LOKELMA 5 G POLVERE PER SOSPENSIONE ORALE

Categoria farmacoterapeutica: tutti gli altri prodotti terapeutici; farmaci per il trattamento dell’iperkaliemia e dell’iperfosfatemia, codice ATC: V03AE10

Meccanismo d’azione

Ciclosilicato di sodio e zirconio è una polvere inorganica non polimerica, che non viene assorbita, dotata di una struttura microporosa uniforme che cattura preferenzialmente potassio in cambio di cationi idrogeno e sodio. Ciclosilicato di sodio e zirconio è altamente selettivo in vitro per ioni potassio, anche in presenza di altri cationi come calcio e magnesio. Ciclosilicato di sodio e zirconio cattura potassio nell’intero tratto gastrointestinale e riduce la concentrazione di potassio libero nel lume gastrointestinale, abbassando in tale modo i livelli sierici di potassio e aumentando l’escrezione fecale di potassio per risolvere l’iperkaliemia.

Effetti farmacodinamici

Ciclosilicato di sodio e zirconio agisce riducendo la concentrazione sierica di potassio già dopo 1 ora dall’assunzione e la normokalemia può essere ottenuta generalmente entro 24/48 ore. Ciclosilicato di sodio e zirconio non ha alcun effetto sulle concentrazioni sieriche di calcio, magnesio o sull’escrezione urinaria di sodio. Esiste una stretta correlazione tra i livelli sierici iniziali di potassio e l’entità dell’effetto; i pazienti con livelli sierici iniziali di potassio più elevati evidenziano maggiori riduzioni della concentrazione sierica di potassio. Si manifesta una riduzione nell’escrezione urinaria di potassio come conseguenza di una riduzione della concentrazione di potassio sierico. In uno studio condotto in soggetti sani trattati con Lokelma 5 g o 10 g una volta al giorno per quattro giorni, la riduzione dose-dipendente della concentrazione sierica di potassio e dell’escrezione urinaria totale di potassio era associata ad aumenti medi dell’escrezione fecale di potassio. Non sono state osservate alterazioni statisticamente significative sull’escrezione urinaria di sodio.

Non sono stati condotti studi per valutare il profilo farmacodinamico nel caso in cui ciclosilicato di sodio e zirconio è somministrato con o senza cibo.

È stato anche dimostrato che ciclosilicato di sodio e zirconio si lega allo ione ammonio in vitro e in vivo, eliminandolo in tal modo e aumentando i livelli sierici di bicarbonato. I pazienti trattati con Lokelma hanno manifestato un aumento di bicarbonato di 1,1 mmol/L alla dose di 5 g una volta al giorno, di 2,3 mmol/L alla dose di 10 g una volta al giorno e di 2,6 mmol/L alla dose di 15 g una volta al giorno, rispetto ad un incremento medio di 0,6 mmol/L nei soggetti trattati con placebo. In un ambiente in cui non sono controllati i fattori che influenzano la renina e l’aldosterone, Lokelma ha mostrato una modifica dose dipendente dei livelli sierici medi di aldosterone (range: da -30%

a -31%), rispetto al gruppo placebo (+14%). Non è stato osservato alcun effetto consistente sulla pressione sistolica e diastolica.

Inoltre, sono state osservate riduzioni medie dell’indice di azoto ureico (BUN) nei gruppi trattati con 5 g (1,1 mg/dL) e 10 g (2,0 mg/dL) tre volte al giorno, rispetto ai lievi aumenti medi osservati nel gruppo placebo (0,8 mg/dL) e nel gruppo trattato con una dose bassa di ciclosilicato di sodio e zirconio (0,3 mg/dL).

Efficacia e sicurezza clinica

Gli effetti di riduzione del potassio, indotti da Lokelma, sono stati dimostrati nell’ambito di tre studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati verso placebo, condotti in pazienti con iperkaliemia. Tutti e tre gli studi hanno valutato l’effetto iniziale di Lokelma sulla correzione dell’iperkaliemia durante un periodo di 48 ore e due studi hanno inoltre valutato il mantenimento della normokaliemia ottenuta. Gli studi di mantenimento hanno incluso pazienti con malattia renale cronica (58%), insufficienza cardiaca (10%), diabete mellito (62%) e terapia con inibitori del RAAS (68%). In aggiunta, due studi di mantenimento in aperto hanno valutato la sicurezza a lungo termine di Lokelma. Questi cinque studi hanno incluso 1.760 pazienti trattati con Lokelma; 507 sono stati esposti al trattamento per almeno 360 giorni.

