COFACT 500 UI POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE

• Trattamento e profilassi perioperatoria degli episodi emorragici nei casi di carenza acquisita dei fattori della coagulazione del complesso protrombinico, come la carenza causata da una terapia con antagonisti della vitamina K oppure in caso di sovradosaggio di antagonisti della vitamina K, quando è richiesta una rapida correzione della carenza stessa

• Trattamento e profilassi perioperatoria degli episodi emorragici nei casi di carenza congenita di uno dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K quando non sia disponibile un prodotto purificato a base dello specifico fattore della coagulazione.

Posologia

Di seguito sono fornite solo le linee guida generali per il dosaggio. Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico specialista nel trattamento dei disordini della coagulazione. Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della patologia, dalla sede e dall'entità dell'emorragia, nonché dalle condizioni cliniche del paziente.

La dose e la frequenza delle somministrazioni devono essere calcolate sulla base delle condizioni specifiche del singolo paziente. Gli intervalli di dosaggio devono essere adattati alla differente emivita di circolazione dei vari fattori di coagulazione presenti nel complesso protrombinico (vedi paragrafo 5.2). Il fabbisogno del dosaggio individuale può essere definito solo in base a regolari determinazioni dei livelli plasmatici individuali del fattore della coagulazione specifico, o ai test completi dei livelli del complesso protrombinico (tempo di protrombina, INR), e al monitoraggio continuo delle condizioni cliniche del paziente.

In caso di interventi chirurgici maggiori, è essenziale un preciso monitoraggio della terapia sostitutiva attraverso dei test sulla coagulazione (test per lo specifico fattore della coagulazione e/o test completi dei livelli del complesso protrombinico).

Sanguinamento e profilassi perioperatoria di emorragie durante il trattamento con antagonisti della vitamina K:

La dose dipenderà dall'INR prima del trattamento, dall'INR desiderato (target) e dal peso corporeo. Nelle seguenti tabelle sono riportate le dosi approssimative richieste per la normalizzazione dell'INR in base a diversi livelli iniziali di INR.

Le tabelle di dosaggio rappresentano solo linee guida generali di dosaggio che non possono sostituire la valutazione individuale della dose per ogni singolo paziente e un attento monitoraggio dell'INR e di altri parametri di coagulazione durante la terapia.

Dosi raccomandate di Cofact in ml per raggiungere un INR target ≤ 2.1

Dosi raccomandate di Cofact in ml per raggiungere un target INR ≤ 1,5

Le dosi sono calcolate in base alla concentrazione del fattore IX in Cofact, a causa della sua emivita relativamente breve e della bassa resa dopo l'infusione rispetto agli altri fattori di coagulazione in Cofact. Si assume che una concentrazione plasmatica media del fattore IX del ≥30% sia sufficiente per ottenere un INR ≤2.1 e del ≥60% per ottenere un INR ≤1.5. Le quantità calcolate sono arrotondate su multipli di 10 ml ed è stato fissato un limite superiore di 60 o 100 ml in totale (vedi tabelle sopra). I valori INR target sono raccomandati dalla Federazione dei Servizi di Trombosi Olandesi e sono dello stesso ordine delle raccomandazioni inglesi e tedesche.

La correzione dello squilibrio emostatico indotta dall'antagonista della vitamina K persiste per circa 6-8 ore. Tuttavia, gli effetti della vitamina K, se somministrata contemporaneamente, sono solitamente raggiunti entro 4-6 ore. Pertanto di solito non è necessario ripetere il trattamento con il complesso protrombinico umano quando è stata somministrata la vitamina K.

Poiché queste raccomandazioni si basano su osservazioni empiriche e il recupero e la durata degli effetti possono variare, è indispensabile monitorare l’INR in corso di trattamento.

Emorragia e profilassi perioperatoria nella carenza congenita di uno qualsiasi dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K, quando non siano disponibili prodotti a base di specifici fattori della coagulazione:

Il calcolo della dose terapeutica necessaria si basa sull’osservazione empirica che circa 1 UI di fattore VII o fattore IX per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore VII o IX nel plasma, rispettivamente, di 0,01 UI/ml, 1 UI di fattore II o X per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore II o X nel plasma di 0,02 e 0,017 UI/ml, rispettivamente.

La dose di uno specifico fattore somministrato è espressa in Unità Internazionali (UI) che sono riferite all'attuale standard OMS definito per ciascun fattore. L'attività nel plasma di uno specifico fattore della coagulazione è espressa o in percentuale (relativa al plasma normale) o in Unità Internazionali (relative allo standard internazionale per lo specifico fattore della coagulazione).

Una Unità Internazionale (UI) dell’attività di un fattore della coagulazione è equivalente alla quantità in un ml di plasma umano normale.

Ad esempio, il calcolo della dose necessaria di fattore X si basa sul dato empirico che 1 Unità internazionale (UI) di fattore X per kg di peso corporeo aumenta l’attività del fattore X plasmatico di 0,017 UI/mL. La dose necessaria si determina usando la seguente formula:

Unità necessarie = peso corporeo (kg) x l’aumento desiderato del fattore X (UI/ml) x 60

Dove 60 (ml/kg) è il reciproco del recupero stimato.

Se il recupero individuale è noto, quel valore deve essere utilizzato per il calcolo.

Popolazione pediatrica

L’efficacia e la sicurezza d’uso di Cofact nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Metodo di somministrazione

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo

6.6. Cofact deve essere somministrato per via endovenosa.

Si raccomanda di somministrare il prodotto ricostituito ad una velocità di circa 2 ml al minuto.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Consultare un medico specialista con esperienza nel trattamento dei disturbi della coagulazione.

