TELMISARTAN E IDROCLOROTIAZIDE ZENTIVA 80 MG/25 MG COMPRESSE
Informazioni sulla prescrizione
Classe
Tipo di ricetta
Nota AIFA
Regime SSN
Ulteriori informazioni
Nome del farmaco
Glutine / Lattosio
Lattosio: Nessun dato
Forma farmaceutica
Produttore
Ultimo aggiornamento del RCP
Utilizza l'app Mediately
Ottieni informazioni sui farmaci più velocemente.
Oltre 36k valutazioni
RCP - TELMISARTAN 80 MG/25 MG
1
Trattamento dell’ipertensione essenziale.
Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva associazione a dose fissa (40 mg telmisartan/12,5 mg idroclorotiazide [HCTZ]) è indicato negli adulti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo della pressione sanguigna con telmisartan in monoterapia.
Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva associazione a dose fissa (80 mg telmisartan/12,5 mg idroclorotiazide [HCTZ]) è indicato negli adulti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo della pressione sanguigna con telmisartan in monoterapia.
Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva associazione a dose fissa (80 mg telmisartan/25 mg idroclorotiazide [HCTZ]) è indicato negli adulti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo della pressione sanguigna con Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva 80 mg/12,5 mg compresse (80 mg telmisartan/12,5 mg HCTZ) o negli adulti la cui pressione sia stata precedentemente stabilizzata da telmisartan e HCTZ somministrati singolarmente.
Posologia
Adulti
L’associazione a dose fissa deve essere assunta da quei pazienti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con telmisartan in monoterapia. Si raccomanda di cercare di individuare una dose efficace di ciascuno dei singoli componenti prima di passare alla associazione a dose fissa. Quando clinicamente appropriato, può essere preso in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia alla associazione fissa.
Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva 40 mg/12,5 mg compresse:
Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva 40 mg/12,5 mg può essere somministrato una volta al giorno ai pazienti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo della pressione sanguigna con telmisartan 40 mg in monoterapia. Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva è anche disponibile ai dosaggi di 80 mg/12,5 mg e 80 mg/ 25 mg.
Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva 80 mg/12,5 mg compresse:
Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva 80 mg/12,5 mg può essere somministrato una volta al giorno ai pazienti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo della pressione sanguigna con telmisartan 80 mg in monoterapia. Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva è anche disponibile ai dosaggi di 40 mg/12,5 mg e
80 mg/ 25 mg.
Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva 80 mg/25 mg compresse:
Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva 80 mg/25 mg può essere somministrato una volta al giorno ai pazienti in cui non venga raggiunto un adeguato controllo della pressione sanguigna con Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva 80 mg/12,5 mg o nei pazienti la cui pressione sia stata precedentemente stabilizzata da telmisartan e HCTZ somministrati singolarmente. Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva è anche disponibile ai dosaggi di 40 mg/12,5 mg e 80 mg/ 12,5 mg.
Popolazioni speciali
Anziani
Non è necessario modificare la dose nei pazienti anziani.
Compromissione renale
2
L’esperienza nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata è limitata ma non ha indicato effetti renali indesiderati e non si ritiene necessario un aggiustamento della dose. Si consiglia un controllo periodico della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). A causa della componente HCTZ, la combinazione a dose fissa è controindicata nei pazienti con
compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 mL/min) (vedere paragrafo 4.3). Telmisartan non viene eliminato dal sangue per emofiltrazione e non è dializzabile.
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva deve essere somministrato con cautela. Per telmisartan, la dose non deve essere maggiore di 40 mg una volta al giorno. La combinazione a dose fissa è controindicata nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.3). I diuretici tiazidici devono essere utilizzati con cautela in pazienti con funzionalità epatica compromessa (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia della combinazione a dose fissa di telmisartan/HCTZ non sono state stabilite nei pazienti di età inferiore a 18 anni. L’uso di Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti.
Modo di somministrazione
Le compresse di Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva sono per somministrazione orale, singola giornaliera e devono essere deglutite intere con un liquido. Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva può essere assunto con o senza cibo.
-
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
-
Ipersensibilità ad altre sostanze derivate dalla sulfonamide (poiché HCTZ è un medicinale derivato dalla sulfonamide).
-
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
-
Colestasi e ostruzioni delle vie biliari.
-
Grave compromissione epatica.
-
Grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), anuria.
-
Ipokaliemia refrattaria, ipercalcemia.
-
L'uso concomitante di telmisartan/HCTZ con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Gravidanza
La terapia con bloccanti del recettore dell’angiotensina II non deve essere iniziata durante la gravidanza. Le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un bloccante del recettore dell’angiotensina II. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con bloccanti del recettore dell’angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Compromissione epatica
Telmisartan/HCTZ non deve essere somministrato a pazienti con colestasi, ostruzioni delle vie biliari o grave
3
insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3) in quanto telmisartan è eliminato principalmente per via biliare. Per questi pazienti è prevedibile una ridotta clearance epatica di telmisartan.
Inoltre, telmisartan/HCTZ deve essere utilizzato con cautela in pazienti con funzionalità epatica compromessa o malattia epatica progressiva, poiché alterazioni minori dell’equilibrio idro-elettrolitico possono causare coma epatico. Non c’è esperienza clinica nell’utilizzo di telmisartan/HCTZ in pazienti con compromissione epatica.
Ipertensione renovascolare
Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale afferente al singolo rene funzionante, trattati con medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, c’è un aumentato rischio di ipotensione grave ed insufficienza renale.
Compromissione renale e trapianto di rene
Telmisartan/HCTZ non deve essere utilizzato in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3). Non esiste alcuna esperienza relativa alla somministrazione di telmisartan/HCTZ in pazienti recentemente sottoposti a trapianto renale. L’esperienza con telmisartan/HCTZ in pazienti con danno renale da lieve a moderato è limitata, pertanto si raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di potassio, di creatinina e di acido urico. Nei pazienti con funzionalità renale ridotta può verificarsi aumento dell’azotemia associato ai diuretici tiazidici.
