OXLUMO 94,5 MG / 0,5 ML SOLUZIONE INIETTABILE

Categoria farmacoterapeutica: altri preparati per il tratto digerente e il metabolismo, codice ATC: A16AX18

Meccanismo d’azione

Lumasiran è un piccolo acido ribonucleico interferente a doppio filamento (siRNA) che riduce i livelli dell’enzima glicolato ossidasi (GO) avente come target l’acido ribonucleico messaggero (mRNA) del gene idrossiacido ossidasi 1 (HAO1) negli epatociti mediante RNA-interference. I livelli ridotti di enzima GO a loro volta riducono la quantità di gliossilato disponibile, un substrato per la produzione di ossalato. Ciò determina una riduzione dei livelli urinari e plasmatici di ossalato, la causa sottostante delle manifestazioni della patologia nei pazienti con PH1. Poiché l’enzima GO si trova a monte dell’enzima alanina-gliossilato aminotransferasi (AGT) che causa PH1, il meccanismo d’azione di lumasiran è indipendente dalla mutazione del gene AGXT sottostante.

Immunogenicità

Nei pazienti con PH1 e in volontari sani trattati con Oxlumo negli studi clinici, sono stati rilevati anticorpi anti-farmaco (ADA) (7 soggetti su 120 (5,8%) sono risultati positivi agli ADA). I titoli degli ADA erano bassi e generalmente transitori, senza evidenza di impatto degli ADA osservata sulla farmacocinetica, sull’efficacia o sulla sicurezza. I dati sono tuttavia ancora limitati.

Efficacia clinica

L’efficacia di lumasiran è stata studiata in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti di età pari o superiore a 6 anni con PH1 (ILLUMINATE-A), in uno studio clinico a braccio singolo in pazienti con meno di 6 anni di età con PH1 (ILLUMINATE-B) e in uno studio clinico a braccio singolo su pazienti pediatrici e adulti con PH1 che presentano una malattia renale in fase avanzata, inclusi pazienti in emodialisi (ILLUMINATE-C).

ILLUMINATE-A

Un totale di 39 pazienti con PH1 è stato randomizzato 2:1 a ricevere dosi sottocutanee di lumasiran o placebo durante il periodo di 6 mesi in doppio cieco, controllato con placebo. Sono stati arruolati pazienti di età pari e superiore a 6 anni con eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m² e hanno ricevuto 3 dosi di carico di 3 mg/kg di lumasiran o placebo somministrati una volta al mese, seguite da dosi di mantenimento trimestrali di 3 mg/kg di lumasiran o placebo (vedere paragrafo 4.2). Dopo il periodo di trattamento in doppio cieco di 6 mesi, i pazienti, inclusi quelli originariamente assegnati al placebo, hanno iniziato un periodo di estensione con somministrazione di lumasiran fino a 54 mesi.

L’esposizione complessiva a lumasiran è stata di 165,7 anni/paziente.

Durante il periodo di 6 mesi in doppio cieco controllato con placebo, 26 pazienti hanno ricevuto lumasiran e 13 hanno ricevuto il placebo. L’età mediana dei pazienti alla prima dose era di 14,9 anni (intervallo da 6,1 a 61 anni), il 66,7% era di sesso maschile e il 76,9% era caucasico. L’escrezione urinaria mediana di ossalato nelle 24 ore corretta per l’area della superficie corporea (BSA) al basale era di 1,72 mmol/24 ore/1,73 m², il rapporto mediano di ossalato:creatinina urinaria su un campione estemporaneo al basale era di 0,21 mmol/mmol e il livello plasmatico mediano di ossalato al basale era di 13,1 µmol/L. Nel complesso, il 33,3% dei pazienti aveva una funzione renale normale

(eGFR ≥ 90 mL/min/1,73 m²), il 48,7% aveva una compromissione renale lieve (eGFR da 60 a < 90 mL/min/1,73 m²) e il 18% aveva una compromissione renale moderata (eGFR da

30 a < 60 mL/min/1,73 m²). Dei pazienti arruolati nello studio, l’84,6% ha riferito una storia di eventi di calcoli renali sintomatici e il 53,8% ha riferito una storia di nefrocalcinosi al basale. I bracci di trattamento erano bilanciati al basale in relazione ad età, livello di ossalato urinario ed eGFR.