Inoltre, l'efficacia e la sicurezza di Lokelma sono state studiate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su 196 pazienti in emodialisi cronica con iperkaliemia, trattati con Lokelma per 8 settimane.

In questi studi clinici, Lokelma ha ridotto i livelli sierici di potassio e li ha mantenuti nella norma a prescindere dalla causa alla base dell’iperkaliemia, dall’età, dal sesso, dall’etnia, dalla comorbilità o dall’uso concomitante di inibitori di RAAS. Non sono state imposte restrizioni alimentari; i pazienti sono stati istruiti a continuare il loro regime alimentare abituale senza apportare alcuna specifica modifica.

Studio 1

Studio in due fasi, controllato verso placebo, sull’uso del medicinale nella fase di correzione e mantenimento

Lo studio clinico in due parti, in doppio cieco, randomizzato e controllato verso placebo è stato condotto in 753 pazienti (età media di 66 anni, range 22-93 anni) con iperkaliemia (5 a

≤ 6,5 mmol/L, livello medio basale di potassio 5,3 mmol/L) e includeva pazienti affetti da malattia renale cronica, insufficienza cardiaca, diabete mellito e in terapia con un inibitore di RAAS. Durante la fase di correzione, i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Lokelma (1,25 g, 2,5 g, 5 g o 10 g) o placebo, somministrato tre volte al giorno per le prime 48 ore (Tabella 2).

Tabella 2. Fase di correzione (Studio 1): percentuale di soggetti normokaliemici dopo 48 ore di trattamento con Lokelma

Dose di Lokelma (tre volte al giorno)

NS: non significativo

Lokelma 10 g somministrato tre volte al giorno ha ridotto il livello sierico di potassio di 0,7 mmol/L a 48 ore (p < 0,001 vs. placebo); è stata osservata una riduzione statisticamente significativa di potassio pari al 14% un'ora dopo la somministrazione della prima dose. I pazienti con livelli iniziali di potassio più elevati hanno manifestato una risposta superiore al trattamento con Lokelma. I pazienti con livelli di potassio superiori a 5,5 mmol/L (livello medio basale: 5,8 mmol/L) prima del trattamento hanno mostrato una diminuzione media di 1,1 mmol/L a 48 ore, mentre quelli con livelli iniziali di potassio pari o inferiori a 5,3 mmol/L hanno mostrato una diminuzione media di

0,6 mmol/L alla dose massima.

I pazienti che sono diventati normokaliemici dopo il trattamento con Lokelma durante la fase di correzione sono stati randomizzati al trattamento con placebo una volta al giorno o con Lokelma una volta al giorno alla stessa dose ricevuta tre volte al giorno durante la fase di correzione (Tabella 3).

Tabella 3. Fase di mantenimento (12 giorni, Studio 1): numero

Trattamento durante la fase di mantenimento (una volta al giorno)

NS: non significativo

Al termine del periodo di mantenimento, quando Lokelma non era più somministrato ai pazienti, i livelli medi di potassio sono aumentati raggiungendo quasi i valori basali.

Studio 2

Studio multifase controllato verso placebo relativo alla fase di mantenimento con una fase aggiuntiva in aperto

Nella fase di correzione dello studio, 258 pazienti con iperkaliemia (media basale 5,6,

range 4,1 - 7,2 mmol/L) sono stati trattati con 10 g di Lokelma somministrato tre volte al giorno per 48 ore. Sono state osservate riduzioni di potassio un’ora dopo la somministrazione della prima dose di 10 g di Lokelma. Il tempo mediano alla normokaliemia era 2,2 ore, il 66% dei pazienti ha raggiunto una condizione di normokaliemia a 24 ore e l’88% a 48 ore. Le risposte sono state superiori nei pazienti che presentavano una forma più severa di iperkaliemia; i livelli sierici di potassio sono diminuiti rispettivamente di 0,8, di 1,2 e di 1,5 mmol/L nei pazienti con valori sierici basali di potassio < 5,5, tra 5,5-5,9 e ≥ 6 mmol/L.

