obbligatorie solo alla settimana 8/9 ed alla settimana 52.

b CR+PR, intervallo di confidenza basato su metodo Clopper e Pearson

NSCLC non squamoso

Formulazione endovenosa

Studio di fase 3 randomizzato vs docetaxel (CA209057)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento del NSCLC non squamoso avanzato o metastatico sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209057). Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni), che avevano presentato progressione di malattia durante o dopo un precedente regime chemioterapico a base di platino a due farmaci che poteva avere incluso una terapia di mantenimento e che avevano un punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1. Un'ulteriore linea di trattamento con TKI era permessa per i pazienti con mutazione EGFR o traslocazione ALK note. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato di PD-L1 del loro tumore. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune attiva, malattia polmonare interstiziale sintomatica o metastasi cerebrali attive. I pazienti che avevano metastasi cerebrali trattate erano eleggibili se da un punto di vista neurologico erano tornati alla situazione basale almeno due settimane prima dell'arruolamento, e non erano in trattamento con corticosteroidi, o erano trattati con una dose stabile o decrescente equivalente

a < 10 mg al giorno di prednisone.

Un totale di 582 pazienti è stato randomizzato a ricevere o nivolumab somministrato per via endovenosa, mediante infusione della durata di 60 minuti, alla dose di 3 mg/kg ogni

1. settimane (n = 292) o docetaxel alla dose di 75 mg/m² ogni 3 settimane (n = 290). Il trattamento era continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Le valutazioni del tumore erano effettuate in accordo ai RECIST versione 1.1. La misura primaria di efficacia era l'OS. Le misure secondarie di efficacia erano l'ORR e la PFS valutati dallo sperimentatore. Sono state condotte ulteriori analisi di sottogruppi prespecificati per valutare l'efficacia dell'espressione tumorale del PD-L1 ai livelli predefiniti di 1%, 5% e 10%. Nelle analisi prespecificate non era inclusa la valutazione in accordo agli intervalli discreti di espressione del PD-L1 a causa della piccola dimensione del campione all'interno degli intervalli.

   I campioni di tessuto tumorale pre-studio erano sistematicamente raccolti prima della randomizzazione al fine di condurre le analisi di efficacia pre-pianificate in accordo all'espressione tumorale del PD-L1. L'espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata utilizzando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

   L'età mediana era pari a 62 anni (intervallo: 21-85) con il 34% di pazienti di età ≥65 anni ed il 7% di età ≥75 anni. La maggioranza dei pazienti erano pazienti caucasici (92%) e di sesso maschile (55%). Il punteggio di performance ECOG al basale era pari a 0 (31%) o 1 (69%). Il 79% dei pazienti era fumatore o ex fumatore.

   Le curve di Kaplan-Meier per l'OS sono mostrate nella Figura 16.

   Probabilità di sopravvivenza

   Figura 16. Curve di Kaplan-Meier per l'OS (CA209057)

   Sopravvivenza globale (mesi)

   Numero di soggetti a rischio

   Nivolumab 3 mg/kg

   292 232 194 169 146 123 62 32 9 0

   Docetaxel

   290 244 194 150 111 88 34 10 5 0

   ----△ Nivolumab 3 mg/kg (eventi: 190/292), mediana 95% CI: 12,19 (9,66; 14,98)

   - - - Docetaxel (eventi: 223/290), mediana e 95% CI: 9,36 (8,05; 10,68)

   Lo studio ha dimostrato, al momento dell'analisi ad interim prespecificata quando si erano verificati 413 eventi (93% del numero di eventi pianificati per l'analisi finale), un miglioramento statisticamente significativo dell'OS per i pazienti randomizzati nel gruppo nivolumab rispetto a quelli randomizzati nel gruppo docetaxel. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 25.

   Tabella 25. Risultati di efficacia (CA209057)

   nivolumab (n = 292) Analisi ad interim prespecificata

   Follow-up minimo: 13,2 mesi

   docetaxel (n = 290)

   Sopravvivenza globaleEventi	190 (65,1%)		223 (76,9%)
   Hazard ratioa (95,92% CI)p-valueb		0,73(0,59; 0,89)0,0015
   Mediana (95% CI) mesi	12,19 (9,66; 14,98)	9,36 (8,05; 10,68)
   Tasso (95% CI) a 12 mesi	50,5 (44,6; 56,1)	39,0 (33,3; 44,6)
   Risposta obiettiva confermata(95% CI)Odds ratio (95% CI)	56 (19,2%)(14,8; 24,2)	1,68 (1,07; 2,64)	36 (12,4%)(8,8; 16,8)
   p-value		0,0246
   Risposta completa (CR)	4 (1,4%)	1 (0,3%)
   Risposta parziale (PR)	52 (17,8%)	35 (12,1%)
   Malattia stabile (SD)	74 (25,3%)	122 (42,1%)

   Durata mediana della risposta

   Mesi (intervallo) 17,15 (1,8-22,6⁺) 5,55 (1,2⁺-15,2⁺)

   Tempo mediano alla risposta

   Mesi (intervallo) 2,10 (1,2-8,6) 2,61 (1,4-6,3)

   Sopravvivenza libera da progressione

   Eventi 234 (80,1%) 245 (84,5%)

   Hazard ratio 0,92

   95% CI (0,77; 1,11)

   p-value 0,3932

   Mediana (95% CI) (mesi) 2,33 (2,17; 3,32) 4,21 (3,45; 4,86)

   Tasso (95% CI) a 12 mesi 18,5 (14,1; 23,4) 8,1 (5,1; 12,0)

   Analisi aggiornata

   Follow-up minimo: 24,2 mesi

   Sopravvivenza globale^c

   Eventi 228 (78,1%) 247 (85,1%)

   Hazard ratio^a 0,75

   (95% CI) (0,63; 0,91)

   Tasso (95% CI) a 24 mesi 28,7 (23,6; 34,0) 15,8 (11,9; 20,3)

   Risposta obiettiva confermata 19,2% 12,4%

   (95% CI) (14,8; 24,2) (8,8; 16,8)

   Durata mediana della risposta

   Mesi (intervallo) 17,2 (1,8-33,7⁺) 5,6 (1,2⁺-16,8)

   Sopravvivenza libera da progressione nivolumab (n = 292) docetaxel (n = 290)

   Tasso (95% CI) a 24 mesi 11,9 (8,3; 16,2) 1,0 (0,2; 3,3)

   Analisi aggiornata

   Follow-up minimo: 62,7 mesi

   Sopravvivenza globale^d

   Eventi 250 (85,6%) 279 (96,2%)

   Hazard ratio^a 0,70

   (95% CI) (0,58; 0,83)

   Tasso (95% CI) a 60 mesi 14,0 (10,2; 18,3) 2,1 (0,9; 4,4)

   Risposta obiettiva confermata 19,5% 12,4%

   (95% CI) (15,1; 24,5) (8,8; 16,8)

   Durata mediana della risposta

   Mesi (intervallo) 17,2 (1,8-70,4⁺) 5,6 (0,0⁺-33,4)

   Sopravvivenza libera da progressione

   Tasso (95% CI) a 60 mesi 7,5 (4,5; 11,4) Sono stati censurati tutti i pazienti che hanno avuto progressione o che sono stati persi al follow-up

   a Derivato da un modello a rischi proporzionali stratificato.

   b Il P-value è derivato da un log-rank test stratificato per terapia di mantenimento precedente e linea di terapia; il corrispondente livello di significatività del limite di efficacia O’Brien-Fleming è 0,0408.

   c Sedici pazienti (6%) randomizzati a ricevere docetaxel ad un certo momento sono andati incontro a "cross over" ricevendo il trattamento con nivolumab.

   d Diciassette pazienti (6%) randomizzati a ricevere docetaxel ad un certo momento sono andati incontro a "cross over" ricevendo il trattamento con nivolumab.

   “⁺” Denota un’osservazione censurata.

   L'espressione tumorale quantificabile del PD-L1è stata misurata nel 79% dei pazienti nel gruppo nivolumab e nel 77% dei pazienti nel gruppo docetaxel. I livelli di espressione tumorale del PD-L1 erano bilanciati tra i due gruppi di trattamento (nivolumab vs docetaxel) ad ognuno dei livelli predefiniti di espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (53% vs 55%), ≥ 5% (41% vs 38%), o ≥ 10%

   (37% vs 35%).

   I pazienti nel gruppo nivolumab con espressione tumorale del PD-L1 per tutti i livelli di espressione predefiniti hanno dimostrato rispetto a quelli del gruppo docetaxel di avere una maggiore probabilità di aumento della sopravvivenza, mentre la sopravvivenza è stata simile a quella del docetaxel nei pazienti con bassa o assente espressione tumorale del PD-L1. In termini di ORR, un aumento dell'espressione del PD-L1 è stato associato ad un più ampio ORR. In rapporto alla popolazione totale, la durata mediana della risposta è aumentata con nivolumab vs docetaxel per i pazienti senza espressione del PD-L1 (18,3 mesi vs 5,6 mesi) e per i pazienti con espressione del PD-L1 (16,0 mesi vs 5,6 mesi).

   La Tabella 26 riassume i risultati di ORR e OS per espressione tumorale del PD-L1.

   Tabella 26. ORR e OS per espressione tumorale del PD-L1 (CA209057)

   Espressione PD-L1 nivolumab docetaxel ORR per espressione tumorale del PD-L1

   Follow-up minimo: 13,2 mesi

   Odds ratio (95% CI)

   < 1%	10/108 (9,3%)95% CI: 4,5; 16,4	15/101 (14,9%)95% CI: 8,6; 23,3	0,59 (0,22; 1,48)
   ≥ 1%	38/123 (30,9%)95% CI: 22,9; 39,9	15/123 (12,2%)95% CI: 7,0; 19,3	3,22 (1,60; 6,71)
   da ≥ 1% a < 10%a	6/37 (16,2%)95% CI: 6,2; 32,0	5/44 (11,4%)95% CI: 3,8; 24,6	1,51 (0,35; 6,85)
   da ≥ 10% a < 50%a	5/20 (25,0%)95% CI: 8,7; 49,1	7/33 (21,2%)95% CI: 9,0; 38,9	1,24 (0,26; 5,48)
   ≥ 50%a	27/66 (40,9%)95% CI: 29,0; 53,7	3/46 (6,5%)95% CI: 1,4; 17,9	9,92 (2,68; 54,09)

   OS per espressione tumorale del PD-L1

   Follow-up minimo: 13,2 mesi

   Numero di eventi (numero di pazienti) Hazard ratio non stratificato (95% CI)

   < 1%	77 (108)	75 (101)	0,90 (0,66; 1,24)
   ≥ 1%	68 (123)	93 (123)	0,59 (0,43; 0,82)
   da ≥ 1% a < 10%a	27 (37)	30 (44)	1,33 (0,79; 2,24)
   da ≥ 10% a < 50%a	11 (20)	26 (33)	0,61 (0,30; 1,23)
   ≥ 50%a	30 (66)	37 (46)	0,32 (0,20; 0,53)

   Analisi aggiornata

   Follow-up minimo: 24,2 mesi

   < 1%	91 (108)	86 (101)	0,91 (0,67; 1,22)
   ≥ 1%	87 (123)	103 (123)	0,62 (0,47; 0,83)

   Analisi aggiornata

   Follow-up minimo: 62,7 mesi

   < 1%	100 (109)	96 (101)	0,87 (0,66; 1,16)
   ≥1%	96 (122)	119 (123)	0,55 (0,42; 0,73)

   a Analisi post-hoc; i risultati devono essere interpretati con cautela a causa delle piccole dimensioni del campione del sottogruppo e poiché al momento dell'analisi, il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx non era ancora stato validato analiticamente per i livelli di espressione 10% e 50%.

   Nei primi tre mesi di trattamento, è deceduta una più alta percentuale di pazienti nel braccio nivolumab (59/292, 20,2%) rispetto al braccio docetaxel (44/290, 15,2%). I risultati di un'analisi post hoc multivariata hanno indicato che i pazienti trattati con nivolumab con fattori prognostici più sfavorevoli e/o maggiore aggressività della malattia associati ad una più bassa (ad es. < 50%) o assente espressione tumorale del PD-L1 possono essere a maggior rischio di morte nei primi 3 mesi.

   Nelle analisi per sottogruppo, il beneficio di sopravvivenza rispetto a docetaxel non è stato dimostrato per i pazienti che non sono mai stati fumatori e per quelli il cui tumore presentava mutazioni attivanti di EGFR; tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti da questi dati non possono essere tratte delle conclusioni definitive.

   Carcinoma a cellule renali (RCC)

   Formulazione endovenosa

   Studio randomizzato di fase 3 di nivolumab in associazione ad ipilimumab vs sunitinib (CA209214) La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg per il trattamento del RCC avanzato/metastatico sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209214). Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) con carcinoma a cellule renali avanzato o metastatico, non precedentemente trattato, con componente a cellule chiare. La popolazione di efficacia primaria includeva quei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole con almeno 1 o più dei 6 fattori di rischio prognostici secondo i criteri International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (meno di un anno dal momento della diagnosi iniziale del carcinoma a cellule renali alla randomizzazione, punteggio di performance Karnofsky < 80%, emoglobina inferiore al limite inferiore della norma, calcio corretto superiore ai 10 mg/dL, conta piastrinica superiore al limite superiore della norma, e conteggio assoluto dei neutrofili superiore al limite superiore della norma). Questo studio ha incluso pazienti indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore. I pazienti con punteggio di performance Karnofsky < 70% e pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali o metastasi cerebrali concomitanti, malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedessero immunosoppressione sistemica sono stati esclusi dallo studio. I pazienti sono stati stratificati in base al punteggio prognostico secondo IMDC e alla regione.

   Un totale di 1096 pazienti è stato randomizzato nello studio, 847 dei quali avevano RCC a rischio intermedio/sfavorevole e hanno ricevuto o nivolumab 3 mg/kg (n = 425) somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 60 minuti in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 3 settimane per 4 dosi seguito da nivolumab in monoterapia 3 mg/kg ogni 2 settimane o sunitinib (n = 422) 50 mg al giorno, somministrato per via orale per 4 settimane seguito da 2 settimane di interruzione, ad ogni ciclo. Il trattamento era continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a quando il

   trattamento non era più tollerato. Le prime rivalutazioni del tumore, erano condotte 12 settimane dopo la randomizzazione e continuate successivamente ogni 6 settimane durante il primo anno e poi ogni 12 settimane fino a progressione o interruzione del trattamento, quale delle due evenienze si verificava più tardi. Il trattamento oltre la progressione iniziale di malattia definita su valutazione dello sperimentatore secondo i RECIST, versione 1.1 era permesso se a giudizio dello sperimentatore il paziente aveva beneficio clinico e tollerava il farmaco in studio. Le misure primarie di efficacia erano l’OS, l’ORR e la PFS determinate da BICR nei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole.