L’endpoint primario era la riduzione percentuale rispetto al basale dell’escrezione urinaria di ossalato nelle 24 ore corretta per la BSA mediata rispetto ai mesi dal 3 al 6. Lumasiran è stato associato a una riduzione statisticamente significativa del 65,4% dei livelli di ossalato urinario nelle 24 ore corretti per la BSA, rispetto all’11,8% nel gruppo placebo, che rappresenta una differenza del 53,5% (IC 95%: 44,8, 62,3; p < 0,0001). Coerentemente con l’endpoint primario, al mese 6 è stata osservata una riduzione del 60,5% del rapporto di ossalato:creatinina urinaria su un campione estemporaneo nel braccio lumasiran rispetto ad un aumento dell’8,5% nel braccio placebo. Inoltre, i pazienti trattati con lumasiran hanno mostrato una riduzione rapida e prolungata dei livelli di ossalato urinario nelle 24 ore corretti per la BSA, come mostrato nella Figura 1.

BL

M1

M2

M3

M4

M5

M6

Visita dello studio

Gruppo di trattamento Lumasiran Placebo

N. di pazienti: N =

N =

Variazione percentuale dal basale di ossalato urinario nelle 24 ore corretta per la BSA (mmol/24 ore/1,73m²)

Figura 1: ILLUMINATE-A: variazione percentuale dal basale dei livelli di ossalato urinario nelle 24 ore corretti per la BSA per mese (periodo di 6 mesi in doppio cieco, controllato con placebo)

Abbreviazioni: BL = basale; BSA = area della superficie corporea; M = mese; SEM = errore standard della media.

I risultati sono riportati come (±SEM) media della variazione percentuale rispetto al basale.

Al mese 6, una percentuale più elevata di pazienti trattati con lumasiran ha raggiunto livelli normali o quasi normali di ossalato urinario nelle 24 ore corretti per la BSA (≤ 1,5 × ULN) rispetto ai pazienti trattati con placebo, come mostrato nella Tabella 3.

Tabella 3: ILLUMINATE-A: risultati all’endpoint secondario nel corso del periodo di 6 mesi in doppio cieco, controllato con placebo

Abbreviazioni: ULN = limite superiore di normalità; SEM = errore standard della media

I risultati si basano su analisi di cromatografia liquida associata a spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS).

* La stima basata sulla media dei minimi quadrati della riduzione percentuale ai mesi 3, 4, 5 e 6 utilizzando un modello misto per le misure ripetute.

† Media di LS (SEM).

‡ ULN = 0,514 mmol/24 ore/1,73 m² per livelli di ossalato urinario nelle 24 ore corretti per la BSA.

§ IC 95% sulla base dell’intervallo di confidenza esatto Clopper-Pearson.

¶ Calcolato usando il metodo Newcombe sulla base del punteggio Wilson.

# Il p-value è basato sul test Cochran-Mantel-Haenszel stratificato in base ai valori di ossalato urinario in 24 ore corretto per la BSA (≤ 1,70 rispetto a > 1,70 mmol/24 ore/1,73 m²).

Þ Analizzata in 23 pazienti trattati con lumasiran e 10 con placebo che al basale presentavano livelli che hanno permesso di ottenere una riduzione.

La riduzione dei livelli di ossalato urinario nelle 24 ore corretti per la BSA dal basale nei pazienti con PH1 trattati con lumasiran rispetto al placebo era simile in tutti i sottogruppi pre-specificati, inclusi età, genere, razza, compromissione renale, uso di pirodossina al basale (vitamina B⁶) e storia di eventi di calcoli renali sintomatici (Figura 2).