Nei pazienti con deficienza acquisita dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K (ad es. a causa del trattamento con antagonisti della vitamina K), Cofact deve essere usato solo quando è necessaria una rapida correzione dei livelli del complesso protrombinico, come in caso di emorragia grave o chirurgia d'urgenza. In altri casi, normalmente è sufficiente la riduzione della dose dell'antagonista della vitamina K e/o la somministrazione di vitamina K.

I pazienti trattati con antagonisti della vitamina K possono presentare uno stato latente di ipercoagulazione che l’infusione del concentrato del complesso protrombinico può esacerbare.

Nella deficienza congenita di uno qualsiasi dei fattori dipendenti dalla vitamina K, deve essere usato un prodotto specifico per il fattore di coagulazione quando disponibile.

In caso di reazioni allergiche o di tipo anafilattico, l'iniezione/infusione deve essere immediatamente interrotta. In caso di shock, deve essere posto in atto il trattamento medico standard per lo shock.

Le misure standard atte a prevenire le infezioni derivanti dall’uso di prodotti medicinali preparati a partire dal sangue o dal plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per marcatori specifici di infezione e l’inclusione di fasi di produzione efficaci per l’inattivazione/rimozione dei virus. Ciononostante, quando si somministrano prodotti medicinali preparati a partire dal sangue o dal plasma umano, la possibilità di trasmettere agenti infettivi non può essere esclusa completamente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri agenti patogeni.

Le misure intraprese sono considerate efficaci contro i virus capsulati quali il virus da immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV), il virus dell’epatite C (HCV) e per il virus non capsulato dell’epatite A (HAV). Le misure adottate possono avere efficacia limitata contro altri virus non capsulati come il Parvovirus B19. L'infezione da Parvovirus B19 può essere grave nelle donne in gravidanza (infezione fetale) e per i pazienti con immunodeficienza o eritropoiesi aumentata (ad esempio, nel caso di anemia emolitica).

Deve essere presa in considerazione una vaccinazione appropriata (epatite A e B) per i pazienti che ricevono regolarmente/ripetutamente prodotti a base di complesso protrombinico derivante da plasma umano.

I pazienti con deficienza congenita o acquisita trattati con complesso protrombinico umano e particolarmente in caso di dosaggi ripetuti, sono a rischio di trombosi o coagulazione intravascolare disseminata. Il rischio può essere maggiore nel trattamento di un deficit isolato di Fattore VII, dal momento che gli altri fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K, che hanno un’emivita più lunga, possono accumularsi a livelli notevolmente superiori a quelli normali.

I pazienti cui è stato somministrato il complesso protrombinico umano devono essere strettamente monitorati per segni o sintomi di coagulazione intravascolare o trombosi. A causa del rischio di

complicanze tromboemboliche, deve essere esercitato uno stretto monitoraggio durante la somministrazione del complesso protrombinico umano a pazienti con storia di malattie coronariche, malattie del fegato, a pazienti in condizioni peri- o post-operatorie, ai neonati, o a pazienti a rischio di eventi tromboembolici o di coagulazione intravascolare disseminata. In ognuna delle suddette situazioni, si deve valutare attentamente il beneficio potenziale del trattamento, rispetto al rischio di tali complicanze.

Non ci sono dati disponibili sull'uso di Cofact in caso di emorragia perinatale dovuta a deficienza di vitamina K nel neonato.

Eccipienti

Cofact contiene fino a 448 mg di sodio per 100 ml, equivalenti a fino il 22 % della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS, di 2 g di sodio nell’adulto. Da tenere in considerazione per i pazienti che seguono una dieta iposodica.

Popolazione pediatrica

Vi sono dati insufficienti per raccomandare la somministrazione di Cofact nei bambini e negli adolescenti.

I prodotti del complesso protrombinico umano neutralizzano l'effetto del trattamento con antagonisti della vitamina K, ma non sono note interazioni con altri medicinali.

Non è stata stabilita la sicurezza del complesso protrombinico umano nell'uso in gravidanza e durante l'allattamento.

Gli studi sugli animali non sono adeguati a valutare la sicurezza rispetto alla gravidanza, allo sviluppo embrionale/fetale, al parto o allo sviluppo post natale. Pertanto, il complesso protrombinico umano deve essere usato durante la gravidanza e l'allattamento solo se chiaramente indicato. Vedere il paragrafo 4.4 per informazioni sul rischio di infezione da Parvovirus B19 nelle donne in gravidanza.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Elenco tabulare delle reazioni avverse a Cofact

Le reazioni avverse presentate sono state riportate durante gli studi clinici e durante l'uso post- commercializzazione di Cofact. La tabella riportata di seguito fa riferimento alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC e livello di termine preferito). La frequenza delle reazioni avverse è definita secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Frequenza delle reazioni avverse

La terapia sostitutiva può portare alla formazione di anticorpi circolanti che inibiscono uno o più fattori del complesso protrombinico umano. In tal caso questa condizione si manifesta come una scarsa risposta clinica ad esempio, proseguimento del sanguinamento.

Per informazioni sulla sicurezza nei confronti degli agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4.4.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.

L'impiego di dosi elevate di prodotti a base di complesso protrombinico umano è stato associato a casi di infarto miocardico, coagulazione intravascolare disseminata, trombosi venosa ed embolia polmonare. Di conseguenza, in caso di sovradosaggio, il rischio di sviluppare complicazioni tromboemboliche o coagulazione intravascolare disseminata è aumentato.