   Le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L'età mediana era pari a 61 anni (intervallo: 21-85) con il 38% di pazienti di età ≥ 65 anni e l'8% di età ≥ 75 anni. La

   maggioranza dei pazienti era di sesso maschile (73%) ed erano pazienti caucasici (87%), e il 31% e il 69% di pazienti aveva un KPS basale compreso tra 70 e 80% e tra 90 e 100%, rispettivamente. La durata mediana del tempo tra la diagnosi iniziale e la randomizzazione era di 0,4 anni sia nel gruppo nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg sia nel gruppo sunitinib. La durata mediana del trattamento è stata di 7,9 mesi (intervallo: 1 giorno-21,4+ mesi) nei pazienti trattati con nivolumab in associazione ad ipilimumab e 7,8 mesi (intervallo: 1 giorno-20,2+ mesi) nei pazienti trattati con sunitinib. Nivolumab in associazione ad ipilimumab è stato continuato oltre la progressione nel 29% di pazienti.

   I risultati di efficacia per i pazienti a rischio intermedio/sfavorevole sono mostrati nella Tabella 27 (analisi primaria con un follow-up minimo di 17,5 mesi e con un follow-up minimo di 60 mesi) e nella Figura 17 (follow-up minimo di 60 mesi).

   Un'analisi descrittiva aggiuntiva effettuata ad un follow-up minimo di 60 mesi mostra risultati dell'OS coerenti con quelli dell'analisi primaria iniziale.

   Tabella 27. Risultati di efficacia in pazienti a rischio intermedio/sfavorevole (CA209214)

   	nivolumab + ipilimumab		sunitinib
   	(n = 425)		(n = 422)
   	Analisi primaria
   	Follow-up minimo: 17,5 mesi
   Sopravvivenza globale
   Eventi	140 (33%)		188 (45%)
   Hazard ratioa	0,63
   99,8% CI	(0,44; 0,89)
   p-valueb,c	< 0,0001
   Mediana (95% CI)	NE (28,2; NE)		25,9 (22,1; NE)
   Tasso (95% CI)
   A 6 mesi	89,5 (86,1; 92,1)		86,2 (82,4; 89,1)
   A 12 mesi	80,1 (75,9; 83,6)		72,1 (67,4; 76,2)
   Sopravvivenza libera da
   progressione
   Eventi	228 (53,6%)		228 (54,0%)
   Hazard ratioa		0,82
   99,1% CI		(0,64; 1,05)
   p-valueb,h		0,0331
   Mediana (95% CI)	11,6 (8,71; 15,51)		8,4 (7,03; 10,81)
   Risposta obiettiva confermata	177 (41,6%)		112 (26,5%)
   (BICR)
   (95% CI)	(36,9; 46,5)		(22,4; 31,0)
   Differenza in ORR (95% CI)d		16,0 (9,8; 22,2)
   p-valuee,f		< 0,0001
   Risposta completa (CR)	40 (9,4%)	5 (1,2%)
   Risposta parziale (PR)	137 (32,2%)	107 (25,4%)
   Malattia stabile (SD)	133 (31,3%)	188 (44,5%)

   Durata mediana della risposta^g

   Mesi (intervallo) NE (1,4⁺-25,5⁺) 18,17 (1,3⁺-23,6⁺)

   Tempo mediano alla risposta

   Mesi (intervallo)	2,8 (0,9-11,3)	3,0 (0,6-15,0)
   	Analisi aggiornata*Follow-up minimo: 60 mesi
   Sopravvivenza globale
   Eventi	242 (57%)	282 (67%)
   Hazard ratioa	0,68
   95% CI	(0,58; 0,81)
   Mediana (95% CI)	46,95 (35,35; 57,43)	26,64 (22,08; 33,54)
   Tasso (95% CI)
   A 24 mesi	66,3 (61,5; 70,6)	52,4 (47,4; 57,1)
   A 36 mesi	54,6 (49,7; 59,3)	43,7 (38,7; 48,5)
   A 48 mesi	49,9 (44,9; 54,6)	35,8 (31,1; 40,5)
   A 60 mesi	43,0 (38,1; 47,7)	31,3 (26,8; 35,9)

   Sopravvivenza libera da progressione nivolumab + ipilimumab (n = 425) sunitinib (n = 422)

   Eventi 245 (57,6%) 253 (60,0%)

   Hazard ratioa		0,73
   95% CI		(0,61; 0,87)
   Mediana (95% CI)	11,6 (8,44; 16,63)		8,3 (7,03; 10,41)
   Risposta obiettiva confermata (BICR)	179 (42,1%)		113 (26,8%)
   (95% CI)	(37,4; 47,0)		(22,6; 31,3)
   Differenza in ORR (95% CI)d,e		16,2 (10,0; 22,5)
   Risposta completa (CR)	48 (11,3%)	9 (2,1%)
   Risposta parziale (PR)	131 (30,8%)	104 (24,6%)
   Malattia stabile (SD)	131 (30,8%)	187 (44,3%)

   Durata mediana della risposta^g

   Mesi (intervallo) NE (50,89-NE) 19,38 (15,38-25,10)

   Tempo mediano alla risposta

   Mesi (intervallo) 2,8 (0,9-35,0) 3,1 (0,6-23,6)

   a Basato su un modello a rischi proporzionali stratificato.

   b Basato su un log-rank test stratificato.

   c p-value è confrontato ad alpha 0,002 al fine di raggiungere significatività statistica.

   d Differenza stratificata aggiustata.

   e Basato sul DerSimonian-Laird test stratificato.

   f p-value è confrontato ad alpha 0,001 al fine di raggiungere significatività statistica.

   g Calcolato usando il metodo Kaplan-Meier.

   ^h p-value è confrontato ad alpha 0,009 al fine di raggiungere significatività statistica. “⁺” denota una osservazione censurata.

   NE = non stimabile

   * Analisi descrittiva in corrispondenza del cut-off dei dati al 26-Feb-2021.

   Probabilità di sopravvivenza

   Figura 17. Curve di Kaplan-Meier per l’OS nei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole (CA209214) – Follow-up minimo di 60 mesi

   Sopravvivenza globale (mesi)

   Numero di soggetti a rischio

   Nivolumab + ipilimumab

   425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0

   Sunitinib

   422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0

   ----△ Nivolumab + ipilimumab (eventi: 242/425), mediana e 95,0% CI: 46,95 (35,35; 57,43)

   - - - Sunitinib (eventi: 282/422), mediana e 95,0% CI: 26,64 (22,08; 33,54)

   Un’analisi descrittiva aggiornata dell’OS è stata eseguita quando tutti i pazienti avevano un follow-up minimo di 24 mesi. Al momento di questa analisi, l'hazard ratio era di 0,66 (99,8% CI 0,48-0,91) con 166/425 eventi nel braccio di associazione e 209/422 eventi nel braccio sunitinib. Nei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole, il beneficio in termini di OS è stato osservato nel braccio nivolumab in associazione ad ipilimumab vs sunitinib indipendentemente dall’espressione tumorale del PD-L1. La OS mediana per livelli di espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% non è stata raggiunta per nivolumab in associazione ad ipilimumab, ed era di 19,61 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,52; 95% CI: 0,34; 0,78). Per i livelli di espressione tumorale del PD-L1< 1%, la OS mediana era di 34,7 mesi per nivolumab in associazione ad ipilimumab, ed era di 32,2 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,70; 95% CI: 0,54; 0,92).

   Lo studio CA209214 ha randomizzato anche 249 pazienti a rischio favorevole secondo i criteri IMDC per nivolumab più ipilimumab (n = 125) o per sunitinib (n = 124). Questi pazienti non sono stati valutati come parte della popolazione di efficacia primaria. Ad un follow-up minimo di 24 mesi, l’OS nei pazienti a rischio favorevole che hanno ricevuto nivolumab più ipilimumab rispetto a sunitinib aveva un hazard ratio di 1,13 (95% CI: 0,64; 1,99; p=0,6710). Con un follow-up minimo di 60 mesi, l'HR per l'OS era di 0,94 (95% CI: 0,65; 1,37).

   Non ci sono dati sull’uso di nivolumab in associazione ad ipilimumab in pazienti con RCC a sola istologia non a cellule chiare in prima linea.

   Nello studio CA209214, i pazienti di età ≥75 anni rappresentavano l’8% di tutti i pazienti a rischio intermedio/sfavorevole e, in questo sottogruppo, l’associazione di nivolumab ad ipilimumab ha mostrato un effetto numericamente inferiore sull’OS (HR 0,97; 95% CI: 0,48; 1,95) rispetto alla popolazione globale ad un follow-up minimo di 17,5 mesi. A causa delle dimensioni ridotte di questo sottogruppo, non è possibile trarre conclusioni definitive da questi dati.

   Formulazione endovenosa

   Studio randomizzato di fase 3 di nivolumab in associazione a cabozantinib vs sunitinib (CA2099ER) La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 240 mg in associazione a cabozantinib 40 mg per il trattamento in prima linea del RCC avanzato/metastatico sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA2099ER). Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) con RCC avanzato o metastatico con componente a cellule chiare, punteggio di performance di Karnofsky (KPS) ≥ 70% e malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1, indipendentemente dal loro stato di PD-L1 o dal gruppo di rischio IMDC. Lo studio ha escluso pazienti con malattia autoimmune o altre condizioni mediche che richiedessero immunosoppressione sistemica, pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o

   anti-CTLA-4, pazienti con ipertensione scarsamente controllata nonostante la terapia antiipertensiva, metastasi cerebrali attive e insufficienza surrenalica non controllata. I pazienti sono stati stratificati in base al punteggio prognostico IMDC, all’espressione tumorale di PD-L1, ed alla regione.

   Un totale di 651 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab 240 mg (n = 323) somministrato per via endovenosa ogni 2 settimane in associazione a cabozantinib 40 mg somministrato per via orale una volta al giorno o sunitinib (n = 328) 50 mg al giorno, somministrato per via orale per 4 settimane seguito da 2 settimane di interruzione. Il trattamento è continuato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile con la somministrazione di nivolumab fino a 24 mesi. Il trattamento oltre la progressione iniziale di malattia valutata dallo sperimentatore secondo RECIST versione 1.1 era permesso se, a giudizio dello sperimentatore, il paziente otteneva un beneficio clinico e tollerava il farmaco in studio. La prima valutazione del tumore dopo il basale è stata condotta 12 settimane

   (± 7 giorni) dopo la randomizzazione. Successive valutazioni del tumore sono state condotte ogni 6 settimane (± 7 giorni) fino alla Settimana 60, e poi ogni 12 settimane (± 14 giorni) fino a progressione radiografica confermata dalla Revisione Centrale Indipendente in Cieco (BICR). La misura primaria di efficacia era la PFS determinata da BICR. Misure aggiuntive di efficacia includevano l’OS e l’ORR come endpoint secondari chiave.

   Le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L'età mediana era pari a 61 anni (intervallo: 28-90) con il 38,4% di pazienti di età ≥ 65 anni e il 9,5% di età ≥ 75 anni. La

   maggioranza dei pazienti era di sesso maschile (73,9%) ed erano pazienti caucasici (81,9%). L’8% dei pazienti era di etnia asiatica, il 23,2% ed il 76,5% dei pazienti aveva un KPS basale compreso tra il

   70 e l’80% e tra il 90 ed il 100%, rispettivamente. La distribuzione dei pazienti sulla base delle categorie di rischio IMDC era 22,6% favorevole, 57,6% intermedio, 19,7% sfavorevole. Per quanto riguarda l’espressione tumorale di PD-L1, il 72,5% dei pazienti aveva espressione di PD-L1 < 1% o indeterminata, ed il 24,9% dei pazienti aveva espressione di PD-L1 ≥ 1%. L’11,5% dei pazienti aveva tumori con caratteristiche sarcomatoidi. La durata mediana del trattamento è stata di 14,26 mesi (intervallo: 0,2-27,3 mesi) nei pazienti trattati con nivolumab in associazione a cabozantinib, ed è stata di 9,23 mesi (intervallo: 0,8-27,6 mesi) nei pazienti trattati con sunitinib.

   Lo studio ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo in termini di PFS, OS e ORR per i pazienti randomizzati nel braccio nivolumab in associazione a cabozantinib rispetto a sunitinib. I risultati di efficacia dell’analisi primaria (follow-up minimo 10,6 mesi; follow-up mediano 18,1 mesi) sono mostrati nella Tabella 28.

   Tabella 28. Risultati di efficacia (CA2099ER)

   nivolumab + cabozantinib (n = 323) sunitinib (n = 328)

   Sopravvivenza libera da progressione
   Eventi	144 (44,6%)		191 (58,2%)
   Hazard ratioa		0,51
   95% CI		(0,41; 0,64)
   p-valueb,c		< 0,0001
   Mediana (95% CI)d	16,59 (12,45; 24,94)		8,31 (6,97; 9,69)
   Sopravvivenza globale
   Eventi	67 (20,7%)		99 (30,2%)
   Hazard ratioa	0,60
   98,89% CI	(0,40; 0,89)
   p-valueb,c,e	0,0010
   Mediana (95% CI)	NE		NE (22,6; NE)
   Tasso (95% CI)
   A 6 mesi	93,1 (89,7; 95,4)		86,2 (81,9; 89,5)
   Risposta obiettiva confermata (BICR)	180 (55,7%)		89 (27,1%)
   (95% CI)f	(50,1; 61,2)		(22,4; 32,3)
   Differenza in ORR (95% CI)g	28,6 (21,7; 35,6)
   p-valueh	< 0,0001
   Risposta completa (CR)	26 (8,0%)	15 (4,6%)
   Risposta parziale (PR)	154 (47,7%)	74 (22,6%)
   Malattia stabile (SD)	104 (32,2%)	138 (42,1%)

   Durata mediana della risposta^d

   Mesi (intervallo) 20,17 (17,31; NE) 11,47 (8,31; 18,43)

   Tempo mediano alla risposta

   Mesi (intervallo) 2,83 (1,0-19,4) 4,17 (1,7-12,3)

   a Modello di Cox stratificato a rischi proporzionali. L’Hazard ratio è per nivolumab e cabozantinib rispetto a sunitinib.

   b Log-rank test stratificato per punteggio di rischio prognostico IMDC (0, 1-2, 3-6), espressione tumorale di PD-L1 (≥ 1% vs < 1% o indeterminato) e regione (US/Canada/W Europe/N Europe, ROW) come riportato nell'Interactive Response Technology (IRT).

   c p-value a 2 code da log-rank test regolare stratificato.

   d In base alle stime di Kaplan-Meier.

   e Limite di significatività statistica p-value < 0,0111.

   f CI basato sul metodo Clopper e Pearson.

   g Differenza aggiustata per strati nel tasso di risposta obiettiva (nivolumab + cabozantinib - sunitinib) in base al DerSimonian e Laird.

   h p-value a 2 code dal test CMH. NE = non stimabile

   L’analisi primaria di PFS includeva dati censurati per il nuovo trattamento antitumorale (Tabella 28). I risultati di PFS con e senza dati censurati per il nuovo trattamento antitumorale erano coerenti.

   Il beneficio in termini di PFS è stato osservato nel braccio nivolumab in associazione a cabozantinib rispetto a sunitinib indipendentemente dalla categoria di rischio IMDC. La PFS mediana per il gruppo a rischio favorevole non è stata raggiunta per nivolumab in associazione a cabozantinib, ed è stata di 12,81 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,60; 95% CI: 0,37; 0,98). La PFS mediana per il gruppo a rischio intermedio è stata di 17,71 mesi per nivolumab in associazione a cabozantinib e di 8,38 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,54; 95% CI: 0,41; 0,73). La PFS mediana per il gruppo a rischio

   sfavorevole è stata di 12,29 mesi per nivolumab in associazione a cabozantinib e di 4,21 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,36; 95% CI: 0,23; 0,58).

