PRADAXA 6,25 MG / ML POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE ORALE
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
Interazioni con
Restrizioni d'uso
Ulteriori informazioni
Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
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RCP - PRADAXA 6,25 MG
Trattamento di episodi tromboembolici venosi (TEV) e prevenzione di TEV ricorrente in pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età.
Per forme di dosaggio adeguate per l’età, vedere paragrafo 4.2.
Pradaxa polvere e solvente per soluzione orale non deve essere utilizzato in bambini di età pari o superiore a 1 anno.
Posologia
Pradaxa polvere e solvente per soluzione orale deve essere usato esclusivamente nei bambini di età inferiore a 1 anno. Pradaxa granulato rivestito può essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 12 anni non appena il bambino è in grado di ingerire cibo morbido. Pradaxa capsule può essere utilizzato negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 8 anni che siano in grado di inghiottire le capsule intere.
Quando si passa da una formulazione a un’altra, può essere necessario modificare la dose prescritta. Deve essere prescritta la dose adatta in base al peso e all’età del bambino come indicato nella tabella relativa ai dosaggi di una formulazione.
Per il trattamento di TEV nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere avviato dopo la somministrazione di un anticoagulante parenterale per almeno 5 giorni. Per la prevenzione di TEV ricorrente, la terapia deve essere avviato dopo il trattamento precedente.
La soluzione orale di dabigatran etexilato deve essere assunta due volte al giorno, una dose al mattino e una alla sera, all’incirca alla stessa ora ogni giorno. L’intervallo di somministrazione deve avvicinarsi il più possibile alle 12 ore.
La dose raccomandata di dabigatran etexilato soluzione orale è basata sul peso e sull’età del paziente, come illustrato nella tabella 1. La dose deve essere aggiustata in base al peso e all’età man mano che il trattamento prosegue.
Per le combinazioni di peso ed età non elencate nella tabella di dosaggio non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla posologia.
Tabella 1: Dosi singole e giornaliere totali di dabigatran etexilato, in millilitri (mL) per peso in chilogrammi (kg) ed età in mesi del paziente
|
Combinazioni peso/età |
Dose singola |
Dose giornaliera totale |
|
|
Peso in kg |
Età in mesi |
||
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da 2,5 a <3 |
da <1 a <4 |
2 |
4 |
|
da 4 a <5 |
3 |
6 |
|
|
da 3 a <4 |
da <1 a <2 |
2 |
4 |
|
da 2 a <6 |
3 |
6 |
|
|
da 4 a <5 |
<1 |
2 |
4 |
|
da 1 a <3 |
3 |
6 |
|
|
da 3 a <8 |
4 |
8 |
|
|
da 8 a <10 |
5 |
10 |
|
|
da 5 a <7 |
da <1 a <2 |
3 |
6 |
|
da 2 a <4 |
4 |
8 |
|
|
da 4 a <8 |
5 |
10 |
|
|
da 8 a <11 |
6 |
12 |
|
|
da 11 a <12 |
7 |
14 |
|
|
da 7 a <9 |
da 3 a <4 |
5 |
10 |
|
da 4 a <6 |
6 |
12 |
|
|
da 6 a <10 |
7 |
14 |
|
|
da 10 a <12 |
8 |
16 |
|
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da 9 a <11 |
da 5 a <7 |
7 |
14 |
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da 7 a <9 |
8 |
16 |
|
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da 9 a <12 |
9 |
18 |
|
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da 11 a <13 |
da 8 a <11 |
10 |
20 |
|
da 11 a <12 |
11 |
22 |
|
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da 13 a <16 |
da 10 a <12 |
12 |
24 |
|
soluzione orale [mL] |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
9 |
10 |
11 |
12 |
|
Contenuto di dabigatranetexilato [mg] |
12,50 |
18,75 |
25,00 |
31,25 |
37,50 |
43,75 |
50,00 |
56,25 |
62,50 |
68,75 |
75,00 |
La dose massima riportata nella tabella di somministrazione per Pradaxa soluzione orale non deve essere superata (vedere anche paragrafo 5.3).
Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento
Prima di iniziare il trattamento, deve essere stimata la velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) utilizzando la formula di Schwartz (metodo utilizzato per la valutazione della creatinina da verificare presso il laboratorio locale).
Il trattamento con dabigatran etexilato in pazienti pediatrici con un eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
I pazienti con un eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m2 devono essere trattati con la dose definita alla tabella 1.
Durante il trattamento, la funzione renale deve essere valutata in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (come per esempio ipovolemia, disidratazione e con alcuni medicinali co-somministrati ecc.).
Durata del trattamento
La durata della terapia deve essere stabilita sulla base della valutazione del rapporto beneficio/rischio.
Mancata assunzione di una dose
La dose di dabigatran etexilato dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva. Dopodiché la dose dimenticata deve essere omessa.
Non deve mai essere assunta una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Se una dose è stata assunta solo in parte, non si deve tentare di somministrare una seconda dose in quel momento; la dose successiva deve essere assunta come previsto circa 12 ore più tardi.
Sospensione dell’assunzione di dabigatran etexilato
Il trattamento con dabigatran etexilato non deve essere interrotto senza consulto medico. Coloro che si prendono cura del paziente devono essere informate di contattare il medico se il bambino sviluppa sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8).
Switch
Da dabigatran etexilato a anticoagulanti parenterali:
Si raccomanda di attendere 12 ore dall’ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).
Da anticoagulanti parenterali a dabigatran etexilato:
Bisogna sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5).
Da dabigatran etexilato ad antagonisti della vitamina K (AVK):
I pazienti devono iniziare l’AVK 3 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato.
Poiché dabigatran etexilato influisce sul valore del rapporto internazionale randomizzato (INR), lo stesso rifletterà meglio l’effetto dell’AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di dabigatran etexilato. Fino ad allora i valori di INR devono essere interpretati con cautela.
Da AVK a dabigatran etexilato:
L’AVK deve essere sospeso. Dabigatran etexilato può essere somministrato non appena l’INR sia < 2.0.