Da 6 a < 12 anni

Da 12 a < 18 anni

≥ 18 anni

Maschile Femminile

Caucasica Non caucasica

Sì No

≤ 1,70 mmol/24 ore/1,73 m²

> 1,70 mmol/24 ore/1,73 m²

< 60 mL/min/1,73 m²

≥ 60 mL/min/1,73 m²

Sì No

A favore di lumasiran

A favore del placebo

Figura 2: ILLUMINATE-A: variazione percentuale dal basale dei livelli di ossalato urinario nelle 24 ore corretti per la BSA, analisi dei sottogruppi

I ridotti livelli di ossalato osservati nel periodo in doppio cieco sono stati mantenuti con la continuazione del trattamento con lumasiran fino a 60 mesi durante il periodo di estensione dello studio. L’eGFR, gli eventi di calcoli renali (segnalati in base agli eventi per anni/persona) e la nefrocalcinosi midollare sono stati valutati durante i periodi in doppio cieco di 6 mesi e di estensione fino a 60 mesi in totale.

Il valore di eGFR è rimasto stabile nei pazienti trattati con lumasiran. Il tasso di variazione annuale medio rispetto al basale, durante il trattamento con lumasiran fino a 60 mesi, è stato pari

a -0,63 mL/min/1,73 m²/anno.

Nella Tabella 4 è riportata la percentuale di eventi di calcoli renali per anni/persona segnalati nei pazienti randomizzati a lumasiran e placebo in ILLUMINATE-A.

Tabella 4: ILLUMINATE-A: Percentuale di eventi di calcoli renali per anni/persona segnalati nel gruppo lumasiran e placebo

Durante il trattamento in aperto esteso con lumasiran fino a 60 mesi, la percentuale di eventi di calcoli renali è stata pari a 0,49 per anno/persona e il 53,8% dei pazienti non ha manifestato eventi di calcoli renali.

Nella Tabella 5 sono riportati i risultati della nefrocalcinosi midollare, valutati mediante ecografia renale, dal mese 6 rispetto al basale.

Tabella 5: ILLUMINATE-A: pazienti con nefrocalcinosi midollare nel periodo di 6 mesi in doppio cieco, controllato con placebo rispetto al basale*

* Pazienti con ecografia renale al basale e relative valutazioni.

La valutazione della nefrocalcinosi midollare è stata eseguita solo in una parte della popolazione dello studio (17/26 pazienti del gruppo lumasiran/lumasiran e 6/13 pazienti del gruppo placebo/lumasiran sono stati valutati sia al basale sia al termine del periodo di estensione di 54 mesi). In questa sottopopolazione, è stata dimostrata una tendenza generale al miglioramento nel corso del tempo.

ILLUMINATE-B

Un totale di 18 pazienti è stato arruolato e trattato con lumasiran in uno studio multicentrico a braccio singolo in corso su pazienti con PH1 (ILLUMINATE-B). Lo studio ha arruolato pazienti di età inferiore a 6 anni, con eGFR > 45 mL/min/1,73 m² in pazienti di età pari o superiore a 12 mesi e creatinina sierica nella norma in pazienti di età inferiore a 12 mesi. Nell’analisi primaria a 6 mesi, alla prima dose, 3 pazienti pesavano meno di 10 kg, 12 avevano un peso compreso tra 10 kg e meno di

20 kg e 3 pesavano 20 kg o più. L’età mediana dei pazienti alla prima dose era di 51,4 mesi (intervallo da 4 a 74 mesi); il 55,6% era di sesso femminile e l’88,9% era caucasico. Il rapporto mediano di ossalato:creatinina urinaria su un campione estemporaneo al basale era di 0,47 mmol/mmol.