Telmisartan non viene rimosso dal sangue per emofiltrazione e non è dializzabile. Pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio
Nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da dosi elevate di diuretici, diete con restrizione di sale, diarrea o vomito può insorgere ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Queste condizioni, soprattutto ipovolemia e/o deplezione di sodio, devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva.
Con l’uso di HCTZ sono stati osservati casi isolati di iponatriemia accompagnata da sintomi neurologici (nausea, disorientamento progressivo, apatia).
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.
Gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone
Nei pazienti i cui tono vascolare e funzione renale dipendono principalmente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o affetti da malattie renali sottostanti, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con medicinali che influenzano questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.8).
Aldosteronismo primario
I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono a medicinali antipertensivi che agiscono
4
tramite l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto l’utilizzo di telmisartan/HCTZ non è raccomandato.
Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
Come per altri vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale, o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Effetti metabolici e endocrini
La terapia con tiazidici può compromettere la tolleranza al glucosio, mentre si può verificare ipoglicemia in pazienti diabetici in terapia con insulina o antidiabetici ed in trattamento con telmisartan. Pertanto, in questi pazienti deve essere preso in considerazione il controllo del glucosio nel sangue; può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio dell’insulina o degli antidiabetici, ove indicato. Durante la terapia con tiazidici, il diabete mellito latente può diventare manifesto.
Alla terapia con diuretici tiazidici è stato associato un incremento dei livelli di colesterolo e trigliceridi; tuttavia, alla dose di 12,5 mg contenuta nel medicinale, sono stati riportati effetti minimi o non ne sono stati riportati affatto. In alcuni pazienti trattati con tiazidici possono verificarsi iperuricemia o manifestazioni gottose.
Squilibrio elettrolitico
Come per tutti i pazienti sottoposti a trattamento con diuretici, a intervalli adeguati, deve essere effettuato il controllo periodico degli elettroliti sierici.
I tiazidici, inclusa HCTZ, possono causare squilibrio di fluido o di elettroliti (incluse ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). Segni indicativi di squilibrio di fluido o di elettroliti sono secchezza della bocca, sete, astenia, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolore muscolare o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali quali nausea o vomito (vedere paragrafo 4.8).
-
Ipokaliemia
Sebbene con l’uso dei diuretici tiazidici possa svilupparsi ipokaliemia, la terapia concomitante con telmisartan può ridurre l’ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti caratterizzati da diuresi abbondante, nei pazienti con un apporto non adeguato di elettroliti per via orale e nei pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi o ormone Adrenocorticotropico (ACTH) (vedere paragrafo 4.5).
-
Iperkaliemia
Viceversa, a causa dell’antagonismo esercitato sui recettori dell’angiotensina II (AT1) dal telmisartan contenuto nel medicinale, può verificarsi iperkaliemia. Sebbene non sia stata documentata iperkaliemia clinicamente significativa associata all’uso di telmisartan/HCTZ, i fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale e/o insufficienza cardiaca e diabete mellito. I diuretici risparmiatori di potassio, gli integratori di potassio e i sostituti del sale contenenti potassio devono essere somministrati con cautela in concomitanza con telmisartan/HCTZ (vedere paragrafo 4.5).
-
Alcalosi ipocloremica
La carenza di cloruro è generalmente lieve e solitamente non richiede trattamento.
-
Ipercalcemia
I diuretici tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria del calcio e causare, in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio, un intermittente e lieve aumento del calcio sierico. Un’ipercalcemia marcata può essere indicativa di iperparatiroidismo latente. I diuretici tiazidici devono essere sospesi prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.
5
-
Ipomagnesemia
I diuretici tiazidici hanno dimostrato di aumentare l’escrezione urinaria del magnesio determinando ipomagnesemia (vedere paragrafo 4.5).
Differenze etniche
Come tutti gli altri bloccanti del recettore dell’angiotensina II, telmisartan è apparentemente meno efficace nel ridurre la pressione sanguigna nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di bassi livelli di renina nella popolazione nera ipertesa.
Cardiopatia ischemica Come con qualsiasi agente antipertensivo, un’eccessiva diminuzione della pressione sanguigna in pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cardiovascolare ischemica potrebbe causare infarto del miocardio o ictus.
Generale
Reazioni di ipersensibilità all’HCTZ possono verificarsi in pazienti con o senza storia di allergia o asma bronchiale, ma è più probabile che si verifichi in pazienti con tale anamnesi. Con l’uso di diuretici tiazidici, compresa HCTZ, è stata segnalata esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico.
Casi di reazioni di fotosensibilità sono stati segnalati con i diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.8). Se durante il trattamento si manifesta una reazione di fotosensibilità, si raccomanda di interrompere il trattamento. Se la risomministrazione del diuretico è ritenuta necessaria, si raccomanda di proteggere le aree esposte ai raggi solari o ai raggi UVA artificiali.
Effusione coroidale, miopia e glaucoma ad angolo chiuso acuto
L’idroclorotiazide, una sulfonamide, può causare una reazione idiosincratica, con conseguenti effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l’insorgenza acuta di una diminuzione dell’acutezza visiva o di dolore oculare e tipicamente si verificano da ore a settimane dopo l’inizio dell’assunzione del medicinale. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell’interrompere HCTZ il più rapidamente possibile. Può
essere necessario prendere in considerazione dei trattamenti medici o chirurgici immediati se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alla sulfonamide o alla penicillina.
Cancro della pelle non melanoma
In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro Nazionale Danese dei Tumori è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma delle cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di HCTZ assunta (vedere paragrafo 4.8). L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.
I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).
Tossicità respiratoria acuta
Dopo l’assunzione di HCTZ sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa
6
la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall’assunzione di HCTZ. All’esordio, i sintomi comprendono dispnea febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato HCTZ a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all’assunzione di HCTZ.