I pazienti che hanno raggiunto lo stato di normokaliemia (livelli di potassio compresi tra 3,5 e

5 mmol/L) sono stati randomizzati in doppio cieco al trattamento con una delle tre dosi di Lokelma 5 g (n=45), 10 g (n=51) o 15 g (n=56) o placebo (n=85) somministrato una volta al giorno per

28 giorni (fase con sospensione randomizzata in doppio cieco).

La percentuale dei soggetti con un livello sierico medio di potassio < 5,1 mmol/L, a partire dal giorno 8 al giorno 29 dello studio (periodo di tre settimane), era superiore nei pazienti trattati con Lokelma alle dosi di 5 g, 10 g e 15 g una volta al giorno (rispettivamente 80%, 90% e 94%), rispetto al placebo (46%). È stata riportata una riduzione media dei livelli sierici di potassio rispettivamente di -0,77 mmol/L, -1,10 mmol/L, -1,19 mmol/L e -0,44 mmol/L e la percentuale di pazienti con mantenimento della normokaliemia trattati con le dosi di Lokelma di 5 g, 10 g, 15 g una volta al giorno e gruppo placebo erano rispettivamente di 71%, 76%, 85% e 48%.

Risultati della fase di mantenimento con titolazione della dose di Lokelma (in aperto): 123 pazienti

hanno partecipato alla fase in aperto della durata di 11 mesi. La percentuale di pazienti con potassio sierico medio < 5,1 mmol/L era 88%, il livello sierico medio di potassio era 4,66 mmol/L e la percentuale di misurazioni di potassio sierico sotto i 3,5 mmol/L era meno del 1%; fra i 3,5 e

i 5,1 mmol/L era del 77%; o fra 3,5 e 5,5 mmol/L era 93%, a prescindere da altri fattori che possono influenzare il potassio sierico. Il trattamento è stato interrotto all’uscita dallo studio (Giorno 365).

La stima di Kaplan-Meier del tempo di recidiva per la fase di mantenimento ha mostrato una dipendenza dalla dose con un tempo di recidiva mediano per la dose da 5 g compreso in un range da 4 a 21 giorni, dipendente dal valore sierico del potassio al basale. Il potassio sierico deve essere monitorato periodicamente e la dose di Lokelma deve essere titolata come descritto nel paragrafo 4.2

La figura 1 mostra il livello sierico medio di potassio nelle fasi di correzione e mantenimento dello studio.

Figura 1: Fasi di correzione e mantenimento (Studio 2): livelli sierici medi di potassio nel tempo con CI del 95%

Exit = Ultima visita entro 1 giorno dall'ultima dose, EOS = fine dello studio (7 giorni +/- 1 giorno dopo l'ultima dose)

* Dato tre volte al giorno

Studio 3

Studio clinico condotto in pazienti affetti da malattia renale cronica con iperkaliemia

Questo studio clinico in doppio cieco, controllato verso placebo e a dosi incrementali è stato condotto in 90 pazienti (60 pazienti trattati con Lokelma; 30 di controllo) con eGFR basale tra 30-60 mL/min/1,73m² e iperkaliemia (livello sierico basale di potassio 5,2 mmol/L, range 4,6 - 6 mmol/L). I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con dosi incrementali di Lokelma (0,3 g, 3 g e 10 g) o placebo, somministrato tre volte al giorno in concomitanza dei pasti per due-quattro giorni.

L’endpoint primario era il tasso di variazione del livello sierico di potassio rispetto al basale nel corso dei primi 2 giorni di trattamento. Lo studio ha soddisfatto l’endpoint primario di efficacia alle dosi di 3 g e 10 g di Lokelma, rispetto al placebo. Lokelma somministrato alle dosi di 10 g e 3 g ha determinato riduzioni massime medie rispettivamente di 0,92 mmol/L e 0,43 mmol/L. La Raccolta di campioni di urina nelle 24 ore ha mostrato che Lokelma ha diminuito l’escrezione urinaria di potassio rispetto al basale di 15,8 mmol/24 ore rispetto all’aumento del placebo di 8,9 mmol/24 ore

(p < 0,001). L’escrezione di sodio è rimasta inalterata rispetto al placebo (10 g, aumento di 25,4 mmol/24 ore rispetto all’aumento del placebo di 36,9 mmol/24 ore (NS)).

