NovoSeven è indicato per il trattamento di episodi emorragici e nella prevenzione di sanguinamenti durante gli interventi chirurgici a cui ci si sta sottoponendo o procedure invasive nei seguenti gruppi di pazienti

• in pazienti con emofilia congenita con inibitori verso i fattori VIII o IX della coagulazione > 5 Unità Bethesda (UB)

• in pazienti con emofilia congenita che si prevede possano avere una risposta anamnestica intensa alla somministrazione di fattore VIII o fattore IX

• in pazienti con emofilia acquisita

• in pazienti con deficit del fattore VII congenito

• in pazienti con tromboastenia di Glanzmann con refrattarietà alla trasfusione piastrinica presente o passata o dove le piastrine non sono prontamente disponibili.

  Emorragia postpartum severa

  NovoSeven è indicato per il trattamento dell’emorragia postpartum severa, quando i medicinali uterotonici non sono sufficienti a raggiungere l’emostasi.

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia e/o dei disturbi della coagulazione.

Nella gestione di una emorragia postpartum severa, deve essere consultato un adeguato team multidisciplinare che includa oltre gli ostetrici, anche anestesisti, specialisti di terapia intensiva e/o ematologi. Le pratiche di gestione standard devono restare attive, in base alle esigenze del singolo paziente. Si raccomanda il mantenimento di un'adeguata concentrazione di fibrinogeno e un'adeguata conta piastrinica per ottimizzare i benefici del trattamento con NovoSeven.

Posologia

Emofilia A o B con inibitori o quando si prevede una risposta anamnestica intensa

Dose

NovoSeven deve essere somministrato il prima possibile dopo l'insorgenza di un episodio emorragico. Si raccomanda una dose iniziale di 90 µg per kg di peso corporeo somministrato in bolo endovenoso. Dopo la dose iniziale di NovoSeven, ulteriori iniezioni possono essere ripetute. La durata del trattamento e l'intervallo tra le somministrazioni varia a seconda della gravità dell'emorragia, delle procedure invasive o dell'intervento chirurgico eseguito.

Popolazione pediatrica

L’esperienza clinica attuale non giustifica in generale una differenza di dosaggio nei bambini rispetto agli adulti, sebbene la clearance nei bambini sia più rapida che negli adulti. Pertanto, nei pazienti pediatrici possono essere necessarie dosi di rFVIIa più elevate per ottenere concentrazioni plasmatiche simili a quelle dei pazienti adulti (vedere paragrafo 5.2).

Intervallo di somministrazione

Inizialmente ogni 2 - 3 ore per ottenere l'emostasi.

Se è necessario continuare la terapia, una volta raggiunta un'emostasi efficace, l'intervallo di somministrazione può essere aumentato ad ogni 4, 6, 8 o 12 ore per il periodo di tempo in cui il trattamento è indicato.

Episodi emorragici da lievi a moderati (incluso trattamento domiciliare)

L'intervento precoce è risultato essere efficace nel trattamento degli episodi emorragici articolari, muscolari e mucocutanei, da lievi a moderati. Si possono raccomandare due regimi di dosaggio:

1. Da due a tre iniezioni di 90 µg per kg di peso corporeo somministrate ad intervalli di tre ore. Se viene richiesto un trattamento ulteriore, può essere somministrata un’altra dose di 90 µg per kg di peso corporeo.

2. Una singola iniezione di 270 µg per kg di peso corporeo.

La durata del trattamento domiciliare non deve protrarsi oltre le 24 ore. La prosecuzione del trattamento domiciliare può essere considerata solo dopo aver consultato il centro per il trattamento dell’emofilia.

Non vi è esperienza clinica riguardo la somministrazione di una singola dose di 270 µg per kg di peso corporeo in pazienti anziani.

Episodi emorragici gravi

Si raccomanda un dosaggio iniziale di 90 µg per kg di peso corporeo che può essere somministrato durante il trasporto nell'ospedale presso il quale il paziente viene solitamente trattato. La successiva somministrazione varia secondo il tipo e la gravità della emorragia. La frequenza di somministrazione deve essere inizialmente ogni 2 ore, sino al miglioramento clinico. Se è opportuno prolungare la terapia, l'intervallo fra una somministrazione e l'altra può essere aumentato sino a 3 ore per 1 - 2 giorni. Successivamente, gli intervalli tra le somministrazioni possono essere aumentati a 4, 6, 8 o 12 ore per il periodo di tempo ritenuto idoneo. Una emorragia estesa può essere trattata per 2-3 settimane, ma può anche essere ulteriormente prolungata se sussiste una giustificazione clinica.