Angioedema intestinale
In pazienti trattati con bloccanti del recettore dell’angiotensina II è stato segnalato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con bloccanti del recettore dell’angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, la somministrazione di telmisartan deve essere interrotta e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato fino a completa risoluzione dei sintomi.
Eccipienti
Sorbitolo
Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva 40 mg/12,5 mg compresse:
Questo medicinale contiene 174,15 mg di sorbitolo in ciascuna compressa.
Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva 80 mg/12,5 mg compresse: Questo medicinale contiene 348,3 mg di sorbitolo in ciascuna compressa.
Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva 80 mg/25 mg compresse:
Questo medicinale contiene 348,3 mg di sorbitolo in ciascuna compressa.
L’effetto additivo della somministrazione concomitante di prodotti che contengono sorbitolo (o fruttosio) e l’introduzione di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere tenuto in considerazione.
Il contenuto di sorbitolo nei prodotti medicinali per uso orale può influenzare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale assunti contemporaneamente.
I pazienti affetti da intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI) non devono assumere/non gli deve essere dato questo medicinale.
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Litio
Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicità sono stati segnalati durante la somministrazione contemporanea di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Sono stati segnalati casi rari anche con bloccanti dei recettori dell’angiotensina II (incluso telmisartan/ HCTZ). La co-somministrazione di litio e telmisartan/HCTZ non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se tale co-somministrazione si rivelasse essenziale, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio durante l’uso concomitante.
Medicinali associati alla perdita di potassio e all’ipokaliemia (ad es. altri diuretici kaliuretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica, acido salicilico e derivati). Se
7
queste sostanze devono essere prescritte con l’associazione HCTZ-telmisartan, si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di potassio. Questi medicinali possono potenziare l’effetto dell’HCTZ sul potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).
Mezzi di contrasto iodati
In caso di disidratazione indotta da diuretici, vi è un aumentato rischio di insufficienza renale funzionale acuta, in particolare con l’uso di dosi elevate di mezzi di contrasto iodati. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione del mezzo iodato.
Medicinali che possono aumentare i livelli di potassio o indurre iperkaliemia (ad es. ACE inibitori, diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, ciclosporina od altri medicinali quali l’eparina sodica). Se questi medicinali devono essere prescritti con l’associazione HCTZ-telmisartan, si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di potassio. Sulla base dell’esperienza acquisita con l’uso di altri medicinali che inibiscono il sistema renina-angiotensina, l’uso concomitante dei suddetti medicinali può indurre un aumento del potassio sierico e pertanto non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali influenzati dalle alterazioni del potassio sierico
Si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico e l’ECG quando telmisartan/HCTZ è somministrato con questi medicinali influenzati dalle alterazioni di potassio sierico (ad es. glicosidi della digitale, antiaritmici) ed i seguenti medicinali che inducono torsioni di punta (che includono alcuni antiaritmici), essendo l’ipokaliemia un fattore predisponente alle torsioni di punta.
-
antiaritmici classe Ia (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide)
-
antiaritmici classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)
-
alcuni antipsicotici: (ad es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo)
-
altri: (ad es. bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina IV, alofantrin, mizolastin, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV).
Glicosidi della digitale
Ipokaliemia o ipomagnesiemia indotte dai tiazidici favoriscono l’insorgenza di aritmia cardiaca indotta da digitale (vedere paragrafo 4.4).
Digossina
Quando telmisartan è stato somministrato in associazione con digossina, sono stati osservati incrementi medi della concentrazione plasmatica di picco (49%) e della concentrazione plasmatica di valle (20%). Quando si inizia, si modifica e si interrompe telmisartan, devono essere controllati i livelli di digossina in modo da mantenere i livelli all’interno dell’intervallo terapeutico.
Altri agenti antipertensivi
Telmisartan può incrementare l’effetto ipotensivo di altri agenti antipertensivi.
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).
Medicinali antidiabetici (agenti orali ed insulina)
Può essere necessario un aggiustamento posologico dei medicinali antidiabetici (vedere paragrafo 4.4). Metformina
8
La metformina deve essere utilizzata con cautela: rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale funzionale correlata all’HCTZ.
Resine colestiramina e colestipolo
L’assorbimento dell’HCTZ è ridotto in presenza di resine a scambio anionico.
Medicinali antinfiammatori non steroidei
I FANS (ad es. acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie, inibitori dei COX-2 e FANS non selettivi) possono ridurre gli effetti diuretici, natriuretici ed antipertensivi dei diuretici tiazidici e gli effetti antipertensivi dei bloccanti del recettore dell’angiotensina II.
In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (come pazienti disidratati o pazienti anziani con funzionalità renale compromessa) la co-somministrazione di bloccanti del recettore dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono la ciclo-ossigenasi può indurre un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta che è solitamente reversibile. Pertanto la combinazione deve essere somministrata con cautela, soprattutto negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere considerato il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante e quindi periodicamente.
In uno studio la co-somministrazione di telmisartan e ramipril ha determinato un aumento fino a 2,5 volte dell’AUC0-24 e della Cmax di ramipril e ramiprilato. La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota.
Amine pressorie (ad es. noradrenalina)
L’effetto delle amine pressorie può essere ridotto.
Miorilassanti non depolarizzanti (ad es. tubocurarina)
L’effetto dei miorilassanti non depolarizzanti può essere potenziato dall’HCTZ.
Medicinali utilizzati nel trattamento della gotta (come probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo)
Può essere necessario un aggiustamento posologico dei medicinali uricosurici in quanto l’HCTZ può incrementare il livello sierico di acido urico. Può essere necessario un aumento della dose di probenecid o di sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di tiazide può aumentare l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.