Al mese 6, i pazienti trattati con lumasiran hanno ottenuto una riduzione del 72% (IC 95%: 66,4; 77,5) del rapporto ossalato:creatinina urinaria su un campione estemporaneo dal basale (media calcolata dal mese 3 al 6), l’endpoint primario. Lumasiran è stato associato a riduzioni rapide e prolungate del rapporto di ossalato:creatinina urinaria su un campione estemporaneo (Figura 3), le quali sono risultate simili in tutte le fasce di peso. La riduzione percentuale dell’escrezione urinaria di ossalato è stata mantenuta con la continuazione del trattamento con lumasiran fino al mese 12 ed era coerente con i dati di ILLUMINATE-A.

BL

M1

M2

M3

M4

M5

M6

Visita dello studio

N. di pazienti: Gruppo peso iniziale in ILLUMINATE-B

N = N = N = N =

< 10 kg

Da 10 kg a

< 20 kg

≥ 20 kg

Tutti i pazienti trattati con lumasiran

Variazione percentuale dal basale del rapporto di ossalato:creatinina urinaria su un campione estemporaneo (mmol/mmol)

Figura 3: ILLUMINATE-B: variazione percentuale del rapporto di ossalato:creatinina urinaria su un campione estemporaneo dal basale per mese

Al mese 6, nove pazienti su 18 hanno raggiunto la quasi normalizzazione (≤ 1,5 × ULN), di cui

1 paziente ha raggiunto la completa normalizzazione (≤ ULN) del rapporto ossalato:creatinina urinaria su un campione estemporaneo. Al mese 12, dieci pazienti su 18 hanno raggiunto la quasi

normalizzazione (≤ 1,5 × ULN), di cui 2 pazienti hanno raggiunto la completa normalizzazione

(≤ ULN) del rapporto ossalato:creatinina urinaria su un campione estemporaneo.

Inoltre, dal basale al mese 6 (media calcolata dal mese 3 al mese 6) è stata osservata una riduzione media del 31,7% di ossalato plasmatico (IC 95%: 23,9; 39,5). La riduzione dei livelli di ossalato plasmatico osservata nel periodo dell’analisi primaria è stata mantenuta con la continuazione del trattamento con lumasiran. L’eGFR è rimasta stabile in tutti i pazienti con la prosecuzione del dosaggio.

La percentuale di eventi di calcoli renali per anni/persona segnalati nei 12 mesi prima del consenso e durante il periodo dell’analisi primaria a 6 mesi è stata rispettivamente dello 0,24 (IC 95%: 0,09; 0,63) e dello 0,24 (IC 95%: 0,06; 0,96). La percentuale di eventi dal mese 6 al mese 12 è stata dello 0,12 (IC

95%: 0,02; 0,84).

Nella Tabella 6 sono riportati i risultati della nefrocalcinosi midollare, valutati mediante ecografia renale ai mesi 6 e 12 rispetto al basale.

Tabella 6: ILLUMINATE-B: pazienti con nefrocalcinosi midollare al mese 6 e al mese 12 rispetto al basale^*

* Pazienti con ecografia renale al basale e relative valutazioni.

ILLUMINATE-C

Un totale di 21 pazienti è stato arruolato e trattato con lumasiran in uno studio multicentrico a braccio singolo in corso su pazienti con PH1 e malattia renale in fase avanzata (eGFR ≤ 45 mL/min/1,73 m² in pazienti di età pari o superiore a 12 mesi e creatinina sierica elevata in pazienti di età inferiore a

12 mesi), inclusi pazienti in emodialisi. Lo studio ILLUMINATE-C include 2 coorti: la Coorte A consiste di 6 pazienti che non richiedevano dialisi al momento dell’arruolamento nello studio e la Coorte B consiste di 15 pazienti in regime di emodialisi stabile. I pazienti hanno ricevuto il regime di dosaggio raccomandato di lumasiran in base al peso corporeo (vedere paragrafo 4.2).