   Il beneficio in termini di PFS è stato osservato nel braccio nivolumab in associazione a cabozantinib rispetto a sunitinib indipendentemente dallo stato di espressione tumorale di PD-L1. La PFS mediana per espressione tumorale di PD-L1 ≥ 1% è stata di 13,08 mesi per nivolumab in associazione a cabozantinib e di 4,67 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,45; 95% CI: 0,29; 0,68). Per livelli di espressione tumorale di PD-L1 < 1%, la PFS mediana è stata di 19,84 mesi per nivolumab in associazione a cabozantinib e di 9,26 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,50; 95% CI: 0,38; 0,65).

   Sono state condotte analisi aggiornate di PFS ed OS quando tutti i pazienti avevano un follow-up minimo di 16,0 mesi ed un follow-up mediano di 23,5 mesi (vedere Figure 18 e 19). L'hazard ratio per la PFS era 0,52 (95% CI: 0,43; 0,64). L'hazard ratio per la OS era 0,66 (95% CI: 0,50; 0,87). I dati di efficacia aggiornati (PFS ed OS) nei sottogruppi per categorie di rischio IMDC e livelli di espressione di PD-L1 hanno confermato i risultati originali. Con l’analisi aggiornata, è stata raggiunta la PFS mediana per il gruppo a rischio favorevole.

   Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

   Figura 18. Curve di Kaplan-Meier per la PFS (CA2099ER)

   Sopravvivenza libera da progressione valutata da BICR (mesi) Numero di soggetti a rischio

   Nivolumab + cabozantinib

   323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0

   Sunitinib

   328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0

   ----△---- Nivolumab + cabozantinib (eventi: 175/323), mediana e 95,0% CI: 16,95 (12,58; 19,38)

   - - -- - - Sunitinib (eventi: 206/328), mediana e 95,0% CI: 8,31 (6,93; 9,69)

   Probabilità di sopravvivenza

   Figura 19. Curve di Kaplan-Meier per l’OS (CA2099ER)

   Sopravvivenza globale (mesi)

   Numero di soggetti a rischio Nivolumab + cabozantinib

   323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0

   Sunitinib

   328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0

   ----△---- Nivolumab + cabozantinib (eventi: 86/323), mediana e 95% CI: NE

   - - -- - - Sunitinib (eventi: 116/328), mediana e 95% CI: 29,47 (28,35; NE)

   Formulazione sottocutanea

   Studio di fase 3, randomizzato, in aperto vs nivolumab per via endovenosa (CA20967T)

   La sicurezza e l'efficacia della formulazione sottocutanea di nivolumab sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto in pazienti con RCC a cellule chiare avanzato o metastatico (CA20967T). I pazienti di età pari o superiore a 18 anni con RCC avanzato o metastatico con componente a cellule chiare istologicamente confermato, inclusi i pazienti con caratteristiche sarcomatoidi, e che avevano ricevuto non più di 2 regimi di trattamento sistemico precedenti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab 1 200 mg ogni 4 settimane per via sottocutanea o nivolumab

2. mg/kg ogni 2 settimane per via endovenosa. I pazienti con metastasi nel SNC sintomatiche non trattate, metastasi leptomeningee, tumori maligni concomitanti che richiedevano trattamento o storia di tumore maligno pregresso nei 2 anni precedenti, malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, o che avevano ricevuto precedente trattamento con un inibitore del checkpoint sono stati esclusi dallo studio. I pazienti con metastasi del SNC stabili asintomatiche che non hanno richiesto trattamento immediato erano eleggibili in assenza di evidenza di progressione nei 28 giorni antecedenti la prima dose di somministrazione del farmaco in studio.

I fattori di stratificazione per la randomizzazione erano il peso (< 80 kg vs ≥ 80 kg) e la classificazione dei fattori di rischio della International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) (favorevole vs intermedio vs sfavorevole).

L'obiettivo primario dello studio era dimostrare la non inferiorità di C^avgd28 e C^minss di nivolumab nel siero per la somministrazione sottocutanea di nivolumab rispetto alla somministrazione endovenosa di nivolumab (vedere paragrafo 5.2). L'obiettivo secondario chiave dello studio era dimostrare la non inferiorità della ORR per la somministrazione sottocutanea di nivolumab rispetto alla somministrazione endovenosa di nivolumab, come valutato dalla revisione centrale indipendente in cieco (BICR). Gli obiettivi secondari aggiuntivi includevano la valutazione della durata della risposta (DOR), della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS).

Un totale di 495 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab per via sottocutanea (n = 248) o nivolumab per via endovenosa (n = 247). L'età mediana era pari a 65 anni (intervallo: 20-93), con il 51% costituito da pazienti di età ≥ 65 anni ed il 14% di età ≥ 75 anni, l'85% da pazienti caucasici, lo 0,8% da pazienti asiatici e lo 0,4% da pazienti neri, il 68% era di sesso maschile. Il 57% dei pazienti aveva un peso < 80 kg e il 43% aveva un peso ≥ 80 kg. Il punteggio di performance Karnofsky al basale era pari a 70 (7%), 80 (20%), 90 (34%) o 100 (39%). La distribuzione dei pazienti sulla base delle categorie di rischio IMDC era 21% favorevole, 62% intermedio, 17% sfavorevole.

Lo studio ha dimostrato la non inferiorità di nivolumab 1 200 mg somministrato per via sottocutanea rispetto a nivolumab 3 mg/kg somministrato per via endovenosa (vedere paragrafo 5.2). All’analisi primaria (follow-up minimo di 8 mesi), l’ORR era del 24,2% (95% CI: 19,0; 30,0) per nivolumab sottocutaneo e del 18,2% (95% CI: 13,6; 23,6) per nivolumab endovenoso. La stima del rapporto di rischio di risposta obiettiva era dell’1,33 (95% CI: 0,94; 1,88). Per dichiarare la non inferiorità, il limite inferiore del 95% CI a due code del rapporto di rischio per la risposta obiettiva deve essere

≥ 0,60. I risultati di efficacia aggiornati con un follow-up minimo di 14,9 mesi (cut-off dei dati 21 febbraio 2024) sono mostrati nella Tabella 29.

Tabella 29. Risultati di efficacia - CA20967T

NR = non raggiunto, NE = non stimabile.

a Analisi descrittiva.

b Intervallo di confidenza basato su metodo Clopper e Pearson.

c Stratificazione in base al peso (< 80 kg vs ≥ 80 kg) e gruppo di rischio IMDC (favorevole vs intermedio vs sfavorevole).

d Rapporto di rischio aggiustato per strati (nivolumab per via sottocutanea rispetto a nivolumab per via endovenosa) usando il metodo Mantel-Haenszel.

e Mediana calcolata usando il metodo Kaplan-Meier.

Formulazione endovenosa

Studio randomizzato di fase 3 di nivolumab in monoterapia vs everolimus (CA209025)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento del RCC avanzato con una componente a cellule chiare sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209025). Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) che avevano presentato progressione di malattia durante o dopo 1 o 2 precedenti regimi

anti-angiogenici e non più di 3 regimi di trattamento sistemici precedenti totali. I pazienti dovevano avere un Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70%. Questo studio ha incluso pazienti indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con storia di metastasi cerebrali o con metastasi cerebrali concomitanti, precedente trattamento con un inibitore del mammalian target of rapamycin (mTOR), malattia autoimmune attiva o pazienti affetti da condizioni mediche che richiedevano un'immunosoppressione sistemica.

Un totale di 821 pazienti è stato randomizzato a ricevere o nivolumab (n = 410) somministrato per via endovenosa, mediante infusione della durata di 60 minuti, alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane o everolimus (n = 411), somministrato per via orale, alla dose di 10 mg al giorno. Il trattamento era continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Le prime rivalutazioni del tumore, erano condotte 8 settimane dopo la randomizzazione, e continuate successivamente ogni 8 settimane durante il primo anno e poi ogni 12 settimane fino a progressione o interruzione del trattamento, quale delle due evenienze si verificava più tardi. Le rivalutazioni del tumore continuavano dopo l'interruzione del trattamento nei pazienti che interrompevano il trattamento per ragioni diverse dalla progressione. Il trattamento oltre la progressione di malattia definita su valutazione iniziale dello sperimentatore secondo i RECIST, versione 1.1 era permesso se a giudizio dello sperimentatore il paziente aveva beneficio clinico e riusciva a tollerare il farmaco in studio. La misura primaria di efficacia era l'OS. Le misure secondarie di efficacia includevano l'ORR e la PFS valutati dallo sperimentatore.

Le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L'età mediana era pari a 62 anni (intervallo: 18-88) con il 40% di pazienti di età ≥ 65 anni ed il 9% di età ≥ 75 anni. La

maggioranza dei pazienti era di sesso maschile (75%) ed erano pazienti caucasici (88%), tutti i gruppi di rischio secondo Memorial Sloan Kettering Cancer Center erano rappresentati, ed il 34% ed il 66% dei pazienti aveva un KPS basale compreso tra 70% e 80% e tra 90% e 100%, rispettivamente. La maggior parte dei pazienti (72%) era stata trattata precedentemente con una terapia anti-angiogenica. La durata mediana del tempo tra la diagnosi iniziale e la randomizzazione era di 2,6 anni in entrambi i gruppi nivolumab e everolimus. La durata mediana del trattamento era di 5,5 mesi

(intervallo: 0-29,6+ mesi) nei pazienti trattati con nivolumab e di 3,7 mesi (intervallo: 6 giorni-25,7+ mesi) nei pazienti trattati con everolimus.

Nivolumab è stato continuato dopo la progressione nel 44% dei pazienti. Le curve di Kaplan-Meier per l'OS sono mostrate nella Figura 20.

Probabilità di sopravvivenza

Figura 20. Curve di Kaplan-Meier per l’OS (CA209025)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab

410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0

Everolimus

411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0

----△---- Nivolumab 3 mg/kg (eventi: 183/410), mediana e 95% CI: 25,00 (21,75; N.A.)

- - -- - - Everolimus 10 mg (eventi: 215/411), mediana e 95% CI: 19,55 (17,64; 23,06)

Lo studio ha dimostrato, al momento dell'analisi ad interim prespecificata quando si erano osservati 398 eventi (70% del numero di eventi pianificato per l'analisi finale), un miglioramento statisticamente significativo dell'OS per i pazienti randomizzati nel gruppo nivolumab rispetto a quelli randomizzati nel gruppo everolimus (Tabella 30 e Figura 20). Il beneficio in termini di OS si è osservato indipendentemente dall'espressione tumorale del PD-L1.

I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 30.

Tabella 30. Risultati di efficacia (CA209025)

Mesi (intervallo) 11,99 (0,0-27,6⁺) 11,99 (0,0⁺-22,2⁺)

Mesi (intervallo) 3,5 (1,4-24,8) 3,7 (1,5-11,2)

“⁺” denota un'osservazione censurata. NE = non stimabile

Il tempo mediano all'insorgenza della risposta obiettiva è stato 3,5 mesi (intervallo: 1,4-24,8 mesi) dopo l'inizio del trattamento con nivolumab. Dei pazienti che hanno risposto al trattamento 49 (47,6%) avevano una risposta in corso con una durata variabile tra 0,0-27,6⁺ mesi.

La sopravvivenza globale può essere stata accompagnata da un miglioramento nel tempo dei sintomi correlati alla malattia e della QoL non specifica per malattia come valutata utilizzando scale valide ed affidabili nel Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) e il EuroQoL EQ-5D. Il miglioramento sintomatologico apparentemente rilevante (MID = modifica di 2 punti nel punteggio FKSI-DRS; p < 0,001) ed il tempo al miglioramento (HR = 1,66 (1,33; 2,08) p < 0,001) erano significativamente migliori per i pazienti nel braccio nivolumab. Anche se entrambi i bracci dello studio hanno ricevuto terapia attiva, i dati QoL devono essere interpretati nel contesto di un disegno dello studio open-label e pertanto considerati con cautela.

Formulazione endovenosa

Studio di sicurezza di Fase 3b/4 (CA209374)

Ulteriori dati di sicurezza ed efficacia descrittiva sono disponibili dallo studio CA209374, uno studio di sicurezza in aperto di Fase 3b/4 di nivolumab in monoterapia per il trattamento di pazienti (trattati con 240 mg ogni 2 settimane) con RCC avanzato o metastatico (n = 142), che ha incluso 44 pazienti con istologia non a cellule chiare.

Nei soggetti con istologia non a cellule chiare, a un follow–up minimo di circa 16,7 mesi ORR e durata mediana della risposta sono state 13,6% e 10,2 mesi, rispettivamente. L’attività clinica è stata osservata indipendentemente dallo stato di espressione tumorale del PD-L1.

Carcinoma squamoso della testa e del collo Formulazione endovenosa

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento del SCCHN metastatico o ricorrente sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209141). Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) con SCCHN (cavità orale, faringe, laringe) ricorrente o metastatico, confermato istologicamente, allo stadio III/IV, non candidabile a terapie locali ad intento curativo (intervento chirurgico o terapia radiante con o senza chemioterapia) e che avevano presentato progressione di malattia durante o entro 6 mesi da un regime di terapia a base di platino e che avevano un ECOG punteggio di performance pari a 0 o 1. La precedente terapia a base di platino era stata somministrata in un contesto adiuvante, neo-adiuvante, primario, ricorrente, o metastatico. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato PD-L1 del loro tumore o dallo stato del papilloma virus umano (HPV). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione, carcinoma del nasofaringe ricorrente o metastatico, carcinoma squamoso a sede primitiva ignota, carcinoma delle ghiandole salivari o istologie non squamose (ad es., melanoma della mucosa), o metastasi cerebrali o leptomeningee attive. I pazienti che avevano metastasi cerebrali trattate erano eleggibili se da un punto di vista neurologico erano tornati alla situazione basale almeno 2 settimane prima dell'arruolamento, e non erano in trattamento con corticosteroidi, o erano trattati con una dose stabile o decrescente equivalente a < 10 mg al giorno di prednisone.

Un totale di 361 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab (n = 240) somministrato per via endovenosa, mediante infusione della durata di 60 minuti, alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane, o terapia a scelta dello sperimentatore tra cetuximab (n = 15), alla dose di carico di 400 mg/m² seguita da 250 mg/m² ogni settimana, oppure metotressato (n = 52) da 40 a 60 mg/m² ogni settimana, oppure docetaxel (n = 54) da 30 a 40 mg/m² ogni settimana. La popolazione randomizzata è stata stratificata in base al precedente trattamento con cetuximab. Il trattamento è stato continuato fino a che si è osservato un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non è stato più tollerato. Le valutazioni del tumore, in accordo ai RECIST versione 1.1, sono state effettuate 9 settimane dopo la randomizzazione e quindi continuate ogni 6 settimane. Il trattamento oltre la progressione iniziale

definita dallo sperimentatore in base ai RECIST versione 1.1 è stato permesso in pazienti che ricevevano nivolumab, se il paziente manifestava un beneficio clinico e tollerava il farmaco in studio, in base a quanto stabilito dallo sperimentatore. La misura primaria di efficacia era l' OS. Le misure secondarie di efficacia erano la PFS e la ORR valutati dallo sperimentatore. Sono state condotte ulteriori analisi di sottogruppi prespecificati per valutare l'efficacia in funzione della espressione tumorale di PD-L1 a livelli predefiniti di 1%, 5% e 10%.