Studio 4

Studio di sicurezza ed efficacia a due fasi, multicentrico, multidose, in aperto

Gli effetti a lungo termine (fino a 12 mesi) di Lokelma sono stati valutati in questo studio su 751 soggetti con iperkaliemia (media basale di 5,59 mmol/L, range 4,3-7,6 mmol/L). Le condizioni di comorbidità includevano malattia renale cronica (65%), diabete mellito (64%), insufficienza cardiaca (15%) e ipertensione (83%). L'uso di diuretici e inibitori del RAAS è stato riportato rispettivamente dal 51% e dal 70% dei soggetti. Durante la fase di correzione, 10 g di Lokelma sono stati somministrati tre volte al giorno per almeno 24 ore e fino a 72 ore. I soggetti che hanno raggiunto la normokaliemia (3,5-5,0 mmol /L, inclusi) entro 72 ore sono entrati nella fase di mantenimento dello studio. Tutti i soggetti in fase di mantenimento hanno ricevuto Lokelma alla dose iniziale di 5 g una volta al giorno, che potrebbe essere aumentata con incrementi di 5 g una volta al giorno (fino a un massimo di 15 g una volta al giorno) o ridotta (fino a un minimo di 5 g una volta al giorno) in base al regime di titolazione.

La normokaliemia è stata raggiunta in 494/748 (66%), 563/748 (75%) e 583/748 (78%) dei soggetti dopo 24, 48 e 72 ore di trattamento in fase di correzione con una riduzione media del potassio sierico rispettivamente di 0,81 mmol/L, 1,02 mmol/L e 1,10 mmol/L a 24 (n=748), 48 (n=104) e 72 (n=28) ore. La normokaliemia era dipendente dalla concentrazione basale di potassio, con i soggetti con la potassiemia più elevata al basale aventi la diminuzione più marcata dopo l’inizio del farmaco di studio, ma con la percentuale più bassa di soggetti che raggiungevano la normokaliemia.

Centoventisei pazienti avevano un potassio sierico al basale ≥ 6,0 mmol/L (potassio basale medio 6,28 mmol/L). Questi soggetti hanno avuto una riduzione media di 1,37 mmol/L alla fine della fase di correzione.

Tabella 4. Fase di correzione (Studio 4): percentuale di soggetti con concentrazioni sieriche di potassio tra 3,5 e 5,0 mmol/L, inclusi, o tra 3,5 e 5,5 mmol / L, inclusi, per giornata di studio della fase correttiva - Popolazione ITT

Nota: un soggetto aveva un valore post-dose superiore a 1 giorno dopo l'ultima dose. Pertanto, il soggetto era idoneo per la popolazione ITT della fase di correzione; tuttavia, il punto temporale è stato escluso dall'analisi.

La normokaliemia è stata mantenuta mentre i pazienti rimanevano sotto trattamento e il potassio sierico medio è aumentato dopo l'interruzione. Tra i pazienti che utilizzavano gli inibitori di RAAS al basale, l'89% non ha interrotto la terapia con inibitore di RAAS, il 74% è riuscito a mantenere la stessa dose durante la fase di mantenimento e tra i soggetti non in terapia con gli inibitori del RAAS al basale, il 14% è stato in grado di iniziare la terapia. Durante la fase di mantenimento, il 75,6% dei soggetti ha mantenuto normokaliemia, nonostante l'uso di inibitori del RAAS.

La figura 2 illustra il valore medio del potassio sierico nel corso delle fasi di correzione e mantenimento dello studio.