L’età mediana dei pazienti alla prima dose era di 8,9 anni (intervallo da 0 a 59 anni), il 57,1% era di sesso maschile e il 76,2% era caucasico. Per i pazienti della Coorte A, il livello mediano di ossalato plasmatico era di 57,94 µmol/L. Per i pazienti della Coorte B, il livello mediano di ossalato plasmatico era di 103,65 µmol/L.

L’endpoint primario dello studio era la variazione percentuale di ossalato plasmatico dal basale a

6 mesi (media dal mese 3 al mese 6) per la Coorte A (N = 6) e la variazione percentuale di ossalato plasmatico pre-dialisi dal basale al mese 6 (media dal mese 3 al mese 6) per la Coorte B (N = 15).

Durante il periodo dell’analisi primaria a 6 mesi, i pazienti di entrambe le coorti hanno manifestato una riduzione dell’ossalato plasmatico già al mese 1. La variazione percentuale dal basale al mese 6 (media dal mese 3 al mese 6) dei livelli di ossalato plasmatico per la Coorte A è stata una differenza della media dei minimi quadrati di -33,3% (IC 95%: -81,82; 15,16) e per la Coorte B la differenza della media dei minimi quadrati è stata di -42,4% (IC 95%: -50,71; -34,15).

BL

M1

M2

M3

M4

M5

M6

Visita dello studio

Gruppo di trattamento Coorte A (N = 6) Coorte B (N = 15)

N. di pazienti:

N = N =

Variazione percentuale dal basale di ossalato plasmatico (µmol/L)

Figura 4: ILLUMINATE-C: variazione percentuale dal basale di ossalato plasmatico (µmol/L) ad ogni visita durante il periodo dell’analisi primaria

I risultati sono rappresentati come media (±SEM) della variazione percentuale dal basale. Abbreviazioni: BL = basale; M = mese; SEM = errore standard della media.

Per la Coorte A, il basale è definito come media di tutti i campioni di ossalato plasmatico raccolti prima della prima dose di lumasiran; per la Coorte B, il basale è definito come gli ultimi quattro campioni di ossalato plasmatico pre-dialisi raccolti prima della prima dose di lumasiran. Nella Coorte B sono stati utilizzati solo i campioni pre-dialisi.

Nella Coorte A l’eGFR media (DS) era di 19,85 mL/min/1,73 m² (9,6) al basale e di 16,43 mL/min/1,73 m² (9,8) al mese 6.

La percentuale di eventi di calcoli renali per anni/persona segnalati 12 mesi prima del consenso per la Coorte A e durante il periodo dell’analisi primaria a 6 mesi è stata rispettivamente di 3,20 (IC

95%: 1,96; 5,22) e dell’1,48 (IC 95%: 0,55; 3,92).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Oxlumo in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per iperossaluria (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea, lumasiran viene assorbito rapidamente con un tempo mediano (intervallo) al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (t^max) di 4 (da 0,5 a 12) ore. Nei bambini e negli adulti con PH1 ≥ 20 kg, la concentrazione plasmatica di picco di lumasiran (C^max) e l’area sotto la curva della concentrazione dal momento zero all’ultima concentrazione misurabile dopo la somministrazione (AUC^0–ultima) successiva alla dose raccomandata di lumasiran di 3 mg/kg erano pari rispettivamente a 529 (da 205 a 1 130) ng/mL e 7 400 (da 2 890 a 10 700) ng·ora/mL. Nei bambini di peso corporeo inferiore a 20 kg, C^max e AUC^0–ultima di lumasiran dopo la dose raccomandata di lumasiran di 6 mg/kg erano pari, rispettivamente, a 912 (da 523 a 1 760) e 7 960 (da 5 920 a

13 300). Le concentrazioni di lumasiran erano misurabili fino a 24 – 48 ore dopo la dose. Distribuzione

In campioni di plasma di adulti sani, il legame proteico di lumasiran è da moderato ad elevato (da 77 a 85%) a concentrazioni clinicamente rilevanti. Per un paziente adulto con PH1, la stima della

popolazione per il volume centrale apparente di distribuzione (V^d/F) per lumasiran è 4,9 L. Lumasiran si distribuisce principalmente nel fegato dopo somministrazione sottocutanea.

