Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, altri antivirali. Codice ATC: J05AX25. Meccanismo d’azione

Baloxavir marboxil è un profarmaco che viene convertito per idrolisi in baloxavir, la forma attiva che esercita l’attività antinfluenzale. Baloxavir agisce sull’endonucleasi cap-dipendente (CEN), un enzima specifico dei virus dell’influenza nella subunità PA (proteina acida della polimerasi) del complesso della RNA polimerasi virale. In questo modo viene inibita la trascrizione dei genomi dei virus influenzali, con conseguente inibizione della replicazione virale.

Attività in vitro

In un saggio di inibizione enzimatica, la concentrazione inibente al 50% (IC50) di baloxavir era compresa tra 1,4 e 3,1 nmol/L per i virus dell’influenza A e tra 4,5 e 8,9 nmol/L per i virus dell’influenza B.

In un saggio su una coltura di cellule di rene canino Madin Darby (MDCK), i valori mediani di concentrazione efficace al 50% (EC50) di baloxavir sono risultati essere pari a 0,73 nmol/L (n = 31; range: 0,20-1,85 nmol/L) per i ceppi di sottotipo A/H1N1, a 0,83 nmol/L (n = 33; range:

0,35-2,63 nmol/L) per i ceppi di sottotipo A/H3N2 e a 5,97 nmol/L (n = 30; range: 2,67-14,23 nmol/L) per i ceppi di tipo B.

In un saggio di riduzione del titolo virale su cellule MDCK, i valori di concentrazione efficace al 90% (EC90) di baloxavir erano compresi tra 0,46 e 0,98 nmol/L per i virus di sottotipo A/H1N1 e A/H3N2, tra 0,80 e 3,16 nmol/L per i virus aviari di sottotipo A/H5N1 e A/H7N9, e tra 2,21 e 6,48 nmol/L per i virus di tipo B.

Resistenza

I virus con le mutazioni PA/I38T/F/M/N/S o mutazione PA/T20K selezionate in vitro o negli studi clinici mostrano una minore sensibilità a baloxavir. Le mutazioni PA/I38T/F/M/N/S hanno determinato un aumento dei valori EC50 che vanno da 11 a 57 volte per i virus dell’influenza A e da 2 a 8 volte per i virus dell’influenza B. La mutazione PA/T20K ha portato a un aumento di 7 volte del valore EC50 per il virus dell'influenza B.

Nei quattro studi di fase III sul trattamento dell’influenza non complicata (vedere di seguito) non è stata riscontrata resistenza a baloxavir negli isolati basali. In due studi relativi ad adulti ed adolescenti, sono state rilevate mutazioni PA/I38T /M/N emerse durante il trattamento in 36/370 (9,7%) e in 15/290 (5,2%) pazienti trattati con baloxavir marboxil. Diversamente, nei pazienti trattati con il placebo non sono state identificate mutazioni di questo tipo.

Nello studio di fase III su pazienti pediatrici di età da 1 a < 12 anni (Ministone-2 (CP40563)), sono state identificate mutazioni PA/I38T/M/S in corso di trattamento in 11 soggetti con infezione influenzale su 57 (19,3%) nel gruppo di trattamento con baloxavir marboxil.

Nello studio di fase III su pazienti pediatrici di età < 1 anno (Ministone-1 (CP40559)), PA/I38T e PA/T20K sono stati rilevati in 2 su 13 (15,4%) soggetti con infezione da influenza trattati con baloxavir marboxil.

Nello studio di fase III sulla profilassi post-esposizione (vedere di seguito) sono state riscontrate mutazioni PA/I38T/M in 10 soggetti trattati con baloxavir marboxil su 374 (2,7%). Nei soggetti trattati con il placebo non sono state rilevate sostituzioni PA/I38, fatta eccezione per 2 soggetti trattati con baloxavir marboxil come farmaco di salvataggio.

Baloxavir è attivo in vitro contro virus dell’influenza considerati resistenti agli inibitori della neuraminidasi, compresi ceppi con le seguenti mutazioni: H274Y nel sottotipo A/H1N1, E119V e R292K nel sottotipo A/H3N2, R152K e D198E nel virus di tipo B, H274Y nel sottotipo A/H5N1 e R292K nel sottotipo A/H7N9.