Modo di somministrazione
Questo medicinale è per uso orale.
Seguire attentamente le Istruzioni per l’uso. Istruzioni dettagliate per la preparazione della soluzione orale e la somministrazione con la pipetta dosatrice sono riportate al paragrafo “Istruzioni per l’uso” del foglio illustrativo.
Pradaxa soluzione orale deve essere ricostituito da un operatore sanitario. Coloro che assistono il paziente possono procedere da soli alla ricostituzione della soluzione orale se il medico curante lo ritiene opportuno.
Nel caso in cui il trattamento anticoagulante sia stato avviato in ospedale e debba essere proseguito dopo la dimissione, sono possibili le seguenti opzioni:
-
prosecuzione del trattamento con Pradaxa polvere e solvente per soluzione orale, se la ricostituzione della soluzione orale su base giornaliera, da parte di un operatore sanitario o di chi assiste il paziente è assicurata. Dovranno essere sempre attentamente seguite le istruzioni per l’uso e soprattutto le condizioni di conservazione per la soluzione orale ricostituita.
-
prosecuzione del trattamento con Pradaxa granulato rivestito
-
prosecuzione del trattamento con la terapia standard
Dopo la ricostituzione, Pradaxa soluzione orale è una soluzione limpida da incolore a giallastra. Il pH della soluzione orale ricostituita è circa 2.1.
La soluzione orale non deve essere miscelata con il latte, con altre bevande o con il cibo.
Le pipette dosatrici fornite non sono compatibili con i sondini per l’alimentazione. La soluzione orale non deve essere somministrata attraverso sondini per l’alimentazione.
-
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
-
eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 nei pazienti pediatrici
-
Sanguinamento attivo clinicamente significativo
-
Lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore. Possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali
-
Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze. Tra queste il cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.5).
-
Compromissione epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza
-
Trattamento concomitante con i seguenti forti inibitori della P-gp: ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone e l’associazione a dose fissa glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.5)
-
Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 5.1).
Rischio emorragico
Dabigatran etexilato deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento o quando usato in concomitanza con medicinali che alterano l’emostasi attraverso l’inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia. Un’immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell’ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento.
L’efficacia e la sicurezza dell’inattivatore specifico idarucizumab, utilizzato in pazienti adulti in caso di sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato, quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può rimuovere dabigatran. Per i pazienti adulti, altre possibili opzioni sono sangue intero
fresco, plasma congelato fresco, concentrato di fattore della coagulazione (attivato o non attivato), concentrati di fattore VIIa ricombinante o di piastrine (vedere anche paragrafo 4.9).
L’uso di inibitori della aggregazione piastrinica come clopidogrel e acido acetilsalicilico (ASA) o antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale.
Fattori di rischio
La tabella 2 riassume i fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento.
Tabella 2: Fattori di rischio che possono incrementare il rischio di sanguinamento.
| Fattore di rischio | |
| Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran | Maggiori:paragrafo 4.5) |
| Interazioni farmacodinamiche (vedere paragrafo 4.5) | |
| Patologie / procedure con rischi emorragici speciali |
-
Forti inibitori della P-gp (vedere paragrafi 4.5)
-
Co-somministrazione di inibitori della P-gp da deboli a moderati (ad es. amiodarone, verapamil, chinidina e ticagrelor; vedere
-
ASA e altri inibitori della aggregazione piastrinica come clopidogrel
-
FANS
-
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o Inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI)
-
Altri medicinali che possono alterare l’emostasi
-
Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti
-
Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine
-
Biopsia recente, trauma maggiore
-
Endocardite batterica
-
Esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo
L’uso concomitante di dabigatran etexilato con inibitori della P-gp non è stato studiato nei pazienti pediatrici, ma può aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
Precauzioni e gestione del rischio emorragico
Per la gestione delle complicazioni emorragiche, vedere anche paragrafo 4.9.
Valutazione del rapporto beneficio/rischio
La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5), che aumentano significativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un’accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio. Dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento.
I dati clinici disponibili in pazienti pediatrici con fattori di rischio, inclusi pazienti con meningite, encefalite e ascesso intracranico in atto (vedere paragrafo 5.1) sono limitati. In questi pazienti,
dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio atteso supera il rischio di sanguinamento.
Stretto controllo clinico
È raccomandata un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento o anemia durante il trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere tabella 2 sopra riportata). È richiesta particolare cautela quando dabigatran etexilato viene somministrato in modo concomitante a verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori della P-gp), soprattutto quando si verifichi un sanguinamento e con particolare attenzione nel caso di pazienti con funzione renale ridotta (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento in pazienti trattati in modo concomitante con FANS (vedere paragrafo 4.5).
Sospensione dell’assunzione di dabigatran etexilato
I pazienti che sviluppano un’insufficienza renale acuta devono sospendere l’assunzione di dabigatran etexilato.
Quando si verifica un grave sanguinamento, il trattamento deve essere sospeso e l’origine del sanguinamento analizzata. L’efficacia e la sicurezza dell’inattivatone specifico (idarucizumab) di dabigatran non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può rimuovere dabigatran.
Parametri di laboratorio relativi alla coagulazione
Anche se questo medicinale non richiede un monitoraggio di routine dei parametri della coagulazione, può essere utile la valutazione dell’effetto anticoagulante correlato a dabigatran per rilevare un’esposizione eccessivamente alta a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio.
Il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i risultati devono essere interpretati con cautela data la variabilità tra i test (vedere paragrafo 5.1).
Il test INR (rapporto internazionale normalizzato) non è attendibile nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato e sono stati riportati falsi positivi di innalzamento dell’INR. Pertanto il test INR non deve essere effettuato.
Non sono noti valori limite di soglia dei test della coagulazione a valle che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento in pazienti pediatrici .
Utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto
Può essere considerato l’utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto se il paziente presenta un dTT, ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore della norma (ULN), in accordo all’intervallo di riferimento locale.