I campioni di tessuto tumorale pre-studio sono stati sistematicamente raccolti prima della randomizzazione al fine di condurre le analisi di efficacia pre-pianificate secondo l'espressione tumorale del PD-L1. L'espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata utilizzando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L'età mediana era pari

a 60 anni (intervallo: 28-83) con il 31% dei pazienti di età ≥ 65 anni ed il 5% di età ≥ 75 anni, l'83% di sesso maschile, e l'83% erano pazienti caucasici. Il punteggio di performance ECOG era 0 (20%) o

1 (78%), il 77% dei pazienti era fumatore o ex fumatore, il 90% aveva una malattia in Stadio IV, il 66% aveva due o più lesioni, il 45%, 34% e 20% aveva ricevuto rispettivamente 1, 2, o 3 o più linee di terapia sistemica, ed il 25% dei pazienti era HPV-16 positivo.

Con un follow-up minimo di 11,4 mesi, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'OS per i pazienti randomizzati nel gruppo nivolumab rispetto alla terapia a scelta dello sperimentatore. Le curve di Kaplan-Meier per l'OS sono mostrate nella Figura 21. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 31.

Probabilità di sopravvivenza

Figura 21. Curve di Kaplan-Meier per l’OS (CA209141)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab

240 169 132 98 76 45 27 12 3

Terapia a scelta dello sperimentatore

121 88 51 32 22 9 4 3 0

■ Nivolumab 3 mg/kg (eventi: 184/240), mediana e 95% CI: 7,72 (5,68; 8,77)

- - -▲- - - Terapia a scelta dello sperimentatore (eventi: 105/121), mediana e 95% CI: 5,06 (4,04; 6,24)

Tabella 31. Risultati di efficacia (CA209141)

Eventi 184 (76,7%) 105 (86,8%)

Hazard ratio^a 0,71

(95% CI) (0,55; 0,90)

p-value^b 0,0048

Mediana (95% CI) (mesi) 7,72 (5,68; 8,77) 5,06 (4,04; 6,24)

Tasso (95% CI) a 6 mesi 56,5 (49,9; 62,5) 43,0 (34,0; 51,7)

Tasso (95% CI) a 12 mesi 34,0 (28,0; 40,1) 19,7 (13,0; 27,3)

Tasso (95% CI) a 18 mesi 21,5 (16,2; 27,4) 8,3 (3,6; 15,7)

Eventi 204 (85,0%) 104 (86,0%)

Hazard ratio 0,87

95% CI (0,69; 1,11)

p-value 0,2597

Mediana (95% CI) (mesi) 2,04 (1,91; 2,14) 2,33 (1,97; 3,12)

Tasso (95% CI) a 6 mesi 21,0 (15,9; 26,6) 11,1 (5,9; 18,3)

Tasso (95% CI) a 12 mesi 9,5 (6,0; 13,9) 2,5 (0,5; 7,8)

(95% CI) (9,3; 18,3) (2,4; 11,6)

Odds ratio (95% CI) 2,49 (1,07; 5,82)

Risposta completa (CR) 6 (2,5%) 1 (0,8%)

Risposta parziale (PR) 26 (10,8%) 6 (5,0%)

Malattia stabile (SD) 55 (22,9%) 43 (35,5%)

Mesi (intervallo) 2,1 (1,8-7,4) 2,0 (1,9-4,6)

Mesi (intervallo) 9,7 (2,8-20,3+) 4,0 (1,5+-8,5+)

a Derivato da un modello a rischi proporzionali stratificato.

b Il p-value è derivato da un log-rank test stratificato in base alla precedente terapia con cetuximab; il corrispondente livello di significatività del limite di efficacia O'Brien-Fleming è 0,0227.

c Nel gruppo nivolumab c'erano due pazienti con CR e sette pazienti con PR che avevano una espressione tumorale di PD-L1 < 1%.

L'espressione tumorale quantificabile del PD-L1 è stata misurata nel 67% dei pazienti nel gruppo nivolumab e nell'82% dei pazienti nel gruppo di terapia a scelta dello sperimentatore. I livelli di espressione tumorale del PD-L1 erano bilanciati tra i due gruppi di trattamento (nivolumab vs terapia a scelta dello sperimentatore) ad ognuno dei livelli predefiniti di espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (55% vs 62%), ≥ 5% (34% vs 43%), o ≥ 10% (27% vs 34%).

I pazienti nel gruppo nivolumab con espressione tumorale del PD-L1 per tutti i livelli di espressione predefiniti hanno dimostrato di avere maggiore probabilità di aumento della sopravvivenza rispetto a quelli del gruppo di terapia a scelta dello sperimentatore. L'entità del beneficio in termini di OS è stata coerente per i livelli di espressione tumorale di PD-L1 ≥ 1%, ≥ 5% o ≥ 10% (vedere Tabella 32).

Tabella 32. OS per espressione tumorale del PD-L1 (CA209141)

In una analisi esplorativa post-hoc condotta utilizzando un metodo non validato, l'espressione del PD-L1 sia sulle cellule tumorali che sulle cellule immunitarie associate al tumore (TAIC) è stata

analizzata in relazione all'entità dell'effetto del trattamento con nivolumab rispetto alla terapia a scelta dello sperimentatore. Questa analisi ha mostrato che l'espressione del PD-L1 non solo sulle cellule tumorali ma anche sulle TAIC appare associata ad un beneficio con nivolumab rispetto alla terapia a scelta dello sperimentatore (vedere Tabella 33). A causa del ridotto numero di pazienti nei sottogruppi, e della natura esplorativa dell'analisi, non si possono trarre conclusioni definitive da questi dati.

Tabella 33. Efficacia per espressione del PD-L1 sulle cellule tumorali e sulle TAIC (CA209141)

(61 nivolumab,

47 terapia a scelta dello sperimentatore)

(27 nivolumab,

14 terapia a scelta dello sperimentatore)

(43 nivolumab,

25 terapia a scelta dello sperimentatore)

(27 nivolumab,

10 terapia a scelta dello sperimentatore)

9,10 4,60 3,19 1,97 19,7 0

0,43 (0,28; 0,67) 0,48 (0,31; 0,75) (10,6; 31,8) (0; 7,5)

6,67 4,93 1,99 2,04 11,1 7,1

0,89 (0,44; 1,80) 0,93 (0,46; 1,88) (2,4; 29,2) (0,2; 33,9)

11,73 6,51 2,10 2,73 18,6 12,0

0,67 (0,38; 1,18) 0,96 (0,55; 1,67) (8,4; 33,4) (2,5; 31,2)

3,71 4,85 1,84 2,12 3,7 10,0

1,09 (0,50; 2,36) 1,91 (0,84; 4,36) (< 0,1; 19,0) (0,3; 44,5)

a OS e PFS sono state stimate utilizzando il metodo di Kaplan-Meier.

b Hazard ratio in ciascun sottogruppo derivata da un modello di Cox a rischi proporzionali con il trattamento come unica covariata.

c Intervallo di confidenza per ORR calcolato utilizzando il metodo Clopper-Pearson.

d PD-L1+ TAIC nel microambiente tumorale sono state stimate qualitativamente e caratterizzate come “numerose”, “intermedie” e “rare” in base alle valutazioni di un patologo. I gruppi “numerose” e “intermedie” sono stati combinati per definire il gruppo “abbondanti”.

I pazienti con un sito primario di carcinoma orofaringeo come valutato dallo sperimentatore sono stati testati per HPV (determinato tramite immunoistochimica [IHC] p16). Il beneficio in termini di OS è stato osservato indipendentemente dallo stato di HPV (HPV-positivo: HR = 0,63; 95% CI: 0,38; 1,04, HPV-negativo: HR = 0,64; 95% CI: 0,40; 1,03, e HPV-non noto: HR = 0,78; 95% CI: 0,55; 1,10).

Gli esiti riportati dai pazienti (PROs) sono stati valutati usando l'EORTC QLQ-C30, EORTC

QLQ-H&N35, e l'EQ-5D a 3 livelli. Oltre 15 settimane di follow-up, i pazienti trattati con nivolumab hanno mostrato PROs stabili, mentre quelli assegnati alla terapia a scelta dello sperimentatore hanno mostrato riduzioni significative della funzionalità (ad es., fisica, di ruolo, sociale) e dello stato di salute, così come un incremento della sintomatologia (ad es., stanchezza, dispnea, riduzione dell'appetito, dolore, problemi sensoriali, problemi di contatto sociale). I dati dei PRO devono essere interpretati nel contesto di un disegno dello studio in aperto e pertanto considerati con cautela.

Carcinoma uroteliale

Trattamento adiuvante del carcinoma uroteliale

Formulazione endovenosa

Studio randomizzato di fase 3 di nivolumab adiuvante vs placebo (CA209274)

La sicurezza e l’efficacia di nivolumab in monoterapia per il trattamento adiuvante del carcinoma uroteliale sono state valutate in uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco (CA209274). Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) che erano stati sottoposti a resezione completa del carcinoma uroteliale muscolo invasivo (MIUC) che originava a livello della vescica o del tratto urinario superiore (pelvi renale o uretere) e sono ad alto rischio di recidiva. I criteri di stadiazione patologica del MIUC in base ai quali si definiscono i pazienti ad alto rischio erano ypT2-ypT4a o ypN⁺ per pazienti adulti che avevano ricevuto chemioterapia neoadiuvante con cisplatino, e pT3-pT4a o pN⁺ per pazienti adulti che non avevano ricevuto chemioterapia neoadiuvante con cisplatino e non erano eleggibili o rifiutavano la chemioterapia adiuvante con cisplatino. Lo studio ha incluso pazienti indipendentemente dal loro status di PD-L1, che avevano un punteggio di performance status secondo ECOG di 0 o 1 (un ECOG PS di 2 era consentito per pazienti ineleggibili alla chemioterapia neoadiuvante con cisplatino).

L’espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata usando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Lo studio ha escluso pazienti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, pazienti che erano stati trattati con qualsiasi chemioterapia, terapia radiante, farmaci biologici per un tumore, terapia intravescicale, o terapia sperimentale entro 28 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio.

Un totale di 709 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab 240 mg (n = 353) ogni 2 settimane o placebo (n = 356) ogni 2 settimane fino a recidiva o tossicità inaccettabile per una durata massima del trattamento di 1 anno. Tra questi, 282 pazienti avevano espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%, 140 nel braccio nivolumab e 142 nel braccio placebo. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato patologico dei linfonodi (N+ vs N0/x con < 10 linfonodi rimossi vs N0 con ≥ 10 linfonodi rimossi), espressione tumorale del PD-L1 (≥ 1% vs < 1%/indeterminato), ed uso di chemioterapia neoadiuvante con cisplatino. Le valutazioni del tumore tramite diagnostica per immagini dovevano essere effettuate ogni 12 settimane dalla data della prima dose fino alla settimana 96, quindi ogni

16 settimane dalla settimana 96 alla settimana 160, poi ogni 24 settimane fino a recidiva nel tratto

non-uroteliale o interruzione del trattamento (quale delle due si verificava più tardi) per un massimo di 5 anni. Le misure primarie di efficacia erano la sopravvivenza libera da malattia (DFS) in tutti i pazienti randomizzati e la DFS nei pazienti randomizzati con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%. La DFS era definita come il tempo intercorso tra la data di randomizzazione e la data della prima recidiva documentata valutata dallo sperimentatore (tratto uroteliale locale, tratto non uroteliale locale

o a distanza), o decesso (da qualsiasi causa), quale si verificava prima. Le misure secondarie di efficacia includevano la sopravvivenza globale (OS).

Le caratteristiche al basale erano generalmente bilanciate tra i gruppi di trattamento. Nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%, l'età mediana era pari a 66 anni (intervallo: 34-92 anni), il 76% erano maschi ed il 76% erano pazienti caucasici. L’82% presentava un carcinoma della vescica muscolo invasivo (MIBC), il 18% presentava un carcinoma del tratto uroteliale superiore (UTUC) (pelvi renale ed uretere), il 42% dei pazienti aveva ricevuto precedente cisplatino nel setting neoadiuvante, il 45% dei pazienti erano N+ alla resezione completa, i pazienti avevano un punteggio di performance ECOG di 0 (61%), 1 (37%), o 2 (2%), ed il 7% dei pazienti aveva un livello di emoglobina < 10 g/dL.

All’analisi primaria ad interim pre-specificata nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (follow-up minimo di 6,3 mesi e follow-up mediano di 22,1 mesi per il braccio nivolumab), lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della DFS per i pazienti randomizzati nel braccio nivolumab rispetto al placebo. La DFS mediana valutata dallo sperimentatore non è stata raggiunta (95% CI: 21,19; N.R.) per nivolumab rispetto a 8,41 mesi (95% CI: 5,59; 21,19) per il

placebo, HR 0,55 (98,72% CI: 0,35; 0,85), p-value = 0,0005. L'analisi primaria della DFS includeva dati censurati per nuovi trattamenti anti-cancro. I risultati per la DFS con e senza dati cesurati per il nuovo trattamento anti-cancro erano coerenti.

In una analisi descrittiva aggiornata della DFS nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (follow-up minimo di 11,4 mesi e follow-up mediano di 25,5 mesi per il braccio nivolumab), il miglioramento della DFS è stato confermato.

I risultati di efficacia dall’analisi descrittiva aggiornata sono mostrati nella Tabella 34 e Figura 22.

Tabella 34. Risultati di efficacia in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (CA209274)

(n = 140)

(n = 142)

NR: non raggiunto, NE: non quantificabile.

a Modello di Cox stratificato a rischi proporzionali. L’Hazard ratio è nivolumab rispetto al placebo.

b Basata sulle stime di Kaplan-Meier.

Probabilità di sopravvivenza libera da malattia

Figura 22. Curve di Kaplan-Meier della DFS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (CA209274)

Sopravvivenza libera da malattia (Mesi)

Numero di soggetti a rischio

- - -△- - - Placebo (eventi: 85/142), mediana e 95% CI: 8,41 (5,59; 20,04)

• ^ Nivolumab (eventi: 56/140), mediana e 95% CI: N.A. (22,11; N.A.)

Follow-up minimo di 11,4 mesi

Analisi descrittive esploratorie per sottogruppi pre-specificate sono state effettuate in pazienti sulla base del precedente trattamento con cisplatino nel setting neoadiuvante.

Nel sottogruppo di pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% che avevano ricevuto precedente cisplatino nel setting neoadiuvante (n = 118), l'HR per la DFS era 0,37 (95% CI: 0,22; 0,64) con una DFS mediana non raggiunta e 8,41 mesi per il braccio nivolumab e per il placebo, rispettivamente. Nel sottogruppo di pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% che non avevano ricevuto precedente cisplatino nel setting neoadiuvante (n = 164), l'HR per la DFS era

0,69 (95% CI: 0,44; 1,08) con una DFS mediana di 29,67 e 11,37 mesi per il braccio nivolumab e per il placebo, rispettivamente.