Sperimentazioni cliniche

Trattamento dell’influenza non complicata Pazienti adulti e adolescenti

Lo studio CAPSTONE 1 (1601T0831) consisteva in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco e multicentrico condotto in Giappone e negli USA volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di una singola compressa per uso orale di baloxavir marboxil rispetto al placebo e a oseltamivir in pazienti adulti e adolescenti sani (di età ≥ 12 anni e ≤ 64 anni) con influenza non complicata. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere baloxavir marboxil (i pazienti di peso compreso tra 40 e < 80 kg sono stati trattati con 40 mg, mentre i pazienti di peso ≥ 80 kg sono stati trattati con 80 mg), oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni (solo se di età ≥ 20 anni) o il placebo. La somministrazione è stata effettuata entro 48 ore dalla prima insorgenza dei sintomi.

Complessivamente sono stati arruolati 1436 pazienti (di cui 118 avevano un’età ≥ 12 anni e ≤ 17 anni) durante la stagione influenzale 2016-2017 nell’emisfero settentrionale. Il ceppo virale influenzale predominante nello studio era il sottotipo A/H3 (84,8-88,1%), seguito dal tipo B (8,3-9,0%) e dal sottotipo A/H1N1pdm (0,5-3,0%). L’endpoint primario di efficacia era il tempo all’attenuazione dei sintomi (tosse, mal di gola, cefalea, congestione nasale, febbre o brividi, dolore muscolare o articolare e stanchezza) (TTAS). Baloxavir marboxil ha determinato una riduzione statisticamente significativa del TTAS rispetto al placebo (Tabella 4).

Tabella 4. Capstone 1: tempo all’attenuazione dei sintomi (baloxavir marboxil versus placebo), ITTI popolazione*

IC: intervallo di confidenza

*ITTI: La Intention to treat infected population, consisteva in pazienti che avevano ricevuto il farmaco con confermata diagnosi di influenza. La conferma di infezione da influenza derivava dai risultati RT-PCR al giorno 1.

Nel confronto tra il gruppo baloxavir marboxil e il gruppo oseltamivir non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa nel TTAS (rispettivamente 53,5 h contro 53,8 h).

Il TTAS mediano (IC al 95%) si è attestato a 49,3 (44,0; 53,1) e 82,1 (69,5; 92,9) ore nei pazienti

sintomatici per > 0 e ≤ 24 ore e a 66,2 (54,4; 74,7) e 79,4 (69,0; 91,1) ore nei pazienti sintomatici per

> 24 e ≤ 48 ore rispettivamente con baloxavir marboxil e il placebo.

Il tempo mediano alla risoluzione della febbre nei pazienti trattati con baloxavir marboxil è stato di 24,5 ore (IC al 95%: 22,6; 26,6), contro 42,0 ore (IC al 95%: 37,4; 44,6) nei pazienti trattati con il placebo. Non è stata notata alcuna differenza nella durata della febbre tra il gruppo baloxavir marboxil e il gruppo oseltamivir.

Lo studio CAPSTONE 2 (1602T0832) consisteva in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco e multicentrico volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di una singola compressa per uso orale

di baloxavir marboxil rispetto al placebo e a oseltamivir in pazienti adulti e adolescenti (di età ≥ 12 anni) con influenza non complicata che presentavano almeno un fattore dell’ospite predisponente allo sviluppo di complicanze. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una singola dose orale di baloxavir marboxil (in funzione del peso come nello studio CAPSTONE 1), oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni o il placebo. La somministrazione è stata effettuata entro 48 ore dalla prima insorgenza dei sintomi.