Chirurgia e interventi
I pazienti in trattamento con dabigatran etexilato che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea di dabigatran etexilato.
Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell’attività anticoagulante. La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere paragrafo 5.1) può aiutare a determinare se l’emostasi sia ancora compromessa.
Intervento chirurgico o procedure di emergenza
Dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso.
L’efficacia e la sicurezza dell’inattivatore specifico (idarucizumab) di dabigatran non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può rimuovere dabigatran.
Intervento chirurgico o procedure subacute
Dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. L’operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l’ultima dose assunta. Se l’intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all’urgenza dell’intervento.
Chirurgia elettiva
Se possibile, dabigatran etexilato deve essere sospeso almeno 24 ore prima di procedure invasive o chirurgiche. Nei pazienti esposti ad un maggior rischio di sanguinamento o nella chirurgia maggiore dove può essere necessaria una completa emostasi, considerare la sospensione di dabigatran etexilato 2-4 giorni prima dell’intervento chirurgico.
Le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici sono riassunte alla tabella 3.
Tabella 3: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici
| Funzionalità renale(eGFR in mL/min/1,73 m2) | Sospendere dabigatran prima della chirurgia elettiva |
| > 80 | 24 ore prima |
| 50 – 80 | 2 giorni prima |
| < 50 | Questi pazienti non sono stati studiati (vedereparagrafo 4.3). |
Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare
Procedure quali l’anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali.
Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di puntura traumatica o ripetuta e dall’uso prolungato di cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di dabigatran etexilato. Questi pazienti richiedono un’osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale.
Fase post-operatoria
Il trattamento con dabigatran etexilato deve essere ripreso/iniziato non appena possibile dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, purché sia stato stabilito che la situazione clinica consente un’adeguata emostasi.
I pazienti a rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione (vedere tabella 2) devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 5.1).
Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici
I dati di efficacia e sicurezza disponibili per dabigatran etexilato in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela.
Compromissione epatica
I pazienti con enzimi epatici elevati, al di sopra del doppio del limite superiore dei valori normali (ULN), sono stati esclusi dagli studi clinici principali. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l’uso di dabigatran etexilato non è raccomandato in questa popolazione. È controindicato in caso di compromissione epatica o di malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3).
Interazioni con induttori della P-gp
Con la somministrazione concomitante di induttori della P-gp si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto la somministrazione contemporanea deve essere evitata (vedere paragrafi 5.2).
Pazienti con sindrome antifosfolipidica
Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui dabigatran etexilato, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC può essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.
Pazienti con tumore in atto
I dati disponibili sull’efficacia e la sicurezza per i pazienti pediatrici con tumore in atto sono limitati. Popolazione pediatrica molto specifica
Per alcuni pazienti pediatrici molto specifici, ad esempio quelli con patologie dell’intestino tenue che possono influire sull’assorbimento, deve essere considerato l’uso di un anticoagulante con somministrazione per via parenterale.
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Interazioni del trasportatore
Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso P-gp. La somministrazione concomitante con inibitori della P-gp (vedere tabella 4) è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran.
Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co-somministrato con forti inibitori della P-gp. Vedere anche i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Tabella 4 Interazioni del trasportatore
| Inibitori della P-gp | |
| Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3) | |
| Ketoconazolo | Ketoconazolo dopo una dose singola orale di 400 mg ha aumentato i valori totali di AUC0-∞ e Cmax di dabigatran rispettivamente di 2,38 volte e 2,35 volte, erispettivamente di 2,53 volte e 2,49 volte, dopo dosi multiple orali di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno. |
| Dronedarone | Quando dabigatran etexilato e dronedarone erano somministrati contestualmente i valori totali dell’AUC0-∞ e della Cmax di dabigatran aumentavano rispettivamente di circa 2,4 volte e 2,3 volte, dopo dosi multiple di 400 mg di dronedarone bid, erispettivamente di circa 2,1 volte e 1,9 volte dopo una dose singola di 400 mg. |
| Itraconazolo,ciclosporina | Sulla base dei risultati in vitro ci si può aspettare un effetto simile a quello diketoconazolo. |
| Glecaprevir / pibrentasvir | L’uso concomitante di dabigatran etexilato con l’associazione a dose fissa degliinibitori della P-gp glecaprevir/pibrentasvir ha dimostrato di aumentare l’esposizione a dabigatran e può aumentare il rischio di sanguinamento. |
| Uso concomitante non raccomandato | |
| Tacrolimus | In vitro tacrolimus ha dimostrato avere un effetto inibitorio sulla P-gp simile a quello osservato per itraconazolo e ciclosporina. Dabigatran etexilato non è stato studiato clinicamente in associazione a tacrolimus. Tuttavia, i limitati dati clinici disponibili con un altro substrato della P-gp (everolimus) suggeriscono che l’inibizione della P-gp con tacrolimus sia più debole di quella osservata conpotenti inibitori della P-gp. |
| Uso concomitante con cautela (vedere paragrafo4.4) | |
| Verapamil | Quando dabigatran etexilato (150 mg) è stato co-somministrato con verapamil per via orale, la Cmax e l’AUC di dabigatran aumentavano, ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil (vedere paragrafo 4.4).L’aumento massimo di esposizione a dabigatran è stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di verapamil, somministrata un’ora prima dell’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 2,8 volte e dell’AUC di circa 2,5 volte). L’effetto era progressivamente diminuito con la somministrazione di una formulazione a rilascio prolungato (aumento della Cmax di circa 1,9 volte e dell’AUC di circa 1,7 volte) o con la somministrazione di dosi multiple di verapamil (aumento della Cmax di circa1,6 volte e aumento dell’AUC di circa 1,5 volte).Non è stata osservata un’interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di dabigatran etexilato (aumento dellaCmax di circa 1,1 volte e aumento dell’AUC di circa 1,2 volte). Ciò è spiegato dall’assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore. |
| Amiodarone | Quando dabigatran etexilato è stato co-somministrato con una dose singola orale di 600 mg di amiodarone, la quantità e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate.L’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate di circa 1,6 volte e 1,5 volte rispettivamente. Considerando la lunga emivita di amiodarone, la potenziale |