Figura 2: Fasi di correzione e mantenimento nello studio in aperto di 12 mesi (Studio 4): potassio sierico medio nel tempo con IC al 95%

Studio 5

Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo condotto su pazienti in emodialisi cronica

In questo studio, 196 pazienti (età media 58 anni, intervallo da 20 a 86 anni) con malattia renale allo stadio terminale in dialisi stabile per almeno 3 mesi e iperkaliemia pre-dialisi persistente sono stati randomizzati al trattamento con Lokelma 5 g o placebo una volta al giorno nei giorni di non dialisi. Alla randomizzazione, i livelli sierici medi di potassio erano 5,8 mmol/L (intervallo 4,2-7,3 mmol/L) nel gruppo Lokelma e 5,9 mmol/L (intervallo 4,2–7,3 mmol / L) nel gruppo placebo. Per raggiungere un livello sierico di potassio pre-dialisi tra 4,0 e 5,0 mmol/L durante il periodo di aggiustamento della dose (prime 4 settimane), la dose poteva essere aggiustata settimanalmente con incrementi di

5 g fino a 15 g una volta al giorno in base alla misurazione del potassio sierico pre-dialisi dopo il LIDI. La dose raggiunta alla fine del periodo di aggiustamento della dose è stata mantenuta per tutto il successivo periodo di valutazione di 4 settimane. Alla fine del periodo di aggiustamento della dose, il 37%, il 43% e il 19% dei pazienti assumevano Lokelma 5 g, 10 g e 15 g. La percentuale di responder, definita come quei soggetti che hanno mantenuto un livello di potassio sierico pre-dialisi tra 4,0 e 5,0 mmol/L su almeno 3 dei 4 trattamenti di dialisi dopo LIDI e che non hanno ricevuto terapia di salvataggio durante il periodo di valutazione, era del 41% nel gruppo Lokelma e l'1% nel gruppo placebo (p < 0,001) (vedere Figura 3).

Nelle analisi post hoc il numero di volte in cui i pazienti hanno avuto un livello di potassio sierico tra 4,0 e 5,0 mmol/L dopo il LIDI durante il periodo di valutazione è stato più elevato nel gruppo Lokelma. Il 24% dei pazienti rientrava in questo intervallo in tutte e 4 le visite nel gruppo Lokelma e nessuno nel gruppo placebo. Le analisi post-hoc hanno mostrato che la percentuale di pazienti che hanno mantenuto livelli sierici di potassio tra 3,5 e 5,5 mmol/L su almeno 3 dei 4 trattamenti di dialisi dopo LIDI durante il periodo di valutazione era del 70% nel gruppo Lokelma e del 21% nel gruppo placebo.

Alla fine del trattamento, il livello medio di potassio sierico post-dialisi era 3,6 mmol/L (intervallo 2,6-5,7 mmol/L) nel gruppo Lokelma e 3,9 mmol/L (intervallo 2,2-7,3 mmol/L) nel gruppo placebo. Non c'erano differenze tra i gruppi Lokelma e placebo nell'aumento di peso interdialitico (IDWG). IDWG è stato definito come il peso pre-dialisi meno il peso post-dialisi nella precedente sessione di dialisi ed è stato misurato dopo il LIDI.

Figura 3: Livelli medi di potassio sierico pre-dialisi nel tempo nei pazienti in dialisi cronica

F/U- periodo di follow-up

Le barre di errore visualizzate corrispondono agli intervalli di confidenza al 95%.

n = Numero di pazienti con misurazioni di potassio non mancanti in una particolare visita.

Studio 6 - PRIORITIZE HF

È stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, volto a valutare se un regime di trattamento contenente Lokelma consentisse di aumentare la titolazione delle terapie con inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (Renin Angiotensin Aldosterone System Inhibitor, RAASi) fino alle dosi target a 3 mesi rispetto al placebo in pazienti con insufficienza cardiaca e iperkaliemia o ad alto rischio di sviluppare iperkaliemia. L'endpoint primario dello studio era la proporzione di soggetti nelle seguenti 4 categorie a 3 mesi: Nessun inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi)/bloccante del recettore dell'angiotensina (Angiotensin Receptor Blocker, ARB)/inibitori del recettore dell’angiotensina/neprilisina (Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitors, ARNI) o a una dose inferiore al target e nessun antagonista del recettore dei mineralcorticoidi (Mineralocorticoid Receptor Antagonist, MRA); ACEi/ARB/ARNI alla dose target e nessun MRA; MRA a una dose inferiore al target; MRA alla dose target.