Biotrasformazione

Lumasiran è metabolizzato da endo- ed esonucleasi in oligonucleotidi più corti. Studi in vitro indicano che lumasiran non viene metabolizzato dagli enzimi del CYP450.

Eliminazione

Lumasiran viene eliminato dal plasma principalmente mediante assorbimento epatico, con solo il

7 – 26% della dose somministrata recuperata come lumasiran nelle urine nei dati aggregati di soggetti adulti sani e pazienti con PH1 > 6 anni di età. L’emivita plasmatica terminale media (%CV) di lumasiran è pari a 5,2 (47%) ore. La stima della popolazione per la clearance plasmatica apparente era di 26,5 L/h per un adulto tipico di 70 kg. La clearance renale media di lumasiran era inferiore, compresa tra 2 e 3,4 L/h nei pazienti pediatrici e adulti con PH1.

Linearità/Non linearità

Lumasiran ha mostrato una farmacocinetica plasmatica da lineare a leggermente non lineare, indipendente dal tempo dopo la somministrazione sottocutanea di singole dosi comprese tra 0,3 e 6 mg/kg e di dosi multiple di 1 e 3 mg/kg una volta al mese o di 3 mg/kg trimestralmente. Non si è

verificato alcun accumulo di lumasiran nel plasma dopo somministrazioni ripetute una volta al mese o ogni trimestre.

Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)

Le concentrazioni plasmatiche di lumasiran non riflettono l’entità o la durata dell’attività farmacodinamica di lumasiran. L’assorbimento rapido e mirato di lumasiran da parte del fegato comporta una rapida diminuzione delle concentrazioni plasmatiche. Nel fegato, lumasiran mostra un’emivita lunga, che consente il mantenimento dell’effetto farmacodinamico durante l’intervallo di somministrazione mensile o trimestrale.

Interazioni

Studi in vitro indicano che lumasiran non è un substrato o un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP). Non si prevede che lumasiran inibisca o induca gli enzimi CYP o che moduli le attività dei trasportatori del farmaco.

Popolazioni speciali

Anziani

Non sono stati condotti studi in pazienti di età ≥ 65 anni. L’età non era una covariata significativa nell’analisi farmacocinetica di lumasiran.

Genere e razza

Negli studi clinici non si è osservata alcuna differenza nell’esposizione plasmatica o nella farmacodinamica di lumasiran in base al sesso o alla razza.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2). I dati limitati di farmacocinetica nei pazienti con aumenti lievi e transitori della bilirubina totale (bilirubina totale da > 1 a 1,5 × ULN) hanno mostrato un’esposizione plasmatica di lumasiran paragonabile e una farmacodinamica simile a quella dei pazienti con funzione epatica normale. La letteratura pubblicata mostra una minore espressione dei recettori delle asialoglicoproteine nel fegato, ovvero i recettori responsabili dell’assorbimento di lumasiran, nei pazienti con compromissione epatica. Dati non clinici

suggeriscono che ciò potrebbe non influenzare l’assorbimento epatico o la farmacodinamica a dosi terapeutiche. La rilevanza clinica di questi dati non è nota.