| interazione può perdurare per settimane dopo la sospensione di amiodarone (vedere paragrafi 4.4). | |
| Chinidina | Chinidina è stata somministrata a dosi di 200 mg ogni 2 ore fino ad una dose totale di 1.000 mg. Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al terzo giorno con o senza chinidina. L’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate rispettivamente in media di 1,53 volte e di 1,56 volte, con la somministrazione concomitante di chinidina (vedereparagrafi 4.2 e 4.4). |
| Claritromicina | Quando claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata in associazione a dabigatran etexilato in volontari sani, è stato osservato unaumento dell’AUC di circa 1,19 volte e della Cmax di circa 1,15 volte. |
| Ticagrelor | Quando una dose singola di 75 mg di dabigatran etexilato è stata somministrata contemporaneamente a una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor, l’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate rispettivamente di 1,73 e di 1,95 volte. Dopo somministrazione multipla di 90 mg di ticagrelor bid l’aumento dell’esposizione a dabigatran è di 1,56 e di 1,46 volte rispettivamente per la Cmax e l’AUC.La somministrazione concomitante di una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor e di 110 mg di dabigatran etexilato (allo stato stazionario) aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran rispettivamente di 1,49 volte e di 1,65 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Quando una dose iniziale di180 mg di ticagrelor veniva somministrata 2 ore dopo la somministrazione di dabigatran etexilato 110 mg (allo stato stazionario), l’aumento della AUCτ,ss e della Cmax,ss di dabigatran si riduceva rispettivamente a 1,27 volte ed a1,23 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Questa somministrazione scaglionata è quella raccomandata per cominciare ticagrelor con una dose iniziale.La somministrazione concomitante di 90 mg di ticagrelor bid (dose di mantenimento) con 110 mg di dabigatran etexilato aumentava la AUCτ,ss e laCmax,ss aggiustate di dabigatran rispettivamente di 1,26 volte e di 1,29 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. |
| Posaconazolo | Anche posaconazolo in parte inibisce la P-gp, ma non è stato studiatoclinicamente. La co-somministrazione di dabigatran etexilato e posaconazolo deve essere effettuata con cautela. |
| Induttori della P-gp | |
| Uso concomitante da evitare | |
| es. rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina | È atteso che la somministrazione concomitante riduca le concentrazioni di dabigatran.La pre-somministrazione dell’induttore rifampicina ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di dabigatran e l’esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%. L’effetto induttore era diminuito determinando un’esposizione a dabigatran vicina al valore di riferimento entro il settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con rifampicina.Dopo ulteriori 7 giorni non sono stati osservati incrementi della biodisponibilità. |
| Inibitori della proteasi come ritonavir | |
| Uso concomitante non raccomandato | |
| es. ritonavir e le sue associazioni con altri inibitori dellaproteasi | Questi influiscono sulla P-gp (sia come inibitori che come induttori). Poiché non sono stati studiati, l’uso concomitante con dabigatran etexilato non è raccomandato. |
| Substrato della P-gp | |
| Digossina | In uno studio condotto su 24 soggetti sani, quando dabigatran etexilato è stato somministrato in associazione a digossina non sono state osservate modifiche dell’esposizione a digossina né alterazioni cliniche significative dell’esposizionea dabigatran. |
Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici
Con i seguenti trattamenti che possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a dabigatran etexilato non c’è esperienza o è limitata: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell’eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.4).
L’ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.3).
Tabella 5 Interazioni con anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici
| FANS | I FANS somministrati come analgesici a breve durata d’azione hanno mostrato di non essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento quando somministrati in concomitanza a dabigatran etexilato. In uno studio di fase III che ha confrontato dabigatran e warfarin per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale (RE-LY), l’uso di FANS aumentava il rischio di sanguinamento di circa il50% sia con dabigatran etexilato che con warfarin. |
| Clopidogrel | In volontari sani, giovani, di sesso maschile la somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e clopidogrel non determinava un ulteriore prolungamento dei tempi di sanguinamento capillare rispetto a clopidogrel in monoterapia. Inoltre, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss e le misure di coagulazione per l’effetto di dabigatran o l’inibizione dell’aggregazione piastrinica come misura dell’effetto di clopidogrel sono rimaste essenzialmente immodificate confrontando il trattamento combinato e i rispettivi mono-trattamenti. Con una dose di carico di 300 mg o 600 mg diclopidogrel, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate di circa il 30-40% (vedere paragrafo 4.4). |
| ASA | La co-somministrazione di ASA e di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% al 18% e 24%con 81 mg e 325 mg di ASA rispettivamente (vedere paragrafo 4.4). |
| EBPM | L’uso concomitante di EBPM quale enoxaparina e dabigatran etexilato non è stato valutato in modo specifico. Dopo il passaggio da un trattamento di 3 giorni con40 mg di enoxaparina somministrati una volta al giorno per via s.c., 24 ore dopo la somministrazione dell’ultima dose di enoxaparina l’esposizione a dabigatran era lievemente inferiore rispetto a quella successiva alla somministrazione di dabigatran etexilato da solo (dose singola da 220 mg). È stata osservata una maggiore attività anti-FXa/FIIa dopo la somministrazione di dabigatran etexilato preceduta dalpre-trattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con dabigatran etexilato da solo. Si ritiene che ciò sia dovuto ad un effetto trainante del trattamento con enoxaparina ed è considerato non clinicamente rilevante. I risultati di altri test di attività anticoagulante correlata a dabigatran non erano modificati in modosignificativo dal pre-trattamento con enoxaparina. |
Altre interazioni
Tabella 6 Altre interazioni
| Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) | |
| SSRI e SNRI | Gli SSRI e gli SNRI hanno incrementato il rischio di sanguinamento in tutti i gruppi di trattamento di uno studio clinico di fase III nell’ambito del quale si confrontava dabigatran vs. warfarin per la prevenzione dell’ictus in pazienti confibrillazione atriale (RE-LY). |
| Sostanze che influenzano il pH gastrico | |
| Pantoprazolo | Quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a pantoprazolo, è stata osservata una riduzione di circa il 30% dell’AUC di dabigatran. Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica (PPI) sono stati co-somministrati con Pradaxa negli studi clinici e il trattamento concomitante con PPI non ha mostrato unariduzione dell’efficacia di Pradaxa. |
| Ranitidina | La somministrazione di ranitidina con dabigatran etexilato non ha effetticlinicamente rilevanti sull’assorbimento di dabigatran. |
Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran
Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni con medicinali correlati e dabigatran.
