IQYMUNE 100 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE

Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) in caso di:

• Sindromi da immunodeficienza primaria (PID) con produzione anticorpale compromessa.

• Immunodeficienze secondarie (SID) in pazienti che soffrono di infezioni gravi o ricorrenti, trattamento antimicrobico non efficace e con insufficienza anticorpale specifica accertata (PSAF)* o livelli sierici di IgG < 4 g/L.

  * PSAF = incapacità di incrementare di almeno 2 volte il titolo anticorpale di IgG a seguito di vaccinazione anti-pneumococcica con antigene polisaccaridico e polipeptidico.

  Immunomodulazione in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) in caso di:

• Trombocitopenia immune primaria (ITP) in pazienti ad alto rischio di emorragia o prima di un intervento chirurgico per correggere la conta delle piastrine

• Sindrome di Guillain-Barré

• Malattia di Kawasaki (in associazione con acido acetilsalicilico; vedere paragrafo 4.2)

• Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

• Neuropatia motoria multifocale (MMN).

La terapia IVIg deve essere iniziata e monitorata da un medico con esperienza nel trattamento dei disturbi del sistema immunitario.

Posologia

La dose e lo schema posologico dipendono dall’indicazione.

Può essere necessario adattare la dose in funzione della risposta clinica di ciascun paziente. La dose basata sul peso corporeo può dover essere aggiustata in pazienti sottopeso o sovrappeso.

I seguenti schemi posologici sono forniti a titolo indicativo.

Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza primaria

Lo schema posologico deve consentire il raggiungimento di una concentrazione minima di IgG (misurata prima della successiva infusione) di almeno 6 g/L o entro l’intervallo di normalità di riferimento per la popolazione di quell’età. Sono necessari 3-6 mesi dall’inizio della terapia perché si raggiunga l’equilibrio (livelli di IgG allo stato stazionario). La dose iniziale consigliata è

di 0,4-0,8 g/kg in somministrazione unica, seguita da almeno 0,2 g/kg da somministrare ogni 3-4 settimane.

La dose necessaria per raggiungere una concentrazione minima di IgG di 6 g/L è dell’ordine

di 0,2-0,8 g/kg/mese. L’intervallo tra le dosi dopo il raggiungimento dello stato stazionario varia da 3 a 4 settimane. È necessario misurare e valutare le concentrazioni minime di IgG insieme all’incidenza di infezione. Per ridurre la frequenza di infezioni batteriche, può essere necessario aumentare la dose e cercare di raggiungere concentrazioni minime più elevate.

Terapia sostitutiva nelle immunodeficienze secondarie (come definite nel paragrafo 4.1)

La dose consigliata è di 0,2-0,4 g/kg ogni 3-4 settimane.

È necessario misurare e valutare le concentrazioni minime di IgG congiuntamente all’incidenza di infezioni. La dose dovrà essere regolata come necessario al fine di conseguire una protezione ottimale contro le infezioni; un incremento della dose può essere necessario in pazienti con infezione persistente; una riduzione della dose può essere presa in considerazione quando il paziente rimane libero da infezione.

Immunomodulazione in:

Trombocitopenia immune primaria

Esistono due tipi di regimi di trattamento alternativi:

• 0,8-1 g/kg somministrato il giorno 1; questa dose può essere ripetuta ogni 3 giorni

• 0,4 g/kg ogni giorno per 2-5 giorni. Il trattamento può essere ripetuto in caso di recidiva.

Sindrome di Guillain Barré

0,4 g/kg/die per 5 giorni (è possibile ripetere la dose in caso di recidiva).

Malattia di Kawasaki

Somministrare 2,0 g/kg in dose singola. È necessario trattare contemporaneamente i pazienti con acido acetilsalicilico.

Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

Dose iniziale: 2 g/kg suddivisa in 2-5 giorni consecutivi Dosi di mantenimento:

1 g/kg frazionato nel corso di 1-2 giorni consecutivi ogni 3 settimane.

Valutare l’effetto del trattamento dopo ogni ciclo; se non si osserva alcun effetto dopo 6 mesi, il trattamento deve essere interrotto.

In caso di efficacia, la decisione di proseguire il trattamento a lungo termine spetta al giudizio del medico, in base alla risposta del paziente e alla risposta alla dose di mantenimento. Può essere necessario adattare dosaggio e intervalli in base al decorso individuale della malattia.

Neuropatia motoria multifocale (MMN)

Dose iniziale: 2 g/kg somministrata per 2-5 giorni consecutivi.