Procedura invasiva/intervento chirurgico

Un dosaggio iniziale di 90 µg per kg di peso corporeo va somministrato immediatamente prima dell'intervento. La dose deve essere ripetuta dopo 2 ore e in seguito ad intervalli di 2 - 3 ore per le prime 24 - 48 ore, in relazione al tipo di intervento effettuato e allo stato clinico del paziente. Nelle chirurgie maggiori il trattamento deve protrarsi per 6 - 7 giorni con intervalli fra una dose e l'altra di 2 - 4 ore. Successivamente l'intervallo tra le somministrazioni può essere portato a 6 - 8 ore per ulteriori 2 settimane di trattamento. Nelle chirurgie maggiori la terapia può essere protratta per un periodo di 2 - 3 settimane fino a guarigione.

Emofilia acquisita

Dose e intervallo tra le somministrazioni

NovoSeven deve essere somministrato appena possibile dopo l’inizio dell’episodio emorragico. La dose iniziale raccomandata, somministrata per iniezione in bolo endovenoso, è di 90 µg per kg di peso corporeo. Dopo la dose iniziale di NovoSeven, possono essere somministrate ulteriori iniezioni, se richieste. La durata del trattamento e l’intervallo tra le iniezioni dipendono dalla gravità dell’emorragia, dalle procedure invasive o dall’intervento chirurgico effettuato.

L’intervallo iniziale tra le somministrazioni deve essere di 2 - 3 ore. Una volta ottenuta l’emostasi, l’intervallo tra le somministrazioni può essere portato progressivamente a 4, 6, 8 o 12 ore per il periodo di tempo in cui si ritiene che il trattamento sia indicato.

Deficit di fattore VII

Dose, range di dosaggio e intervallo di somministrazione

Il range di dosaggio raccomandato per il trattamento di episodi emorragici negli adulti e nei bambini e per la prevenzione dell’emorragia in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico o a procedure invasive è di 15 - 30 µg per kg di peso corporeo ogni 4 - 6 ore fino a raggiungere l'emostasi. La dose e la frequenza delle somministrazioni varia da paziente a paziente.

Popolazione pediatrica

Sono disponibili limitate esperienze cliniche nella profilassi a lungo termine nella popolazione pediatrica al di sotto dei 12 anni di età che presentava un fenotipo clinico grave (vedere paragrafo 5.1).

La dose e la frequenza delle somministrazioni per la profilassi si basa su risposte cliniche e varia da paziente a paziente.

Tromboastenia di Glanzmann

Dose, range di dosaggio e intervallo di somministrazione

La dose raccomandata per il trattamento di episodi emorragici e per la prevenzione dei sanguinamenti in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico o a procedure invasive è di 90 µg (range 80 - 120 µg) per kg di peso corporeo, con intervalli di 2 ore (1,5 - 2,5 ore). Per garantire un'emostasi efficace, è necessario somministrare un minimo di 3 dosi. La via di somministrazione raccomandata è la somministrazione in bolo endovenoso poiché si può manifestare una mancanza di efficacia in associazione all’infusione continua.

Per quei pazienti che non sono refrattari, le piastrine sono la prima linea di trattamento per la Tromboastenia di Glanzmann.

Emorragia postpartum severa

Range di dosaggio e intervallo di somministrazione

La dose raccomandata per il trattamento di episodi emorragici è di 60-90 µg per kg di peso corporeo somministrato in bolo endovenoso. Il picco di attività coagulante è atteso a 10 minuti. Può essere somministrata una seconda dose in base alla risposta clinica del singolo paziente.

In caso di risposta emostatica insufficiente, una seconda dose può essere somministrata dopo 30 minuti.

Modo di somministrazione

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Somministrare la soluzione in bolo endovenoso in 2 - 5 minuti.