Sali di calcio
I diuretici tiazidici possono determinare un aumento dei livelli sierici di calcio in quanto ne riducono l’escrezione. Qualora debba essere prescritta un’integrazione di calcio o di medicinali risparmiatori di calcio (ad es. terapia con vitamina D), i livelli sierici di calcio devono essere controllati ed il dosaggio del calcio aggiustato di conseguenza.
Beta-bloccanti e diazossido
L’effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido può essere incrementato dai tiazidici.
Agenti anticolinergici (ad es. atropina, biperidene) possono incrementare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento dello stomaco.
Amantadina
I tiazidici possono aumentare il rischio degli effetti indesiderati causati dall’amantadina.
Agenti citotossici (ad es. ciclofosfamide, metotrexato)
I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei medicinali citotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressivi.
9
Sulla base delle loro proprietà farmacologiche ci si può aspettare che i seguenti medicinali possano potenziare gli effetti ipotensivi di tutti gli antipertensivi incluso telmisartan: baclofene, amifostina.
Inoltre l’ipotensione ortostatica può essere aggravata da alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi.
Gravidanza
L’uso dei bloccanti del recettore dell’angiotensina II non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso dei bloccanti del recettore dell’angiotensina II è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Non vi sono dati adeguati sull’uso di telmisartan/HCTZ nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con bloccanti del recettore dell’angiotensina II, simili rischi possono esistere anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un bloccante del recettore dell’angiotensina II. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con bloccanti del recettore dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione a bloccanti del recettore dell’angiotensina II durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale umana (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un bloccante del recettore dell’angiotensina II dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto un bloccante del recettore dell’angiotensina II devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’esperienza con HCTZ durante la gravidanza è limitata, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. HCTZ attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo di azione farmacologica dell’HCTZ il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e causare effetti fetali e neonatali quali ittero, alterazioni dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia. HCTZ non deve essere usata per l’edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare senza un beneficio sul decorso della malattia.
HCTZ non deve essere usata per l’ipertensione essenziale in gravidanza tranne che in rari casi in cui non è possibile usare un altro trattamento.
Allattamento
Poiché non sono disponibili dati riguardanti l’uso di telmisartan/HCTZ durante l’allattamento, telmisartan/HCTZ non è raccomandato e sono da preferirsi trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri.
10
HCTZ è escreta nel latte materno umano in piccole quantità. I tiazidici ad alte dosi, causando diuresi intensa, possono inibire la produzione di latte. L’uso di telmisartan/HCTZ durante l’allattamento non è raccomandato. Se telmisartan/HCTZ è usato durante l’allattamento, si devono mantenere le dosi più basse possibili.
Fertilità
Non sono stati effettuati studi sulla fertilità nell’essere umano con l’associazione a dose fissa o con i singoli componenti.
Negli studi preclinici non sono stati osservati effetti di telmisartan e HCTZ sulla fertilità maschile e femminile.
Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva può alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante l’assunzione di una terapia antipertensiva come telmisartan/HCTZ possono occasionalmente verificarsi capogiri, sincope o vertigini.
Se manifestano questi eventi avversi, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose quali guidare veicoli o usare macchinari.
Riassunto del profilo di sicurezza
La reazione avversa più comunemente riportata è il capogiro. Raramente si può verificare angioedema grave (≥1/10 000, <1/1 000).
Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva 40 mg/12,5 mg e 80 mg/12,5 mg:
L’incidenza complessiva delle reazioni avverse segnalate con telmisartan/HCTZ è risultata confrontabile a quella segnalata con telmisartan in monoterapia, in studi randomizzati controllati che hanno coinvolto 1471 pazienti randomizzati a ricevere telmisartan e HCTZ (835) o telmisartan in monoterapia (636). Non è stata stabilita una relazione tra le reazioni avverse e la dose e il genere, l’età o l’etnia dei pazienti.
Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva 80 mg/25 mg:
L’incidenza complessiva ed il tipo delle reazioni avverse segnalate con telmisartan/HCTZ 80 mg/25 mg è risultata confrontabile a quella segnalata con telmisartan/HCTZ 80 mg/12,5 mg. Non è stata stabilita una relazione tra le reazioni avverse e la dose e il genere, l’età o l’etnia dei pazienti.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse segnalate in tutti gli studi clinici e verificatesi più frequentemente (p ≤ 0,05) con telmisartan e HCTZ che con il placebo sono di seguito riportate in accordo alla classificazione per sistemi e organi. Durante il trattamento con telmisartan/HCTZ possono verificarsi reazioni avverse note per ciascuno dei singoli componenti ma che non sono state osservate nel corso degli studi clinici. Le reazioni avverse già riportate per uno dei singoli componenti possono essere potenziali reazioni avverse anche per Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva, pur non essendo state osservate negli studi clinici con il medicinale di riferimento che contiene telmisartan/HCTZ.
Le reazioni avverse sono state classificate per frequenza ricorrendo alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1 000, <1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1: Tabella delle reazioni avverse (MedDRA) derivate da studi controllati con placebo e dall’esperienza successiva alla commercializzazione.