Trattamento del carcinoma uroteliale avanzato

Formulazione endovenosa

Studio randomizzato in aperto di fase 3 di nivolumab in associazione a chemioterapia vs. chemioterapia (CA209901)

La sicurezza e l’efficacia di nivolumab in associazione a cisplatino e gemcitabina seguito da nivolumab in monoterapia sono state valutate in uno studio randomizzato in aperto, CA209901, condotto in pazienti eleggibili al cisplatino, affetti da carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico. Lo studio ha incluso pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con evidenza istologica o citologica di carcinoma a cellule transizionali (TCC) metastatico o non resecabile chirurgicamente, a livello dell’urotelio con interessamento della pelvi renale, dell’uretere, della vescica o dell’uretra, che erano eleggibili al cisplatino e alla gemcitabina. Erano accettabili varianti istologiche minori (complessivamente < 50%) (il TCC doveva essere stata l’istologia predominante). Tutti i soggetti dovevano presentare malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TAC) o risonanza magnetica (RM) in base ai criteri RECIST 1.1. Non era consentita nessuna precedente terapia antitumorale sistemica per il carcinoma uroteliale metastatico o non resecabile chirurgicamente. Era consentita una precedente chemioterapia neoadiuvante o precedente chemioterapia adiuvante a base di platino a seguito di cistectomia radicale, purché la recidiva della malattia si fosse verificata ≥ 12 mesi dopo il completamento della terapia. Era consentita una precedente terapia intravescicale, purchè fosse stata completata almeno 4 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio. La radioterapia (con o senza chemioterapia) con intento curativo era consentita se il trattamento fosse stato completato ≥ 12 mesi prima dell’arruolamento. La radioterapia palliativa era consentita purchè fosse stata completata almeno 2 settimane prima della terapia.

Un totale di 608 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab in associazione a cisplatino e gemcitabina (n = 304) o cisplatino e gemcitabina (n = 304). La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato PD-L1 del tumore (≥ 1% vs < 1% o indeterminato) e alle metastasi epatiche (sì vs no). L’età mediana era pari a 65 anni (intervallo: 32-86) con il 51% di pazienti con età ≥ 65 anni e il 12% di pazienti con età ≥ 75 anni; il 23% dei pazienti era di etnia asiatica, il 72% erano pazienti caucasici e lo 0,3% erano pazienti neri; il 77% era di sesso maschile, il 23% era di sesso femminile. Il punteggio di performance ECOG al basale era pari a 0 (53%) o 1 (46%). I pazienti nel braccio nivolumab in associazione a cisplatino e gemcitabina sono stati trattati con nivolumab 360 mg ogni tre settimane, in associazione a cisplatino e gemcitabina per un massimo di 6 cicli, dopo i quali i pazienti sono stati trattati con 480 mg di nivolumab in monoterapia ogni 4 settimane fino a un totale di 24 mesi. I pazienti hanno ricevuto gemcitabina alla dose di 1 000 mg/m² mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 del ciclo di trattamento di 3 settimane e cisplatino alla dose di 70 mg/m² mediante infusione endovenosa della durata di 30-120 minuti nel giorno 1 del ciclo di trattamento di

3 settimane. Un totale di 92 pazienti (49 nel braccio nivolumab in associazione a cisplatino e gemcitabina e 43 nel braccio cisplatino e gemcitabina) sono passati da cisplatino a carboplatino dopo almeno un ciclo di cisplatino.

Lo studio ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo in termini di OS e PFS per i pazienti randomizzati a nivolumab in associazione a cisplatino e gemcitabina rispetto ai soli cisplatino e gemcitabina. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 35 e nelle Figure 23 e 24.

Tabella 35. Risultati di efficacia (CA209901)

a Basato sulle stime di Kaplan-Meier.

b Modello di Cox stratificato a rischi proporzionali.

c p-value a 2 code da un log-rank test stratificato.

Probabilità di sopravvivenza

Figura 23. Curve di Kaplan-Meier per l’OS (CA209901)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Sulla base del cut-off dei dati clinici: al 9 maggio 2023, follow-up minimo di 7,4 mesi

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Figura 24. Curve di Kaplan-Meier per la PFS (CA209901)

Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab + chemioterapia a base di gemcitabina-cisplatino

304 253 179 116 82 65 57 49 41 36 31 26 19 14 11 10 10 6 5 1 0

Chemioterapia a base di gemcitabina-cisplatino

304 223 119 63 35 25 17 12 12 10 9 8 6 5 2 1 1 0 0 0 0

• ▲^ Nivolumab + chemioterapia a base di gemcitabina-cisplatino (eventi: 211/304), mediana e 95% CI: 7,92 (7,62; 9,49)

- - -- - - Chemioterapia a base di gemcitabina-cisplatino (eventi: 191/304), mediana e 95% CI: 7,56 (6,05; 7,75)

Sulla base del cut-off dei dati clinici: al 9 maggio 2023, follow-up minimo di 7,4 mesi

L’analisi primaria di PFS includeva dati censurati per il nuovo trattamento antitumorale prima della progressione di malattia (Tabella 33). I risultati di PFS con e senza dati censurati per il nuovo trattamento antitumorale prima della progressione di malattia erano coerenti.

Formulazione endovenosa

Studio di fase 2 in aperto (CA209275)

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 3 mg/kg come agente singolo per il trattamento di pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico sono state valutate in uno studio di fase 2, multicentrico, in aperto, a braccio singolo (CA209275).

Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) che avevano presentato progressione di malattia durante o dopo chemioterapia a base di platino per malattia avanzata o metastatica o che avevano presentato progressione di malattia nei primi 12 mesi di una chemioterapia neoadiuvante o adiuvante a base di platino. I pazienti avevano un punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1 e sono stati arruolati indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore. I pazienti con metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee, malattia autoimmune attiva, o pazienti affetti da condizioni mediche che

richiedevano un'immunosoppressione sistemica sono stati esclusi dallo studio. Sono stati esclusi i pazienti con metastasi epatiche che avevano ricevuto 2 o più linee precedenti di chemioterapia.

Sono stati valutabili per l'efficacia, un totale di 270 pazienti che avevano ricevuto nivolumab somministrato per via endovenosa, mediante infusione della durata di 60 minuti, alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane con un follow-up minimo di 8,3 mesi. Il trattamento era continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Le prime rivalutazioni del tumore, erano condotte 8 settimane dopo l'inizio del trattamento, e continuate successivamente ogni 8 settimane fino alla settimana 48 e poi ogni 12 settimane fino a progressione della malattia o interruzione del trattamento, quale delle due evenienze si verificava più tardi. Le rivalutazioni del tumore continuavano dopo l'interruzione del trattamento nei pazienti che interrompevano il trattamento per ragioni diverse dalla progressione. Il trattamento oltre la progressione iniziale di malattia definita su valutazione dello sperimentatore secondo i RECIST, versione 1.1 era permesso se, a giudizio dello sperimentatore, il paziente aveva beneficio clinico, non aveva una progressione rapida e riusciva a tollerare il farmaco in studio. La misura primaria di efficacia era l'ORR come determinato dal BICR. Misure di efficacia aggiuntive erano la durata della risposta, la PFS e l'OS (vedere Tabella 36).

L'età mediana era pari a 66 anni (intervallo: da 38 a 90) con il 55% di pazienti di età ≥65 anni ed il 14% di età≥75 anni. La maggioranza dei pazienti erano pazienti caucasici (86%) e di sesso maschile (78%). Il punteggio di performance ECOG al basale era pari a 0 (54%) o 1 (46%).

Tabella 36. Risultati di efficacia (CA209275)^a

(95% CI) (15,4; 25,3)

Risposta completa (CR) 8 (3,0%)

Risposta parziale (PR) 46 (17,0%)

Malattia stabile (SD) 60 (22,2%)

Mesi (intervallo) 10,4 (1,9⁺-12,0⁺)

Mesi (intervallo) 1,9 (1,6; 7,2)

Eventi (%) 216 (80)

Mediana (95% CI) mesi 2,0 (1,9; 2,6)

Tasso (95% CI) a 6 mesi 26,1 (20,9; 31,5)

Eventi (%) 154 (57)

Mediana (95% CI) mesi 8,6 (6,05; 11,27)

Tasso (95% CI) a 12 mesi 41,0 (34,8; 47,1)

16% (10,3; 22,7)

n = 146

25% (17,7; 33,6)

n = 124

10,4 (3,7; 12,0⁺) Non raggiunto (1,9⁺; 12,0⁺)

Mediana (95% CI) mesi 1,9 (1,8; 2,0) 3,6 (1,9; 3,7)

Tasso (95% CI) a 6 mesi 22,0 (15,6; 29,2) 30,8 (22,7; 39,3)

Mediana (95% CI) mesi 5,9 (4,37; 8,08) 11,6 (9,10; NE)

Tasso (95% CI) a 12 mesi 34,0 (26,1; 42,1) 49,2 (39,6; 58,1)

“⁺” denota un'osservazione censurata.

a Follow-up mediano 11,5 mesi.

b Dati instabili a causa della durata limitata della risposta.

c Include 4 morti farmaco-correlate: 1 polmonite, 1 insufficienza respiratoria acuta, 1 insufficienza respiratoria, ed 1 insufficienza cardiovascolare.

NE: non stimabile

I risultati delle analisi esplorative post-hoc indicano che in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 da bassa (ad es. < 1%) fino ad assente, altre caratteristiche del paziente (ad es. metastasi

epatiche, metastasi viscerali, emoglobina al basale < 10 g/dL e punteggio di performance ECOG = 1) possono contribuire al risultato clinico.

Formulazione endovenosa

Studio di fase 1/2 in aperto (CA209032)

Lo studio CA209032 era uno studio di fase 1/2 in aperto multi-coorte che ha incluso una coorte di 78 pazienti (inclusi 18 soggetti che erano andati incontro a crossover pianificato con l'associazione nivolumab 3 mg/kg più ipilimumab 1 mg/kg) con criteri di inclusione simili a quelli dello studio CA209275 trattati con 3 mg/kg di nivolumab in monoterapia per carcinoma uroteliale. Con un follow-up minimo di 9 mesi, l'ORR confermato come valutato dallo sperimentatore era del 24,4% (95% CI: 15,3; 35,4). La durata mediana della risposta non era stata raggiunta

(intervallo: 4,4-16,6⁺ mesi). L'OS mediana era di 9,7 mesi (95% CI:7,26; 16,16) ed il tasso di OS stimato era del 69,2% (CI: 57,7; 78,2) a 6 mesi e 45,6% (CI: 34,2; 56,3) a 12 mesi.

Carcinoma del colon-retto dMMR o MSI-H Formulazione endovenosa

Studio in aperto su nivolumab in associazione ad ipilimumab rispetto alla chemioterapia in pazienti con CRC dMMR o MSI-H non precedentemente trattati nel setting metastatico

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 240 mg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni

3 settimane, per un massimo di 4 dosi, seguiti da nivolumab in monoterapia 480 mg ogni 4 settimane nel trattamento in prima linea del CRC non resecabile o metastatico con stato di MSI-H o dMMR del tumore noto sono state valutate in uno studio randomizzato, multibraccio, di fase 3, in aperto (CA2098HW). I bracci di trattamento dello studio prevedevano nivolumab in monoterapia, nivolumab in associazione ad ipilimumab o la chemioterapia scelta dallo sperimentatore. Lo stato del tumore MSI-H o dMMR è stato determinato in conformità alla procedura standard locale utilizzando test PCR, NGS o IHC. La valutazione centrale dello stato di MSI-H utilizzando il test PCR (Idylla MSI) e dello stato di dMMR utilizzando il test IHC (Omnis MMR) è stata condotta retrospettivamente su campioni tumorali dei pazienti utilizzati per la determinazione dello stato di MSI-H/dMMR presso il

laboratorio locale. I pazienti con stato di MSI-H/dMMR confermato da uno dei test centrali costituivano la popolazione di riferimento per la valutazione dell'efficacia primaria. I pazienti con metastasi cerebrali sintomatici, che presentavano una malattia autoimmune attiva, assumevano corticosteroidi o immunosoppressori sistemici o erano stati trattati con inibitori del checkpoint sono stati esclusi dallo studio. La randomizzazione è stata stratificata in base alla localizzazione del tumore (destra rispetto a sinistra). I pazienti randomizzati al braccio con chemioterapia potevano ricevere l'associazione di nivolumab e ipilimumab in seguito alla progressione valutata da BICR.

Nello studio è stato randomizzato un totale di 303 pazienti non trattati in precedenza, nel setting metastatico: 202 pazienti all'associazione di nivolumab e ipilimumab e 101 pazienti alla chemioterapia. Tra questi, 255 presentavano stato di MSI-H/dMMR confermato a livello centrale, 171 nel braccio della terapia di associazione con nivolumab e ipilimumab e 84 nel braccio della chemioterapia. I pazienti nel braccio della terapia di associazione con nivolumab e ipilimumab hanno ricevuto nivolumab 240 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane, per un massimo di 4 dosi, seguiti da nivolumab in monoterapia 480 mg ogni 4 settimane. I pazienti nel braccio della chemioterapia hanno ricevuto: mFOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorin e fluorouracile) con o senza bevacizumab o cetuximab: oxaliplatino 85 mg/m², leucovorin 400 mg/m² e fluorouracile 400 mg/m² in bolo seguiti da fluorouracile 2 400 mg/m² mediante infusione continua della durata di 46 ore ogni 2 settimane. Bevacizumab 5 mg/kg o cetuximab 500 mg/m² somministrati prima di mFOLFOX6 ogni 2 settimane oppure FOLFIRI (irinotecano, leucovorin e fluorouracile) con o senza bevacizumab o cetuximab: Irinotecano 180 mg/m², leucovorin 400 mg/m² e fluorouracile 400 mg/m² in bolo e fluorouracile 2 400 mg/m² mediante infusione continua della durata di 46 ore ogni

2 settimane. Bevacizumab 5 mg/kg o cetuximab 500 mg/m² somministrato prima di FOLFIRI ogni 2 settimane. Il trattamento è stato continuato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o per nivolumab in associazione ad ipilimumab per un massimo di 24 mesi. Ai pazienti che interrompevano la terapia di associazione a causa di un evento avverso attribuito a ipilimumab era consentito di continuare la monoterapia con nivolumab. Le valutazioni del tumore secondo

RECIST v1.1 sono state condotte ogni 6 settimane per le prime 24 settimane, quindi ogni 8 settimane fino alla settimana 96, successivamente ogni 16 settimane fino alla settimana 146, dopodiché ogni

24 settimane.

Le caratteristiche al basale di tutti i pazienti randomizzati non trattati in precedenza per malattia metastatica erano: età mediana 63 anni (intervallo: 21-87), 46% ≥ 65 anni e 18% ≥ 75 anni; 46% di sesso maschile e 86% pazienti caucasici. Il performance status secondo ECOG al basale era 0 (54%) e

≥ 1 (46%); il tumore era localizzato a destra o a sinistra rispettivamente per il 68% e il 32% dei pazienti; inoltre, 39 pazienti avevano una diagnosi confermata di sindrome di Lynch tra i 223 pazienti con stato noto. Le caratteristiche al basale dei pazienti con malattia metastatica non trattati in precedenza con MSI-H/dMMR confermato a livello centrale erano coerenti con tutti i pazienti non trattati randomizzati in precedenza. Tra i 101 pazienti randomizzati a ricevere la chemioterapia, 88 hanno ricevuto la chemioterapia secondo il protocollo, comprendente regimi a base di oxaliplatino (58%) e regimi a base di irinotecano (42%). Inoltre, 66 pazienti hanno ricevuto una terapia mirata, bevacizumab (64%) o cetuximab (11%).