Pradaxa polvere e solvente per soluzione orale è destinato all’uso nei bambini di età inferiore a
12 mesi. Le informazioni relative alla gravidanza e all’allattamento non sono rilevanti nel contesto di questo gruppo di pazienti.
Dabigatran etexilato polvere e solvente per soluzione orale è destinato all’uso nei bambini di età inferiore a 12 mesi. Le informazioni di questo paragrafo non sono rilevanti nel contesto di questo gruppo di pazienti.
Riassunto del profilo di sicurezza
Dabigatran etexilato è stato valutato in studi clinici complessivamente in circa 64.000 pazienti; di questi, circa 35.000 sono stati trattati con dabigatran etexilato. La sicurezza di dabigatran etexilato nel trattamento di TEV e nella prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici è stata studiata nel quadro di due studi di fase III (DIVERSITY e 1160.108). In totale, sono stati trattati con dabigatran etexilato 328 pazienti pediatrici. I pazienti hanno ricevuto dosi aggiustate in base al peso e all’età di una formulazione di dabigatran etexilato adatta all’età.
In generale, si prevede che il profilo di sicurezza nei bambini sia uguale a quello negli adulti.
In totale, il 26% dei pazienti pediatrici trattati con dabigatran etexilato per TEV e per la prevenzione di TEV ricorrente ha manifestato reazioni avverse.
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
La tabella 7 mostra le reazioni avverse identificate dagli studi sul trattamento di TEV e sulla prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici. Sono ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune
(≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 7 Reazioni avverse
| Frequenza | |
| SOC / Termine preferito | trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente neipazienti pediatrici |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Anemia | Comune |
| Calo dell’emoglobina | Non comune |
| Trombocitopenia | Comune |
| Calo dell’ematocrito | Non comune |
| Neutropenia | Non comune |
| Agranulocitosi | Non nota |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Ipersensibilità al medicinale | Non comune |
| Rash cutaneo | Comune |
| Prurito | Non comune |
| Reazione anafilattica | Non nota |
| Angioedema | Non nota |
| Orticaria | Comune |
| Broncospasmo | Non nota |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Emorragia intracranica | Non comune |
| Patologie vascolari | |
| Ematoma | Comune |
| Emorragia | Non nota |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Epistassi | Comune |
| Emottisi | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | |
| Emorragia gastrointestinale | Non comune |
| Dolore addominale | Non comune |
| Diarrea | Comune |
| Dispepsia | Comune |
| Nausea | Comune |
| Emorragia rettale | Non comune |
| Emorragia emorroidale | Non nota |
| Ulcera gastrointestinale, inclusa ulceraesofagea | Non nota |
| Gastroesofagite | Non comune |
| Malattia da reflusso gastroesofageo | Comune |
| Vomito | Comune |
| Disfagia | Non comune |
| Patologie epatobiliari | |
| Funzionalità epatica alterata / Test difunzionalità epatica alterati | Non nota |
| Aumento dell’alanina aminotransferasi | Non comune |
| Aumento dell’aspartato aminotransferasi | Non comune |
| Aumento degli enzimi epatici | Comune |
| Iperbilirubinemia | Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Emorragia cutanea | Non comune |
| Alopecia | Comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Emartrosi | Non nota |
| Patologie renali e urinarie | |
| Emorragia genitourinaria, inclusaematuria | Non comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Emorragia al sito di iniezione | Non nota |
| Emorragia al sito di inserzione delcatetere | Non nota |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | |
| Emorragia traumatica | Non comune |
| Emorragia al sito di incisione | Non nota |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Sanguinamenti
A causa dell’attività farmacologica di dabigatran etexilato, il suo uso può essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento occulto o palese in qualsiasi tessuto o organo. I segni, i sintomi e la gravità (compreso il decesso) variano in relazione al sito di localizzazione e al grado o all’estensione del sanguinamento e/o dell’anemia. Negli studi clinici, sanguinamenti delle mucose (ad esempio, gastrointestinale, genitourinaria) sono stati osservati più frequentemente durante il trattamento con dabigatran etexilato a lungo termine rispetto al trattamento con AVK. Pertanto, oltre a un adeguato monitoraggio clinico, gli esami di laboratorio per l’emoglobina/ematocrito possono essere utili per poter rilevare sanguinamenti occulti. Il rischio di sanguinamenti può aumentare in alcuni gruppi di pazienti, ad esempio i pazienti con compromissione renale moderata e/o in trattamento concomitante con medicinali che influenzano l’emostasi o i potenti inibitori della P-gp (vedere paragrafo 4.4 Rischio emorragico). Possono presentarsi complicazioni emorragiche come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore di origine non nota, dispnea e shock di origine non nota.
Note complicanze delle emorragie come sindrome compartimentale e insufficienza renale acuta dovuta a ipoperfusione e nefropatia da anticoagulanti nei pazienti con fattori di rischio predisponenti sono state riportate per dabigatran etexilato. Pertanto, nella valutazione della condizione di qualsiasi paziente trattato con anticoagulanti si deve tener conto della possibilità di emorragia.