Dose di mantenimento: 1 g/kg ogni 2-4 settimane oppure 2 g/kg ogni 4-8 settimane

Valutare l’effetto del trattamento dopo ogni ciclo; se non si osserva alcun effetto dopo 6 mesi, il trattamento deve essere interrotto.

In caso di efficacia, la decisione di proseguire il trattamento a lungo termine spetta al giudizio del medico, in base alla risposta del paziente e alla risposta alla dose di mantenimento. Può essere necessario adattare dosaggio e intervalli in base al decorso individuale della malattia.

Le dosi raccomandate sono riepilogate nella tabella che segue.

Popolazione pediatrica

La posologia dei bambini e degli adolescenti (0-18 anni) non è diversa da quella degli adulti, perché la posologia per ogni indicazione è fornita per peso corporeo e deve essere regolata in base agli esiti clinici delle condizioni suddette.

Compromissione epatica

Non sono disponibili evidenze che richiedano un aggiustamento della dose.

Compromissione renale

Non necessita di aggiustamento della dose, salvo necessità clinica, vedere paragrafo 4.4.

Popolazione anziana

Non necessita di aggiustamento della dose, salvo necessità clinica, vedere paragrafo 4.4.

Modo di somministrazione

Per uso endovenoso.

L’immunoglobulina umana normale deve essere somministrata per via endovenosa a una velocità iniziale di 0,5 mL/kg/ora per 30 minuti. Vedere paragrafo 4.4. In caso di reazione avversa, ridurre la velocità di infusione o interrompere la somministrazione. Se ben tollerata, la velocità di somministrazione può essere gradualmente aumentata fino a un massimo di 6 mL/kg/ora.

I dati clinici ricavati da un numero limitato di pazienti con PID e ITP confermano che i pazienti adulti e in età pediatrica possono tollerare una velocità di infusione fino a 8 mL/kg/ora.

Ipersensibilità al principio attivo (immunoglobulina umana) o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafi 4.4 e 6.1).

Pazienti con deficienza IgA selettiva che hanno sviluppato anticorpi anti-IgA, poiché la somministrazione di un prodotto contenente IgA può causare una reazione anafilattica.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei prodotti medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Precauzioni di impiego

È spesso possibile evitare potenziali complicazioni verificando che i pazienti:

• non siano sensibili all’immunoglobulina umana normale somministrando inizialmente il prodotto lentamente (0,5 mL/kg/ora che corrispondono a 0,0083 mL/kg/minuto)

• vengano monitorati attentamente per rilevare eventuali sintomi durante il periodo di infusione. In particolare, i pazienti mai trattati con immunoglobulina umana normale, i pazienti a cui viene cambiato il prodotto IVIg somministrato o per i quali sia trascorso un lungo periodo dall’infusione precedente dovranno essere monitorati ’durante la prima infusione e per la prima ora dopo di questa in un ambiente sanitario controllato, al fine di rilevare potenziali segni avversi e assicurare che il trattamento di emergenza possa essere somministrato immediatamente qualora insorgano problemi. Tutti gli altri pazienti devono rimanere in osservazione per almeno 20 minuti dopo la somministrazione.

  Per tutti i pazienti, la somministrazione di IVIg richiede di:

• fornire adeguata idratazione prima dell’inizio dell’infusione di IVIg

• monitorare la produzione di urina

• monitorare i livelli di creatinina sierica

• evitare l’uso concomitante di diuretici dell’ansa (vedere paragrafo 4.5).

  In caso di reazione avversa, ridurre la velocità di infusione o interrompere la somministrazione. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e dalla gravità della reazione avversa.

  Reazioni correlate all’infusione

  Alcune reazioni avverse (per es. cefalea, vampate di calore, brividi, mialgia, respiro sibilante, tachicardia, lombalgia, nausea e ipotensione) possono essere correlate alla velocità di infusione. Attenersi scrupolosamente alla velocità di infusione indicata nel paragrafo 4.2. I pazienti devono essere strettamente monitorati e osservati attentamente per verificare la presenza di sintomi durante il periodo di infusione.

  Le reazioni avverse possono verificarsi con maggiore frequenza:

  • in pazienti che ricevono immunoglobulina umana normale per la prima volta oppure, in rari casi, quando il prodotto a base di immunoglobulina umana normale viene cambiato o quando sia trascorso un periodo di tempo lungo dalla precedente infusione

  • in pazienti con infezione attiva o infiammazione cronica sottostante.

  Ipersensibilità

  Le reazioni di ipersensibilità sono rare.

  Reazioni anafilattiche possono svilupparsi in pazienti:

• con IgA non rilevabili che hanno anticorpi anti-IgA

• che avevano tollerato un trattamento precedente con immunoglobulina umana normale.