La misura primaria di efficacia dello studio era la PFS valutata da BICR secondo

RECIST versione 1.1. Misure di efficacia aggiuntive erano l'ORR valutato da BICR, l'OS e la durata della risposta.

Lo studio ha raggiunto l'endpoint primario, all'analisi ad interim pianificata, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo della PFS valutata da BICR per i pazienti con

MSI-H/dMMR confermato a livello centrale nel braccio dell'associazione di nivolumab e ipilimumab rispetto al braccio della chemioterapia. I risultati della PFS valutati da BICR sono presentati nella Tabella 37 e nella Figura 25. Al momento di questa analisi ad interim, gli altri endpoint, tra cui i dati relativi al braccio con nivolumab in monoterapia, non sono stati testati, a causa della gerarchia dei test.

Tabella 37. Risultati di efficacia nel CRC MSI-H/dMMR confermato a livello centrale in trattamento in prima linea (CA2098HW)^a

Eventi 48 (28%) 52 (62%)

Hazard ratio 0,21

95% CI (0,14; 0,32)

p-value^b < 0,0001

Mediana (95% CI) (mesi) NR (38,4; NR) 5,9 (4,4; 7,8)

a Follow-up mediano di 31,5 mesi (intervallo: 6,1-48,4 mesi).

b Basato su un log-rank test stratificato a 2 code.

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Figura 25. Curve di Kaplan-Meier per la PFS nei pazienti in trattamento in prima linea con CRC MSI-H/dMMR confermato a livello centrale (CA2098HW)

Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab

171 144 132 122 108 95 92 77 64 53 42 37 22 10 9 1 0

Chemioterapia

84 53 29 20 10 6 5 5 3 2 0 0 0 0 0 0 0

• 🞡 Nivolumab + ipilimumab (eventi: 48/171), mediana e 95% CI: N.A. (38,44; N.A.)

- - -^- - - Chemioterapia (eventi: 52/84), mediana e 95% CI: 5,85 (4,37; 7,79)

Studio in aperto sull'associazione di nivolumab e ipilimumab nel CRC dMMR o MSI-H in pazienti che avevano già ricevuto una chemioterapia di associazione a base di fluoropirimidina

La sicurezza e l’efficacia di nivolumab 3 mg/kg in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg per il trattamento del CRC metastatico dMMR o MSI-H sono state valutate in uno studio di fase 2, multicentrico, in aperto, a singolo braccio (CA209142).

Lo studio ha incluso pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) con status dMMR o MSI-H determinato localmente, che avevano manifestato progressione durante, dopo, oppure erano intolleranti ad una precedente terapia con fluoropirimidina ed oxaliplatino o irinotecano. I pazienti che avevano ricevuto il precedente trattamento più recente nel contesto adiuvante dovevano avere progredito durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante. I pazienti

avevano punteggio di performance ECOG di 0 o 1 e sono stati arruolati indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore. I pazienti con metastasi cerebrali attive, malattia autoimmune attiva, o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica sono stati esclusi dallo studio.

Un totale di 119 pazienti sono stati trattati con nivolumab 3 mg/kg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 60 minuti, in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 90 minuti ogni 3 settimane per 4 dosi, seguiti da nivolumab in monoterapia 3 mg/kg ogni 2 settimane. Il trattamento è stato continuato fino a che si osservava beneficio clinico o fino a che il trattamento non era più tollerato. La rivalutazione tumorale è stata condotta ogni 6 settimane per le prime 24 settimane, e successivamente ogni 12 settimane in accordo ai criteri RECIST versione 1.1. L’outcome primario era l’ORR valutata dallo sperimentatore. Gli outcome secondari erano l’ORR valutata da BICR e il tasso di controllo della malattia. L’analisi dell’ORR includeva la durata ed il tempo alla risposta. Outcome esploratori erano PFS ed OS.

L’età mediana era pari a 58 anni (intervallo: 21-88) con il 32% dei pazienti di età ≥ 65 anni ed il 9% di età ≥ 75 anni, il 59% dei pazienti maschi ed il 92% erano pazienti caucasici. Il punteggio di performance ECOG al basale era 0 (45%) o 1 (55%), il 25% dei pazienti aveva mutazioni BRAF, il 37% aveva mutazioni KRAS, ed il 12% non presentava mutazioni note. Dei 119 pazienti trattati, 109 avevano ricevuto precedente chemioterapia a base di fluoropirimidina nel setting metastatico e 9 nel setting adiuvante. Prima dell’arruolamento nello studio, dei 119 pazienti trattati, 118 (99%) avevano ricevuto fluorouracile, 111 (93%) avevano ricevuto oxaliplatino, 87 (73%) avevano ricevuto irinotecan come parte di precedenti terapie; 82 (69%) avevano ricevuto precedente trattamento con fluoropirimidina, oxaliplatino ed irinotecan. Il 23%, 36%, 24%, e 16% avevano ricevuto 1, 2, 3, o 4 o più precedenti terapie, rispettivamente, ed il 29% dei pazienti aveva ricevuto un inibitore EGFR.

I risultati di efficacia (follow-up minimo 46,9 mesi; follow-up mediano 51,1 mesi) sono mostrati nella Tabella 38.

Tabella 38. Risultati di efficacia (CA209142)*

Mediana (intervallo) in mesi NR (1,4; 58,0+)

Mesi (intervallo) 2,8 (1,1; 37,1)

* in base alla valutazione dello sperimentatore “⁺” denota un’osservazione censurata

NR = non raggiunto

L’ORR valutata da BICR è stata del 61,3% (95% CI: 52,0; 70,1), incluso un tasso di CR del 20,2% (95% CI: 13,4; 28,5), un tasso di PR del 41,2% (95% CI: 32,2; 50,6) e stabilità di malattia riportata nel 22,7% dei casi. Le valutazioni da BICR erano in genere coerenti con la valutazione dello sperimentatore. Le risposte confermate sono state osservate indipendentemente dallo stato della mutazione BRAF o KRAS e dai livelli di espressione tumorale di PD-L1.

Dei 119 pazienti, 11 (9,2%) erano di età ≥ 75 anni. L’ORR valutata dallo sperimentatore nei pazienti di età ≥ 75 anni era 45,5% (95% CI: 16,7; 76,6).

Carcinoma a cellule squamose dell'esofago Formulazione endovenosa

Studio randomizzato di fase 3 di nivolumab in associazione ad ipilimumab vs chemioterapia e nivolumab in associazione a chemioterapia vs chemioterapia come trattamento di prima linea (CA209648)

La sicurezza ed efficacia di nivolumab in associazione ad ipilimumab e nivolumab in associazione a chemioterapia sono state valutate in uno studio randomizzato, con controllo attivo, in aperto (CA209648). Lo studio ha incluso pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con OSCC precedentemente non trattato, non resecabile avanzato, ricorrente o metastatico. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato di PD-L1 del tumore e l’espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata usando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Era richiesto che i pazienti avessero carcinoma a cellule squamose o carcinoma a cellule adenosquamose dell’esofago, non suscettibile di chemioradiazione e/o chirurgia. Una precedente chemioterapia, radioterapia o chemioradioterapia adiuvante, neoadiuvante o definitiva era permessa se parte di un regime ad intento curativo prima dell’arruolamento nello studio. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che avevano un punteggio di performance al basale ≥ 2, metastasi cerebrali sintomatiche, malattia autoimmune attiva, che usavano corticosteroidi o immunosoppressori sistemici, o pazienti ad alto rischio di sanguinamento o fistola causata dall’apparente invasione da parte del tumore degli organi adiacenti al tumore esofageo. La randomizzazione è stata stratificata per espressione tumorale del PD-L1 (≥ 1% vs < 1% o indeterminato), regione (Asia orientale vs resto dell’Asia vs resto del mondo), punteggio di performance status secondo ECOG (0 vs 1), e numero di organi con metastasi (≤ 1 vs ≥ 2).

Un totale di 970 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab in associazione ad ipilimumab, (n = 325), nivolumab in associazione a chemioterapia (n = 321) o chemioterapia (n = 324). Di questi, 473 pazienti avevano espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%, 158 nel braccio nivolumab più ipilimumab, 158 nel braccio nivolumab più chemioterapia, e 157 nel braccio chemioterapia. I pazienti nel braccio nivolumab più ipilimumab hanno ricevuto nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane, ed i pazienti nel braccio nivolumab più chemioterapia hanno ricevuto nivolumab 240 mg ogni 2 settimane nei giorni 1 e 15, fluorouracile 800 mg/m²/die per via endovenosa nei giorni da 1 a 5 (per 5 giorni), e cisplatino 80 mg/m² per via

endovenosa il giorno 1 (di un ciclo di 4 settimane). I pazienti nel braccio chemioterapia hanno ricevuto fluorouracile 800 mg/m²/die per via endovenosa nei giorni da 1 a 5 (per 5 giorni), e cisplatino

80 mg/m² per via endovenosa il giorno 1 (di un ciclo di 4 settimane). Il trattamento è continuato fino a progressione, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi. Ai pazienti nel braccio nivolumab più ipilimumab che avevano interrotto la terapia di associazione a causa di una reazione avversa attribuita ad ipilimumab era permesso di continuare con nivolumab come agente singolo. Ai pazienti nel braccio nivolumab più chemioterapia nei quali fluorouracile e/o cisplatino erano stati interrotti, era permesso di continuare con gli altri componenti del regime di trattamento.

Le caratteristiche al basale erano generalmente bilanciate tra i gruppi di trattamento. Nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%, l’età mediana era 63 anni (intervallo: 26-85), l’8,2% dei pazienti avevano età ≥ 75 anni, l’81,8% erano maschi, il 73,1% erano di etnia asiatica, ed il 23,3% erano pazienti caucasici. I pazienti avevano conferma istologica di carcinoma a cellule squamose (98,9%) o carcinoma a cellule adenosquamose (1,1%) dell’esofago. Il punteggio di performance status secondo ECOG al basale era 0 (45,2%) o 1 (54,8%).

Nivolumab in associazione a chemioterapia vs chemioterapia

Le misure primarie di efficacia erano la PFS (da BICR) e l’OS valutate in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%. Gli endpoint secondari in base ai test gerarchici pre-specificati includevano OS, PFS (da BICR) ed ORR (da BICR) in tutti i pazienti randomizzati. Le valutazioni del tumore in base ai RECIST v1.1 erano condotte ogni 6 settimane fino alla settimana 48 inclusa, quindi ogni

12 settimane.

All’analisi primaria pre-specificata, con un follow-up minimo di 12,9 mesi, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS e della PFS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 39.

Tabella 39. Risultati di efficacia nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (CA209648)

a Fluorouracile e cisplatino.

b Basata su un modello di Cox stratificato a rischi proporzionali.

c Basato su un log-rank test stratificato a 2 code.

d Basata sulle stime di Kaplan-Meier.

e Valutata da BICR.

Ad un’analisi descrittiva aggiornata con un follow-up minimo di 20 mesi, i miglioramenti dell’OS erano coerenti con l’analisi primaria. L’OS mediana era di 15,05 mesi (95% CI: 11,93; 18,63) per nivolumab più chemioterapia vs 9,07 mesi (95% CI: 7,69; 10,02) per la chemioterapia (HR = 0,59;

95% CI: 0,46; 0,76). La PFS mediana era di 6,93 mesi (95% CI: 5,68; 8,35) per nivolumab più

chemioterapia vs 4,44 mesi (95% CI: 2,89; 5,82) per la chemioterapia (HR = 0,66; 95% CI: 0,50;

0,87). L’ORR era 53,2% (95% CI: 45,1; 61,1) per nivolumab più chemioterapia vs 19,7% (95% CI:

13,8; 26,8) per la chemioterapia.

Le curve di Kaplan-Meier per l’OS e la PFS con un follow-up minimo di 20 mesi sono mostrate nelle Figure 26 e 27.

Probabilità di sopravvivenza

Figura 26. Curve di Kaplan-Meier dell’OS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (CA209648)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + chemioterapia

158 143 129 105 88 76 66 52 38 32 19 15 5 1 0 0

Chemioterapia

157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0

- - -△- - - Nivolumab + chemioterapia (eventi: 118/158), mediana e 95% CI: 15,05 (11,93; 18,63)

- - -🞡- - - Chemioterapia (eventi: 130/157), mediana e 95% CI: 9,07 (7,69; 10,02)

Sulla base del cut-off dei dati al 23 agosto 2021, follow-up minimo di 20 mesi

Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Figura 27. Curve di Kaplan-Meier della PFS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (CA209648)

Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab + chemioterapia

- - -△- - - ^{Nivolumab + chemioterapia (eventi: 123/158), mediana e 95% CI: 6,93 (5,65; 8,35)}

- - -🞡- - - ^{Chemioterapia (eventi: 101/157), mediana e 95% CI: 4,44 (2,89; 5,82)}

Sulla base del cut-off dei dati al 23 agosto 2021, follow-up minimo di 20 mesi

Formulazione endovenosa

Studio randomizzato di fase 3 di nivolumab in monoterapia in pazienti precedentemente trattati (ONO-4538-24/ CA209473)

La sicurezza ed efficacia di nivolumab 240 mg in monoterapia per il trattamento del carcinoma a cellule squamose dell’esofago (OSCC) non resecabile avanzato, ricorrente o metastatico sono state valutate in uno studio di fase 3 (ONO-4538-24/CA209473) in aperto, randomizzato attivo-controllato. Lo studio ha incluso pazienti adulti (di età pari o superiore a 20 anni) che erano refrattari o intolleranti ad almeno un regime di combinazione basato da fluoropirimidina e platino, e pazienti erano arruolati indipendentemente dal livello di espressione tumorale del PD-L1. Pazienti che erano refrattari o intolleranti alla terapia con taxani, avevano metastasi cerebrali che erano sintomatiche o richiedevano trattamento, avevano malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica, e pazienti con apparente tumore invasivo degli organi situati in adiacenza all’esofago (es. l’aorta o il tratto respiratorio), sono stati esclusi dallo studio.

Un totale di 419 pazienti è stato randomizzato 1:1 a ricevere nivolumab 240 mg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 2 settimane (n = 210) o terapia a scelta dello sperimentatore di chemioterapia con taxani: o docetaxel (n = 65) 75 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane, o paclitaxel (n = 144) 100 mg/m² per via endovenosa una volta a settimana per

6 settimane seguito da una settimana di sospensione. La popolazione randomizzata è stata stratificata per località (Giappone vs resto del mondo), numero di organi con metastasi (≤1 vs ≥2) e per espressione tumorale PD-L1 (≥1% vs <1% o indeterminato). Il trattamento è stato continuato fino a progressione della malattia, valutata dallo sperimentatore in accordo ai RECIST versione 1.1, o tossicità inaccettabile. Le valutazioni del tumore sono state condotte ogni 6 settimane per 1 anno, e

successivamente ogni 12 settimane. Il trattamento oltre la progressione iniziale valutata dallo sperimentatore è stato permesso in pazienti che ricevevano nivolumab senza progressione rapida, beneficio valutato dallo sperimentatore, tolleranza al trattamento, punteggio di performance stabile, e per i quali il trattamento oltre la progressione non avrebbe ritardato un intervento imminente per prevenire gravi complicanze associate alla progressione della malattia (es. metastasi cerebrali). La misura primaria di efficacia era l' OS. Le misure secondarie di efficacia erano la ORR e la PFS valutati dallo sperimentatore. Sono state condotte ulteriori analisi di sottogruppi prespecificati per valutare l'efficacia in funzione della espressione tumorale di PD-L1 a livelli predefiniti di 1%. L’espressione tumorale PD-L1 è stata determinata usando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Le caratteristiche al basale erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana era pari a 65 anni (intervallo: 33-87), 53% di età ≥65 anni, 10% di età ≥75 anni, 87% di sesso maschile, 96% di etnia asiatica e 4% erano pazienti caucasici. ECOG punteggio di performance era 0 (50%) o 1 (50%).