11
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazioni avverse | Frequenza | ||
| Prodotto medicinale di riferimento che contiene l’associazione a dose fissa di telmisartan eHCTZ | Telmisartana | HCTZ | ||
| Infezioni ed infestazioni | Sepsi anche con esito fatale | raro2 | ||
| Bronchite | raro | |||
| Faringite | raro | |||
| Sinusite | raro | |||
| Infezione delle vie respiratoriesuperiori | non comune | |||
| Infezione delle vie urinarie | non comune | |||
| Cistite | non comune | |||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) | Cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellulesquamose) | non nota2 | ||
| Patologie del Sistema emolinfopoietico | Anemia | non comune | ||
| Eosinofilia | raro | |||
| Trombocitopenia | raro | raro | ||
| Porpora trombocitopenica | raro | |||
| Anemia aplastica | non nota | |||
| Anemia emolitica | molto raro | |||
| Insufficienza midollare | molto raro | |||
| Leucopenia | molto raro | |||
| Agranulocitosi | molto raro | |||
| Disturbi delsistema immunitario | Reazione anafilattica | raro | ||
| Ipersensibilità | raro | molto raro | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipokaliemia | non comune | molto comune | |
| Iperuricemia | raro | comune | ||
| Iponatremia | raro | raro | comune | |
| Iperkaliemia | Non comune | |||
| Ipoglicemia (in pazienti diabetici) | raro | |||
| Ipomagnesemia | comune | |||
| Ipercalcemia | raro | |||
| Alcalosi ipocloremica | molto raro | |||
| Appetito ridotto | comune | |||
12
| Iperlipidemia | molto comune | |||
| Iperglicemia | raro | |||
| Diabete mellito nonadeguatamente controllato | raro | |||
| Disturbi psichiatrici | Ansia | non comune | raro | |
| Depressione | raro | non comune | raro | |
| Insonnia | raro | non comune | ||
| Disturbi del sonno | raro | raro | ||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro | comune | non comune | raro |
| Sincope | non comune | non comune | ||
| Parestesia | non comune | raro | ||
| Sonnolenza | raro | |||
| Cefalea | raro | |||
| Patologie dell’occhio | Compromissione della visione | raro | raro | raro |
| Visione offuscata | raro | |||
| Glaucoma acuto ad angolo chiuso | non nota | |||
| Effusione coroidale | non nota | |||
| Patologiedell’orecchio e del labirinto | Vertigine | non comune | non comune | |
| Patologie cardiache | Tachicardia | non comune | raro | |
| Aritmia | non comune | raro | ||
| Bradicardia | non comune | |||
| Patologie vascolari | Ipotensione | non comune | non comune | |
| Ipotensione ortostatica | non comune | non comune | comune | |
| Vasculite necrotizzante | molto raro | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea | non comune | non comune | |
| Distress respiratorio | raro | molto raro | ||
| Polmonite | raro | molto raro | ||
| Edema polmonare | raro | molto raro | ||
| Tosse | non comune | |||
| Malattia polmonare interstiziale | molto raro1,2 | |||
| Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedereparagrafo 4.4) | molto raro | |||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea | non comune | non comune | comune |
| Bocca secca | non comune | raro | ||
| Flatulenza | non comune | non comune | ||
| Dolore addominale | raro | non comune | ||
| Stipsi | raro | raro | ||
| Dispepsia | raro | non comune | ||
| Vomito | raro | non comune | comune |
13
| Gastrite | raro | |||
| Fastidio addominale | raro | raro | ||
| Nausea | comune | |||
| Pancreatite | molto raro | |||
| Patologie epatobiliari | Funzione epatica anormale/patologiaepatica | raro2 | raro2 | |
| Ittero | raro | |||
| Colestasi | raro | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Angioedema (anchecon esito fatale) | raro | raro | |
| Eritema | raro | raro | ||
| Prurito | raro | non comune | ||
| Eruzione cutanea | raro | non comune | comune | |
| Iperidrosi | raro | non comune | ||
| Orticaria | raro | raro | comune | |
| Eczema | raro | |||
| Eruzione da farmaci | raro | |||
| Eruzione cutanea tossica | raro | |||
| Sindromesimil‑lupoide | molto raro | |||
| Reazione di fotosensibilità | raro | |||
| Necrolisiepidermica tossica | molto raro | |||
| Eritema multiforme | non nota | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Dolore dorsale | non comune | non comune | |
| Spasmi muscolari (crampi alla gamba) | non comune | non comune | non nota | |
| Mialgia | non comune | non comune | ||
| Artralgia | raro | raro | ||
| Dolore agli arti (dolore alla gamba) | raro | raro | ||
| Dolore tendineo (sintomi simili allatendinite) | raro | |||
| Lupus eritematoso sistemico | raro1 | molto raro | ||
| Patologie renali e urinarie | Compromissione renale | non comune | non nota | |
| Insufficienza renale acuta | non comune | non comune | ||
| Glicosuria | raro | |||
| Patologiedell’apparato riproduttivo edella mammella | Disfunzione erettile | non comune | comune | |
| Patologie | Dolore toracico | non comune | non comune |
14
| generali e condizioni relative alla sede disomministrazion e | Malattia simil‑influenzale | raro | raro | |
| Dolore | raro | |||
| Astenia (debolezza) | non comune | non nota | ||
| Piressia | non nota | |||
| Esami diagnostici | Acido urico ematico aumentato | non comune | raro | |
| Creatinina ematica aumentata | raro | non comune | ||
| Creatina fosfochinasiematica aumentata | raro | raro | ||
| Enzimi epatici aumentati | raro | raro | ||
| Emoglobinadiminuita | raro |
1: sulla base dell’esperienza post-marketing
2 Vedere i sottoparagrafi seguenti per maggiori informazioni.
a Le reazioni avverse si sono verificate con frequenza simile nei pazienti trattati
con placebo e nei pazienti trattati con telmisartan. L’incidenza complessiva delle reazioni avverse riportate con telmisartan (41,4%) è stata solitamente paragonabile a quella riportata con il placebo (43,9%) nel corso di studi controllati con placebo. Le reazioni avverse elencate sopra sono state raccolte da tutti gli studi clinici in
pazienti trattati con telmisartan per l’ipertensione o in pazienti di età pari o superiore a 50 anni ad alto rischio di eventi cardiovascolari.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Funzione epatica anormale/disturbo epatico
La maggior parte dei casi di funzione epatica anormale/disturbo epatico nell’esperienza post marketing con telmisartan si è verificata in pazienti giapponesi. I pazienti giapponesi hanno maggior probabilità di manifestare queste reazioni avverse.