Monitoraggio del trattamento – analisi di laboratorio

Non è necessario monitorare la terapia con NovoSeven. Il dosaggio deve essere stabilito in base alla gravità delle condizioni emorragiche e alla risposta clinica alla somministrazione di NovoSeven.

Dopo la somministrazione di rFVIIa, il tempo di protrombina (PT) e il tempo parziale di tromboplastina attivata (aPTT) si riducono, ma non è stata dimostrata alcuna correlazione tra PT e aPTT e l'efficacia clinica di rFVIIa.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1 o alle proteine bovine, di topo o di criceto.

In condizioni patologiche nelle quali il fattore tissutale può essere espresso in modo più esteso del normale, vi può essere un rischio di sviluppo di eventi trombotici o di induzione della coagulazione intravascolare disseminata (CID) in associazione al trattamento con NovoSeven.

Tali situazioni possono riguardare pazienti con aterosclerosi avanzata, lesione da schiacciamento, setticemia o CID. A causa del rischio di complicazioni tromboemboliche, deve essere esercitata cautela nella somministrazione di NovoSeven in pazienti con una storia di patologia coronarica, di disturbi epatici, dopo interventi chirurgici, in donne in gravidanza o peripartum, in neonati e in pazienti a rischio di eventi tromboembolici o CID. In ognuna di queste situazioni, il potenziale beneficio del trattamento con NovoSeven deve essere valutato rispetto al rischio di queste complicazioni.

Nell’emorragia postpartum severa e in gravidanza, le condizioni cliniche (parto, emorragia severa, trasfusione, CID, procedure chirurgiche/invasive e coagulopatia) sono noti fattori che contribuiscono al rischio tromboembolico; e in particolare al rischio tromboembolico venoso associato alla somministrazione di NovoSeven (vedere paragrafo 4.8).

Poiché NovoSeven, come fattore VIIa della coagulazione ricombinante, può contenere tracce di IgG murine, IgG bovine ed altre proteine residue di coltura (proteine del siero di criceto e bovino), esiste la possibilità remota che i pazienti trattati con questo medicinale possano sviluppare ipersensibilità a queste proteine. In tali casi deve essere considerato il trattamento con antistaminici e.v.

Se si verificano reazioni allergiche o reazioni anafilattiche, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta. In caso di shock, devono essere attuati i trattamenti medici standard. I pazienti devono essere informati dei primi segni di reazioni di ipersensibilità. Se tali sintomi si verificano, si raccomanda ai pazienti di sospendere immediatamente l’uso del medicinale e di contattare il medico.

In caso di emorragie severe il medicinale deve essere somministrato preferibilmente in centri specializzati nel trattamento di pazienti emofiliaci con inibitori ai fattori VIII o IX della coagulazione, o se ciò non è possibile, in stretta collaborazione con un medico specializzato nel trattamento dell’emofilia.

Se l'emorragia non è tenuta sotto controllo è obbligatorio il trattamento ospedaliero. I pazienti o coloro che si occupano della loro assistenza devono informare il medico/l'ospedale di riferimento di tutti gli impieghi di NovoSeven non appena possibile.

Nei pazienti con deficit di fattore VII devono essere monitorati il tempo di protrombina e per l’attività coagulante del fattore VII prima e dopo la somministrazione di NovoSeven. Nel caso in cui l’attività del fattore VIIa non raggiunga i livelli attesi o l’emorragia non è controllata dopo le dosi raccomandate, si può sospettare la formazione di anticorpi e deve essere eseguita un’analisi anticorpale. Eventi trombotici sono stati segnalati in pazienti con deficit di fattore VII trattati con NovoSeven durante interventi chirurgici ma il rischio di trombosi in pazienti con deficit di fattore VII trattati con NovoSeven non è noto (vedere paragrafo 5.1).

Contenuto di sodio

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per iniezione, indicando che è essenzialmente ‘senza sodio’.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Non è noto il rischio di una potenziale interazione tra NovoSeven e i concentrati dei fattori della coagulazione. L'uso contemporaneo di concentrati del complesso protrombinico, attivati e non, deve essere evitato.

È stato riportato che gli antifibrinolitici riducono la perdita di sangue associata ad interventi chirurgici in pazienti emofilici, specialmente in chirurgia ortopedica e negli interventi che riguardano regioni ricche di attività fibrinolitica, come il cavo orale. Gli antifibrinolitici sono usati anche per ridurre la perdita di sangue nelle donne con emorragia postpartum. Tuttavia, l'esperienza nella somministrazione di antifibrinolitici in concomitanza con il trattamento con rFVIIa è limitata.