Compromissione renale

I pazienti con compromissione renale lieve (eGFR da 60 a < 90 mL/min/1,73 m²) hanno mostrato un’esposizione plasmatica di lumasiran paragonabile a quella dei pazienti con funzione renale normale (eGFR ≥ 90 mL/min/1,73 m²). In pazienti con compromissione renale moderata (eGFR da 30

a < 60 mL/min/1,73 m²), la C^max è risultata simile a quella dei pazienti con funzionalità renale normale; l’AUC era più alta del 25% sulla base di dati limitati. In pazienti con compromissione renale severa (eGFR da 15 a < 30 mL/min/1,73 m²), ESRD (eGFR < 15 mL/min/1,73 m²) o che sono in dialisi (vedere paragrafo 4.2), all’interno della stessa categoria di peso corporeo, è stato osservato un aumento transitorio della C^max da 1,8 a 3,6 volte e dell’AUC^0–last da 1,6 a 3,1 volte maggiore (vedere paragrafo 5.2). Questi aumenti sono stati transitori poiché le concentrazioni plasmatiche diminuiscono al di sotto del livello di rilevamento entro 24–48 ore, in modo simile ai pazienti senza compromissione renale (vedere paragrafo 5.2 Relazione(i) farmacocinetica/farmacodinamica). La farmacodinamica nei pazienti con compromissione renale (eGFR < 90 mL/min/1,73 m²), inclusi i pazienti con ESRD (eGFR < 15 mL/min/1,73 m²) o in dialisi, era simile a quella dei pazienti con funzionalità renale normale (eGFR ≥ 90 mL/min/1,73 m²) (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

I dati nei bambini di età inferiore a 1 anno sono limitati. Nei bambini di peso corporeo < 20 kg, la C^max di lumasiran era 2 volte superiore a causa di una dose nominalmente più elevata di 6 mg/kg e di una velocità di assorbimento maggiore. La farmacodinamica di lumasiran era comparabile nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 4 mesi e 17 anni) e negli adulti, nonostante le concentrazioni plasmatiche transitoriamente più elevate nei bambini di peso corporeo < 20 kg, a causa di una distribuzione rapida e predominante di lumasiran nel fegato.

Peso corporeo

I regimi di dosaggio raccomandati hanno prodotto un aumento della C^max fino a 2 volte nei bambini di peso corporeo < 20 kg, mentre l’AUC è risultata simile in tutti i pesi corporei studiati (da 6,2 a

110 kg).

Idrossido di sodio (regolazione del pH) (E524) Acido fosforico (regolazione del pH) (E338) Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

3 anni

Dopo la prima apertura

Una volta aperto il flaconcino, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

Flaconcino di vetro con tappo in gomma rivestito con fluoropolimero e sigillo in alluminio con disco flip-off. Ciascun flaconcino contiene 0,5 mL di soluzione iniettabile.

Confezione da un flaconcino.

Questo medicinale è pronto per l’uso ed esclusivamente monouso. Esclusivamente per uso sottocutaneo.

Preparazione per la somministrazione

• Prima della somministrazione, deve essere preparato il materiale non incluso nella confezione necessario per la somministrazione, ovvero una siringa sterile (da 0,3 mL, 1 mL o 3 mL), un ago di calibro 18 gauge (G) e un ago da 25 G a 31 G.

• Il volume richiesto di Oxlumo deve essere calcolato in base alla dose raccomandata in relazione al peso corporeo (vedere paragrafo 4.2).

• Per prelevare Oxlumo dal flaconcino deve essere utilizzato un ago da 18 G. Il flaconcino deve essere tenuto in posizione verticale o inclinato lievemente e l’estremità piatta dell’ago deve essere rivolta verso il basso.

• Per i volumi inferiori a 0,3 mL, si raccomanda l’utilizzo di una siringa sterile da 0,3 mL.

• Il medicinale deve essere somministrato con un ago sterile da 25 G a 31 G e una lunghezza di 13 mm o 16 mm per l’iniezione sottocutanea.

• Nota: questo medicinale non deve essere spinto nell’ago da 25 G a 31 G.

• Siringhe, aghi di trasferimento e aghi per iniezione devono essere utilizzati una sola volta.

  Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.