Dei 2184 pazienti totali, 59 avevano un’età compresa tra ≥ 12 e ≤ 17 anni, 446 tra ≥ 65 e ≤ 74 anni e 142 tra ≥ 75 e ≤ 84 anni, mentre 14 avevano ≥ 85 anni. I virus influenzali predominanti nello studio erano il sottotipo A/H3 (46,9-48,8%) e l’influenza B (38,3-43,5%). L’endpoint primario di efficacia era il tempo al miglioramento dei sintomi influenzali (tosse, mal di gola, cefalea, congestione nasale, febbre o brividi, dolore muscolare o articolare e stanchezza) (TTIS). Baloxavir marboxil ha determinato una riduzione statisticamente significativa del TTIS rispetto al placebo (Tabella 5).

Tabella 5. Capstone 2: tempo al miglioramento dei sintomi influenzali (baloxavir marboxil

versus placebo), ITTI popolazione

Nel confronto tra il gruppo baloxavir marboxil e il gruppo oseltamivir non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa nel TTIS (rispettivamente 73,2 h contro 81,0 h).

Il TTIS mediano (IC al 95%) si è attestato essere di 68,6 (62,4; 78,8) e 99,1 (79,1; 112,6) ore nei

pazienti sintomatici per > 0 e ≤ 24 ore e 79,4 (67,9; 96,3) e 106,7 (92,7; 125,4) ore nei pazienti sintomatici per > 24 e ≤ 48 ore rispettivamente con baloxavir marboxil e il placebo.

Nei pazienti con infezione da virus di tipo A/H3, il gruppo baloxavir marboxil ha evidenziato un TTIS mediano inferiore rispetto al gruppo placebo, ma non al gruppo oseltamivir (vedere Tabella 6). Nel sottogruppo di pazienti con infezione da virus di tipo B, il gruppo baloxavir marboxil ha evidenziato un TTIS mediano inferiore sia al gruppo placebo sia al gruppo oseltamivir (vedere Tabella 6).

Tabella 6. Tempo al miglioramento dei sintomi in funzione del sottotipo virale influenzale, ITTI popolazione

Il tempo mediano alla risoluzione della febbre è stato di 30,8 ore (IC al 95%: 28,2; 35,4) nel gruppo baloxavir marboxil, contro 50,7 ore (IC al 95%: 44,6, 58,8) nel gruppo placebo. Non è stata osservata alcuna differenza evidente tra il gruppo baloxavir marboxil e il gruppo oseltamivir.

L’incidenza complessiva di complicanze correlate all’influenza (decesso, ricovero in ospedale, sinusite, otite media, bronchite e/o polmonite) si è attestata al 2,8% (11/388 pazienti) nel gruppo baloxavir marboxil, contro il 10,4% (40/386 pazienti) nel gruppo placebo. L’incidenza totale inferiore di complicanze correlate all’influenza nel gruppo baloxavir marboxil rispetto al gruppo placebo è principalmente imputabile alla minore incidenza di bronchite (rispettivamente 1,8% contro 6,0%) e sinusite (rispettivamente 0,3% contro 2,1%).

Pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e < 12 anni)

Lo studio Ministone-2 (CP40563) consisteva in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico,attivo-controllato volto a valutare la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di una dose singola di granulato per sospensione orale di baloxavir marboxil rispetto a oseltamivir in pazienti pediatrici altrimenti sani con sintomi simil-influenzali (di età compresa tra 1 e < 12 anni).

Un totale di 173 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere una singola dose orale di baloxavir marboxil calcolata sul peso corporeo (2 mg/kg per i pazienti di peso < 20 kg o 40 mg per i pazienti di peso ≥ 20 kg) od oseltamivir (dose in base al peso corporeo) per 5 giorni. I pazienti potevano ricevere paracetamolo secondo necessità. Sono stati inclusi nello studio pazienti con fattori dell’ospite predisponenti allo sviluppo di complicanze (14% [25/173]). Il ceppo virale influenzale predominante nello studio era il sottotipo A/H3. L’obiettivo primario era confrontare la sicurezza di una singola dose di baloxavir marboxil con 5 giorni di oseltamivir somministrati due volte al giorno per cinque giorni. . L’obiettivo secondario era confrontare l'efficacia di baloxavir marboxil con oseltamivir sulla base degli endpoint di efficacia, compreso il tempo di alleviamento dei segni e dei sintomi di influenza (tosse e sintomi nasali, tempo intercorso per ritornare allo stato di salute ed attività e durata della febbre).