In caso di shock, attuare immediatamente il trattamento medico standard per shock. Tromboembolia

Esistono evidenze cliniche di un’associazione tra somministrazione di IVIg ed eventi tromboembolici quali infarto miocardico, accidente cerebrovascolare (incluso ictus), embolia polmonare e trombosi venosa profonda che si presume correlata a un aumento relativo della viscosità ematica in seguito all’elevato afflusso di immunoglobulina in pazienti a rischio. Si deve prestare una particolare attenzione nella prescrizione e infusione di IVIg in pazienti obesi e con fattori di rischio preesistenti per eventi trombotici (quali età avanzata, ipertensione, diabete mellito e anamnesi di malattia vascolare o episodi trombotici, pazienti con disturbi trombofilici acquisiti o congeniti, pazienti immobilizzati per periodi prolungati, pazienti gravemente ipovolemici, pazienti con disturbi che provocano l’incremento della viscosità ematica).

Nei pazienti a rischio di reazioni avverse tromboemboliche, i prodotti IVIg devono essere somministrati alla velocità di infusione e alla dose minima praticabile.

Insufficienza renale acuta

Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta in pazienti che seguono una terapia con IVIg. Nella maggior parte dei casi sono stati identificati dei fattori di rischio, quali insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, medicinali nefrotossici concomitanti, età superiore a 65 anni.

Valutare i parametri renali prima dell’infusione di IVIg, in particolare nei pazienti che si ritiene presentino un rischio potenzialmente maggiore di sviluppare insufficienza renale acuta, e poi nuovamente a intervalli appropriati. Nei pazienti a rischio di insufficienza renale acuta, somministrare i prodotti IVIg alla velocità di infusione minima e alla dose minima praticabili. In caso di compromissione renale valutare l’opportunità di interrompere il trattamento con IVIg.

Sebbene episodi di disfunzione renale e insufficienza renale acuta siano stati associati all’uso di molti dei prodotti IVIg autorizzati che contengono vari eccipienti, quali saccarosio, glucosio e maltosio, quelli che contengono saccarosio come stabilizzante rappresentano un’altissima percentuale del numero complessivo. Nei pazienti a rischio, è opportuno prendere in considerazione l’uso di prodotti IVIg che non contengono questi eccipienti.

IQYMUNE non contiene saccarosio, maltosio o glucosio. Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “privo di sodio”

Sindrome da meningite asettica (AMS)

È stata riportata AMS in combinazione con il trattamento con IVIg. La sindrome generalmente esordisce entro un periodo che varia da diverse ore a due giorni dopo il trattamento con IVIg. Gli studi sul liquido cerebrospinale (CSF) sono spesso positivi per pleiocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm³, soprattutto granulociti, e livelli di proteine elevate, fino a diverse centinaia di mg/dL.

La meningite asettica può verificarsi più frequentemente in combinazione con trattamento con IVIg a dosi elevate (2 g/kg).

I pazienti che mostrano tali segni e sintomi devono essere sottoposti a esame neurologico accurato, inclusi studi del LCS, per escludere altre cause della meningite.

L’interruzione del trattamento con IVIg ha portato alla remissione della sindrome da meningite asettica entro alcuni giorni, senza conseguenze.

Anemia emolitica

I prodotti IVIg possono contenere anticorpi gruppo sanguigno-specifici che possono agire come emolisine e indurre il rivestimento in vivo degli eritrociti (RBC) con le immunoglobuline, causando una reazione antiglobulinica diretta positiva (test di Coombs) e raramente l’emolisi. L’anemia emolitica può svilupparsi secondariamente alla terapia con prodotti IVIg a causa del maggior sequestro di RBC. I soggetti che assumono IVIg devono essere controllati per l’eventuale presenza di segni e sintomi clinici di emolisi (vedere paragrafo 4.8).

Neutropenia/Leucopenia

Una transitoria riduzione della conta dei neutrofili e/o episodi di neutropenia, a volte gravi, sono stati segnalati in seguito al trattamento con IVIg. Ciò si verifica di solito nell’arco di ore o giorni dalla somministrazione di IVIg e si risolve spontaneamente entro 7-14 giorni.