Sepsi
Nello studio PRoFESS, è stata osservata un’aumentata incidenza di sepsi con telmisartan rispetto al placebo. L’evento può essere un risultato casuale o può essere correlato ad un meccanismo attualmente non noto (vedere paragrafo 5.1).
Malattia polmonare interstiziale
Sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale successivamente alla commercializzazione, in associazione temporale con l’assunzione di telmisartan. Tuttavia, non è stata stabilita una relazione causale.
Cancro cutaneo non melanoma
Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4 e 5.1).
Angioedema intestinale
Sono stati riportati casi di angioedema intestinale dopo l’uso di bloccanti del recettore dell’angiotensina II (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli
15
operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
Le informazioni disponibili riguardo al sovradosaggio di telmisartan nell’uomo sono limitate. Non è stata stabilita la quantità dell’HCTZ che viene rimossa dall’emodialisi.
Sintomi
Le manifestazioni più rilevanti legate al sovradosaggio di telmisartan sono state ipotensione e tachicardia; sono stati segnalati anche bradicardia, capogiro, vomito, aumento della creatinina sierica e insufficienza renale acuta. Il sovradosaggio dell’HCTZ è associato alla deplezione di elettroliti (ipokaliemia e ipocloremia) e a ipovolemia causata dalla eccessiva diuresi. I segni e sintomi più comuni di sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L’ipokaliemia può indurre spasmo muscolare e/o accentuare aritmie cardiache associate all’uso concomitante di glicosidi della digitale o di alcuni medicinali antiaritmici.
Trattamento
Telmisartan non viene rimosso dall’emofiltrazione e non è dializzabile. Il paziente deve essere strettamente controllato e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Il trattamento dipende dal tempo trascorso dall’ingestione e dalla gravità dei sintomi. Le misure suggerite includono induzione di emesi e/o lavanda gastrica. Il carbone attivo può essere utile nel trattamento del sovradosaggio. I livelli degli elettroliti sierici e della creatinina devono essere controllati frequentemente. Nel caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e sali e fluidi devono essere reintegrati rapidamente.
Proprietà farmacologiche - TELMISARTAN 80 MG/25 MG
Categoria farmacoterapeutica: Bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARBII) e diuretici, codice ATC: C09DA07
Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva è un’associazione di un bloccante del recettore dell’angiotensina II, il telmisartan, e di un diuretico tiazidico, l’HCTZ. L’associazione di questi principi attivi esercita un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione sanguigna in maggior misura rispetto a ciascuno dei due principi attivi utilizzati in monoterapia. Telmisartan e Idroclorotiazide Zentiva, somministrato una volta al giorno al dosaggio terapeutico, produce una riduzione della pressione sanguigna efficace e graduale nell’arco del range posologico terapeutico.
Meccanismo d’azione
Telmisartan è un bloccante recettoriale specifico dell’angiotensina II sottotipo 1 (AT1) efficace per via orale. Il telmisartan spiazza con un’elevata affinità l’angiotensina II dal suo sito di legame con il recettore di sottotipo AT1, responsabile degli effetti noti dell’angiotensina II. Il telmisartan non mostra alcuna attività agonista parziale per il recettore AT1. Il telmisartan si lega selettivamente a1recettore AT1. Tale legame è di lunga durata. Il telmisartan non mostra affinità per altri recettori, compresi l’AT2 e altri recettori AT meno caratterizzati. Non sono noti il ruolo funzionale di questi recettori, né l’effetto della loro possibile sovrastimolazione da parte dell’angiotensina II, i cui livelli sono aumentati dal telmisartan.
Il telmisartan determina una diminuzione dei livelli plasmatici di aldosterone. Il telmisartan non inibisce la renina plasmatica umana né blocca i canali ionici. Il telmisartan non inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina (chininasi II), enzima che degrada anche la bradichinina. Quindi, non è atteso un
16
potenziamento delle reazioni avverse mediate dalla bradichinina.
Una dose di telmisartan pari a 80 mg somministrata a volontari sani determina un’inibizione quasi completa dell’aumento pressorio indotto dall’angiotensina II. L’effetto inibitorio si protrae per 24 ore ed è ancora misurabile fino a 48 ore.
HCTZ è un diuretico tiazidico. Il meccanismo con cui i diuretici tiazidici esplicano il loro effetto antipertensivo non è completamente noto. I diuretici tiazidici hanno un effetto sui meccanismi del riassorbimento degli elettroliti a livello dei tubuli renali, incrementando direttamente l’escrezione di sodio e di cloro in quantità quasi equivalenti. L’effetto diuretico dell’HCTZ riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività della renina plasmatica, aumenta la secrezione di aldosterone, con conseguente incremento del potassio urinario e perdita di bicarbonato, e riduce il potassio sierico. Presumibilmente attraverso il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la co-somministrazione di telmisartan tende a riequilibrare la perdita di potassio associata a questi diuretici. Con l’HCTZ, l’inizio dell’effetto diuretico si manifesta in 2 ore, raggiunge il suo massimo in circa 4 ore, mentre l’azione persiste per circa 6-12 ore.
Effetti farmacodinamici
Trattamento dell’ipertensione essenziale
L’attività antiipertensiva inizia a manifestarsi entro 3 ore dalla somministrazione della prima dose di telmisartan. La massima riduzione dei valori pressori si ottiene generalmente dopo 4-8 settimane dall’inizio del trattamento e viene mantenuta nel corso della terapia a lungo termine. L’effetto antipertensivo si protrae costantemente per 24 ore dopo la somministrazione e include le ultime 4 ore prima della successiva somministrazione, come dimostrato dalle misurazioni ambulatoriali della pressione sanguigna. Ciò è confermato da misurazioni eseguite al momento di massimo effetto e immediatamente prima dell’assunzione della dose successiva (negli studi clinici controllati verso placebo, il rapporto valle/picco è risultato costantemente superiore all’80% dopo dosi di 40 mg o 80 mg di telmisartan).