Il tempo necessario per alleviare i segni ed i sintomi di influenza è risultato sovrapponibile tra il gruppo trattato con baloxavir marboxil (mediana di 138,1 ore [IC al 95 % : 116,6; 163,2]) e il gruppo trattato con oseltamivir (mediana di 150 ore[IC al 95: 115,0; 165,7]) vedere tabella 7.

Tabella 7. Tempo necessario per alleviare i sintomi e segni influenzali, ITTI popolazione

La durata mediana della febbre era comparabile tra il gruppo baloxavir marboxil (41,2 ore [IC al 95%: 24,5; 45,7) e il gruppo trattato con oseltamivir (46,8 ore [IC al 95%: 30,0; 53,5]).

L'incidenza complessiva di complicanze legate all'influenza (morte, ospedalizzazione, polmonite, bronchite, sinusite, otite media, encefalite/encefalopatia, convulsioni febbrili, miosite) è stata del 7,4% (6/81 pazienti) nel gruppo trattato con baloxavir marboxil e del 7% (3/43 pazienti) nel gruppo trattato con oseltamivir. L'incidenza di otite media era 3,7% (3/81 pazienti) nel gruppo trattato con marboxil di baloxavir e 4,7% (2/43 pazienti) nel gruppo trattato con oseltamivir. La sinusite, la polmonite e la bronchite si sono presentate in un solo paziente nel gruppo trattato con baloxavir marboxil e gli attacchi febbrili si sono presentati in un solo paziente nel gruppo trattato con oseltamivir.

Pazienti pediatrici (di età < 1 anno)

Ministone-1 (CP40559) era uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto, volto a valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l'efficacia di una singola dose orale di baloxavir marboxil in pazienti

pediatrici (età < 1 anno) con sintomi simil-influenzali. Il paziente più giovane reclutato aveva 3 settimane di età.

L'estrapolazione dell'efficacia alla fascia d’età < 1 anno è stata basata sul confronto dell'esposizione con quella rilevata in adulti e bambini più grandi.

Un totale di 48 pazienti ha ricevuto una singola dose orale di baloxavir marboxil in base al peso corporeo e all'età (2 mg/kg per i pazienti ≥ 3 mesi (N=39), 1 mg/kg per i pazienti ≥ 4 settimane e < 3 mesi (N=8) e 1 mg/kg per i pazienti < 4 settimane (N=1)). Il ceppo predominante di virus influenzale in questo studio era il sottotipo A/H3. L'obiettivo primario era valutare la sicurezza di una singola dose orale di baloxavir marboxil. Un obiettivo secondario era quello di valutare l'efficacia di baloxavir marboxil in base agli endpoint di efficacia, tra cui il tempo di attenuazione dei segni e sintomi dell'influenza (tosse e sintomi nasali, tempo di ritorno alla normale salute e attività e durata della febbre). Non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza.

Profilassi dell’influenza post-esposizione

Lo studio Blockstone (1719T0834) consisteva in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco e multicentrico condotto in Giappone su 749 soggetti volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di una compressa per uso orale o dose singola di granulato di baloxavir marboxil rispetto al placebo per la profilassi dell’influenza post-esposizione. I soggetti erano contatti appartenenti allo stesso nucleo domestico di pazienti con l’influenza.

C’erano 607 soggetti di età uguale o superiore a 12 anni e 142 soggetti di età compresa tra 1 e 12 anni che sono stati trattati con baloxavir marboxil a una dose in funzione del peso (come negli studi di trattamento) o con il placebo. La maggior parte (73.0%) dei soggetti è stata arruolata entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi nel gruppo di pazienti zero. I ceppi virali influenzali predominanti nei pazienti zero erano il sottotipo A/H3 (48,6%) e il sottotipo A/H1N1pdm (47,5%), seguiti dall’influenza B (0,7%).

L’endpoint primario di efficacia era la percentuale di membri del nucleo domestico che avevano contratto il virus dell’influenza e presentavano febbre e almeno uno dei sintomi respiratori nel periodo compreso tra il Giorno 1 e il Giorno 10.