Sulla base di uno studio non-clinico (vedere paragrafo 5.3) si raccomanda di non combinare rFVIIa e rFXIII. Non ci sono dati clinici disponibili sull’interazione tra rFVIIa e rFXIII.

Gravidanza

In misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di NovoSeven durante la gravidanza. Dati su un numero limitato di gravidanze esposte secondo indicazioni approvate indicano l’assenza di effetti negativi del rFVIIa sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Fino ad oggi, non sono disponibili altri dati epidemiologici. Studi compiuti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti e indiretti sulla gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento

Non è noto se rFVIIa venga escreto nel latte materno. L’escrezione di rFVIIa nel latte non è stata studiata negli animali. La decisione se continuare/sospendere l’allattamento o continuare/sospendere la terapia con NovoSeven deve essere presa considerando il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con NovoSeven per la donna.

Fertilità

Dati provenienti da studi non-clinici e post marketing non indicano effetti negativi del rFVIIa sulla fertilità maschile e femminile.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

Lereazioni avverse al farmaco più frequentemente riportate sono ridotta risposta terapeutica, piressia, eruzione cutanea, eventi tromboembolici arteriosi, prurito e orticaria. Queste reazioni sono riportate come non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100).

Tabella delle reazioni avverse

La tabella 1 elenca le reazioni avverse riportate durante gli studi clinici e provenienti da segnalazioni spontanee (post-marketing). In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Le reazioni avverse al farmaco post-marketing (non quelle degli studi clinici) sono elencate con una frequenza “non nota”.

Studi clinici condotti su 484 pazienti (includendo 4297 episodi di trattamento) con emofilia A e B, emofilia acquisita, defict di fattore VII e tromboastenia di Glanzmann mostrano che le reazioni avverse al farmaco sono comuni (≥ 1/100 < 1/10). Essendo il numero totale di episodi di trattamento negli studi clinici inferiore a 10.000, la frequenza di reazione avversa al farmaco più bassa possibile che può essere assegnata è rara (≥ 1/10.000 < 1/1.000).

Le reazioni avverse al farmaco più frequenti sono piressia ed eruzione cutanea (non comune: ≥ 1/1.000

< 1/100), e le reazioni avverse al farmaco più gravi includono gli eventi tromboembolitici venosi (non comune ≥ 1/1.000 < 1/100) ed eventi tromboembolici arteriosi (rara: ≥ 1/10.000 < 1/1.000).

Le frequenze delle reazioni avverse al farmaco sia gravi che non gravi sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi nella tabella seguente

Tabella 1Reazione avverse da studi clinici e segnalazioni spontanee (post-marketing)

• Diminuizione della risposta terapeutica*

• Piressia

• Aumenti dei prodotti di degradazione della fibrina

• Aumenti dei livelli di alanina amnotransferasi, fosfatasi alcalina,

• Eruzione cutanea (inclusa dermatite allergica ed esentema eritematoso)

• Prurito e orticaria

• Vampate

• Angioedema

• Eventi tromboembolici arteriosi (infarto cerebrale, ischemia cerebrale, occlusione dell’arteria cerebrale, accidente cerebrovascolare, trombosi dell’arteria renale, ischemia periferica, trombosi arteriosa periferica e ischemia intestinale)

• Angina pectoris

*E’ stata riportata perdita di efficacia (diminuita risposta terapeutica). E’ importante che il dosaggio di NovoSeven rispetti il dosaggio raccomandato come riportato nel paragrafo 4.2.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Formazione di anticorpi inibitori

Nell’esperienza post-marketing, non sono stati segnalati anticorpi inibitori verso NovoSeven o fattore VII in pazienti con emofilia A o B. Lo sviluppo di anticorpi inibitori verso NovoSeven sono stati segnalati in un registro dello studio osservazionale post-marketing di pazienti con deficit congenito del FVII.