Danno polmonare acuto associato alla trasfusione (TRALI)

Nei pazienti che ricevono IVIg sono stati riferiti casi di edema polmonare non cardiogeno acuto (danno polmonare acuto associato alla trasfusione, TRALI). Questo si caratterizza per grave ipossiemia, dispnea, tachipnea, cianosi, febbre e ipotensione. I sintomi del TRALI si sviluppano generalmente durante o entro 6 ore dalla trasfusione, spesso entro 1-2 ore. Di conseguenza, i soggetti che ricevono IVIg devono essere monitorati, interrompendo immediatamente l’infusione in caso di reazioni avverse polmonari. Il danno polmonare acuto è potenzialmente letale e necessita di trattamento immediato in unità di terapia intensiva.

Interferenza con test sierologici

Dopo la somministrazione di immunoglobulina, l’incremento transitorio dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue di un paziente può portare a risultati falsi positivi nei test sierologici.

La trasmissione passiva di anticorpi nei confronti degli antigeni eritrocitari, ad esempio A, B e D, può interferire con alcuni test sierologici per anticorpi eritrocitari, per esempio il test dell’antiglobulina diretto (DAT, test di Coombs diretto).

Agenti trasmissibili

Misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall’uso di medicinali preparati dal sangue o dal plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei lotti di plasma per individuare l’eventuale presenza di specifici marker di infezione e l’inclusione di passaggi di produzione efficaci per l’inattivazione/rimozione di virus. Ciononostante, ogni volta che si somministrano medicinali preparati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmettere agenti

infettivi non può essere esclusa completamente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri agenti patogeni.

Le misure intraprese sono considerate efficaci per virus con capside lipidico quali virus dell’immunodeficienza umana (HIV), virus dell’epatite B (HBV) e virus dell’epatite C (HCV) e per i virus privi di capside lipidico dell’epatite A (HAV) e parvovirus B19.

Vi sono esperienze cliniche rassicuranti relative alla mancata trasmissione di epatite A o di

parvovirus B19 con immunoglobuline e si presume inoltre che il contenuto di anticorpi contribuisca in modo notevole alla sicurezza virale.

È fortemente consigliato che, ogni volta che IQYMUNE viene somministrato a un paziente, il nome e il numero di lotto del prodotto vengano registrati per mantenere un legame tra il paziente e il lotto del prodotto.

Popolazione pediatrica

Le avvertenze e le precauzioni elencate si applicano sia ad adulti che ai bambini.

Vaccini con virus vivi attenuati

La somministrazione di immunoglobulina può compromettere per un periodo minimo di 6 settimane e un periodo massimo di 3 mesi l’efficacia di vaccini con virus vivi attenuati, quali morbillo, rosolia, parotite e varicella. Dopo la somministrazione del medicinale, deve trascorrere un periodo di 3 mesi prima di sottoporsi a vaccinazione con vaccini con virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo, tale compromissione può persistere fino ad 1 anno.

Pertanto, è necessario controllare lo stato degli anticorpi nei pazienti che ricevono il vaccino contro il morbillo.

Diuretici dell’ansa

Evitare l’uso concomitante di diuretici dell’ansa. Popolazione pediatrica

Le interazioni elencate si applicano sia ad adulti che ai bambini.

Gravidanza

Non è stata stabilita la sicurezza di questo medicinale per l’utilizzo in gravidanza in sperimentazioni cliniche controllate, pertanto deve essere somministrato con cautela alle donne in gravidanza. Si è osservato che i prodotti IVIg attraversano la placenta in modo crescente durante il terzo trimestre.

L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non sono previsti effetti nocivi sul decorso della gravidanza o sul feto e il neonato.

Allattamento

La sicurezza d’uso di questo medicinale durante la gravidanza nell’essere umano non è stata valutata in studi clinici controllati, quindi il medicinale deve essere somministrato con cautela nelle madri che allattano. Le immunoglobuline vengono secrete nel latte umano. Non sono previsti effetti negativi nei neonati/bambini allattati con latte materno.

Fertilità

L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non sono previsti effetti dannosi sulla fertilità.

IQYMUNE altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In seguito alla somministrazione del principio attivo possono manifestarsi capogiri (vedere il paragrafo 4.8). I pazienti che sperimentano reazioni avverse durante il trattamento devono attendere la loro risoluzione prima di guidare veicoli o usare macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse causate dalle immunoglobuline umane normali (in ordine decrescente di frequenza) includono (vedere anche il paragrafo 4.4):

• brividi, cefalea, capogiri, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, ipotensione e moderata lombalgia

• reazioni emolitiche reversibili, in particolare nei pazienti di gruppo sanguigno A, B e AB e (raramente) anemia emolitica che richiede trasfusione

• (raramente) brusco calo della pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche quando il paziente non ha mostrato ipersensibilità a una precedente somministrazione

• (raramente) reazioni cutanee transitorie, incluso lupus eritematoso cutaneo (frequenza non nota)

• (molto raramente) reazioni tromboemboliche come infarto miocardico, ictus, embolia polmonare, trombosi venosa profonda

• casi di meningite asettica reversibile

• casi di incremento dei livelli di creatinina sierica e/o episodi di insufficienza renale acuta

• casi di danno polmonare acuto associato alla trasfusione (TRALI) Tabella delle reazioni avverse

  Complessivamente, durante i 5 studi clinici condotti sul prodotto, 165 pazienti sono stati esposti a 1819 infusioni di IQYMUNE.