Nei pazienti ipertesi il telmisartan riduce la pressione sia sistolica che diastolica senza influenzare la frequenza cardiaca. L’efficacia antipertensiva di telmisartan è paragonabile a quella di medicinali rappresentativi di altre classi di antipertensivi (come dimostrato negli studi clinici che hanno confrontato telmisartan con amlodipina, atenololo, enalapril, HCTZ e lisinopril).
(Informazioni addizionali da includere per il dosaggio da 80/25 mg):
In uno studio clinico controllato in doppio cieco (n=687 pazienti valutati per l’efficacia) effettuato in soggetti non rispondenti all’associazione 80 mg/12,5 mg, è stato dimostrato un effetto aggiuntivo di riduzione della pressione sanguigna con l’associazione 80 mg/25 mg rispetto al trattamento continuativo con l’associazione 80 mg/12,5 mg, pari a 2,7/1,6 mmHg (SBP/DBP) (differenze della media corretta rispetto al basale). In un uno studio di follow-up con l’associazione 80 mg/25 mg, la pressione sanguigna è ulteriormente diminuita (risultando in una diminuzione complessiva di 11,5/9,9 mmHg (SBP/DBP).
In una analisi combinata di due studi clinici simili della durata di 8 settimane in doppio cieco controllati con placebo contro valsartan/HCTZ 160 mg/25 mg (n=2.121 pazienti valutati per efficacia) è stato dimostrato un effetto di riduzione della pressione sanguigna significativamente maggiore di 2,2/1,2 mmHg (SBP/DBP) (differenza della media corrette al basale, rispettivamente) a favore dell’associazione di telmisartan/HCTZ 80 mg/25 mg.
Dopo una brusca interruzione del trattamento con telmisartan, la pressione sanguigna ritorna gradualmente ai valori precedenti al trattamento durante un periodo di diversi giorni, senza un apparente effetto rebound. L’incidenza di tosse secca è risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con telmisartan che in quelli trattati con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina negli studi clinici che hanno confrontato
17
direttamente i due trattamenti antiipertensivi. Efficacia e sicurezza clinica
Prevenzione cardiovascolare
ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) confrontava gli effetti di telmisartan, ramipril e l’associazione di telmisartan e ramipril sugli esiti cardiovascolari in 25620 pazienti di età da 55 anni in su con una storia di coronaropatia, ictus, TIA, malattia arteriosa periferica o diabete mellito di tipo 2 accompagnati da evidenze di danno d’organo (ad esempio retinopatia, ipertrofia ventricolare sinistra, macro- o microalbuminuria), che è una popolazione a rischio per gli eventi cardiovascolari.
I pazienti erano randomizzati ad uno dei tre gruppi di trattamento seguenti: telmisartan 80 mg (n = 8.542), ramipril 10 mg (n = 8.576), o l’associazione di telmisartan 80 mg più ramipril 10 mg (n = 8.502), e seguiti per un tempo medio di osservazione di 4,5 anni.
Telmisartan ha mostrato un effetto simile a ramipril nel ridurre l’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia. L’incidenza dell’endpoint primario era simile nel gruppo di telmisartan (16,7%), e ramipril (16,5%). Il rapporto di rischio di telmisartan contro ramipril era di 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (non inferiorità) = 0,0019 al margine di 1,13). Il tasso di mortalità per tutte le cause era del 11,6% e 11,8% tra i pazienti trattati con telmisartan e ramipril rispettivamente.
È stata trovata similarità nell’effetto tra telmisartan e ramipril nell’end point secondario predefinito di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale [0,99 (97,5% CI 0,90-1,08), p (non inferiorità)
= 0,0004], l’end point primario nello studio di riferimento HOPE (the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), che ha indagato l’effetto di ramipril contro placebo.
Pazienti intolleranti agli ACE-I, randomizzati nello studio TRANSCEND con criteri di inclusione simili a ONTARGET, a telmisartan 80 mg (n = 2954) o placebo (n = 2.972), entrambi dati con la cura standard. La durata media del follow-up era 4 anni e 8 mesi. Non ci sono differenze statisticamente significative nell’incidenza dell’endpoint primario composito (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia) è stato trovato [15,7% nel telmisartan e 17,0% nel gruppo placebo con rapporto di rischio di 0,92 (95% CI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Ci sono evidenze di un beneficio di telmisartan confrontato con il placebo nell’endpoint secondario composito predefinito di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, e ictus non fatale [0,87 (95% CI 0,76–1,00, p = 0,048)]. Non ci sono evidenze di un beneficio sulla mortalità cardiovascolare (rapporto di rischio 1,03, 95% CI 0,85 - 1,24).
Tosse e angioedema erano riportati meno frequentemente nei pazienti trattati con telmisartan che in pazienti trattati con ramipril, mentre l’ipotensione era riportata più frequentemente con telmisartan.
L’associazione di telmisartan con ramipril non ha aggiunto ulteriori benefici rispetto a ramipril o telmisartan da soli. La mortalità cardiovascolare e tutti i casi di mortalità erano numericamente più alti con l’associazione. In aggiunta c’era una incidenza significativamente più alta di iperkaliemia, insufficienza renale, ipotensione e sincope nel braccio combinato. Quindi l’uso in associazione di telmisartan e ramipril non è raccomandato in questa popolazione.
Nello studio “Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) nei pazienti di almeno 50 anni che avevano recentemente avuto un ictus è stata osservata un’aumentata incidenza di sepsi con telmisartan rispetto a placebo, 0,70% verso 0,49% [RR 1,43 (95% intervallo di confidenza 1,00-2,06)];
18
l’incidenza dei casi fatali di sepsi era aumentata per i pazienti in trattamento con telmisartan (0,33%) rispetto ai pazienti in trattamento con placebo (0,16%) [RR 2,07 (95% intervallo di confidenza 1,14-3,76)]. L’aumentata incidenza di sepsi osservata in associazione all’uso di telmisartan può essere un risultato casuale o correlato ad un meccanismo attualmente non noto.