Nei due studi di fase III nell’indicazione trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici, un totale di 7 pazienti (2,1%) ha manifestato un sanguinamento maggiore,
5 pazienti (1,5%) un sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante e 75 pazienti (22,9%) un sanguinamento minore. La frequenza dei sanguinamenti era generalmente più alta nella fascia d’età più alta (da 12 a < 18 anni: 28,6%) rispetto alle fasce d’età più basse (dalla nascita a < 2 anni: 23,3%; da 2 a < 12 anni: 16,2%). I sanguinamenti maggiori o gravi, indipendentemente dalla localizzazione, possono essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
Dosi di dabigatran etexilato superiori a quelle raccomandate espongono il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento.
In caso di sospetto di sovradosaggio, i test di coagulazione possono aiutare a determinare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 5.1) anche nel caso in cui siano state intraprese altre misure, ad es. la dialisi.
L’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con dabigatran etexilato. Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi. Poiché il legame con le proteine è basso, dabigatran può essere dializzato; l’esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo approccio negli studi clinici è limitata (vedere paragrafo 5.2).
Gestione delle complicazioni emorragiche
Nell’eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento con dabigatran etexilato deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata. In funzione del quadro clinico, deve essere intrapreso un appropriato trattamento di sostegno quale l’emostasi chirurgica e il ripristino del volume ematico, a discrezione del medico.
Possono essere presi in considerazione concentrati dei fattori della coagulazione (attivati o non attivati) o il fattore VIIa ricombinante. Ci sono alcune evidenze sperimentali che supportano il ruolo di questi medicinali nel contrastare l’effetto anticoagulante di dabigatran, ma i dati sulla loro utilità in ambito clinico e anche sul possibile rischio di tromboembolismo da rebound sono molto limitati. I test di coagulazione possono diventare inattendibili successivamente alla somministrazione dei concentrati dei fattori della coagulazione indicati. Si deve esercitare cautela quando si interpretano i risultati di questi test. Si deve prendere in considerazione anche la somministrazione di concentrati di piastrine nel caso in cui si verifichi trombocitopenia o siano stati utilizzati antiaggreganti piastrinici a lunga durata di azione. Tutti i trattamenti sintomatici devono essere somministrati in accordo al giudizio del medico.
In funzione della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere considerata l’opportunità di consultare un esperto di coagulazione.
Proprietà farmacologiche - PRADAXA 6,25 MG
Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti della trombina, codice ATC: B01AE07.
Meccanismo d’azione
Dabigatran etexilato è un profarmaco di piccole dimensioni molecolari che non esercita alcuna attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente assorbito e convertito in dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato. Dabigatran è un potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina ed è il principio attivo principale che si ritrova nel plasma.
Poiché la trombina (serin proteasi) consente la conversione del fibrinogeno in fibrina nella cascata della coagulazione, la sua inibizione previene la formazione di trombi. Dabigatran inibisce la trombina libera, la trombina legata a fibrina e l’aggregazione delle piastrine indotta dalla trombina.
Effetti farmacodinamici
Studi effettuati sugli animali in vivo ed ex vivo hanno dimostrato l’efficacia antitrombotica e l’attività anticoagulante di dabigatran dopo somministrazione endovenosa e di dabigatran etexilato dopo somministrazione orale in vari modelli animali di trombosi.
Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatran e l’entità dell’effetto anticoagulante, sulla base dei dati degli studi di fase II. Dabigatran prolunga il tempo di trombina (TT), ECT e aPTT.
Il Tempo di Trombina diluito (dTT), saggio calibrato quantitativo, è un test che fornisce una stima della concentrazione plasmatica di dabigatran che può essere confrontata con le concentrazioni plasmatiche attese di dabigatran. Quando il test dTT calibrato fornisce una concentrazione plasmatica di dabigatran al limite o al di sotto del limite di determinazione, deve essere preso in considerazione un ulteriore test di coagulazione quale il TT, l’ECT o l’aPTT.
L’ECT può fornire una misura diretta dell’attività degli inibitori diretti della trombina.
Il test aPTT è ampiamente diffuso e fornisce un’indicazione approssimativa dell’intensità dell’effetto anticoagulante raggiunto con dabigatran. Tuttavia il test aPTT è caratterizzato da sensibilità limitata e non è indicato per la quantificazione esatta dell’effetto anticoagulante, soprattutto ad elevate concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Sebbene valori elevati di aPTT debbano essere interpretati con cautela, un elevato valore di aPTT indica che il paziente è scoagulato.
In generale si può asserire che queste misurazioni dell’attività anticoagulante riflettono i livelli di dabigatran e possono fornire indicazioni per la valutazione del rischio di sanguinamento.
Efficacia e sicurezza clinica
Lo studio DIVERSITY è stato condotto per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di dabigatran etexilato rispetto alla terapia standard (standard of care, SOC) nel trattamento di TEV nei pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età. Lo studio è stato disegnato come studio in aperto, randomizzato, a gruppi paralleli, di non-inferiorità. I pazienti arruolati sono stati randomizzati secondo uno
schema 2:1 a ricevere una formulazione adatta all’età (capsule, granulato rivestito o soluzione orale) di dabigatran etexilato (dosi aggiustate in base al peso e all’età) o la SOC, costituita da eparine a basso peso molecolare (LMWH) o antagonisti della vitamina K (AVK) o fondaparinux (1 paziente di
12 anni di età). L’endpoint primario era un endpoint composito di pazienti con risoluzione completa del trombo, assenza di TEV ricorrenti e di mortalità correlata a TEV. I criteri di esclusione includevano meningite attiva, encefalite e ascesso intracranico in atto.
In totale, sono stati randomizzati 267 pazienti. Di questi, 176 pazienti sono stati trattati con dabigatran etexilato e 90 pazienti in accordo alla SOC (1 paziente randomizzato non è stato trattato).
Centosessantotto pazienti avevano da 12 a meno di 18 anni di età, 64 pazienti da 2 a meno di 12 anni e 35 pazienti avevano un’età inferiore a 2 anni.