I pazienti con insufficienza cardiaca di classe New York Heart Association (NYHA) II-IV con frazione di eiezione ventricolare sinistra (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) ≤ 40%, tasso di filtrazione glomerulare stimato (estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR)

20-59 mL/min/1,73 m² e potassio sierico 4,0-5,5 mmol/L sono stati randomizzati a ricevere Lokelma o placebo (1:1) per 3 mesi. L’aumento della titolazione del RAASi fino alle dosi raccomandate dalle linee guida è stato incoraggiato, ma non obbligatorio e le titolazioni della dose di Lokelma o di placebo sono state eseguite in parallelo per prevenire l'iperkaliemia.

Lo studio è stato interrotto prematuramente durante la pandemia di Covid-19 a causa di problemi di reclutamento e di difficoltà a garantire un adeguato monitoraggio della sicurezza quando i pazienti non erano in grado di partecipare alle visite di controllo dello studio e di laboratorio. Ciò ha comportato la randomizzazione di 182 pazienti rispetto ai 280 previsti. L'interruzione prematura dello studio impedisce di trarre conclusioni definitive sulla misura primaria e sulle altre misure di efficacia.

Studio 7 - REALIZE-K

È stato uno studio di Fase 4, prospettico, in doppio cieco, con sospensione randomizzata, volto a determinare l'efficacia e la sicurezza di Lokelma nell'ottimizzazione della terapia con MRA in

pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta. L'endpoint primario era il raggiungimento di una risposta ottimale, definita come il composito del potassio sierico nel range di normalità (3,5-5,0 mmol/L), con una dose di spironolattone ≥ 25 mg/die, senza la necessità di una terapia di salvataggio per iperkaliemia.

Questo studio ha arruolato adulti con diagnosi di insufficienza cardiaca accertata da almeno 3 mesi, LVEF ≤ 40% con sintomi di classe NYHA II-IV, in trattamento con un ACEi/ARB/ARNI e un bloccante dei recettori beta-adrenergici (a meno che non fosse controindicato) a dosi stabili per ≥ 4 settimane. È stata consentita la partecipazione a coloro che non erano stati trattati con un MRA e a coloro che ricevevano spironolattone o eplerenone < 25 mg al giorno.

I pazienti sono stati sottoposti a screening e sono entrati in una fase run-in in aperto con due coorti. La coorte 1 comprendeva pazienti con evidenza di iperkaliemia prevalente (definita come potassio sierico 5,1-5,9 mmol/L) ed eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m². I pazienti di questa coorte hanno ricevuto Lokelma per riportare il potassio al range normale, dopodiché si iniziava o si aumentava la dose di spironolattone secondo protocollo. La coorte 2 comprendeva pazienti ad alto rischio di iperkaliemia (definiti come anamnesi di potassio sierico > 5,0 mmol/L nei 36 mesi precedenti e eGFR

≥ 30 mL/min/1,73 m² o potassio sierico 4,5-5,0 mmol/L con eGFR 30-60 mL/min/1,73 m² o potassio sierico 4,5-5,0 mmol/L ed età > 75 anni). Questi pazienti iniziavano o aumentavano la dose di spironolattone fino alla dose target; quelli che sviluppavano iperkaliemia hanno ricevuto Lokelma per riportare il potassio al range normale, mentre quelli che non diventavano iperkaliemici entro 4 settimane sono stati sospesi dallo studio.

In questo studio, l'uso di Lokelma ha portato a un maggior numero di risposte ottimali per l'endpoint primario rispetto al placebo (OR 4,45 [IC al 95% 2,89-6,86], p< 0,001, percentuali stimate 71% vs 36%). Questi risultati sono rimasti coerenti quando i pazienti che ricevevano 15 g di Lokelma alla randomizzazione venivano esclusi dall'analisi. Lokelma ha inoltre migliorato gli endpoint secondari rispetto al placebo: il raggiungimento di normokaliemia alla dose randomizzata di spironolattone e senza terapia di salvataggio per iperkaliemia (hyperkalaemia, HK) (OR 4,58 [IC al 95% 2,78-7,55], p< 0,001; percentuali stimate 58% vs 23%); il raggiungimento di una dose di spironolattone

≥ 25 mg/die (OR 4.33 [IC al 95% 2,50-7,52], p< 0,001; percentuali stimate 81% vs 50%); tempo al primo episodio HK (K⁺ sierico > 5.0 mmol/L) (HR 0,51 [IC al 95% 0,37-0,71], p< 0,001); e il tempo alla prima diminuzione o interruzione della dose di spironolattone a causa di HK (HR 0,37 [IC al 95% 0,17-0,73], p=0,006).