È stata osservata una riduzione statisticamente significativa della percentuale di soggetti con influenza clinica confermata dal laboratorio dal 13,6% nel gruppo placebo all’1,9% nel gruppo baloxavir marboxil (Tabella 8).

Tabella 8. Percentuale di soggetti con virus dell’influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (baloxavir versus placebo)

*mITT: modified intention-to-treat. La popolazione mITT includeva tutti i soggetti randomizzati che ricevevano il farmaco ed avevano dati di efficacia post-baseline disponibili tra i membri della famiglia di pazienti affetti da influenza. La popolazione mITT è stata analizzata con studio randomizzato.

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, baloxavir marboxil viene in gran parte convertito nel suo metabolita attivo baloxavir. La concentrazione plasmatica di baloxavir marboxil è molto bassa o inferiore al limite quantificabile (< 0,100 ng/mL).

I parametri farmacocinetici (PK) di baloxavir sono stati caratterizzati in soggetti adulti sani e in pazienti con sintomi simil-influenzali. La PK di baloxavir è stata meglio descritta da un modello PK di popolazione con un modello di disposizione a due compartimenti con processi di assorbimento ed eliminazione di primo ordine, compreso un modello Emax sigmoideo per quantificare la maturazione della clearance con l'età nei bambini. Il peso corporeo e l’etnia sono risultati avere un effetto significativo sulla PK.

Negli adulti dopo una singola somministrazione di baloxavir marboxil alle dosi terapeutiche l’AUC0-inf media stimata di baloxavir è stata di 9 580 e 4 750 ng.hr/mL mentre la Cmax media stimata è stata di 95,2 e 62,4 ng/mL nelle popolazioni asiatiche e non asiatiche, rispettivamente.

Dopo una singola somministrazione orale di 80 mg di baloxavir marboxil, il tempo al raggiungimento della massima concentrazione plasmatica (Tmax) è di circa 4 ore a digiuno. La biodisponibilità assoluta di baloxavir dopo la somministrazione orale di baloxavir marboxil non è stata stabilita.

Effetti del cibo

In uno studio sugli effetti del cibo, dopo la somministrazione di baloxavir marboxil alla dose di 40 mg a volontari sani, la Cmax e l'AUC0-inf di baloxavir si sono ridotte, rispettivamente del 48% (media geometrica [CV %] di 67,6 [40,0] rispetto a 130 [24,1] ng/mL) e del 36% (media geometrica [DS] di 4 540 [38,8] rispetto a 7 090 [19,6] ng.hr/mL) quando somministrato a stomaco pieno (con un pasto di circa 400-500 kcal di cui 150 kcal da grassi) rispetto a condizioni di digiuno. Il Tmax è rimasto invariato in presenza di cibo. Negli studi clinici non è stata riscontrata alcuna differenza clinicamente rilevante nell’efficacia con l’assunzione di baloxavir marboxil in corrispondenza o lontano dai pasti.

Distribuzione

In uno studio in vitro, il legame di baloxavir alle proteine sieriche umane, principalmente all’albumina, è risultato compreso tra il 92,9% e il 93,9%. Il volume apparente di distribuzione di baloxavir durante la fase di eliminazione terminale (Vz/F) dopo una singola somministrazione orale di baloxavir marboxil è pari a circa 1 180 L nei soggetti caucasici e 647 L nei soggetti giapponesi. I parametri farmacocinetici di popolazione stimati sono stati 260 L per il volume periferico apparente (Vp/F) di distribuzione e 489 L e 735 L per il volume centrale apparente (Vc/F) di distribuzione nelle popolazioni asiatiche e non asiatiche, rispettivamente.

Biotrasformazione

Baloxavir viene perlopiù metabolizzato da UGT1A3 per formare un glucuronide, con un contributo minore del CYP3A4 per formare un solfossido.

Studi di interazione farmacologica

In base agli studi di interazione farmacologica (DDI) in vitro e in vivo, non è previsto che baloxavir marboxil e baloxavir inibiscano gli isoenzimi della famiglia del CYP o di UGT nè che causino un’induzione rilevante degli enzimi del CYP.