Dei 267 pazienti randomizzati, 81 pazienti (45,8%) del gruppo trattato con dabigatran etexilato e 38 pazienti (42,2%) del gruppo che ha ricevuto la SOC hanno soddisfatto i criteri per l’endpoint primario composito (risoluzione completa del trombo, assenza di TEV ricorrente e di mortalità a correlata TEV). La corrispondente differenza delle percentuali ha dimostrato la non-inferiorità alla SOC di dabigatran etexilato. Risultati coerenti sono stati generalmente osservati anche in tutti i sottogruppi: non sono emerse differenze significative nell’effetto del trattamento tra i sottogruppi in
base all’età, al sesso, alla provenienza geografica e alla presenza di determinati fattori di rischio. Per i 3 diversi strati di età, le percentuali di pazienti che hanno soddisfatto l’endpoint primario di efficacia nei gruppi trattati rispettivamente con dabigatran etexilato e con la SOC sono state di 13/22 (59,1%) e 7/13 (53,8%) per i pazienti dalla nascita a < 2 anni, 21/43 (48,8%) e 12/21 (57,1) per i pazienti da 2 a
< 12 anni e 47/112 (42,0%) e 19/56 (33,9%) per i pazienti da 12 a < 18 anni.
Sanguinamenti maggiori sono stati segnalati per 4 pazienti (2,3%) nel gruppo trattato con dabigatran etexilato e 2 pazienti (2,2%) nel gruppo trattato con la SOC. Non vi sono state differenze statisticamente significative del tempo al primo evento di sanguinamento maggiore. Trentotto pazienti (21,6%) nel braccio trattato con dabigatran etexilato e 22 pazienti (24,4%) nel braccio della SOC hanno sviluppato un qualsiasi sanguinamento, la maggior parte dei quali classificati come minori.
L’endpoint combinato di sanguinamento maggiorie (ESM) o sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante (CRNM) (durante il trattamento) è stato riportato per 6 (3,4%) pazienti nel gruppo trattato con dabigatran etexilato e 3 (3,3%) pazienti nel gruppo trattato con la SOC.
Per valutare la sicurezza di dabigatran etexilato nella prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni è stato condotto uno studio prospettico di coorte in aperto, a braccio singolo, multicentrico, di fase III (1160.108). L’arruolamento allo studio era consentito a pazienti che necessitavano di un’ulteriore anticoagulazione a causa della presenza di un fattore di
rischio clinico dopo il completamento del trattamento iniziale per TEV confermato (da almeno 3 mesi) o dopo il completamento dello studio DIVERSITY. I pazienti idonei hanno ricevuto dosi aggiustate in base al peso e all’età di una formulazione appropriata per l’età (capsule, granulato rivestito o soluzione orale) di dabigatran etexilato fino alla risoluzione del fattore di rischio clinico o fino a un massimo di 12 mesi. Gli endpoint primari dello studio includevano la ricorrenza di TEV, sanguinamenti maggiori e minori e la mortalità (complessiva e correlata ad eventi trombotici o tromboembolici) a 6 e 12 mesi. Gli eventi sono stati aggiudicati da un comitato indipendente in cieco.
Complessivamente, 214 pazienti sono entrati nello studio; di questi, 162 pazienti dello stato di età 1 (da 12 a meno di 18 anni), 43 pazienti nello strato di età 2 (da 2 a meno di 12 anni) e 9 pazienti dello strato di età 3 (dalla nascita a meno di 2 anni). Durante il periodo di trattamento, 3 pazienti (1,4%) ha sviluppato TEV ricorrente confermato all’aggiudicazione nei primi 12 mesi dopo l’inizio del trattamento. Sanguinamenti confermati all’aggiudicazione durante il periodo di trattamento sono stati segnalati per 48 pazienti (22,5%) nei primi 12 mesi. La maggior parte dei sanguinamenti era minore. In 3 pazienti (1,4%), un sanguinamento maggiore confermato dall’aggiudicazione si è manifestato nei primi 12 mesi. Per 3 pazienti (1,4%), un sanguinamento CRNM confermato all’aggiudicazione è stato segnalato nei primi 12 mesi. Non vi sono stati decessi durante il trattamento. Durante il periodo di trattamento, 3 pazienti (1,4%) hanno sviluppato una sindrome post-trombotica (PTS) o peggioramento di PTS nei primi 12 mesi.
La somministrazione orale di dabigatran etexilato in accordo all’algoritmo definito da protocollo ha determinato un’esposizione al medicinale nel range osservato negli adulti con TVP/EP. Sulla base dell’analisi dei dati aggregati di farmacocinetica degli studi DIVERSITY e 1160.108, le medie geometriche delle esposizioni al tempo di valle osservate erano pari rispettivamente a 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL e 99,1 ng/mL nei pazienti pediatrici con TEV da 0 a < 2 anni, da 2 a < 12 anni e da 12 a
< 18 anni.
Esperienze negli adulti
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa capsule era pari a circa il 6,5%.
Dopo somministrazione orale di Pradaxa a volontari sani, il profilo farmacocinetico di dabigatran nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento delle concentrazioni plasmatiche con Cmax raggiunta in 0,5-2,0 ore dopo l’assunzione.
Uno studio che valutava l’assorbimento post-operatorio di dabigatran etexilato, 1-3 ore dopo l’intervento, ha dimostrato un assorbimento relativamente lento rispetto a quello riscontrato nei volontari sani, dimostrando un profilo concentrazione plasmatica-tempo senza elevati picchi di concentrazioni plasmatiche. Le concentrazioni plasmatiche al picco sono raggiunte 6 ore dopo la somministrazione in un periodo post-operatorio a causa di fattori quali anestesia, paresi GI ed effetti chirurgici, indipendentemente dalla formulazione orale del medicinale. In un ulteriore studio è stato dimostrato che un assorbimento lento e ritardato si manifesta solitamente solo il giorno dell’intervento. Nei giorni successivi l’assorbimento di dabigatran è rapido con concentrazioni plasmatiche al picco raggiunte 2 ore dopo la somministrazione del medicinale.