Negli studi clinici in pazienti con deficit di fattore VII, la formazione di anticorpi verso NovoSeven e fattore VII è la sola reazione avversa al farmaco segnalata (frequenza: comune (≥ 1/100 < 1/10)). In alcuni casi, gli anticorpi hanno mostrato un effetto inibitorio in vitro. Erano presenti fattori di rischio che possono aver contribuito allo sviluppo di anticorpi inclusi trattamenti precedenti con plasma umano e/o fattore VII plasma-derivato, grave mutazione del gene del fattore VII e sovradosaggio di NovoSeven. Nei pazienti con deficit di fattore VII trattati con NovoSeven devono essere monitorati gli anticorpi verso il fattore VII (vedere paragrafo 4.4).

Eventi tromboembolici - arteriosi e venosi

Gli eventi tromboembolici arteriosi sono comuni (≥ 1/100 <1/10) quando NovoSeven è somministrato a pazienti al di fuori delle indicazioni approvate. Un rischio maggiore di eventi avversi tromboembolici arteriosi (vedere tabella: Patologie vascolari) (5,6% in pazienti trattati con NovoSeven rispetto al 3,0% in pazienti trattati con placebo) è stato osservato in una meta-analisi di dati raccolti da studi controllati con placebo condotti al di fuori delle indicazioni approvate in varie impostazioni cliniche, ciascuna delle quali prevedeva caratteristiche distinte del paziente e quindi diversi profili di rischio intrinseco.

Al di fuori delle indicazioni approvate, la sicurezza e l’efficacia di NovoSeven non sono state stabilite pertanto NovoSeven non deve essere usato in tali situazioni.

Gli eventi tromboembolici possono portare ad arresto cardiaco. Altre popolazioni particolari

Pazienti con emofilia acquisita

Studi clinici condotti su 61 pazienti con emofilia acquisita per un totale di 100 episodi trattati, hanno mostrato che in questi pazienti alcune reazioni avverse al farmaco sono riportate più frequentemente (1% sulla base degli episodi di trattamento): eventi tromboembolici arteriosi (occlusione dell’arteria cerebrale, accidente cerebrovascolare), eventi tromboembolici venosi (embolia polmonare e trombosi venosa profonda), angina pectoris, nausea, piressia, rash eritematoso ed esami diagnostici sui livelli aumentati di prodotti della degradazione della fibrina.

Donne con emorragia postpartum severa

In uno studio clinico randomizzato in aperto, sono stati segnalati eventi tromboembolici venosi in 2 delle 51 pazienti trattate con una singola dose di NovoSeven (dose mediana 58 μg/kg) e in nessuna delle 33 pazienti non trattate con NovoSeven; non sono stati riportati eventi tromboembolici arteriosi in nessuno dei due gruppi.

In 4 studi non interventistici, sono stati segnalati eventi tromboembolici venosi in 3 delle 358 (0,8%) pazienti trattate con NovoSeven (intervallo di dose mediana 63-105 µg/kg) ed eventi tromboembolici arteriosi sono stati riportati in 1 (0,3%) paziente trattata con NovoSeven.

Per i fattori noti che contribuiscono al rischio tromboembolico associato alla gravidanza e a una emorragia postpartum severa, vedere paragrafo 4.4.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Negli studi clinici non sono state studiate le dosi limite di tossicità di NovoSeven.

In 16 anni sono stati riportati quattro casi di sovradosaggio in pazienti con emofilia. La sola complicazione riportata legata ad un sovradosaggio era un lieve aumento transitorio della pressione arteriosa in un paziente di 16 anni trattato con 24 mg di rFVIIa invece che con 5,5 mg.

Nessun caso di sovradosaggio è stato riportato in pazienti con emofilia acquisita o tromboastenia di Glanzmann.

In pazienti con deficit di fattore VII, per cui la dose consigliata è 15 - 30 µg/kg di rFVIIa, un episodio di sovradosaggio è stato associato ad un evento trombotico (ictus occipitale) in un paziente anziano (> 80 anni) maschio trattato con una dose 10 - 20 volte superiore a quella raccomandata. Inoltre, lo sviluppo di anticorpi verso NovoSeven e FVII è stato associato ad un sovradosaggio in un paziente con deficit di fattore VII.

Lo schema del dosaggio non deve essere intenzionalmente aumentata al di sopra delle dosi raccomandate per mancanza di informazioni sui rischi aggiuntivi in cui si può incorrere.