Studio 8 - STABILIZE-CKD

È stato uno studio di Fase 3, a sospensione randomizzata, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, volto a valutare se Lokelma, come aggiunta alla terapia con ACEi/ARB, fosse superiore al placebo nel rallentare la progressione della malattia renale cronica (MRC) nel tempo in pazienti con iperkaliemia o a rischio di iperkaliemia. Gli endpoint co-primari erano la pendenza totale dell’eGFR (dalla randomizzazione fino alla fine del trattamento) e la pendenza cronica dell’eGFR (da 12 settimane dopo la randomizzazione fino alla fine del trattamento).

Lo studio ha arruolato pazienti con eGFR compreso tra 25 e 59 mL/min/1,73 m², rapporto albumina-creatinina urinaria (urine albumin-to-creatinine ratio, uACR) tra 200 e 5 000 mg/g e iperkaliemia (potassio sierico [sK⁺] > 5,0 fino a ≤ 6,5 mmol/L) in terapia adeguata/limitata con ACEi/ARB oppure normokaliemia in terapia limitata con ACEi/ARB. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III-IV al momento dello screening o con anamnesi di insufficienza cardiaca severa o sintomatica.

Lo studio prevedeva un periodo di screening, una fase di inizio (con fino a 72 ore di Lokelma in aperto per permettere ai partecipanti di mantenere o raggiungere la normokaliemia), una fase di run-in di 3 mesi (durante la quale si prevedeva la titolazione di lisinopril o valsartan fino alla dose massima tollerata con gestione del potassio mediante Lokelma in aperto), una fase di mantenimento in cieco randomizzata della durata inizialmente prevista di 24 mesi (1:1 Lokelma in cieco o placebo corrispondente; sia lisinopril o valsartan sia Lokelma/placebo venivano titolati e monitorati per valutazioni di efficacia e sicurezza) e una visita di follow-up.

Lo studio è stato interrotto anticipatamente a causa di difficoltà nel reclutamento, con una conseguente riduzione della dimensione del campione a 760 pazienti randomizzati rispetto ai 1 360 previsti e una durata ridotta del follow-up post-randomizzazione (mediana di circa 8-9 mesi, rispetto ai 24 mesi previsti). Ciò impedisce di trarre conclusioni circa la pendenza dell’eGFR e gli esiti renali clinicamente rilevanti.

In un’analisi aggregata degli studi clinici controllati con placebo su Lokelma in pazienti non in dialisi (PRIORITIZE-HF, REALIZE-K, STABILIZE-CKD), un numero maggiore di pazienti con insufficienza cardiaca preesistente ha manifestato un peggioramento dell’insufficienza cardiaca con Lokelma rispetto a quelli trattati con placebo (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Lokelma in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica, con iperkaliemia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Assorbimento

Ciclosilicato di sodio e zirconio è un composto inorganico insolubile che non è sottoposto al metabolismo enzimatico. Inoltre, studi clinici hanno mostrato che questo medicinale non è assorbito a livello sistemico. Uno studio di bilancio di massa in vivo, condotto su ratti, ha mostrato che il ciclosilicato di sodio e zirconio è stato ritrovato nelle feci, senza evidenze di assorbimento a livello sistemico. Considerando questi fattori e l’insolubilità, non sono stati realizzati studi in vivo o in vitro per esaminare l’effetto di questo medicinale sugli enzimi del citocromo P450 (CYP450) o sull’attività dei trasportatori.

Eliminazione

Ciclosilicato di sodio e zirconio viene eliminato attraverso le feci.

Non presenti.

Non pertinente.

3 anni

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

5 o 10 g di polvere in bustine di PET/al/LLDPE o PET/LDPE/al/EAA/LLDPE laminato Confezioni: 3 o 30 bustine

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.