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. Per maggiori informazioni vedere sopra al paragrafo “prevenzione cardiovascolare”). VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per i bloccanti del recettore dell’angiotensina II, date le loro proprietà farmacodinamiche simili.
Gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un bloccante del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Studi epidemiologici hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con l’HCTZ riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare.
Gli effetti dell’associazione fissa telmisartan/HCTZ sulla mortalità e sulla morbilità cardiovascolare sono attualmente sconosciuti.
Cancro cutaneo non melanoma
Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥ 50.000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100.000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).
19
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente telmisartan/HCTZ in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l’ipertensione (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
La somministrazione concomitante di HCTZ e telmisartan non sembra avere effetto sulla farmacocinetica di ciascuna delle due sostanze nei soggetti sani.
Assorbimento
Telmisartan: dopo somministrazione orale, le concentrazioni massime di telmisartan sono raggiunte in 0,5-1,5 ore. La biodisponibilità assoluta di dosi di telmisartan pari a 40 mg e 160 mg è stata rispettivamente del 42% e del 58%. Il cibo riduce lievemente la biodisponibilità di telmisartan, con una riduzione dell’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche/tempo (AUC) di circa il 6% con una compressa da 40 mg e di circa il 19% dopo una dose da 160 mg. Entro 3 ore dalla somministrazione, le concentrazioni plasmatiche risultano simili sia che il telmisartan venga assunto a digiuno che con un pasto. Non si ritiene che la lieve riduzione nell’AUC causi una riduzione dell’efficacia terapeutica. Il telmisartan a dosi ripetute non si accumula in modo significativo nel plasma.
HCTZ: dopo somministrazione orale dell’associazione a dose fissa, le concentrazioni massime di HCTZ vengono raggiunte in circa 1,0-3,0 ore. Sulla base dell’escrezione renale cumulativa di HCTZ la biodisponibilità assoluta è del 60% circa.
Distribuzione
Telmisartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (> 99,5%), in particolare all’albumina e alla glicoproteina acida alfa-1. Il volume apparente di distribuzione per il telmisartan è di circa 500 litri, indicativo di un ulteriore legame tessutale.
HCTZ si lega per il 64% alle proteine plasmatiche e il suo volume apparente di distribuzione è 0,8±0,3 L/kg. Biotrasformazione
Il telmisartan è metabolizzato mediante coniugazione a formare un acilglucuronide farmacologicamente inattivo. Il glucuronide del composto precursore è l’unico metabolita che è stato identificato nell’uomo. Dopo una dose singola di telmisartan marcato con 14C, il glucuronide rappresenta circa l’11% della radioattività misurata nel plasma. Gli isoenzimi del citocromo P450 non sono coinvolti nel metabolismo del telmisartan.
L’HCTZ non è metabolizzata nell’uomo. Eliminazione
Telmisartan: in seguito a somministrazione sia endovenosa che orale di telmisartan marcato con 14C la
maggior parte della dose somministrata (> 97%) è stata eliminata nelle feci attraverso escrezione biliare. Solo piccole quantità sono state trovate nelle urine.
La clearance plasmatica totale di telmisartan dopo somministrazione orale è > 1.500 ml/min. L’emivita terminale di eliminazione è stata > 20 ore.
HCTZ è escreta quasi completamente immodificata nelle urine. Circa il 60% della dose orale viene eliminata entro 48 ore. La clearance renale è circa 250 - 300 ml/min. L’emivita terminale di eliminazione dell’HCTZ è 10-15 ore.
20
Linearità/Non linearità
Telmisartan: La farmacocinetica di telmisartan somministrato per via orale non è lineare nell’intervallo di dosi da 20 a 160 mg, con aumenti più che proporzionali delle concentrazioni plasmatiche (Cmax e AUC) all’aumentare delle dosi. Il telmisartan a dosi ripetute non si accumula in modo significativo nel plasma.
HCTZ mostra una farmacocinetica lineare.
Farmacocinetica in specifiche popolazioni
Anziani
La farmacocinetica del telmisartan non differisce nei pazienti anziani rispetto a quelli più giovani.
Genere
Le concentrazioni plasmatiche di telmisartan sono generalmente 2-3 volte superiori nelle donne che negli uomini. Tuttavia negli studi clinici non sono stati riscontrati nelle donne aumenti significativi nella risposta al trattamento o nell’incidenza dell’ipotensione ortostatica. Non è stato necessario alcun aggiustamento posologico. Le concentrazioni plasmatiche di HCTZ sono risultate tendenzialmente più alte nelle donne che negli uomini. Ciò non è considerato di importanza clinica.
Compromissione renale
In pazienti con insufficienza renale sottoposti a dialisi sono state osservate concentrazioni plasmatiche
più basse. Telmisartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche nei soggetti con insufficienza renale e non può essere eliminato dalla dialisi. L’emivita di eliminazione non varia nei pazienti con
compromissione renale. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa la velocità di eliminazione dell’HCTZ è ridotta. In uno studio condotto in pazienti con una clearance media della creatinina pari a 90 ml/min l’emivita di eliminazione dell’HCTZ era aumentata. In pazienti funzionalmente anefrici l’emivita di eliminazione è circa di 34 ore.
Compromissione epatica
Negli studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica è stato osservato un aumento nella biodisponibilità assoluta fino a quasi il 100%. Nei pazienti con compromissione epatica l’emivita di eliminazione non varia.
Informazioni farmaceutiche - TELMISARTAN 80 MG/25 MG
Conservare a temperatura inferiore a 25°C.
Conservare nella confezione originale per proteggerlo dall'umidità.
Blister OPA/Al/PVC//Al in una scatola di cartone. Confezioni: 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 o 100 compresse
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.