Con un follow-up minimo di 17,6 mesi, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS per i pazienti randomizzati con nivolumab rispetto alla chemioterapia con taxani scelta dallo sperimentatore. I risultati di efficacia sono mostrati in Tabella 40 e Figura 28.

Una percentuale più alta di pazienti è deceduta entro i primi 2,5 mesi nel braccio nivolumab (32/210, 15,2%) rispetto al braccio con chemioterapia (15/209, 7,2%). Non è stato possibile identificare alcun fattore specifico associato a morti premature.

Tabella 40. Risultati di efficacia (ONO-4538-24/CA209473)

a Basato su un’analisi ITT.

b Basato su un modello a rischi proporzionali stratificato

c Basato su un log-rank test stratificato.

d Basato su un’analisi Response Evaluable Set (RES), n = 171 nel gruppo nivolumab e n = 158 nel gruppo di terapia a scelta dello sperimentatore.

e Non significativo, p-value 0,6323.

Probabilità di sopravvivenza globale (%)

Figura 28. Curve di Kaplan-Meier per l’OS (ONO-4538-24/CA209473)

Sopravvivenza globale (Mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab

210 182 167 147 126 111 95 82 70 60 43 25 17 13 7 4 3 0 0

Terapia a scelta dello sperimentatore

209 196 169 126 105 84 68 57 49 40 27 17 12 6 2 1 1 1 0

 Nivolumab Terapia a scelta dello

sperimentatore

Dei 419 pazienti, il 48% aveva un’espressione tumorale PD-L1 ≥ 1%. Il restante 52% dei pazienti aveva un’espressione tumorale PD-L1< 1%. L’hazard ratio (HR) per l’OS era 0,69 (95% CI: 0,51; 0,94) con sopravvivenza mediana di 10,9 e 8,1 mesi per i bracci nivolumab e chemioterapia con taxani scelta dallo sperimentatore, rispettivamente, nel sottogruppo tumorale PD-L1 positivo. Nel sottogruppo OSCC tumorale PD-L1 negativo, la HR per l’OS era 0,84 (95% CI: 0,62; 1,14) con sopravvivenza mediana di 10,9 e 9,3 mesi per i bracci nivolumab e chemioterapia, rispettivamente.

Trattamento adiuvante del cancro esofageo o della giunzione gastro-esofagea Formulazione endovenosa

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab in monoterapia per il trattamento adiuvante del cancro esofageo

o della giunzione gastro-esofagea sono state valutate in uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco (CA209577). Lo studio ha incluso pazienti adulti che avevano ricevuto CRT, seguita da resezione chirurgica completa del carcinoma entro le 16 settimane precedenti la randomizzazione, e che avevano una malattia patologica residua come confermata dallo sperimentatore, con almeno ypN1 oppure ypT1. Sono stati esclusi dallo studio i

pazienti con punteggio di performance al basale ≥ 2, che non avevano ricevuto una concomitante CRT prima della chirurgia, con malattia resecabile allo stadio IV, malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dall’espressione tumorale del PD-L1.

Un totale di 794 pazienti è stato randomizzato 2:1 a ricevere nivolumab 240 mg (n = 532) o placebo (n = 262). I pazienti hanno ricevuto nivolumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 2 settimane per 16 settimane, seguito da nivolumab 480 mg

somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 4 settimane a partire dalla settimana 17. I pazienti hanno ricevuto placebo mediante infusione della durata di

30 minuti con lo stesso schema di dosaggio usato per nivolumab. La popolazione randomizzata è stata stratificata in base allo stato PD-L1 del tumore (≥ 1% vs < 1% o indeterminato o non valutabile), allo stato linfonodale patologico (positivo ≥ ypN1 vs ypN0 negativo), ed alla istologia (squamosa vs adenocarcinoma). Il trattamento è stato continuato fino a recidiva di malattia, tossicità inaccettabile o fino a 1 anno di durata complessiva. La misura primaria di efficacia è stata la sopravvivenza libera da malattia (DFS), come valutata dallo sperimentatore, definita come il tempo tra la data della randomizzazione e la data della prima recidiva (locale, regionale o distante dal sito primario resecato) o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale sia avvenuta per prima. I pazienti in trattamento sono stati sottoposti a diagnostica per immagini per la recidiva del tumore ogni 12 settimane per 2 anni e ad almeno una scansione ogni 6-12 mesi per gli anni da 3 a 5.

Le caratteristiche al basale erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana era pari a 62 anni (intervallo: 26-86) con il 36% di età ≥ 65 anni ed il 5% di età ≥ 75 anni. La maggior parte dei

pazienti erano pazienti caucasici (82%) e sesso maschile (85%). Il punteggio di performance ECOG al basale era 0 (58%) o 1 (42%).

All’analisi ad interim primaria pre-specificata (follow-up minimo di 6,2 mesi e follow-up mediano di 24,4 mesi), lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della DFS per i pazienti randomizzati nel braccio di nivolumab rispetto al placebo. La DFS mediana determinata dallo sperimentatore era di 22,41 mesi (95% CI: 16,62; 34,00) per nivolumab contro 11,04 mesi (95% CI:

8,34; 14,32) per il placebo, HR 0,69 (96,4% CI: 0,56; 0,86), p-value < 0,0003. L'analisi primaria di DFS includeva dati censurati per nuovi trattamenti antitumorali. I risultati per la DFS con e senza dati cesurati per il nuovo trattamento antitumorale erano coerenti. In un'analisi descrittiva aggiornata della DFS con un follow-up minimo di 14 mesi ed un follow-up mediano di 32,2 mesi, è stato confermato il miglioramento della DFS. I risultati di efficacia di questa analisi secondaria descrittiva sono riportati nella Tabella 41 e nella Figura 29.

Tabella 41. Risultati di efficacia (CA209577)

Sopravvivenza libera da malattiaa con un follow-up minimo di 14 mesic

Eventi (%) 268 (50) 171 (65)

Hazard ratio (95% CI)^b 0,67 (0,55; 0,81)

Mediana (95% CI) (mesi) 22,4 (17,0; 33,6) 10,4 (8,3; 13,9)

Tasso (95% CI) a 6 mesi 72,6 (68,5; 76,3) 61,5 (55,3; 67,1)

Tasso (95% CI) a 12 mesi 61,8 (57,4; 65,8) 45,5 (39,3; 51,4)

Tasso (95% CI) a 24 mesi 48,3 (43,7; 52,8) 36,0 (29,9; 42,0)

a Basata su tutti i pazienti randomizzati

b Basata su un modello di Cox stratificato a rischi proporzionali

c Analisi descrittiva in corrispondenza del cut-off dei dati al 18-Feb-2021.

Probabilità di sopravvivenza libera da malattia

Figura 29. Curve di Kaplan-Meier per la DFS (CA209577)

Sopravvivenza libera da malattia (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab

532 433 371 342 307 272 228 194 160 137 106 84 57 34 19 4 4 0

Placebo

262 211 158 134 114 107 88 73 62 50 33 30 18 11 5 3 1 0

 Nivolumab (eventi: 268/532), mediana e 95% CI: 22,41 (16,95; 33,64)

- - -- - - Placebo (eventi: 171/262), mediana e 95% CI: 10,35 (8,31; 13,93)

Sulla base del cut-off dei dati al 18 febbraio 2021, follow-up minimo di 14 mesi

Nell’analisi finale dell’OS con un follow-up minimo di 60 mesi, l’HR per l’OS era 0,85 (95,87% CI: 0,70; 1,04), p-value = 0,1064. L’OS mediana era di 51,71 mesi (95% CI: 41,03; 61,63) nel braccio nivolumab, rispetto a 35,25 mesi (95% CI: 30,72; 48,76) nel braccio placebo. Le curve di

Kaplan-Meier per l’OS con un follow-up minimo di 60 mesi sono mostrate nella Figura 30.

Probabilità di sopravvivenza globale

Figura 30. Curve di Kaplan-Meier per l’OS (CA209577)

Sopravvivenza globale (mesi)

Nivolumab

532 501 460 402 354 325 292 278 261 244 230 185 150 111 59 22 1 0

Placebo

262 239 217 195 168 146 127 117 112 105 101 80 64 46 26 8 1 0

 Nivolumab (eventi: 299/532), mediana e 95% CI: 51,71 (41,03; 61,63)

- - -- - - Placebo (eventi: 162/262), mediana e 95% CI: 35,25 (30,72; 48,76)

Sulla base del cut-off dei dati al 17 dicembre 2024, follow-up minimo di 60 mesi

Adenocarcinoma dello stomaco, della giunzione gastro-esofagea o dell’esofago Formulazione endovenosa

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 240 mg ogni 2 settimane o 360 mg ogni 3 settimane in

associazione a chemioterapia (la dose e lo schema selezionati per nivolumab dipendono dal regime chemioterapico utilizzato, vedere di seguito) sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209649). Lo studio ha incluso pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con adenocarcinoma dello stomaco, della giunzione gastro-esofagea (GEJ) o dell’esofago, non precedentemente trattato, avanzato o metastatico, nessun trattamento sistemico precedente (inclusi gli inibitori HER2) e punteggio di performance ECOG pari a 0 o 1. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato di PD-L1 del tumore e l’espressione tumorale di PD-L1 è stata determinata usando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Una rivalutazione retrospettiva dello stato di PD-L1 del tumore di un paziente utilizzando il CPS è stata condotta utilizzando campioni tumorali colorati con PD-L1 usati per la randomizzazione. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con tumori HER2 positivi noti, che avevano un punteggio di performance ECOG al basale ≥ 2, metastasi del

sistema nervoso centrale non trattate, o che avevano una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica. Nello studio sono stati inclusi un totale di 643 pazienti con stato HER2 indeterminato (40,3% della popolazione dello studio). La popolazione randomizzata è stata stratificata per stato di PD-L1 delle cellule tumorali (≥ 1% vs < 1% o indeterminato), per regione (Asia vs US vs resto del mondo), per stato di performance ECOG (0 vs 1) e per regime di chemioterapia. La chemioterapia consisteva di FOLFOX (fluorouracile, leucovorin e oxaliplatino) o CapeOX (capecitabina e oxaliplatino).

Un totale di 1581 pazienti è stato randomizzato a ricevere nivolumab in associazione a chemioterapia o chemioterapia. Di questi, 955 pazienti avevano PD-L1 CPS ≥5; 473 nel braccio di nivolumab più chemioterapia e 482 nel braccio di chemioterapia. I pazienti nel braccio di nivolumab più chemioterapia hanno ricevuto nivolumab 240 mg per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti in associazione a FOLFOX (oxaliplatino 85 mg/m², leucovorin 400 mg/m² e fluorouracile 400 mg/m² per via endovenosa il giorno 1 e fluorouracile 1200 mg/m² per via endovenosa mediante infusione continua della durata di 24 ore al giorno o per standard locale nei giorni 1 e 2) ogni

2 settimane, oppure nivolumab 360 mg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti in associazione a CapeOX (oxaliplatino 130 mg/m² per via endovenosa il giorno 1 e capecitabina 1 000 mg/m² per via orale due volte al giorno nei giorni 1-14) ogni 3 settimane. Il trattamento è continuato fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile, o per un massimo di 24 mesi per il solo nivolumab. Ai pazienti che avevano ricevuto nivolumab più chemioterapia e per i quali la chemioterapia è stata interrotta, è stato permesso di ricevere la somministrazione di nivolumab in monoterapia a 240 mg ogni 2 settimane, 360 mg ogni 3 settimane o 480 mg ogni 4 settimane fino a 24 mesi dopo l'inizio del trattamento. Le rivalutazioni del tumore sono state effettuate ogni 6 settimane fino alla settimana 48 inclusa, poi ogni 12 settimane.

Le caratteristiche al basale erano generalmente bilanciate tra i gruppi di trattamento. Nei pazienti con PD-L1 CPS ≥ 5, l'età mediana era pari a 62 anni (intervallo: 18-90), l'11% era di età ≥75 anni, il 71% di sesso maschile, il 25% di etnia asiatica e il 69% erano pazienti caucasici. Lo stato di performance ECOG al basale era 0 (42%) o 1 (58%). Le localizzazioni tumorali erano distribuite in stomaco (70%), GEJ (18%) ed esofago (12%).

Le misure primarie di efficacia erano la PFS (da BICR) e l’OS valutate in pazienti con PD-L1 CPS ≥5

sulla base del test PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Gli endpoint secondari per i test gerarchici

pre-specificati erano l’OS in pazienti con PD-L1 CPS ≥1 e in tutti i pazienti randomizzati; ulteriori endpoint includevano l’ORR (BICR) in pazienti con PD-L1 CPS ≥5 e in tutti i pazienti randomizzati. All'analisi primaria pre-specificata, con un follow-up minimo di 12,1 mesi, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS e della PFS nei pazienti con PD-L1 CPS ≥5. L'OS mediana era di 14,4 mesi (95% CI: 13,1; 16,2) per nivolumab in associazione a chemioterapia vs

11,1 mesi (95% CI: 10,0; 12,1) per la chemioterapia (HR = 0,71; 98,4% CI: 0,59; 0,86; p-value

< 0,0001). La PFS mediana era di 7,69 mesi (95% CI: 7,03; 9,17) per nivolumab in associazione a chemioterapia vs 6,05 mesi (95% CI: 5,55; 6,90) per la chemioterapia (HR = 0,68; 98% CI: 0,56; 0,81;

p-value < 0,0001). L’ORR era del 60% (95% CI: 55; 65) per nivolumab in associazione a

chemioterapia vs 45% (95% CI: 40; 50) per la chemioterapia.

Ad un'analisi descrittiva aggiornata con un follow-up minimo di 19,4 mesi, i miglioramenti dell’OS sono stati coerenti con l’analisi primaria. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 42 e nelle Figure 31 e 32.