Il cibo non altera la biodisponibilità di dabigatran etexilato, ma ritarda di 2 ore il tempo per il raggiungimento della concentrazione plasmatica al picco. Pradaxa soluzione orale non deve essere miscelato con il latte, con altre bevande o con il cibo (vedere paragrafo 4.5).
La Cmax e l’AUC erano proporzionali alla dose.
Distribuzione
Negli adulti è stato osservato un basso legame (34-35%), indipendente dalla concentrazione, di dabigatran alle proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione di dabigatran pari a 60-70 L supera il volume dei fluidi corporei totali indicando moderata distribuzione tissutale di dabigatran.
Biotrasformazione
Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente e completamente convertito in dabigatran, che è la forma attiva nel plasma. La scissione del profarmaco dabigatran etexilato per idrolisi catalizzata da esterasi al principio attivo dabigatran è la reazione metabolica predominante.
Metabolismo ed escrezione di dabigatran sono stati studiati a seguito di somministrazione di una dose singola di dabigatran radiomarcato per via endovenosa a soggetti maschi sani. Dopo una dose endovenosa, la radioattività derivata da dabigatran era eliminata principalmente con le urine (85%). L’escrezione fecale era stimata essere il 6% della dose somministrata. Il recupero della radioattività totale era compreso fra 88 e 94% della dose somministrata entro 168 ore dalla somministrazione.
Dabigatran è soggetto a coniugazione con la formazione di acilglucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri posizionali 1-O, 2-O, 3-O, 4-O degli acilglucuronidi ciascuno stimato per meno del 10% del dabigatran totale nel plasma. Tracce di altri metaboliti sono rilevabili solo con metodi analitici altamente sensibili. Dabigatran è eliminato principalmente in forma immodificata con le urine, ad una velocità di circa 100 mL/min corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.
Eliminazione
Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran hanno mostrato un calo biesponenziale con un’emivita media terminale di 11 ore nei soggetti sani, anziani. Dopo dosi multiple è stata osservata un’emivita terminale di circa 12-14 ore. L’emivita era indipendente dalla dose. L’emivita è prolungata se la funzionalità renale è compromessa come mostrato nella tabella 8.
Popolazioni speciali
Insufficienza renale
Negli studi di fase I l’esposizione (AUC) a dabigatran dopo somministrazione orale di dabigatran etexilato è approssimativamente 2,7 volte maggiore nei volontari adulti con insufficienza renale moderata (CLCr compresa tra 30 e 50 mL/min) rispetto a quelli senza insufficienza renale.
In un ristretto numero di volontari adulti con grave insufficienza renale (CLCr 10-30 mL/min), l’esposizione (AUC) a dabigatran era approssimativamente 6 volte maggiore e l’emivita circa 2 volte più lunga di quella osservata in una popolazione senza insufficienza renale (vedere paragrafi 4.4).
Tabella 8: Emivita di dabigatran totale in soggetti sani ed in soggetti con funzionalità renale compromessa (adulti)
| velocità di filtrazioneglomerulare (CLCr) [mL/min] | emivita gMedia(gCV%; intervallo) [h] |
| ≥ 80 | 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) |
| ≥ 50-< 80 | 15,3 (42,7%; 11,7-34,1) |
| ≥ 30-< 50 | 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) |
| < 30 | 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) |
L’esposizione a dabigatran (al tempo di valle e di picco) è stata inoltre valutata in uno studio farmacocinetico prospettico in aperto randomizzato su pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV) con compromissione renale grave (definita come clearance della creatinina [CLCr] pari a 15-30 mL/min) che assumevano dabigatran etexilato 75 mg due volte al giorno.
Questo regime posologico ha determinato una concentrazione media geometrica di valle di 155 ng/mL (gCV pari al 76,9%), misurata immediatamente prima della somministrazione della dose successiva e una concentrazione media geometrica di picco di 202 ng/mL (gCV pari al 70,6%) misurata due ore dopo la somministrazione dell’ultima dose.
La clearance di dabigatran per emodialisi è stata esaminata in 7 pazienti con insufficienza renale cronica terminale (ESRD) senza fibrillazione atriale. La dialisi è stata condotta ad una velocità di flusso del dializzato di 700 mL/min, per una durata di quattro ore e ad una velocità di flusso sanguigno sia di 200 mL/min che di 350-390 mL/min. Ciò ha determinato una rimozione rispettivamente dal 50% al 60% delle concentrazioni di dabigatran. La quantità di sostanza rimossa per mezzo della dialisi è proporzionale alla velocità del flusso sanguigno fino a 300 mL/min. L’attività anticoagulante di dabigatran diminuiva con il ridursi delle concentrazioni plasmatiche e la relazione farmacocinetica/farmacodinamica non era alterata dalla procedura.
Compromissione epatica
Non è stata rilevata alcuna alterazione dell’esposizione a dabigatran in 12 soggetti adulti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) rispetto a 12 soggetti di controllo (vedere paragrafo 4.4).
Genere
Nelle pazienti di sesso femminile con fibrillazione atriale l’esposizione al principio attivo è stata del 30% superiore rispetto ai pazienti di sesso maschile sia al tempo di valle che dopo somministrazione della dose. Un aggiustamento della dose non è raccomandato (vedere paragrafo 4.2).
Origine etnica
Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardanti la farmacocinetica e la farmacodinamica di dabigatran.
Interazioni farmacocinetiche
Gli studi di interazione in vitro non hanno mostrato alcuna inibizione o induzione dei principali isoenzimi del citocromo P450. Ciò è stato confermato dagli studi in vivo effettuati su volontari sani, in cui non è stata evidenziata alcuna interazione tra questo trattamento ed i seguenti principi attivi: atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P-gp) e diclofenac (CYP2C9).