In base agli studi in vitro sui trasportatori e agli studi DDI in vivo, non è prevista alcuna interazione farmacocinetica rilevante tra baloxavir marboxil o baloxavir e i medicinali che sono substrati dei seguenti trasportatori: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K.

Escrezione

Dopo una singola somministrazione orale di 40 mg di baloxavir marboxil marcato con [¹⁴C], la percentuale di radioattività totale escreta nelle feci è risultata pari all’80,1% della dose somministrata, con escrezione nelle urine del 14,7% (il 3,3% e il 48,7% della dose somministrata sono stati escreti come baloxavir rispettivamente nelle urine e nelle feci).

Eliminazione

Le analisi della PK di popolazione hanno stimato una clearance orale apparente (CL/F) di 5,47 L/h e 11,02 L/h per baloxavir nelle popolazioni asiatiche e non asiatiche, rispettivamente.

L’emivita di eliminazione terminale apparente (t1/2,z) di baloxavir dopo una singola somministrazione orale di baloxavir marboxil è di 79,1 ore nei soggetti caucasici adulti, 50,3 ore in adolescenti e 29,4 orein soggetti pediatrici pediatrici rispettivamente. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance orale apparente (CL/F) e il volume di distribuzione apparente per il compartimento centrale (Vc/F) di baloxavir sono aumentati in funzione del peso corporeo con esponenti diversi, pertanto l’emivita è più breve nei pazienti con peso corporeo inferiore (vale a dire, il t1/2 è più breve nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti [vedere di seguito tabella 9 e sottoparagrafo “Etnia”]).

Tabella 9. Emivita di baloxavir in base all’età e all’etnia

Linearità/non linearità

Dopo una singola somministrazione orale di baloxavir marboxil, baloxavir mostra una farmacocinetica lineare entro il range di dosaggio 6-80 mg.

Popolazioni particolari

Peso corporeo

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, il peso corporeo è una covariata significativa della farmacocinetica di baloxavir, indipendentemente dall’età. Le raccomandazioni posologiche per baloxavir marboxil si basano sul peso corporeo sia nei pazienti adulti sia in quelli pediatrici (vedere paragrafo 4.2).

Sesso

Da un’analisi farmacocinetica di popolazione non è emerso alcun effetto clinicamente significativo del sesso sulla farmacocinetica di baloxavir. Non è necessario alcun adattamento della dose in base al sesso.

Etnia

In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, oltre al peso corporeo, l’etnia è una covariata indipendente dall’età che influisce sulla CL/F e sul Vc/F di baloxavir; non è tuttavia necessario alcun adattamento della dose di baloxavir marboxil basato sull’etnia.

Età

In un’analisi farmacocinetica di popolazione che ha impiegato concentrazioni plasmatiche di baloxavir tratte dagli studi clinici su soggetti di età compresa tra 1 e 85 anni, l’età non è stata identificata come covariata rilevante che influisce sulla farmacocinetica di baloxavir. In un'analisi PK di popolazione comprendente 57 pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno, l'età ha influenzato significativamente la CL/F di baloxavir; è stata stimata un'emivita di maturazione di 38,3 settimane. Tuttavia, non è necessario un aggiustamento della dose di baloxavir marboxil in base all'età.

Popolazione pediatrica

I dati farmacocinetici di baloxavir sono stati raccolti in pazienti di età compresa tra 3 settimane e

< 12 anni. Il regime posologico corretto sulla base del peso corporeo (2 mg/kg fino a 20 kg e 40 mg per ≥ 20 kg) fornisce simili esposizioni a baloxavir tra le varie categorie di peso corporeo nella popolazione pediatrica, così come fornisce un’esposizione simile alle dosi terapeutiche di baloxavir marboxil negli adulti (40 mg per pazienti adulti < 80 kg e 80 mg per pazienti adulti ≥ 80 kg) sia nella popolazione asiatica che non asiatica (vedere Tabella 10).