Tabella 42. Risultati di efficacia in pazienti con PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

Follow-up minimo 19,4 mesi^a

Eventi 344 (73%) 397 (82%)

Hazard ratio (95% CI)^b 0,69 (0,60; 0,81)

Mediana (95% CI) (mesi)^c Tasso (95% CI) a 12 mesi

14,4 (13,1; 16,3)

57,3 (52,6; 61,6)

11,1 (10,0; 12,1)

46,4 (41,8; 50,8)

Eventi 342 (72,3%) 366 (75,9%)

Hazard ratio (95% CI)^b 0,68 (0,59; 0,79)

Mediana (95% CI) (mesi)^c Tasso (95% CI) a 12 mesi

8,31 (7,03; 9,26)

36,3 (31,7; 41,0)

6,05 (5,55; 6,90)

21,9 (17,8; 26,1)

Mediana (95% CI) (mesi) ^c 9,69 (8,25; 12,22) 6,97 (5,62; 7,85)

a Analisi descrittiva in corrispondenza del cut-off dei dati al 04-gen-2021.

b Basato su un modello di Cox stratificato a rischi proporzionali.

c Stima di Kaplan-Meier.

d Confermato da BICR.

e Sulla base di pazienti con malattia misurabile al baseline

Probabilità di sopravvivenza

Figura 31. Curve di Kaplan-Meier per l'OS in pazienti con PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab + chemioterapia

473 439 378 314 263 223 187 155 118 78 56 37 23 13 4 0

Chemioterapia

482 421 350 272 213 152 122 92 68 44 28 16 8 2 0 0

• △ Nivolumab + chemioterapia (eventi: 344/473), mediana e 95% CI: 14,42 (13,14; 16,26)

  - - -- - - Chemioterapia (eventi: 397/482), mediana e 95% CI: 11,10 (10,02; 12,09)

  Follow-up minimo di 19,4 mesi

  Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

  Figura 32. Curve di Kaplan-Meier per la PFS in pazienti con PD-L1 CPS ≥ 5 (CA209649)

  Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

  Numero di soggetti a rischio Nivolumab + chemioterapia

  473 386 259 186 143 115 88 67 47 31 20 11 4 1 0

  Chemioterapia

  482 328 202 114 81 58 46 30 20 16 12 7 3 0 0

• △ Nivolumab + chemioterapia (eventi: 342/473), mediana e 95% CI: 8,31 (7,03; 9,26)

- - -- - - Chemioterapia (eventi: 397/482), mediana e 95% CI: 6,05 (5,55; 6,90)

Follow-up minimo di 19,4 mesi

Carcinoma epatocellulare

Formulazione endovenosa

La sicurezza e l'efficacia di nivolumab 1 mg/kg in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg ogni

3 settimane, per un massimo di 4 dosi, seguiti da nivolumab in monoterapia 480 mg ogni 4 settimane nel trattamento in prima linea del carcinoma epatocellulare (HCC) non resecabile o avanzato sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, attivo-controllato, in aperto (CA2099DW). Lo studio ha incluso pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con HCC confermato istologicamente, classe Child-Pugh A, performance status secondo ECOG di 0 o 1 e nessuna precedente terapia sistemica per la malattia in stadio avanzato. L'esofagogastroduodenoscopia non era obbligatoria prima dell'arruolamento. Lo studio ha arruolato adulti la cui malattia non era trattabile o era progredita in seguito a terapie chirurgiche e/o locoregionali. Era consentita una precedente terapia neoadiuvante o adiuvante sistemica. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva, metastasi cerebrali o leptomeningee, precedente trapianto di fegato, anamnesi di encefalopatia epatica (entro 12 mesi dalla randomizzazione), ascite clinicamente significativa, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica, infezione da HIV o co-infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) e virus dell'epatite C (HCV) o HBV e virus dell'epatite D (HDV). La randomizzazione è stata stratificata in base a eziologia (HBV vs HCV vs non virale), invasione

macrovascolare e/o diffusione extraepatica (presente o assente) e livelli di alfa-fetoproteina (≥ 400 o

< 400 ng/mL).

Un totale di 668 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab in associazione ad ipilimumab (n = 335) o, a scelta dello sperimentatore (n = 333), tra lenvatinib o sorafenib. Nel braccio scelto dallo sperimentatore, l'85% e il 15% dei pazienti trattati hanno ricevuto rispettivamente lenvatinib o sorafenib. I pazienti nel braccio della terapia di associazione con nivolumab e ipilimumab hanno ricevuto nivolumab 1 mg/kg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 3 mg/kg ogni

3 settimane, per un massimo di 4 dosi, seguiti da nivolumab in monoterapia 480 mg ogni 4 settimane. I pazienti nel braccio scelto dagli sperimentatori hanno ricevuto lenvatinib 8 mg per via orale al giorno (peso corporeo < 60 kg) o 12 mg per via orale al giorno (peso corporeo ≥ 60 kg) oppure sorafenib

400 mg per via orale due volte al giorno. Il trattamento è stato continuato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi. Ai pazienti che interrompevano la terapia di associazione a causa di un evento avverso attribuito ad ipilimumab era consentito di continuare la monoterapia con nivolumab. Le valutazioni del tumore sono state condotte all'inizio, dopo la randomizzazione alla settimana 9 e alla settimana 16, quindi ogni 8 settimane fino a 48 settimane e poi ogni 12 settimane fino a progressione di malattia, interruzione del trattamento o inizio della terapia successiva.

Le caratteristiche al basale erano generalmente bilanciate tra i gruppi di trattamento. L'età mediana era pari a 66 anni (intervallo: 20-89), il 53% dei pazienti aveva ≥ 65 anni e il 16% ≥ 75 anni, il 53% erano pazienti caucasici, il 44% erano pazienti asiatici, il 2,2% erano pazienti neri e l'82% erano maschi. Il performance status secondo ECOG al basale era pari a 0 (71%) o 1 (29%). Il trentaquattro percento (34%) dei pazienti era affetto da infezione da HBV, il 28% da infezione da HCV e il 36% non presentava alcuna evidenza di infezione da HBV o HCV. Il diciannove percento (19%) dei pazienti era affetto da malattia epatica alcolica e l'11% da malattia del fegato grasso non alcolico. Al basale, la maggior parte dei pazienti presentava una malattia allo stadio BCLC C (73%), il 19% allo stadio B e il 6% allo stadio A. I pazienti con punteggi Child-Pugh 5, 6 e ≥ 7 erano rispettivamente il 77%, il 20% e il 3%. Il 54% dei pazienti presentava diffusione extraepatica, il 25% invasione macrovascolare e il 33% livelli di AFP ≥ 400 µg/L.

Lo studio ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo in termini di OS e ORR per i pazienti randomizzati nel braccio nivolumab in associazione ad ipilimumab rispetto alla scelta dello sperimentatore di lenvatinib o sorafenib. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 43 e nella Figura 33.

Tabella 43. Risultati di efficacia nel HCC in prima linea (CA2099DW)^a

a Follow-up minimo di 26,8 mesi. Follow-up mediano di 35,2 mesi.

b Basato su un modello di Cox stratificato a rischi proporzionali.

c Basato su un log-rank test stratificato a 2 code. Limite di significatività statistica: p-value ≤ 0,0257.

d Valutata da BICR secondo RECIST 1.1.

e Basato su un test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato a 2 code. Limite di significatività statistica: p-value

≤ 0,025.

Probabilità di sopravvivenza globale

Figura 33. Curva di Kaplan-Meier per l'OS in pazienti con HCC in prima linea (CA2099DW)

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab

335 300 264 239 220 206 179 162 150 137 104 71 42 24 11 8 0 0

Scelta dello sperimentatore

333 310 280 245 216 194 164 144 116 106 76 44 34 20 4 3 1 0

––+–––– Nivolumab + ipilimumab (eventi: 194/335), mediana e 95% CI: 23,66 (18,33; 29,44)

- - -+- - - Lenvatinib o sorafenib (eventi: 228/333), mediana e 95% CI: 20,63 (17,48; 22,54)

Popolazione pediatrica

Formulazione sottocutanea

Non sono stati condotti studi dedicati su OPDIVO soluzione iniettabile nei pazienti pediatrici.

L'Agenzia europea per i medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con OPDIVO soluzione iniettabile per uso sottocutaneo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle neoplasie maligne (ad eccezione delle neoplasie del sistema nervoso centrale e delle neoplasie ematopoietiche e del tessuto linfoide diverse dal linfoma di Hodgkin) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Non sono state riportate differenze complessive in termini di sicurezza ed efficacia tra i pazienti anziani (≥ 65 anni) ed i pazienti più giovani (< 65 anni). I dati sui pazienti con SCCHN, melanoma adiuvante e OC o GEJC adiuvante di età pari o superiore a 75 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni su tale popolazione.

La farmacocinetica (PK) di nivolumab soluzione iniettabile è stata valutata usando un approccio basato sulla PK di popolazione. La PK è stata studiata a una dose di 1 200 mg somministrata come dosi multiple ogni 4 settimane.

La concentrazione media sierica di nivolumab nel tempo nel corso di 28 giorni (Cavgd28) ha mostrato la non inferiorità di nivolumab per via sottocutanea (77,4 mcg/mL) rispetto a nivolumab per via endovenosa (36,9 mcg/mL), con una media geometrica del rapporto di 2,098 (90% CI: 2,001; 2,200). La concentrazione sierica minima di nivolumab allo stato stazionario (C^minss) ha mostrato la non inferiorità di nivolumab per via sottocutanea (122,2 mcg/mL) rispetto a nivolumab per via endovenosa (68,9 mcg/mL), con una media geometrica del rapporto di 1,774 (90% CI: 1,633; 1,927).

Assorbimento

La costante della velocità di assorbimento media (Ka) e la biodisponibilità (F) di nivolumab soluzione iniettabile sono 0,0123 hr-1 (o 0,295 die-1) e 78,8%, rispettivamente. Le concentrazioni di picco sono state registrate in circa 6 giorni.

Distribuzione

La media geometrica (CV%) del volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è pari a 6,32 L (21,3%).

Eliminazione

La clearance (CL) umana di nivolumab soluzione iniettabile diminuisce nel tempo, con una riduzione massima media rispetto ai valori basali (CV%) del 24,6% (15,8%), risultando in una media geometrica (CV%) della clearance allo stato stazionario (CLss) di 7,18 mL/h (52,3%) nei pazienti con RCC; la riduzione della CLss non è considerata clinicamente rilevante.

La media geometrica (CV%) dell'emivita di eliminazione (t1/2) è di 26,5 giorni (32,1%). Popolazioni speciali

I fattori seguenti non hanno avuto un effetto clinicamente importante sulla biodisponibilità di nivolumab soluzione iniettabile: sesso e punteggio di performance. I fattori seguenti non hanno avuto un effetto clinicamente importante sulla clearance di nivolumab soluzione iniettabile: peso corporeo (da 35 a 153 kg), sesso, eGFR (da 24 a 124 mL/min/1,73 m²) o punteggio di performance.

Compromissione renale

In analisi PK di popolazione per nivolumab per via endovenosa, l'effetto della compromissione renale sulla clearance di nivolumab è stato valutato in pazienti con compromissione renale lieve (GFR < 90 e ≥ 60 mL/min/1,73 m²; n = 379), moderata (GFR < 60 e ≥ 30 mL/min/1,73 m²; n = 179) o severa (GFR < 30 e ≥ 15 mL/min/1,73 m²; n = 2) rispetto a pazienti con funzionalità renale normale

(GFR ≥ 90 mL/min/1,73 m²; n = 342). Non sono state riscontrate differenze clinicamente importanti nella clearance di nivolumab tra pazienti con compromissione renale lieve o moderata e pazienti con funzionalità renale normale. I dati su pazienti con compromissione renale severa sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

In analisi PK di popolazione per nivolumab per via endovenosa, l'effetto della compromissione epatica sulla clearance di nivolumab è stato valutato in pazienti con diversi tipi di tumore (NSCLC, SCLC, melanoma, RCC, SCCHN, UC, GC e cHL) con compromissione epatica lieve (bilirubina totale da

1,0 a 1,5 × LSN o AST > LSN definita utilizzando i criteri della disfunzione epatica del National Cancer Institute; n = 351) e in pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale da

> 1,5 a 3 × ULN e qualsiasi valore di AST; n = 10) rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale

(bilirubina totale e AST ≤ LSN; n = 3 096). Non sono state riscontrate differenze clinicamente importanti nella clearance di nivolumab tra pazienti con compromissione epatica lieve o moderata e pazienti con funzionalità epatica normale. Risultati simili sono stati osservati nei pazienti con HCC (compromissione epatica lieve: n = 152; compromissione epatica moderata: n = 13). Nivolumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (bilirubina totale > 3 × LSN e qualsiasi valore di AST) (vedere paragrafo 4.2).

Ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20) Istidina

Istidina cloridrato monoidrato Saccarosio

Acido pentetico Polisorbato 80 (E433) Metionina

Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Flaconcino chiuso

3 anni

Conservazione in siringa

Da un punto di vista microbiologico, una volta trasferito dal flaconcino alla siringa, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente poiché non contiene alcun conservante antimicrobico o agente batteriostatico. Se non utilizzato immediatamente, OPDIVO soluzione iniettabile trasferito nella siringa può essere conservato in frigorifero a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C, al riparo dalla luce fino a 7 giorni e/o a temperatura ambiente compresa tra 20°C e 25°C nelle normali condizioni di luce ambientale fino a 8 ore. Smaltire se il periodo di conservazione supera questi limiti. Deve essere adottata una tecnica asettica durante la preparazione della siringa per preparazioni iniettabili.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la preparazione della siringa, vedere paragrafo 6.3.

OPDIVO 300 mg soluzione iniettabile: Flaconcino in vetro di tipo I con tappo in gomma butilica e ghiera in alluminio con capsula di chiusura a strappo in plastica viola, contenente 2,5 mL di soluzione iniettabile.

OPDIVO 600 mg soluzione iniettabile: Flaconcino in vetro di tipo I con tappo in gomma butilica e ghiera in alluminio con capsula di chiusura a strappo in plastica arancione, contenente 5 mL di soluzione iniettabile.

Confezione da un flaconcino.

La preparazione deve essere eseguita da personale addestrato nel rispetto delle regole di buona prassi, in particolare relativamente all'asepsi.

Preparazione della siringa

OPDIVO soluzione iniettabile è esclusivamente monouso e pronto all'uso.

OPDIVO soluzione iniettabile NON deve essere diluito o miscelato con altri medicinali.

OPDIVO soluzione iniettabile è compatibile con polipropilene, policarbonato, polietilene, poliuretano, polivinilcloruro, etilene propilene fluorurato e acciaio inossidabile.

OPDIVO soluzione iniettabile deve essere una soluzione da limpida ad opalescente, da incolore a gialla. Prima dell'uso, ispezionare visivamente e smaltire se si osserva un'alterazione del colore o la presenza di particelle estranee che non siano poche particelle di colore da translucente a bianco.

Non agitare il flaconcino.

Calcolare il numero appropriato di flaconcini di soluzione iniettabile di OPDIVO necessari in base alla dose prescritta.

Lasciare che il flaconcino o i flaconcini raggiungano la temperatura ambiente prima di prelevare la dose.

Sono necessari una siringa e un ago di trasferimento per prelevare il medicinale dal flaconcino. OPDIVO soluzione iniettabile può essere somministrato per via sottocutanea usando un ago per iniezione ipodermico da 23 G-25 G o un set per somministrazione sottocutanea (ad es., a farfalla).

Prelevare il volume richiesto, pari a 5 mL (600 mg), 7,5 mL (900 mg) oppure 10 mL (1 200 mg), in base alla dose raccomandata.

L'ago per iniezione ipodermico deve essere applicato alla siringa subito prima della somministrazione per evitare la formazione di ostruzioni.

Si raccomanda di utilizzare immediatamente la dose preparata.

Se si rende necessaria la conservazione (vedere paragrafo 6.3), applicare un cappuccio sulla punta della siringa prima di riporla.

Se conservata in frigorifero, lasciare che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente prima di procedere alla somministrazione.

Smaltimento

Smaltire l'eventuale soluzione inutilizzata rimanente nel flaconcino.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.