  La tabella qui sotto è stata organizzata in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC e al livello termine preferito MedDRA).

  Le frequenze sono state valutate sulla base delle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), rara (≥1/10 000, <1/1 000), molto rara (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

  All’interno di ciascuna classificazione di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine di gravità decrescente.

  Database per la sicurezza derivante dagli studi clinici su un totale di 165 pazienti esposti a IQYMUNE (con un totale di 1819 infusioni) e segnalazioni spontanee.

  Sistemi e organi secondo MedDRA(SOC)	Reazione avversa	Frequenzaper paziente	Frequenzaper infusione
  Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia	Comune	Comune
  	Leucopenia	Comune	Non comune
  	Anemia	Comune	Non comune
  	Linfopenia	Comune	Non comune
  	Monocitopenia	Comune	Non comune
  	Anemia emolitica	Non nota	Non nota
  Disturbi del sistema immunitario	Reazione anafilattica	Comune	Non comune
  	Shock anafilattico	Non nota	Non nota
  Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Molto comune	Comune
  	Capogiro, tra cui vertigini	Comune	Non comune
  	Emicrania	Comune	Non comune
  	Attacco ischemico transitorio	Non comune	Rara
  	Meningite asettica	Non comune	Rara
  	Parestesia	Non comune	Rara
  Patologie dell’occhio	Blefarite allergica	Non comune	Rara
  	Irritazione oculare	Non comune	Rara
  Patologie vascolari	Ipertensione	Comune	Comune
  	Cianosi periferica	Non comune	Rara
  	Reazioni tromboemboliche (tra cui infarto miocardico, ictus, embolia polmonare, trombosi venosa profonda)	Non nota	Non nota
  	Vampate di calore	Non comune	Rara
  Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Secchezza della gola	Non comune	Rara

  Sistemi e organi secondo MedDRA(SOC)	Reazione avversa	Frequenzaper paziente	Frequenzaper infusione
  Patologie gastrointestinali	Vomito	Comune	Non comune
  	Nausea	Comune	Non comune
  	Dolore addominale	Comune	Non comune
  	Dolore orale	Comune	Non comune
  	Diarrea	Non comune	Rara
  Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Comune	Non comune
  	Prurito	Comune	Non comune
  	Iperidrosi	Comune	Non comune
  	Eritema	Non comune	Non comune
  	Dermatite esfoliativa	Non nota	Non nota
  Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Comune	Non comune
  	Dolore dorsale	Comune	Non comune
  	Dolore alle estremità	Comune	Non comune
  	Dolore muscoloscheletrico	Comune	Non comune
  	Spasmi muscolari	Non comune	Rara
  Patologie renali e urinarie	Insufficienza renale acuta	Non nota	Non nota
  Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia	Molto comune	Comune
  	Affaticamento	Comune	Comune
  	Brividi	Comune	Comune
  	Dolore nella sede di somministrazione	Comune	Non comune
  	Malattia simil-influenzale	Comune	Non comune
  	Malessere	Comune	Non comune
  	Edema periferico	Comune	Non comune
  	Sensazione di disagio	Non comune	Rara
  Esami diagnostici	Clearance renale della creatinina ridotta	Comune	Non comune
  	Aumento della creatinina ematica	Non comune	Rara

  Sistemi e organi secondo MedDRA(SOC)	Reazione avversa	Frequenzaper paziente	Frequenzaper infusione
  	Fluttuazioni della temperatura corporea	Non comune	Rara
  	Aumento del D-dimero della fibrina	Non comune	Rara
  Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Reazione correlata all’infusione	Non comune	Rara

  Popolazione pediatrica

  La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici sono gli stessi che si verificano negli adulti.

  Segnalazione delle reazioni avverse sospette

  La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Il sovradosaggio porta al sovraccarico di liquidi e a iperviscosità, in particolare nei pazienti a rischio, inclusi lattanti, pazienti anziani o pazienti con insufficienza cardiaca o renale (vedere paragrafo 4.4).