Tabella 10. Parametri farmacocinetici medi (5° - 95° percentile) di baloxavir in pazienti non asiatici di età pari o superiore a 3 settimane che hanno ricevuto una singola somministrazione orale di baloxavir marboxil

* I gruppi di dose si basano sul peso corporeo: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg - < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg;

** Per le categorie di età senza osservazioni PK alla dose raccomandata di baloxavir marboxil, la modellazione PK della popolazione prevede che una dose di 2 mg/kg nei bambini di età compresa tra 22 giorni e 3 mesi produce un'esposizione simile a quella degli adulti e dei bambini più grandi.

***NA: Non disponibile

I dati sulla farmacocinetica di baloxavir marboxil nei pazienti pediatrici di età inferiore alle 3 settimane non sono stati stabiliti.

Anziani

I dati farmacocinetici raccolti in 181 pazienti di età ≥ 65 anni evidenziano che l’esposizione a

baloxavir nel plasma era simile a quella dei pazienti di età compresa tra ≥ 12 anni e 64 anni.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe Child-Pugh A e B) non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica di baloxavir rispetto ai controlli sani con funzionalità epatica nella norma.

La farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica severa non è stata valutata (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di baloxavir marboxil o baloxavir non sono stati valutati. La compromissione renale non dovrebbe alterare l’eliminazione di baloxavir marboxil o baloxavir.

Silice, colloidale anidra (E551) Ipromellosa (E464)

Maltitolo (E965) Mannitolo (E421)

Povidone K25 (E1201) Cloruro di sodio

Aroma di fragola (incluso il propilen glicole) Sucralosio (E955)

Talco (E553b)

Non applicabile.

5 anni.

Dopo la ricostituzione, usare entro 10 ore.

Prima della ricostituzione. Il medicinale non richiede alcuna particolare condizione circa la temperatura di conservazione. Tenere il flacone ben chiuso per proteggerlo dall'umidità.

Dopo la ricostituzione: conservare a temperature non superiori a 30 °C.

Flacone di vetro ambrato di tipo III con tappo a vite antimanomissione a prova di bambino.

Ogni scatola contiene: 1 flacone, 1 adattatore a pressione per il flacone, 1 misurino, una siringa per uso orale da 3 mL con stantuffo arancione e una siringa per uso orale da 10 mL con stantuffo trasparente.

Non agitare il flacone.

Evitare il contatto con la pelle.

Si raccomanda che la ricostituzione di Xofluza granulato per sospensione orale venga effettuata da un operatore sanitario prima della dispensazione. Se necessario, la sospensione orale può essere anche ricostituita dal paziente o dal caregiver. L'operatore sanitario deve fornire indicazioni al paziente o al caregiver su come ricostituire la sospensione e deve consigliare di leggere le istruzioni per l'uso prima di preparare e somministrare la sospensione.

Xofluza granulato per sospensione orale deve esser assunto immediatamente o entro 10 ore dalla ricostituzione. Eliminare la sospensione se non utilizzata entro 10 ore dalla ricostituzione.

Preparazione della sospensione orale

1. Picchiettare delicatamente il fondo del flacone per ridistribuire il granulato.

2. Aggiungere al granulato 20 mL di acqua potabile opportunamente misurati, utilizzando un misurino.

3. Non agitare il flacone.

4. Far ruotare delicatamente la sospensione per accertarsi che il granulato sia uniformemente sospeso.

5. Scrivere l’orario “Eliminare dopo” (10 ore dall’orario di ricostituzione) sull’etichetta del flacone.

6. Indicare il volume della sospensione orale (2 mg/mL) da prelevare in base al peso corporeo (vedere Tabella 1).

L'aspetto della sospensione dopo la ricostituzione è un bianco grigiastro opaco, tra bianco e giallo chiaro.

Per maggiori dettagli sulla preparazione e la somministrazione di Xofluza granulato per sospensione orale, consultare le Istruzioni per l’uso incluse nella scatola.

Controllare le istruzioni del produttore per le dimensioni del sondino.

Per la somministrazione attraverso sondini, prelevare la sospensione con una siringa enterale. Lavare con 1 mL di acqua prima e dopo la somministrazione enterale.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.